JP3386873B2 - 消化器系疾患用剤 - Google Patents
消化器系疾患用剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた潰瘍形成抑制作
用及び胃酸分泌抑制作用を有するフラノン誘導体を有効
成分として含有する新規な医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】現代社会においては種々のストレスが存
在し、これらストレスに起因する多くの疾患があるが、
このような疾患の代表として胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の
消化性潰瘍が挙げられる。消化性潰瘍の成因には酸、ペ
プシンの消化活性が不可欠であるが、その消化活性のみ
では消化性潰瘍は発生せず、その発生には酸、ペプシン
を主体とする攻撃因子と、粘液及び粘膜細胞を主体とす
る防御因子間のバランスを崩す何らかの因子が加わるこ
とによって、潰瘍が発生すると考えられている。消化性
潰瘍の薬物療法としては、Ｈ2 ブロッカー、制酸剤、抗
コリン剤、抗ガストリン剤、抗ペプシン剤、胃粘膜保護
剤等が用いられているが、２千億円を超える超大型市場
であるため、より副作用が低く、安全性が高く且つ薬効
の優れた薬剤の開発が望まれている。 【０００３】フラノン誘導体の潰瘍治療作用に関して
は、２（５Ｈ）フラノン、即ち ２−ブテン−４−オラ
イドが抗潰瘍作用を有することが知られている〔特開昭
６３−２２５３１５号公報、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂ
ｅｈａｖｉｏｒ（１９９０年）第４７巻１９７−２０２
頁等を参照〕。しかしながら、この物質については中枢
系に対する作用が観察されており、医薬として用いるに
は幾つかの難点があり、さらに改良する必要があった。
本発明者らは、胃潰瘍等の消化器系疾患に対してより優
れた治療・予防作用を有し且つ毒性の低い物質の探索を
続けた結果、本発明フラノン誘導体が医薬としての高い
有用性を有することを見出し、本発明を完成した。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、消化
性潰瘍や胃炎等の消化器系疾患を治療又は予防するため
の新規な医薬組成物を提供することにある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明医薬組成物の活性
成分は、下記一般式で示されるフラノン誘導体である。 【化２】 〔式中、Ｒはアルキル基を表す。〕 【０００６】上記一般式におけるＲの好ましいアルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル等の炭素数１乃至５の直鎖又は分枝状のア
ルキル基が挙げられる。 【０００７】本発明フラノン誘導体は、前記一般式で表
される化合物の薬学的に許容される塩や水和物を包含
し、これらの塩や水和物は公知の方法により、遊離の本
発明フラノン誘導体より製造でき或いは相互に変換でき
る。また本発明化合物においてシス−トランス異性体、
光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合
は、本発明はそのいずれの立体異性体をも包含する。 【０００８】本発明化合物中好ましい化合物を例示すれ
ば以下のとおりである。 ４−メチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物１〕 ４−エチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物２〕 ４−プロピル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物３〕 ４−イソプロピル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物４〕 ４−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物５〕 ４−イソブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物６〕 ４−ｓｅｃ−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物７〕 ４−ｔ−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物８〕 ４−ペンチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物９〕 【０００９】上記本発明化合物の合成方法は、例えば西
独特許第２１５４４３９号公報、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９６７年）第３２巻第１１号３３９０−３３９
４頁等に記載されており、既知の方法に基づいて製造す
ることができる。以下に本発明フラノン誘導体の薬理作
用について述べる。 【００１０】 【作用】 １．ストレス−インドメタシン潰瘍に対する作用 １８時間絶食させた一群６匹のウィスター系雄性ラット
に、４０ｍｇ／ｋｇのインドメタシンを皮下投与した
後、４℃に４時間放置し寒冷ストレスを負荷して胃潰瘍
を発生させた。試験動物をエーテル麻酔にて致死させ、
胃を摘出して胃体部に発生した潰瘍の面積を顕微鏡にて
測定した。インドメタシンの投与とほぼ同時に生理食塩
水（１ｍｌ／ｋｇ）に溶解した被検薬を経口投与し、該
被検薬の潰瘍形成に対する作用を調べた。対照群には同
量の生理食塩水のみを投与した。結果の一例を表１及び
表２に示す（平均値±標準誤差）。 【００１１】 【表１】 【００１２】 【表２】【００１３】２．幽門結紮潰瘍に対する作用 ４８時間絶食させた一群５乃至８匹のウィスター系雄性
