DE2331713A1

DE2331713A1 - Pyrazinoisochinolin-derivat

Info

Publication number: DE2331713A1
Application number: DE2331713A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Andrews; Friedrich Dr Loebich; Rolf Dr Pohlke; Juergen Dr Ing Seubert; Herbert Dr Thomas
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1975-01-23
Also published as: ZA743084B; HU170191B; IL44831A; FR2234005A1; DK137388C; AU474590B2; JPS5036497A; EG14680A; IL44831A0; DK137388B; BE816607A; DK334274A; AU7015674A; NL7408395A; US3993760A; GB1417359A; ES427583A1; CH601297A5; CH602725A5; FR2234005B1

Description

Merck Patent Gesellschaft <4. ^:iax i975

mit beschränkter Haftung 2331713

Darmstadt

Pyrazinoisochinolin-Derivat

Die Erfindung betrifft das linksdrehende 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,i-ajisochinolin-Icomere (Verbindung A). Ee wurde gefunden, daß Verbindung A ausgezeichnete und unerv/artete Eigenschaften als Anthelraintikuui hat.

So entfaltet Verbindung A im Vergleich zu dem racemischen 2~Benzoyl-4~oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]iso~ chinolin (Verbindung B) seine Wirkung auf Hymenolepis nana bereits in einer Dosis, die bis zu 5-fach niedriger liegt als die des Racemats. Dieser Effekt war nicht vorauseehbar, da man für die Verbindung A allenfalls eine etwa ums Doppelte gesteigerte Wirkung hätte vermuten dürfen.

Die Wirkung von Verbindung A erstreckt sich auf larvale und adulte Cestoden, z.B. Taenia sp., Hymenolepis sp., Rsillietina sp., Diphylidium sp. und insbesondere auch Echinococcus sp.. Verbindung A entfaltet auch eine gute Wirkung gegen Trematoden, z.B. gegen die Gattung Sehlstosoiaa, deren Species die Bilharziose verursachen.

Die Verbindung A ist als Anthelmintikum breit anwendbar und besitzt eine geringe Toxizität.

409884/ 1369

So wirkt Verbindung A ähnlich vie Quinäcrin [2-Methexy-6-chlor-9-[ (1-methyl-4-diäthylanjino-butyl)-aiBino ]-acridin] gegen verschiedene Cestodenarten, ist aber weniger toxisch und kann auch gegen die Echinococcus -Infektion des Hundes, z.B. gegen Echinococcus nultilocularis, eingesetzt werden.

Sie Verbindung A wirkt auch gegen solche Bandwürmer, die

therapeutisch schwer beeinflußbar sind, z.B. Hymenolepis nana in Ileum und Hymenolepis microstona im Gallengang bei Mäusen.

Die Verbindung A kann ferner ihre Wirkung auch gegen die Larvenformen (Finnen) von Bandwürmern entfalten, z.B.

auf die Cysticercen, Coenuren, Echinococcen, Cysticercoide und Plerocercoide.

Io Gegensatz zu Niclosamid entfaltet Verbindung A auch eine gute Wirksamkeit gegen Schistosomen· Dabei hat Verbindung A gegenüber z.B. Stlbophen [Natriuiö-antimon-bis-Cpyrocatechol-2,4-disulfon*t)], Hiridazol [i-(5-Hitro-2-thiazolyl)-ioidazolidin-2-on] oder Lucanthon [i-(2-J)iäthylaminoäthyl-anino)-4-aethyl-thioxenthon-hydroehlorid] den Vorzug, weniger toxisch zu sein, so deJ A für die Massenbehandlur> <5 τοη bilhtrzioseerkrankttn Patienten in Betracht kommt.

Verbindung A kenn deshalb als Anthelvintikum sowohl in der Human- al· much in der Veterinärmedizin* verwendet werden. Unter Anthelmintikum wird hier eine pharmazeutische Zubereitung verstanden, deren Virkung sich auf parasitische Würmer, welche sioh innerhalb und außerhalb des gastrointestinalen Tmktes aufluilten, erstreckt.

