JP2906512B2

JP2906512B2 - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JP2906512B2
Application number: JP675590A
Authority: JP
Inventors: 俊明渡辺; 昭石橋; 廣吉西
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1990-01-16
Filing date: 1990-01-16
Publication date: 1999-06-21
Anticipated expiration: 2014-06-21
Also published as: JPH03215425A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は抹消循環器障害、とりわけ虚血性胃粘膜障害
に対する予防あるいは治療を目的とした１−フェニル−
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とす
る抗潰瘍剤に関するものである。

［従来の技術およびその問題点］生体がある特殊な病態あるいは循環におかれた時、胃
に潰瘍性病変が形成される。すなわち、外傷などによる
出血性ショック、大量出血を伴う手術時、肺血症、熱傷
時のCurling潰瘍など、いわゆるストレス性潰瘍と呼ば
れるものである（医学のあゆみ142、736（1987））。こ
のうち、虚血性胃粘膜障害の成因に関しては活性酸素に
よる膜の脂質過酸化が重要な役割を果していることが知
られるようになってきている（フリーラジカルの臨床
1、近藤元始監修日本医学館、1987）。

すなわち虚血消化管では、細胞の酸化的リン酸化（細
胞のエネルギー源であるアデノシン−３−リン酸を産生
する生体内反応）が障害され、アデノシン−３−リン
酸、アデノシン−２−リン酸の減少とヒポキサンチンの
増加を招来する。ヒポキサンチンがキサンチンオキシダ
ーゼによって代謝される過程で活性酸素の一つであるス
ーパーオキシド（O_2-）が産生され、このO_2-はより酸化
力の強いヒドロキシラジカル（OH゜）等へ変換される。
これらの活性酸素種は膜の過酸化を引き起こし粘膜障害
をもたらす。従って、これらの活性酸素種による膜の脂
質過酸化を抑制するものは、虚血による胃粘膜障害を保
護する可能性が考えられる。事実、キサンチンオキシダ
ーゼ阻害剤であるアロプリノールやスーパーオキシドジ
スムターゼ（SOD）は虚血性胃粘膜障害保護剤として期
待されている（医学のあゆみ142、736（1987））が、ま
た実用化には至っていない。

本発明者らの一部は、先に次式［II］（式中、R¹は水素原子、アリール基、炭素数１〜５のア
ルキル基または総炭素数３〜６のアルコキシカルボニル
アルキル基を表わし；R²は水素原子、アリールオキシ
基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基
または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表わし；
あるいはR¹およびR²は、共同して炭素数３〜５のアルキ
レン基を表わし；R³は水素原子、炭素数１〜５のアルキ
ル基または炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１
〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基
または非置換基の、または炭素数１〜５のアルキル基、
炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキ
シアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜
４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボ
ニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基および
アセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異
なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表わ
す。）で示されるピラゾロン誘導体が強力な脂質過酸化
抑制作用を有し、活性酸素による脂質過酸化が主因をな
す虚血性脳機能障害に対し保護作用を示すことを実際の
病態モデルによって見い出した（特開昭61−263917号及
び特開昭62−108814号公報）。

さらに本発明者らはピラゾロン誘導体の虚血性胃粘膜
障害保護剤としての有用性について胃虚血一再開通モデ
ルを用いて検討したところ、次式［Ｉ］で示される１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オンが前記［II］式で示されたピラゾロン誘導体
の中では最も強力な胃粘膜障害保護作用を示し、さらに
アロプリノールはSODよりも優れていることを見い出
し、本発明を完成するに至った。

［発明の構成］本発明の虚血性胃粘膜障害保護剤は１−フェニル−３
−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、「本化合
物」と略すこともある。）またはその薬学的に許容され
うるその塩を有効成分とすることを特徴とするものであ
る。

本発明に用いる本化合物の塩のうち薬学的に許容され
るものとしては、具体的には特開昭62−108814号公報に
記載のものが挙げられる。即ち、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコ
ール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン
酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、N,N−ビス（ヒドロキシメ
チル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、
Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる。

また、本発明に用いる本化合物の合成法については、
合目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方
法の一つとしては特開昭62−108814号公報に収載されて
いるもの挙げられる。

本化合物を臨床に応用するに際し、経口的に用いる場
合は、成人に対し１回、本化合物として１〜100mgを１
日１〜３回投与するの好ましく、静脈内注射の場合には
１回、本化合物として0.01〜10mgを１日２〜５回投与ま
たはこれらの用量を点滴持続注入するのが好ましく、ま
た、直腸内投与の場合には、１回、本化合物として１〜
100mgを１日１〜３回投与するのが好ましい。また、以
上の投与量は年齢、病態、病状により適宜増減すること
が更に好ましい。

また、経口あるいは直腸内投与の場合は、徐放化製剤
として用いてもよい。

製剤化に関しては、本化合物またはその薬学的に許容
される塩の一種または二種以上を、通常用いられる製剤
用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用
するのが普通である。製剤用担体は固体でも液体でもよ
く、固体担体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、
ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ
る。