ラットを用い、常法に従って幽門を結紮した〔Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（１９４５年）第４巻４３−
６１頁〕。１５時間放置した後、試験動物をエーテル麻
酔にて致死させ、胃を摘出して前胃部に発生した潰瘍の
面積や胃酸分泌量等を測定した。結紮した直後に生理食
塩水（２ｍｌ／ｋｇ）に溶解した被検薬を腹腔内に投与
し、該被検薬の潰瘍形成や胃酸分泌等に対する作用を調
べた。対照群には同量の生理食塩水のみを投与した。結
果の一例を表３及び表４に示す（平均値±標準誤差）。 【００１４】 【表３】 【００１５】 【表４】 【００１６】参考例として、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂ
ｅｈａｖｉｏｒ（１９９０年）第４７巻１９９頁に開示
されている２−ブテン−４−オライドの胃酸分泌抑制作
用の試験結果を表５に示す。 【表５】【００１７】３．急性毒性試験 ｄｄＹ系マウスに本発明化合物を投与して急性毒性試験
を行った。１０００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を経口投
与したが、全く死亡例はなく、行動への影響もほとんど
観察されなかった。 【００１８】 【効果】上記の薬理試験結果が示すとおり、本発明化合
物は優れた潰瘍形成抑制作用並びに胃酸分泌抑制作用を
有する。抗潰瘍作用を有することが示されている類縁体
２−ブテン−４−オライドと胃酸分泌抑制作用について
比較してみると、表４及び表５の試験結果が示すよう
に、本発明化合物は２−ブテン−４−オライドと比べて
有意に優れた作用を有することが明らかである。このよ
うに優れた薬理作用を有する本発明フラノン誘導体は、
種々の消化器系疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻
合部潰瘍等の消化性潰瘍、急性、慢性、出血性の胃炎、
逆流性食道炎、ゾリンジャー−エリソン症候群或いは消
化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎等による上部
消化管出血などの消化器系の諸疾患を予防又は治療する
ための薬剤、更にはそれら疾患に伴うびらん、出血、発
赤、浮腫等の胃粘膜病変を改善するための薬剤として非
常に有用である。また本発明化合物は極めて低容量で高
い治療効果を示し、且つ低毒性で副作用も少なく安全性
が高いため、医薬としての有用性が極めて高い。 【００１９】 【実施例】本発明物質は、適当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の方
法によって各種製剤化可能で、経口又は非経口投与する
ための固体、半固体、液体等の剤形に処方することがで
きる。処方にあたっては、本発明物質を単独で用いる
か、あるいは他の医薬活性成分と適宜組み合わせて処方
してもよい。 【００２０】経口投与製剤としては、そのままあるいは
適当な添加剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣
用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トラガント液、アルギン酸ナトリウ
ム液、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。 【００２１】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形に適宜製剤化することが可
能である。 【００２２】本発明物質の望ましい投与量は、投与対象
（患者の年齢、体重、症状など）、剤形、投与方法、投
与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一
般の成人に対して通常１日に０．１乃至５０００ｍｇを
１回乃至数回に分けて経口投与することができる。また
注射剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前
記経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量
が好ましい。 【００２３】以下に本発明物質を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明はこれによって
限定されるものではない。 【表６】【００２４】 【表７】
用及び胃酸分泌抑制作用を有するフラノン誘導体を有効
成分として含有する新規な医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】現代社会においては種々のストレスが存
在し、これらストレスに起因する多くの疾患があるが、
このような疾患の代表として胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の
消化性潰瘍が挙げられる。消化性潰瘍の成因には酸、ペ
プシンの消化活性が不可欠であるが、その消化活性のみ
では消化性潰瘍は発生せず、その発生には酸、ペプシン
を主体とする攻撃因子と、粘液及び粘膜細胞を主体とす
る防御因子間のバランスを崩す何らかの因子が加わるこ
とによって、潰瘍が発生すると考えられている。消化性
潰瘍の薬物療法としては、Ｈ2 ブロッカー、制酸剤、抗
コリン剤、抗ガストリン剤、抗ペプシン剤、胃粘膜保護
剤等が用いられているが、２千億円を超える超大型市場
であるため、より副作用が低く、安全性が高く且つ薬効
の優れた薬剤の開発が望まれている。 【０００３】フラノン誘導体の潰瘍治療作用に関して
は、２（５Ｈ）フラノン、即ち ２−ブテン−４−オラ
イドが抗潰瘍作用を有することが知られている〔特開昭