ORiGlNAL INSPECTED «09834/13 B J

Gegenstand der Erfindung iet dementsprechend das linksdrehende 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3*6,7,1ib-hexahydro-^-pyrazino[2,1-a]isochinolin-Isomere.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das linksdrehende 4-0xo-1,2,3,6,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin rait einem benzoylierenden Mittel umsetzt oder daß roan eine der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel ^, worin der Rest X F, Cl, Br, J oder O-Tosyl bedeutet, mit einem cyclisierenden Mittel umsetzt oder daß man eine der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel _2, worin Y OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, F, Cl, Br oder J bedeutet, unter HY-abspaltenden Bedingungen cyclisiert.

Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis von (-)-2-Benzoyl-4-0X0-1,2,3»6,7,11b-hexahyäro-4H~pyrazino[2,1-a]isochinolin, gegebenenfalls neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls neben mindestens einem weiteren Wirkstoff.

Von den beiden möglichen Antipoden des 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline ist der linksdrehende (Substanz A) -praktisch allein anthelmintisch wirksam. Die absolute Konfiguration ist jedoch noch unbekannt.

Unter Alkoxy mit bis zu 6 C-Atotaen wird hier gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxy verstanden, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ferner n-Butoxy, Isobutoxy, . sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy usw.

409884/1369

Die Benzoylierung des (-)-4--Oxo-1, 2,3, 6,7,Hb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1 --a]isochinolins erfolgt nach literaturbekannten Methoden mit einem benzoylierenden Mittel, zweckmäßig mit Benzoesäure oder einen? funktioneilen Derivat der Benzoesäure. Als funktioneile Derivate kommen beispielsweise Benzoesäureester (ζ.B* der Methyl-, Acthyl- oder Isopropylester), lJouzoesäureanliydiid oder Berizoesäurehalogenide (z.B. das Chlorid, Broinid oder Jodid) in Präge. Man kann einen Überschuß des Benzoesäurederivats als Lösungsmittel benutzen, oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Bei der Benzoylierung fügt man vorzugsweise eine Base zu, wie NaOiI, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin o.a. Die Reaktion wird vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur durchgeführt und ist zwischen etwa 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten bis 5 Stunden beende"

^: V·

Es ist auch möglich, die Benzoesäurehalogenide in situ aus Benzoesäure und Reagenzien wie z.B. Siliciumtetrachlorid, Phosphortrichlorid und -bromid, Phosphoroxychlorid oder Phosxjhorpentachlcriö zu erzeugen. Für diese Verfahrensvariante werden ebenfalls literaturbekannte Methoden verwendet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-4-Oxo~1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a)LBocb.inolin lot nach verschiedenen Methoden zugänglich. Man kann z.B. das racemische (-)-2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a]ißochinolin durch Einwirkung oethanolischer Salzsäure und anschließende Erhitzung in das (ί)-4-Οχο-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]ißochinolin Überführen und diese Base in an sich bekannter V/eise durch Behandeln mit einer optisch aktiven Säure in ihre Antipoden zerlegen.

409884/1369 _{BAD O}rh3!NAL

Die optische Spaltung erfolgt z.B., indem man die racemische Base mit einer optisch aktiven Säure behandelt, das entstandene Gemisch diastereomerer Salze durch fraktionierte Kristallisation oder in einer anderen geeigneten an sich bekannten Weise, etwa durch manuelles Auslesen, trennt und aus den erhaltenen Salzen die gewünschten optisch aktiven Basen durch Behandeln mit einer starken Bass in Freiheit setzt. Nähere Angaben über diese Spaltungsioethoden finden sich z.B. in Houben-Veyl, Band IV, Stuttgart 1955, Seiten 509 - 519. Man kann auch optisch-aktive saure Ionenaustauscher zur Spaltung verwenden.

Es ist auch möglich, Verbindung A aus einer der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechenden Verbindung der Formel 1, mit Hilfe eines cyclisierenden Mittels nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu erhalten. Als cyclisierende Mittel kommen starke Basen wie vorzugsweise Butyllithiuia oder Kalium-tert.butylat, ferner Phenyllithium, Natriumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methylat, -äthylat, -propylat, -isopropylat, -n-butylat, -tert.-butylat etc., Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid in Präge. Ee wird In der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert,-Butanol, Tetrahydrofuran! Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dioxan, Xther, Dimethylformamid, Dinethylsulfoxid, Acetonitril, gearbeitet, gewünsohtenfalle unter Stickstoff, Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0° und dem Siedepunkt des verwendeton Lösungsmittels. Die Reak tion dauert je nach der angewendeten Temperatur zwischen 15 Minuten und 30 Stunden« vorzugsweise 10 bis Stunden.

409884/1369

Es ist auch möglich, Verbindung A nach literaturbekannten Methoden (z.B. Houben-Weyl, Band XI,2, Stuttgart 1958, Seiten 518 - 546) durch Cyclisation von einer der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel 2 unter HY-abspaltenden Bedingungen zu synthetisieren.

In der Regel arbeitet man ohne lösungsmittel und erhitzt die Verbindung 2 über den Schmelzpunkt. Diese Reaktion kann bei Normaldruck oder auch unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit ist, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Siliciumtetrachlorid, Dicyelohexylcarbodiinjid durchzuführen, wobei man zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Ä'ther, Dioxe.n, "Tetrahydrofuran,"bei' Verwendung des Dicyclohexylcarbodiimids auch Wasser arbeitet. Bei dieser Verfahrensvariante kann man z.B. bei Raumtemperatur oder bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Die Reaktionszeiten betragen etwa 30 Minuten bis 36 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.

Der Ringschluß in einer der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechenden Verbindung 2 kann auch durchgeführt werden, indem man eine Verbindung 2 (TsOH) z.B. mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, vie Tr iä thy lam in, zu einer Verbindung 2! (T=Cl) umsetzt; diese Verbindung reagiert dann in situ unter Ringschluß.

Substanz A wirkt in erster Linie gegen Cestoden und Trenatoden. Substanz A kann gegebenenfalls gegen folgende Cestoden z.B. bei folgenden Wirten eingesetzt werden:

409884/1369

1. Wiederkäuer: Moniezla, Stilesia, Avitellina, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Echinococcen - Pinnen; 2. Pferdeartige Tiere: Anoplocephala; 3. Nager: Eymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta); 4. Geflügel: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenia, (insbesondere T.hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. eaninum), Echinococcus

(insbesondere E.granulosus und E. multilocularis); 6. Mensch: Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serislis, T. multiceps), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, DiplopylidiuTS, Diphyllobothrium (insbesondere D. latum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. multilocularis).

Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trem&toden kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae, insbesondere der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum) zur Behandlung in Betracht.

Gegebenenfalls kommen auch die Gattungen Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchio, Paragonimus, Paremphistomum Fasciolopsie u.a. in Frage.

Die Substanz A kann bei zahlreichen Wirts- und/oder Zwiechenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Cestoden bzw. Kematoden und/oder ihren Larven herangezogen werden. Als Bandwurm- Haupt- bzw. Hebenwirte kommen unter anderem die folgenden Species in Betracht: der Mensch, die Affenarten, sowie die wichtigsten Haus- und Wildtiere, z.B. die verschiedenen Caniden, wie Hund, Fuchs; Feliden, wie Katze; Equiden, wie Pferd, Ssel, Maultier; Cerviden, wie Reh-, Rot-, Damwild; Gaoswild; Hager; Wiederkäuer, wie Rind, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine-, Fische usw.

409884/1369

—· ft ~-

Als Aufenthaltsorte, an denen die Parasiten bzw. ihre Larven "bekämpft werden können, kommt, insbesondere der gastrointeetinale Trakt, z.B. der Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse, Gallongang infrage: jedoch sind auch verschiedene Organe, z.B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark, Testes; die Bauchhöhle, das Bindegewebe; Muskulatur; Bauch-, Brust- oder Zwerchfell; Lunge; Adern; gut beeinflußbar.

Der Stoff A wird resorbiert und wirkt daher auch gegen Parasiten außerhalb des Magendarmtraktes, z.B. Schistcsoma sp. itn Blutgefäßsyetem, Ilymenolepis mlcroßtoma ira Gallengang und 3?. hydatigena-.Finnen in der Leber. Die angewendeten Dosierungen von Verbindung A wurden von den Versuchstieren gut vertragen.

Die Verbindung A kann entweder als solche oder aber in Combination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen kommen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotforra enthalten), Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen fsste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein oteriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen.

Die Formulierungen werden in "bekannter Weise hergestellt, z.B. durch. Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. Wasser gegebenenfalls mit organischen Löoungsmitteln versetzt werden kann.

409884/1369

Als Eilfsstoffe seien z.B. aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine, pflanzliche öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Glycerin), Glykole (z.B. Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Talkum), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure), Zucker; Emulgiermittel, wie nicht lonogene und anionische Emulgatoren, Dispergiermittel (z.B. Methyleellulose und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat). Tabletten können selbstverständlich auch Zusätze, wie Süßstoff, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel mitverwendet werden. Im Pail wäßriger Suspensionen und/oder von Elixieren kann der Wirkstoff auch mit verschiedenen GeschmacksaufbeBserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für die parenterale Anwendung kann eine Lösung des Wirkstoffes in geeigneten flüssigen Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Applikation des Wirkstoffes A erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane sowie dermale Applikation ist jedoch ebenfalls möglich.

Zur wirksamen Bekämpfung von adulten Formen der Cestoden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff A ein oder mehrere Male in täglichen Mengen von etwa 0,01 bis 250, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Zur Erzielung wirksaner Ergebnisse bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) können sich gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff als nötig erweisen.

409884/1369

Auch zur wirksamen Bekämpfung von Schistosomen müssen gegebenenfalls größere Mengen an Wirkstoff herangezogen werden.

Unter Umständen muß man von den genannten Mengen abweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsv/eges, aber auch aufgrund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen fällen die genannte obere Grenze Überschritten v/erden muß.

Die Substanz A kann gegebenenfalls auch ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe verabreicht werden, z.B. wenn Substanz a in Kapseln gegeben wird.

Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen Substanz A und dem verwendeten Träger oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird bubstanz A z.B. als !Fablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2300 mg Wirksubstanz mit etwa 1 - 10000 mg Hilfestoff kombiniert werden. Wird Substanz A dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Träger- bzw. Hilfsstoff etwa 0,1 - 400 g Substanz α kommen. In einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eine Lösung von 1 1 flüssigkeit je nach Art des Lösungsmittlere etwa 0,5 - 100 g der Substanz A enthalten; ähnlich kann in 1 1 Saft etwa 0,5 - 250 g Substanz A gelöst bzw. suspendiert sein.

409884/1369

Bei Applikation größerer Mengen an Wirkstoff kann man mehrere kleinere Einzelgaben über den Tag hin verteilen. So kann man z.B. anstatt von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen. Piir die Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin iet der gleiche Doßierungsspielraum vorgesehen.

Die Verbindung A kann in den Formulierungen auch in
Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen. Zur Erreichung eines noch breiteren Wirkungsspektrums ist es gegebenenfalls nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden einwirkt. Als solcher kommt z.B.
Thiabendazol (,2-(4"Thiasolyl)-l>enzimiaa55ol) oder Piperazin in Frage.