液体の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等
が挙げられる。

種々の剤型をとることができ、固体担体を用いる場合
は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤
またはトローチ剤とすることができる。固体担体の量は
広範に変えることができるが好ましくは約1mg〜約1gと
する。

液体の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラ
チンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液ま
たは水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、本化合物のシクロデキストリン包接体またはリ
ポゾーム中に入れる等の操作をして用いることもでき
る。

［発明の効果］本発明の１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン
−５−オンは、優れた虚血性胃粘膜障害保護作用を有
し、外傷などによる出血性ショック、大量出血を伴う手
術時、肺血症、熱傷時のCurling潰瘍など、いわゆるス
トレス潰瘍の予防・治療剤として有用である。

［発明の実施例］以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する
が、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

合成例１−フェノール−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ンの合成エタノール50ml中にアセト酢酸エチル13.0g及びフェ
ニルヒドラジン10.8gを加え、３時間還流攪拌した。放
冷後、析出した結晶を取し、エタノールより再結晶し
て表題の化合物11.3gを無色結晶として得た。

融点:127.5〜128.5℃ 実施例１ 20−22時間絶食した300−350gのウイスター（Wiste
r）系ラットをエーテル麻酔下に開腹し、腹腔動脈を剥
離、露出した。杉田式クリップを用い、腹部大動脈から
の分枝起始部で腹腔大動脈を閉塞、血流を遮断した後、
腹部を縫合した。無麻酔下で1.5時間放置後、再度エー
テル麻酔下に開腹し、クリップを除去することによって
血流を再開した。この時、１）再開通直後に、１−フェニル−３−メチル−２−ピ
ラゾリン−５−オン１及び3mg/kg（１規定水酸化ナト
リウムに溶解後、等量の１規定塩酸で中和し、生理食
塩水にて1ml/kgとなるように調製）を静脈内投与、２）SOD（牛赤血球由来）を再開通直後に30000 U/kgお
よび再開通直前並びに再開通３時間後にそれぞれ50000
U/kg（いずれも生理食塩水にて1ml/kgとなるように調
製）を静脈内投与、又は３）アロプリノール 50mg/kg（１％トラガントゴム液
で1ml/kgとなるように調製）を実験２日前から１日１
回、３日間に渡って投与、という薬剤別のそれぞれ独立
した３種類の系を作成した。又、投与物として、再開通
直後に１規定の水酸化ナトリウムと１規定の塩酸の等量
混合液1ml/kgのみを静脈内投与する系を対照群として用
いた。

血流再開６時間後、エーテル麻酔下に胃を摘出し、１
％ホルマリン12mlを胃内に注入し、胃を粘膜および漿膜
の両面から１％ホルマリン液中にて約20分間浸潤固定し
た。胃を大湾部に沿って切開後、水洗し、障害部位を写
真撮影した。

びらん面積（障害部位面積）は、写真撮影した胃病変
像をCCDカメラを介してフレームメモリ−（NEXUS,8ビッ
ト,512×480ピクセル）に取り込み、画像解析システム
（MKC Image Processing Network System 三菱化成
（株））によって腺胃部＋幽門前底部及び、びらんの面
積を測定し、次式［ａ］に従って面積比率を算出した。

さらに次式［ｂ］に従って抑制率を算出した。

以上の結果を下記表−１に示す。

上記表−１からも明らかなように薬剤を投与しない系
（対照群）におけるびらん面積は、約53％と全胃面積の
半分以上にも及んだが本化合物を再開通直後に投与した
系においてはびらん面積の縮小が認められ、特に3mg/kg
を投与した場合、その面積は半分以下にまで縮小した。

一方、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として公知であ
るSOD 30,000U/kgおよびアロプリノールを投与した系に
おいては、わずかにびらん面積の縮小は認められたもの
の、有意な抑制作用は認められず、再開通前後において
SODを大量に投与した系において有効な抑制作用が確認
されたのみであった。

以上の結果から、虚血性胃粘膜障害における本化合物
の保護作用は大きく、その効果は本化合物と同様に脂質
過酸化抑制作用を有するものとして知られるSODおよび
アロプリノールよりもはるかに優れていた。

製剤例１（１）錠剤下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打
錠した。

本化合物の有効成分 10mg 結晶セルロース 21mg コーンスターチ 33mg 乳糖 65mg ステアリン酸マグネシウム 1.3mg （２）軟カプセル剤下記成分を常法にしたがって混合し、軟カプセル剤を
充填した。

本化合物の有効成分 10mg オリーブ油 105mg レシチン 6.5mg （３）下記成分を常法にしたがって混合して1mlアンプ
ルを調製した。

本化合物の有効成分 0.7mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水 1.0ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭62−108814（ＪＰ，Ａ) 特開平１−90133（ＪＰ，Ａ) 特開平１−258647（ＪＰ，Ａ) 特開平２−85246（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/415 C07D 231/20 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式［Ｉ］：で表わされる１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を有効
成分とする抗潰瘍剤。