DE2312134C2

DE2312134C2 - Anthelmintikum

Info

Publication number: DE2312134C2
Application number: DE2312134A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr. 6100 Darmstadt Loebich; Rolf Dr. 6101 Nieder-Ramstadt Pohlke; Herbert Dr. Thomas; Jürgen Dr. 5600 Wuppertal Thyssen
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-03-12
Filing date: 1973-03-12
Publication date: 1983-05-05
Also published as: GB1408542A; ZA741086B; AU6654674A; IE39045L; JPS49118823A; NL180069C; FR2221136A1; BE812120A; EG14407A; DE2312134A1; FR2221136B1; US3993759A; IL44357A; CA1030068A; NL7403228A; JPS5740810B2; IE39045B1; ES424178A1; NL180069B; DD110431A5

Description

sten Haus- und Wildtiere, ζ, B, die verschiedenen Canlden, wie Hund, Fuchs, Wolf, Schakal; Fellden, wie Katze, Puma, Löwe, Tiger, Equlden, wie Pferd, Esel, Maultier, Cervlden, wie Reh-, Rot-, Damwild; Garns-, Antilopen-, Elchwild; Nager, wie Hasen, Kaninchen, Rauen, Mäuse; Wiederkäuer, wie Rind, BOfTeI, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine, Kamele, Elefanten, Giraffen, Lamas, Känguruhs, Fische, Robben, Delphine.

Unter diesen Species sind der Mensch und die wichtigsten Haustiere, wie Hund, Katze, Pferd, Rind, Schwein, Schaf, Ziege, Kaninchen, Hühner, Gänse, als Hauptwirt von besonderer Bedeutung.

Als Aufenthaltsorte, an denen die Parasiten bzw. ihre Larven bekämpft werden können, kommt Insbesondere der gastrointestlnale Trakt, z. B. der Magen, Dünndarm, Dickdarm, Blinddarm, Bauchspeicheldrüse, Gallengang, in Frage; jedoch sind auch verschiedene Organe, z. B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark, Testes: die Bauchhöhle, das subcutane, intramuskuläre oder subseröse Bindegewebe; Muskulatur; Bauch-, Brust- oder Zwerchfell; Lunge; Adern, wie Venen, Pfortader, Arterien; gut beeinflußbar.

Die Verwendung der Verbindung A als Anthelmlntikum war bisher nicht bekannt. Hingegen wurde die Verbindung A als Zwischenprodukt in der Deutschen Offenlegungsschrlft 14 70 062 bereits beschrieben. In dieser Offenlegungsschrift wurde auch eine günstige Synthese der Verbindung A angegeben. Danach läßt man z. B. Isochinolln mit Benzoylchlorld und Kaliumcyanld reagieren und hydriert anschließend das erhaltene l-Cyan-2-benzoyl-lsochlnolin; das ernaltene Produkt wird mit Chloracetylchiorid zum HN-Benzoyl aminoi:.ethyl)-2-chloracetyl-l^^-tetrahydro-lsochinolin umgesetzt und anschließend durch Ringschluß In die ' "erbindung A überführt.

Der Stoff A wird resorbiert und wirkt daher auch gegen Parasiten außerhalb des Magendarmtraktes, z. B. Schlstosoma sp. Im Blutgefäßsystem, Hymenolepis mlcrostoma Im Gallengang und T. Hydatlgena-Finnen in der Leber.

Die anthelmintische Wirkung von Verbindung A wurde in vitro und Im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden von den Versuchstieren gut vertragen.

Zum Einsatz als Anthelmlntlkum kann Verbindung A In bekannter Welse In die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die Verbindung A kann entweder als solche oder aber In Kombination mit pharmazeutisch abnehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen kommen in Kombination mit verschiedenen Inerten Trägern Tabletten, Dragees, Brausetabletten, Tabletten oder Dragees, die den Wirkstoff in Depotform enthalten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, Injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe, Pasten und dergleichen In Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen.

Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung In Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden.