A Chemische Beispiele

Beispiel 1

Man versetzt 4_f4 g (-)-4-0xo-1, 2,3,6,7,11b-hΘxahydro~ 4H-pyra^·:Ino[2,1-a]i8ocuinolin in 50 ial Chloroform mit 2,8 ml Eriäthylamin und tropft unter Rühren 2,9 g
Benzoylchlorid in 50 inl Chloroform zu. Nach 2 Stunden wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt. Die Chlorofomischicht wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Man erhält Verbindung A; P. 132° (aus Ithanol/Äther), [aJJ;⁰=- 43,5°. Das Ausgangsprodukt ist folgendermaßen herstellbar:

409884/1369

24,3 g (±)-4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyraaino[2_y 1-a] isochinolin (F. 118-119°; herstellbar aus (±)-2-Benzoyl-4-OXO-1,2,3»6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1~a]isochinolin durch Einwirkung methanolischer HCl und anschließende Erhitzung auf 180° bei 15 mm Hg) werden in 100 ml Methanol gelöst und zu einer wannen Lösung von 30 g Chinasäure in 500 ml Methanol gegeben. Es wird 15 Minuten gekocht und anschließend auf 20° abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge wird auf 100 El eingeengt und die nunmehr ausfallenden Kristalle werden separiert. Man erhält das chinasaure SaIs des (-)~4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-ⁱ-pyrazinof 2,1-a]isochinolins_} F. 196°. Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Abdampfen erhält man die linksdrehende freie Base; P. 120°, [a]p⁰=- 306°.

Beispiel 2

4,04 g (-)-4-Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro~4H-pyrazino[2,1-a] isochinolin, 2,6 g Benzoesäure und 2,6 g Siliciuintetrachlo-

rid werden in 60 ml Pyridin 1 Stunde gekocht. Man gießt die Reaktionslösung auf Eis, versetzt mit verdünnter Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man Verbindung A (F. 132°).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6,1 g (-)-4-0xo~1,2,3,6,7,Hb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin und 5,3 g Benzoesäure in 50 ml Chlorbenzol gibt man bei 140° Badetemperatur tropfenweise 1 ml Phosphortrichlorid und kocht 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Man erhält Verbindung A (F. 132°).

409884/1369

Beispiel 4

Zu 8 g (+)-N-(2~Chloracetyl-1_t2,3»4-tetrahydroisochinolin-1-methyl)-'benzalDid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei 20° tropfenweise 12 ml 20 #ige Butyl-lithium-LöGung in Hexan, rührt 2 Stunden "bei 20° und kocht 12 Stunden. Nach Zugabe von Wasser wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Chloroform aufgenommen . Darauf wird mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält Verbindung A (F. 132°). Das Ausgangstnaterial wird aus (-)-1-Cyan-2-benzoyl-1,2,3>4-tetrahydro-isochinolin hergestellt. Durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100° und 100 atil erhält aan (ij-N-O^^^-Tetrahydro-isochinolin-i-methylJ-benzainld, welches in Methanol mit (+)-Weinsäure versetzt wird. Dabei fällt das weinsaure Salz des (+)-Isomeren in der Falte aus. Aus der Mutterlauge gewinnt man das weinsäure SoIz des (-)-Isomeren, die durch Alkalieierung das (+)-H-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-1 -methyl)-benzan»id (F. 129°; [a]jj =+ 27,0°) ergeben. Daraus erhält man durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid in Chloroform, in Gegenwart von Triäthylamin die oben erwähnte Chloracetylverbindung; 136°; [α]*³=+ 87,2°.

Beispiel 5

18,5 g (+)-N-(2-Chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1-methyl)-benzamid(F. 136°; [α]_Ώ «=+ 87,2°; hergestellt durch Spaltung von (-)-N-(1 ^^^

methylJ-benzamid mit (+)-Weinsäure und Umsetzung des erhaltenen (+)-Isomeren mit Chloracetylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat) werden in 200 ml tert.-Butanol angeschlämmt und mit einer aus 2,5 g Kalium und 100 ml tert.-Butanol bereiteten Lösung 3 Stunden gekocht. Zersetzung mit Wasser und Extraktion mit Chloroform liefert Verbindung A (F. 132°).