６３−２２５３１５号公報、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂ
ｅｈａｖｉｏｒ（１９９０年）第４７巻１９７−２０２
頁等を参照〕。しかしながら、この物質については中枢
系に対する作用が観察されており、医薬として用いるに
は幾つかの難点があり、さらに改良する必要があった。
本発明者らは、胃潰瘍等の消化器系疾患に対してより優
れた治療・予防作用を有し且つ毒性の低い物質の探索を
続けた結果、本発明フラノン誘導体が医薬としての高い
有用性を有することを見出し、本発明を完成した。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、消化
性潰瘍や胃炎等の消化器系疾患を治療又は予防するため
の新規な医薬組成物を提供することにある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明医薬組成物の活性
成分は、下記一般式で示されるフラノン誘導体である。 【化２】 〔式中、Ｒはアルキル基を表す。〕 【０００６】上記一般式におけるＲの好ましいアルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル等の炭素数１乃至５の直鎖又は分枝状のア
ルキル基が挙げられる。 【０００７】本発明フラノン誘導体は、前記一般式で表
される化合物の薬学的に許容される塩や水和物を包含
し、これらの塩や水和物は公知の方法により、遊離の本
発明フラノン誘導体より製造でき或いは相互に変換でき
る。また本発明化合物においてシス−トランス異性体、
光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合
は、本発明はそのいずれの立体異性体をも包含する。 【０００８】本発明化合物中好ましい化合物を例示すれ
ば以下のとおりである。 ４−メチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物１〕 ４−エチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物２〕 ４−プロピル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物３〕 ４−イソプロピル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物４〕 ４−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物５〕 ４−イソブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物６〕 ４−ｓｅｃ−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物７〕 ４−ｔ−ブチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物８〕 ４−ペンチル−２（５Ｈ）フラノン〔化合物９〕 【０００９】上記本発明化合物の合成方法は、例えば西
独特許第２１５４４３９号公報、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９６７年）第３２巻第１１号３３９０−３３９
４頁等に記載されており、既知の方法に基づいて製造す
ることができる。以下に本発明フラノン誘導体の薬理作
用について述べる。 【００１０】 【作用】 １．ストレス−インドメタシン潰瘍に対する作用 １８時間絶食させた一群６匹のウィスター系雄性ラット
に、４０ｍｇ／ｋｇのインドメタシンを皮下投与した
後、４℃に４時間放置し寒冷ストレスを負荷して胃潰瘍
を発生させた。試験動物をエーテル麻酔にて致死させ、
胃を摘出して胃体部に発生した潰瘍の面積を顕微鏡にて
測定した。インドメタシンの投与とほぼ同時に生理食塩
水（１ｍｌ／ｋｇ）に溶解した被検薬を経口投与し、該
被検薬の潰瘍形成に対する作用を調べた。対照群には同
量の生理食塩水のみを投与した。結果の一例を表１及び
表２に示す（平均値±標準誤差）。 【００１１】 【表１】 【００１２】 【表２】【００１３】２．幽門結紮潰瘍に対する作用 ４８時間絶食させた一群５乃至８匹のウィスター系雄性
ラットを用い、常法に従って幽門を結紮した〔Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（１９４５年）第４巻４３−
６１頁〕。１５時間放置した後、試験動物をエーテル麻
酔にて致死させ、胃を摘出して前胃部に発生した潰瘍の
面積や胃酸分泌量等を測定した。結紮した直後に生理食
塩水（２ｍｌ／ｋｇ）に溶解した被検薬を腹腔内に投与
し、該被検薬の潰瘍形成や胃酸分泌等に対する作用を調
べた。対照群には同量の生理食塩水のみを投与した。結
果の一例を表３及び表４に示す（平均値±標準誤差）。 【００１４】 【表３】 【００１５】 【表４】 【００１６】参考例として、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂ
ｅｈａｖｉｏｒ（１９９０年）第４７巻１９９頁に開示
されている２−ブテン−４−オライドの胃酸分泌抑制作
用の試験結果を表５に示す。 【表５】【００１７】３．急性毒性試験 ｄｄＹ系マウスに本発明化合物を投与して急性毒性試験
を行った。１０００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を経口投
与したが、全く死亡例はなく、行動への影響もほとんど
観察されなかった。 【００１８】 【効果】上記の薬理試験結果が示すとおり、本発明化合
物は優れた潰瘍形成抑制作用並びに胃酸分泌抑制作用を
有する。抗潰瘍作用を有することが示されている類縁体
２−ブテン−４−オライドと胃酸分泌抑制作用について
比較してみると、表４及び表５の試験結果が示すよう