Die Formulierungen werden In bekannter Welse hergestellt, z. H. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B, im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hllfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt; Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-, Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B, Propylenglykol. Polyäthylenglykol); fe-He Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren Iz. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natrium-Iaurysulfat). Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffeistärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Nalriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Fall wäßriger Suspensionen und/oder von ElIxIeren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff außer mit den obengenannten HilfsStoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung kann eine Lösung des Wirkstoffes unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Der Wirkstoff kann In üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenteral, insbesondere subkutane sowie dermale Applikation 1st jedoch ebenfalls möglich.

Zur wirksamen Bekämpfung von adulten Formen der Cestoden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff A ein oder mehrere Male in täglichen Mengen von etwa 0,1 bis 500, vorzugsweise von etwa 5 bis 250 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Zur Erzielung wirksamer Ergebnisse bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) können sich gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff als nötig erweisen.
Auch zur wirksamen Bekämpfung von Schistosomen müssen gegebenenfalls größere Mengen an Wirkstoff herangezogen werden.

Unter Umständen Ist es erforderlich, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar In Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appllkatlonsweges, aber auch aufgrund der Species und deren Individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeltpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es In einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während In anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.

Die anthelmlntlsch wirksame Substanz A wird vorzugsweise unter Zuhilfenahme der oben erwähnten Träger bzw. Hilfsstoffe verabreicht, jedoch Ist es gegebenenfalls auch möglich, ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe auszukommen, z. B. wenn Substanz A In Kapseln enthalten Ist.

Wirkstoff

Verbindung A Quinacrin
Niclosamid

Dlclorophen

Je nach Appiikationsart Kann das Verhältnis zwischen Tabelle Substanz A und dem verwendeten TrSger oder HlICsstolT stark schwanken. Wird Substanz A z, B, als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,1 bis 5000 mg Wirksubstanz mit etwa 1 bis 10 000 mg Hilfsstoff kombiniert werden. Wird Substanz A dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Trager- bzw. HjI fsstoff etwa 1 bis 800 g Substanz A kommen. In einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eine Lösuüg von 1 I Flüssigkeit je nach Art des Lösungs-Vermittlers etwa 5 bis 200 g der Substanz A enthalten; ähnlich können in 1 I Saft etwa 5 bis 500 g Substanz A gelöst bzw. suspendiert sein.

Im Fall der Applikation größerer Mengen an Wirkstoff hat es sich gegebenenfalls ais praktikabel erwiesen, mehrere kleinere Einzelgaben über den Tag hin zu verteilen. So kann man z. B. anstatt einer Einzelgabe von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen.

Für die Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die Verbindung A kann in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Da sich die Wirksamkeit der Verbindung A in erster Linie auf Cestoden bzw. auf Trematoden erstreckt, ist es zur Erreichung eines noch breiteren Wirkungsspektrums z. B. nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden (Rundwürmer) einwirkt. Als solcher kommt z. B. Thiabendazol [2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol] oder Piperazin in Frage.

Das Z-BenzoyM-oxo-l^^o^lIb-hexahydro^H-pyrazino[2,l-a]isochinolin hat ein asymmetrisches C-Atom und kann deshalb als Racemat und in Form zweier optischer Antipoden (d und 1) auftreten. Definitionsgemäß sollen unter den Begriff des 2-Benzoyl-4-oxo- Substanz A 1,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolins Quinacrin

neben dem Racemat auch die beiden optischen Antipo- Niclosamid den fallen. Die d- und l-lsomeren der Verbindung A las- ίο sen Sien z. B. aus dem racemlschen 4-0x0-1,2,3,6,7,1 Ibhexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]-isochinolin durch Umsetzung mit z. B. D- und L-Weinsäure, D- und L-Äpfelsäure, (-)-Chinasäure oder D- und L-Mandelsäure, durch anschließende fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Salzgemisches und schließlich Benzoylierung der optisch reinen Basen herstellen.

Die anihelmintische Wirkung der Substanz A sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.:

A Pharmakologische Beispiele Parasit

Effektive Mindestdosis Reduklionsraie (mg/kg)

H. nana-Adulte H. nana-Larven H. microstoma
diminuta
diminuta
nana-Adulte nana-Larven H. microstoma
H. nana-Adulte H. diminuta

H.
H.
H.
H.

100

500

250

100 >1000

500

unwirksam > 500 >1000

500

Beispiel b) Taenia taeniaeformis-Laivcn (Finnen) / Maus

Experimentell mit Taenia taeniaeformis-Larven infizierte Mäuse werden ca. 2 bis 5 Monate p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wird als wäßrige Suspension oral ar.pliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Anzahl der lebenden und abgetöteten Larven im Vergleich zu unbehandelten Kontroll-Tieren zählt und Janach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Tabelle

Wirkstoff Effektive Mindestdosis

Reduktionsrate > 80% (mg/kg)

500

unwirksam

Beispiel a)

Hymenolepis nana, Adulte, Larven / Maus Hymeriolcpls microstoma, Adulte / Maus Hymenolepis diminuta / Ratte

Experimentell mit Hymenolepis nana oder H. microstoma oder H. diminuta infizierte Versuchstiere werden I bis 3 Tage p. Inf. (Larven) bzw. nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt, Die Wirkstoffmenge wird als wäßrige Suspension oral bzw. subcutan appllziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Im Versuchslabor verbliebenen W'lrmer Im Vergleich zu unbehandellen Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

55

60

65 Beispiel c)
Taenia hydatlgena / Hund

Experimentell oder natürlich mit Taenia hydatigena infizierte Hunde werden nach Ablauf der Praepalenz der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in GeIatlnekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zahlt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

IaDeIIe

Wirkstoff Effektive Mindestdosis

Reduktionsrate - 90% (mg/kg)

Substanz A 25

Niclosamid 50

Beispiel d)
Dipylldlum caninum/llund

Natürlich mit Dipylidlum canlum infizierte Hunde werden nach'Ablauf der Praepaten/ der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in GeIatinek.ipseln or?l appliziert.

Der Wirkungsgrad wird analog Beispiel c) errechne!.

Tabelle 4

Wirkstoff Rffektlve Mindestdosis

Reduktionsrate <X>% (mg/kg)

Substanz A 50

Niclosamld > 100

Beispiel el
Echinococcus multHot·ularls/Hund

Experimentell mit Echinococcus multllocularis infizierte Hunde werden zwischen dem 25 und 2°. Tag p. inf. behandelt.

Die Wirkstoffmenfse wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appli/iert. Der Wirkungsgrad wird analog Beispiel a) errechnet.

Tabelle 5

Wirkstoff

F.ffektHe Mindestdosis
Redukiionsnne ■ 90'», <mg/kg)

Substanz A 100

Niolosamid unzureichend wirksam bis unwirksam

Beispiel fι
Schistosoma mansoni/Maus

Experimentell mit Schistnsoma mansoni infizierte Mäuse werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Der Wirkstoff wird in wäßriger Lösung oral verabreicht. Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählen der überlebenden und der abgetöteten Parasiten bestimmt.

Tabelle 6

Wirkstoff	Effektive Mindestdosis
	l>95· lote Parasiten: mg/kg)
Substanz A	200
Lucanthon	250
Niridazol	500
Stibophen	>1000
	B F^rornulierungsbeispiele
	Beispiel 1

Tabletten *ur Cestodenbekänipfung (adult)

a) Tabletten mit 500 mg Substanz A als Wirkstoff werden hergestellt durch Verarbeiten einer Pulvermischung, die aus 5 kg Substanz A. 3 kg Lactose. 1.8 kg Maisstärke und 0.2 kg Magnesium-stearat besteht.

b) Dieselbe Mischung kann benützt werden, um Tabletten herzustellen, die 50. 250 und 1000 mg Wirksubstanz enthalten.

Die 250 und 500 mg Substanz A al? Wirkstoff enthaltenden Tabletten werden vorzugsweise für hurnanmedlzinische Zwecke benutzt: alle angegebenen Tabletten können für veterinärmedizinische Zwecke benutzt werden.

Beispiel 2

Tabletten zur Bekämpfung von vorzugsweise Cestodenfinnen bzw. Schistosomen

a) Brausctablette	1000 mg
Jede Tablette enthält:	800 mg
Substanz Λ	900 mg
Zitronensäure	5 mg
Natrluniblcarbonal
Saccharin	nach Belieben
Aroma 1
Gleitmittel f	ad 4000 mg
Farbstoff j
Saccharose
h) /.ucker-Kautablette	2000 mg
Jede Tablette enthält:	80 mg
Substanz Λ	40 mg
Cellulose	nach Belleben
P;trhnv ν mot h vlrpllulnsp-N^t ri ι im.sal 7	ad 4000 ma
Farbstoff und Aroma
Saccharose

Beispiel 3

Dragees /ur Cestodenbekänipfung in der Humanmedizin. Der Drageekern enthält:

Substanz A
Lactose
Maisstärke
Magnesiumstearat

250 mg

150 mg

90 mg

Die Drageedecke setzt sich aus folgenden Substanzen zusammen: Talk, Saccharose. Titandioxid, Calclumcarbonat. Polyvinylpyrrolidon. Methylcellulose. Glycerin. Magnesiumoxid, Lack.

Dieselbe Formulierung kann auch für Dragees, die 500 mg Substanz A als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.

Beispiel 4

Saft zur Cestodenbekämpfung (Humanmedizin)
Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von:

Substanz A 3.5 kg

_r destill. Wasser 2 I

Puffer 0.1 I

Glycerin 3 kg

Sorbit 3 kg

Saccharose 53 kg ., Gemisch aus

60°h p-Hydroxybenzoesäure· methylester

und 40% p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0.1 Kg

Äthanol 12 I

Nach Belieben wird mit Farbstoff und Aroma versetzt " und mit destilliertem Wasser auf 100 I aufgefüllt.

Beispiel 5

Kapsein zur Cestoden- und Schistosomenbekämpfung für die Human- und Veterinärmedizin.

Kapseln einer entsprechenden Größe werden gefüllt mit einer Mischung aus:

Substanz A

Talk

Magnesiumstearat

5000 mg 250 mg 150 mg

Entsprechend werden Kapseln, enthaltend 1000 mg und 10 000 mg hergestellt.

Beispiel 6

Injektlonsflüsslgkelt für humanmedizinische und veterinärmedizinische Zwecke

Zur subcutanen Gabe In öliger oder wäßriger Suspension werden I5-ml-Ampullen gefüllt mit einer Lösung von 500 mg Substanz A In 6 ml Wasser und 4 ml Propylenglykol unter Zusatz eines Lösungsvermittlers. Die Αλ.pullen werden entweder hltzesterlllslert oder mit einem Konservierungsmittel versetzt.

Entsprechend werden hergestellt Ampullen, enthaltend 100 mg Substanz A (für Klelnllere) und 1000 mg Substanz A (Großtiere).

Beispiel 7

Pellet

Aus gleichen Gewichtstellen Substanz A und Lactose stellt man eine Pulvermischung her, die zusammen mit Carboxymethylcellulose-Natrlumsalz in üblicher Welse zu einem gleichförmigen Granulat mit einem durchschnittlichen Korndurchmesser von 1,5 mm verarbeitet wird.

Beispiel 8

Veterinärmedizinische Vormischung, die geeignet Ist, mit einem Futtermittel als Trägerstoff welter zu einem Medlzlnalfutter vermischt zu werden.

a) 25%lge Vormischung (vorzugsweise für größere Tiere)

25 Gewichtseinheiten Substanz A werden mit

75 Gewichtseinheiten feiner Kleie (Welzennachmehl) und/oder Lactose vermischt.

b) 5<Mge Vormischung (vorzugsweise für kleinere Tiere)

5 Gewichtstelle Substanz Λ werden analog zu Beispiel 8 a) verarbeitet.

c) Beispiel einer Verwendung der nach 8 a) hergestellten Vormischung zur Bekämpfung von Monlezla-Arten Im Rinderdarm.

Um ein geeignetes Medlzlnalfutter zu erhalten, werden 1 kg der nuch Beispiel 8 a) hergestellten Vormischung mit 9 kg eines üblichen Kraftfutters vermischt. 400 g dieses Medlzlrialfutters, enthaltend 10 000 mg Substanz A werden zur Bekämpfung des Monlezia-Befalls an ein ausgewachsenes Rind verabreicht.

Claims

Patentanspruch; Verwendung von 2-Benzoyl-4OXo-l,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazlno[2,l-a]lsochInolln als Wirkstoff bei der Bekämpfung von parasitischen Würmern. Die Erfindung betrifft die Verwendung eines neuen Wirkstoffs aus der Klasse der 1,2,3,6,7,1 lb-Hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]-isochinoline bei der Bekämpfung von parasitischen Würmern. In der Literatur und in der Praxis sind schon mehrere Verbindungen bekannt, die eine oder mehrere Bandwurm-(Cestoden-)Arten beeinflussen können, z. B. das Nlclosamid [N-(2-Ch!or-4-n!trophenyl)-5-chlorsallcylamld], das Quinacrin [2-Methoxy-6-chlor-9-[(l-methyI-4-d!äthyl-amino-butyl)-amino]-acridin], das Dichlorophen (2,2'-Dlhydroxy-5,5'-dIchlor-diphenylmethan) u. a. Diese Mittel wirken z. T. jedoch nicht gegen die Larvenformen der Cestoden sowie gegen solche adulten Bandwürmer, die sich nicht im Darmlumen aufhalten. Auch die Bekämpfung von Echinococcen (z. B. von Echinococcus granulosus) ist bisher nur schwer und nicht immer mit Sicherheit möglich. Hinzu kommt, daß bei einigen dieser Mittel, z. B. dem Quinacrin und dem Dichlorophen, mit beträchtlichen unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. Erbrechen, Nausea) zu rechnen Ist. Andere Verbindungen können zur Bekämpfung von Schistosomen herangezogen werden, z. B. anllmonhaltlge Mittel wie Stlbophen [Natrlum-antlmon-bMpyrocatechol-2,4-dlsuIfonat)], Nlridazol IU5-Nltro-2-thlazolyl)-imidazolidln-2-οπ], Lucanthon (l-<2-Dläthylamino-äthylamlnoM-rnethyl-thloxanthon-hydrochlorld] u. a. Optimale Medikamente gegen die verschiedenen Formen der Schlstosomlasis, die auch bei Massenbehandlungen problemlos eingesetzt werden können, sind bisher jedoch noch nicht auf dem Markt. Es sind auch noch keine Mittel Im Handel, die in gleichem Maße auf die wichtigsten Cesloden-Arten und gleichzeitig auf Schistosomen wirken. Es wurde nun gefunden, daß das 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazlno[2,l -ajisochlnolin (Verbindung A) ausgezeichnete und unerwartete Eigenschaften als Anthelmlntlkum hat. So erstreckt sich die Wirkung von Verbindung A auf larvale und adulte Cestoden der verschiedensten Familien, z. B. Taenla sp., Hymenolepis sp., Ralllietlna sp., Diphylldlum sp. und Insbesondere auch Echinococcus sp. Erstaunlicherweise entfallet Verbindung A auch eine gute Wirkung auf Trematoden, z. B. auf die Gattung Schlstosoma, deren Species die tropenmedizinisch wichtige Bllharzlose verursachen. Die Verbindung A hat als Anthelmlntlkum den Vorteil, breit anwendbar zu sein und eine geringe Toxlzltät zu besitzen. So wirkt Verbindung A ähnlich wie Quinacrin auf verschiedene Cestodenarten ein. Ist aber weniger toxisch als diese Substanz und kann auch gegen die Echlnococcus-Infektlon des Hundes, z. B. gegen Echinococcus multllocularls eingesetzt werden. Die Substanz A wirkt auch gegen solche Bandwürmer, die therapeutisch schwer beeinflußbar sind, t. B. Hyme nolepis nana im Ileum und Hymenolepis mlcrostoma im Gallengang, Die Verbindung A kann ferner ihre Wirkung nicht nur gegen adulte Bandwürmer, sondern auch gegen die verschledenen Larvenformen (Finnen), z. B, auf die Cysti-cercen, Coenuren, Echinococcen, Cystlcercolde und PIerocercolde entfalten. Im Gegensatz zu Niciosamid und anderen Bandwurmmlttein entfaltet Verbindung A auch eine gute Wirksamkeit gegen Schistosomen. Dabei hat Verbindung A gegenüber Schlstosomenmltteln wie z. B. Stlbophen, Nlridazol oder Lucanthon den Vorzug, weniger toxisch zu sein als diese Substanzen, so daß Verbindung A für die Behandlung einer größeren Anzahl von bilharzioseeris krankten Pstienten in Betracht kommt, ohne daß ein größerer Aufwand an medizinischem Personal getrieben werden müßte (Massenbehandlung in verseuchten Gebieten). Der Wirkstoff A kann deshalb als Anthelmlntlkum sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Verwendung von 2-BBnZOyM-OXO-I^1OJJIb-IIeXahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochlnollii als Wirkstoff bei der Bekämpfung von parasitischen Würmern. Unter Anthelmlntlkum wird hier eine pharmazeutische Zubereitung verstanden, deren Wirkung sich auf parasitische Würmer, welche sich innerhalb und außerhalb des gastrolntestlnalen Traktes aufhalten, erstreckt. Für eine Behandlung mit Wirkstoff A kommen In erster Linie Cestoden und Trematoden in Betracht. Der Stoff kann gegebenenfalls gegen folgende Cestoden, z. B. bei folgenden Wirten eingesetzt werden:

1. Wiederkäuer: Monlezla, Stllesla, Avltelllna, Thysanlezla, Finnen von Taenla sp., Echinococcen - Finnen

2. Pferdeartige Tiere: Anoplocephala

3. Nager: Hymenolepis (Insbesondere H. nana und H. dimlnuta)

4. Geflügel: Davalnea, Ralllietlna, Hymenolepis

5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenla (Insbesondere T. hydatlgena, T. plsiformls, T. taenlae-

_v formls, T. ovls, T. serlalls, T. cervi, T. multlceps), ^J Dlpylldium (Insbesondere D. canlnum), Echinococcus (Insbesondere E. granulosus und E. multllocularls)

6. Mensch: Taenla (Insbesondere T. sollum, so T. saglnata, T. serlalls, T. mullueps), Hymenolepis (Insbesondere H. Nana und H. dimlnuta), Drepanldotaenla, Dlpylldium, Dlplopylldlum, Dlphyllobothrlum (Insbesondere D. latum), Echinococcus (Insbesondere E. granulosus und E. multllocularis)

Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen In erster Linie solche der Familie der Schlstosomldae, insbesondere der Gattung Schlstosoma (Sch. mansonl, Sch. haematoblum, Sch. japonlcum) zur Behandlung in Betracht.

Gegebenenfalls kommen auch die Gattungen Fasclola, Dlcrocoellum, Clonorchls, Oplsthorchls, Paragonlmus. Paramphlstomum u. a. In Frage.

Die Substanz A kann bei zahlreichen Wirts- und/oder Zwischenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Ceslo-

den bzw. Nematoden und/oder Ihren Larven herangezogen werden. Als Bandwurm-Haupt- bzw. Nebenwirte kommen unter anderem die folgenden Species In Betracht: Der Mensch, die Affenarten, sowie die wlchtlg-