409884/1369

Beispiel 6

a) 1 g (-)-N"( 1,2,3,4-Tetrahydro--i&ochinolin-1-raethyl-)-N-benzoyl-glycin (hergestellt aus (-)-Ν~(1, 2,3,4'-Tetrahydroisochinolin-1-^3]ethyl)·'giycin·-·dihydroehlorid una Benzoylchlorid in Chloroform unter Zusatz von ΐΐ-iäthylamin) wird bei 15 mm auf 180° erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Es wird in 50 al Chloroform aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält Verbindung A (P. 132°).

b) Zu 3,3 g (-J-N-i^^^-Tetrahydroisochinolin-i-methyl)-glycindihydrochlorid und 3,03 g l'riäthylamin in 300 ml Chloroform gibt man bei. 20° 1,4 g Benzoylchlorid in 200 ml Chloroform. Uaoh 90 Minuten entfernt man das Lösungsmittel und erhitzt den Rückstand 1 Stunde auf 180°. Man nimmt in Chloroform auf, schüttelt mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Sodalö3ung und V/asser, trocknet und dampft ein. Man erhält Verbindung A

(P. 132° aus Aethanol/Aether).

Beispiel 7

g rohes (-)-N-(i,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-imethyl)-N-benzoyl-glycin (hergestellt nach der Methode des Beispiels 6) in 100 ml Dekalin werden 2 Stunden auf 180° erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgekühlt und das entstandene kristalline Produkt abfiltriert. Man erhält Verbindung A (P. 132° aus Äthanol/Äther).

BAD ORfGINAL 409884/1369

B Pharmakologische Beispiele (als Vergleich raceniisches 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3_t6,7_t11b-hexahydro-pyrazino[2,1~a] isochinolin = Verbindung B)

Beispiel a) Hymenolepis nana, Adulte/Maus; H. microstoma, Adulte/Maus.

Experimentell infizierte Versuchstiere werden 1-3 Tage nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Der Wirkstoff wird als wässrige Suspension oral bzw. subcutan appliziert. Der Wirkungsgrad wird bestimmt, Indem man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und den Prozentsatz errechnet.

Wirkstoff	Parasit	Effektive Mindestdosis Re dukt ions rate >$O S6(mg/l&
Verbindung A	H. nana-Adulte H. microstoma	20 100
Verbindung B	H. nana-Adulte E. microstoma	100 250
Niclosamid	H. nana-Adulte H. microstoma	500 >500

Beispiel b) Schistösoma mansoni/Kaus

Experimentell infizierte Hause werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Der Wirkstoff wird in wässriger Lösung oral verabreicht. Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählen der überlebenden und der abgetöteten Parasiten bestimmt.

409884/1369

Wirkstoff	Effektive Mindestdosis (> 95 $> tote Parasiten; mg/kg)
Verbindung A Verbindung B	100 200
Lucanthon	250

C Formulierungsbeispiele

Beispiel 1

!Tabletten zur Cestodenbekämpfung ( adult)

a) Tabletten mit 500 mg Substanz A als Wirkstoff werden hergestellt durch Verarbeiten einer Pulvermischung, die aus 5 kg Substajiz A, 3 kg Lactose, 1,8 kg Maisstärke und 0,2 kg Magnesium-stearat besteht,

b) Dieselbe Mischung kann benutzt werden, um Tabletten herzustellen, die 50, 250 und 1000 mg Wirksubstanz enthalten.

Die 50, 250 und 500 mg Substanz A als Wirkstoff enthaltenden Tabletten werden vorzugsweise für humanmedizinische Zwecke benutzt; alle angegebenen Tabletten können für veterinärmedizinsche Zwecke benutzt werden.