に、本発明化合物は２−ブテン−４−オライドと比べて
有意に優れた作用を有することが明らかである。このよ
うに優れた薬理作用を有する本発明フラノン誘導体は、
種々の消化器系疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻
合部潰瘍等の消化性潰瘍、急性、慢性、出血性の胃炎、
逆流性食道炎、ゾリンジャー−エリソン症候群或いは消
化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎等による上部
消化管出血などの消化器系の諸疾患を予防又は治療する
ための薬剤、更にはそれら疾患に伴うびらん、出血、発
赤、浮腫等の胃粘膜病変を改善するための薬剤として非
常に有用である。また本発明化合物は極めて低容量で高
い治療効果を示し、且つ低毒性で副作用も少なく安全性
が高いため、医薬としての有用性が極めて高い。 【００１９】 【実施例】本発明物質は、適当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の方
法によって各種製剤化可能で、経口又は非経口投与する
ための固体、半固体、液体等の剤形に処方することがで
きる。処方にあたっては、本発明物質を単独で用いる
か、あるいは他の医薬活性成分と適宜組み合わせて処方
してもよい。 【００２０】経口投与製剤としては、そのままあるいは
適当な添加剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣
用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラビアゴム、トラガント液、アルギン酸ナトリウ
ム液、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。 【００２１】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形に適宜製剤化することが可
能である。 【００２２】本発明物質の望ましい投与量は、投与対象
（患者の年齢、体重、症状など）、剤形、投与方法、投
与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一
般の成人に対して通常１日に０．１乃至５０００ｍｇを
１回乃至数回に分けて経口投与することができる。また
注射剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前
記経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量
が好ましい。 【００２３】以下に本発明物質を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明はこれによって
限定されるものではない。 【表６】【００２４】 【表７】
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フロントページの続き
(72)発明者 武岡 裕一
兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１
日本臓器製薬株式会社 生物活性科学
研究所内
(56)参考文献 特開 昭63−225315（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 307/58
A61K 31/365
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【整理番号】 ＰＣ−２２９ 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式で表されるフラノン誘導体を
有効成分として含有する消化器系疾患用剤。 【化１】 〔式中、Ｒはアルキル基を表す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35148293A JP3386873B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 消化器系疾患用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35148293A JP3386873B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 消化器系疾患用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196491A JPH07196491A (ja) | 1995-08-01 |
| JP3386873B2 true JP3386873B2 (ja) | 2003-03-17 |
Family
ID=18417594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35148293A Expired - Fee Related JP3386873B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 消化器系疾患用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3386873B2 (ja) |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP35148293A patent/JP3386873B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07196491A (ja) | 1995-08-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |