JPS6140205B2

JPS6140205B2 -

Info

Publication number: JPS6140205B2
Application number: JP55114637A
Authority: JP
Inventors: Hoitsutobii Buramaa Keisu; Richaadoson Shoo Jon
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-08-22
Filing date: 1980-08-20
Publication date: 1986-09-08
Also published as: IE801761L; AU520504B2; ZA805153B; IE50155B1; EP0024868A1; DE3063894D1; PH16570A; GR69838B; IL60883A; IL60883A0; JPS5630920A; US4303659A; MY8500462A; AU6161180A; EP0024868B1; HK29585A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、住血吸虫症の治療に治療効果を有す
る新規な薬剤組成物に関する。特に、本発明は、
それぞれ住血吸虫症の治療に有用であることが既
知の異なる化合物群から選ばれた２種類の化合物
の併用（ただし、このような治療に対するこの２
種の化合物の併用はこれまでに提案されたことが
ない）に関する。既知化合物群の一方は英国特許第1166538に開
示されているもので、これはオキサムニキン
（oxamniquine）として公知の化合物、すなわ
ち、dl―６―ヒドロキシメチル―２―イソプロピ
ルアミノメチル―７―ニトロ―１，２，３，４―
テトラヒドロキノリンが含まれる。他方の既知化
合物群は英国特許第1441554に開示されたもので
あつて、これにはプラジカンテール
（praziquantel）して公知の化合物、すなわち、
２―シクロヘキシルカルボニル―４―オキソ―
１，２，３，６，７，11b―ヘキサヒドロ―4H―
ピラジノ〔２，１―ａ〕イソキノリンが含まれ
る。すなわち、本発明によると、一般式（）（式中、R¹とR²はそれぞれ水素、C₁〜C₄アル
キル、ヒドロキシ―C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜
C₆シクロアルキルであり；R³はニトロ、シア
ノ、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
R⁴はメチルまたはヒドロキシメチルである）の
化合物もしくは薬剤として許容されるその酸付加
塩ならびに一般式（）（式中、Ｒはシクロヘキシル、３―シクロヘキ
セニル、４―ピリジル、フエニル、２―フルオロ
フエニルまたは４―アミノフエニルである）の化
合物を、薬剤に許容される希釈剤または担体と共
に、またはこれらを存在させずに、含有する新規
な薬剤組成物が提供される。オキサムニキンは一般式（）でR¹がＨ、R²
が―CH（CH₃）₂、R₃が―NO₂、R⁴が―CH₂OHで
ある化合物である。プラジカンテールは一般式
（）でＲがシクロヘキシルである化合物であ
る。一般式（）の化合物の薬剤として許容される
酸付加塩は、薬剤に許容されるアニオンを有する
酸で形成された塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、
リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、サツカリン酸塩およびトル
エンスルホン酸塩（トシレート）である。本発明者は、上記の一般式（）の化合物と一
般式（）の化合物との併用が住血吸虫症の治療
に顕著かつ予想外に有用であることを発見し、本
発明を達成した。予期しえない相乗効果のため
に、この２種の化合物の併用は、住血吸虫症の治
療においてそれぞれの化合物の単独使用に比べて
はるかに有効である。よつて、本発明の別の側面によると、有効量の
一般式（）の化合物もしくはその薬剤として許
容される酸付加塩と一般式（）の化合物とを併
用投与することからなる、人を含む動物の住血吸
虫症の治療法も提供される。この２種類の化合物は、重量比で一般式（）
の比合物１部に対し一般式（）の化合物0.5〜
5.0部の比率で経口投与するのが好ましい。化合
物（）：化合物（）の好ましい重量比は約
１：２である。これらの化合物は、単一または別
個の錠剤、カプセル剤、シロツプ剤その他の経口
投与形態で同時に、或いは別個の経口投与形態で
前後して投与することができる。本発明の２種類
の化合物は同様の比率で非経口経路から投与する
こともでき、その場合もやはり両者は単一または
別個の投与形態で同時または前後して投与するこ
とができる。各化合物の遊離塩基としての日用量水準は、患
者の年令および体重により異なるが、一般に経口
または非経口経路から投与する場合には、一般式
（）の化合物が１〜20mg／Kg―体重、一般式
（）の化合物が25〜40mg／Kg―体重の範囲内で
あろう。好ましい用量水準は、一般式（）の化
合物が３〜10mg／Kg、一般式（）の化合物が６
〜20mg／Kgである。したがつて、平均的成人（体
重70Kg）の患者に対しては、１日当り70〜1400mg
（好ましくは210〜700mg）の一般式（）の化合
物と175〜2800mg（好ましくは420〜1400mg）の一
般式（）の化合物とが、１日に１回、または４
回までに分割して投与されよう。本発明の化合物は、一般式（）の化合物また
は薬剤として許容されるその酸付加塩と一般式
（）の化合物とを、化合物（）：化合物
（）の重量比（各化合物が遊離塩基であるとし
て）が１：0.5ないし１：5.0となる比率で含有す
る薬剤組成物（この組成物は通常は薬剤に許容さ
れる希釈剤または担体もさらに含有する）の形態
で一緒に投与するのが好ましい。この組成物は、
経口投与に適した形態、たとえば錠剤、カプセル
剤、乳濁液、シロツプ剤、もしくはエリキサーの
形態をとるのが好ましいが、非経口投与に適した
形態、たとえば滅菌注射液の形態をとることもで
きる。好適な組成物は、約25〜350mgの一般式
（）の化合物と約40〜700mgの一般式（）の化
合物を含有し、化合物（）：化合物（）の重
量比が１：0.5ないし１：5.0、好ましくは約１：
２の範囲内であるものである。経口または非経口投与に適した形態の組成物は
当業者に周知の方法により製造できる。組成物が
錠剤またはカプセル剤の形態をとる場合には、一
般に乳糖またはコーンスターチのような賦形剤を
含有している。上述した化合物（）および（）の併用投与
は、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）
のプエルトリコ系のものによる住血吸虫症の治療
に特に有用である。下記実施例は、本発明の薬剤組成物の製造を例
示する。実施例１〜３下記成分を表示の割合で緊密に混合し、慣用の
湿式顆粒化法により顆粒化する。得られた湿つた
塊状物を乾燥し、常法により乾燥塊状物をふるい
分けする。得られた顆粒を半合成トリグリセリド
滑剤で潤滑し、カプセルに１カプセルにつき354
mgの充填量で充填する。各成分の割合を重量部で次の表に示す。

【表】実施例４〜６下記成分を表示の割合で緊密に混合し、慣用の
湿式顆粒化法により顆粒化する。得られた湿つた
塊状物を乾燥し、乾燥塊状物を常法によりふるい
分けする。得られた顆粒を半合成トリグリセリド
滑剤で潤滑し、潤滑した顆粒を適宜の寸法の錠剤
（505mg）に圧縮する。この錠剤を次いで常法によ
り慣用装置を使用してヒドロキシプロピルメチル
セルロースの皮膜で被覆して、最終被覆後重量
525mgの錠剤を得る。成分の割合は重量部で次のとおりである。

【表】実施例７〜９経口投与に適した懸濁液を下記成分から製造す
る。

【表】懸濁液の製造は次のようにして行なう。精製水
にまずPolysorbate80を溶解し、プラジカンテー
ルとオキサムニキンを加えて、十分に分散させ
る。寒天溶液を沸謄加熱により調製し、これにグ
リセリン、ソルビトール溶液、シヨ糖、サツカリ
ンナトリウムおよび塩化ナトリウムを加える。得
られた溶液を冷却した後、Polysorbate80／プラ
ジカンテール／オキサムニキシ溶液に加え、さら
に香料を添加した後、体積を１にする。得られ
た懸濁液を適当な大きさ（100ml）のびんに充填
する。この懸濁液の各５mlは375mgの有効成分を
含有する。本発明の薬剤組成物の住血吸虫症の治療におけ
る有効性を、Charles River（英国）CD―１雌性
白子マウスとビオムフアラリア・グラブラタ
（Biomphalaria glabrata）カタツムリを順次通過
させることにより維持されるプエルトリコ産系統
のマンソン住血吸虫を使用して次の方法で評価し
た。マウスにマンソン住血吸虫の幼虫（セルカリ
ア）100匹を接種して感染させ、感染後８〜10週
間飼育する。試験化合物をCremophor EL
（BASF社の商標、リン酸緩衝液、PH７、0.2M中
の10％濃度のもの）に懸濁させる（オキサムニキ
ンとプラジカンテールの両方を併用して投与する
場合には、これらを別々にCremophor ELに懸濁
させ、得られた懸濁液を混合する）。得られた混合物をその後マウスに、経口飼養針
（gavage needle）により投与する（30mgのマウ
スに懸濁液0.3ml）。この処置から14日後にマウス
を頚部脱白により死亡させ、環流により血管から
生きた吸虫を取り出す。肝臓を取り出し、２枚の
ガラス板の間で押しつぶし、嚢包におおわれてい
る雄性の（すなわち、死んでいる）吸虫数を数え
る。 50％および99％の雄性吸虫を殺すのに要する有
効投与量（ED値）を、投与量応答データの回帰
直線から算出する。結果を次に示す。

【表】ール
上の表からわかるように、ED₉₉で比較して、
混合物が各化合物単独と同等の効力を達成するの
に要する合計投与量は、オキサムニキン単独の場
合の投与量の約1/2、プラジカンテール単独の場
合の投与量の1/7である。また、両者の併用によ
る治療では、オキサムニキシの用量を４〜５倍減
少させ、プラジカンテールの使用量を８〜10倍減
少させても、ED₉₉の比較で単独治療とほぼ同等
の効果が得られる。マウスでの最も有効な組み合
せは、オキサムニキシ約１重量とプラジカンテー
ル約２重量部との併用であるように思われる。上
の結果は、オキサムニキンとプラジカンテールと
の予期しえない相乗効果を示している。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹とR²はそれぞれ水素、C₁〜C₄アル
キル、ヒドロキシ―C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜
C₆シクロアルキルであり；R³はニトロ、シア
ノ、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
R⁴はメチルまたはヒドロキシメチルである）の
化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩
と；一般式（）（式中、Ｒはシクロヘキシル、３―シクロヘキ
セニル、４―ピリジル、フエニル、２―フルオロ
フエニルまたは４―アミノフエニルである）の化
合物とからなる住血吸虫症治療剤。