Beispiel 2

Tabletten zur Bekämpfung von vorzugsweise Cestodenfinnen bzw. Schistosotnen

409884/ 13ß9

a) Brausetablette

Jede Tablette enthält:

Substanz A 1000 mg

Zitronensäure 800 mg

Natriumbicarbonat 900 rag

Saccharin 5 mg

Aroma ~

Gleitmittel,

> nach Belieben

Farbstoff

Saccharose a<H000 mg

b) Zucker-Kautablette
Jede Tablette enthält;

Substanz A 2000 mg

Cellulose 80 mg

Carboxymethylcellulose-Natriumsalz 40 mg

Farbstoff und Aroma nach Belieben

Saccharose ad4000 mg

Beispiel 3

Dragees zur Cestodenbekämpfung in der Humanmedizin Der Drageekern enthält:

Substanz A 250 mg

Lactose 150 mg

Haisstärke 90 mg

Magnesiumstearat , 10 mg

Die Drageedecke setzt sich aus folgenden Substanzen zusammen: Talk, Saccharose, Titandioxid, Calciumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Glycerin, Magnesiumoxid, Lack.

Dieselbe Formulierung kann auch für Dragees, die 500 mg Substanz A als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.

409884/1369

Beispiel 4

•Saft zur Ce3todenbekätnpfung (Humanmedizin) Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von:

Substanz A. 3,5 kg

deetill. Wasser 2 1

Puffer ; 0,1 1

Glycerin. 3 kg

Sorbit. 3 kg

Saccharose 53 kg

Gemisch aus 60 #p-Hydroxybenzoe3äure-methylester und 40 ^cß> p-Hydroxybenzoessäure-propyl-

ester 0,1 kg

Äthanol 12 1

Nach Belieben -wird mit Farbstoff und Aroma versetzt und mit destilliertem Wasser auf 100 1 aufgefüllt.

Beispiel 5

Kapseln zur Cestoden- und Schistosomenbekämpfung für die Human- und Veterinärmedizin.

Kapseln einer entsprechenden Größe werden gefüllt mit einer Mischung aus:

Substanz A 5000 mg

Talk 250 mg

Magneeiumstearat 150 mg

Entsprechend werden Kapseln, enthaltend 1000 mg und 10.000 ag hergestellt.

Beispiel 6

Injektionsflüssigkeit für humanmedizinische und veterinärmedizinische Zwecke

409884/1369

Zur Bubcutanen Gabe in öliger oder wässriger Suspension werden 15 ml-Ampullen gefüllt mit einer Lösung von 500 n.^!g Substanz A in 6 ml Wasser und 4 ml Propylenslykol urrcer Zusatz eines Lösungsvermittlers. Die Ampullen werden entweder hitzesterilisiert oder mit einem Konservierungsmittel versetzt.

Entsprechend werden hergestellt Ampullen, enthaltend 100 mg Substanz A (für Kleintiere) und 1000 mg Substanz A (GroS-tiere).

Beispiel 7

Pellet

Aus gleichen Gewichtsteilen Substanz A und Lactose stellt man eine Pulvermischung her, die zusammen mit Carboxymethylcellulose-Natriumsalz in üblicher Weise zn einem gleichförmigem Granulat mit einem durchschnittlichen Korndurchmesser von 1,5 mm verarbeitet wird.

Beispiel 8

Veterinärmedizinische Vormischung, die geeignet ist, εit einem Futtermittel als Trägerotoff weiter au einem Medizinalfutter vermischt zu werden.

a) 25 #lge Vormischung (vorzugsweise ftlr größere Tiere)

25 Gewichtseinheiten Substanz A werden mit 75 Gewichtseinheiten feiner Kleie (Weizennachmehl) und/oder Lactose vermischt.

409884/1 369

5 $lge Vormischung (vorzugsweise für kleinere Tiere)

5 Gewichtateile Substanz A werden analog zu Beispiel
8 a) verarbeitet.

c) Beispiel einer Verwendung der nach 8a) hergestellten Vormischung zur Bekämpfung von Moniezia-Arten im Rinderdarm.

Um ein geeignetes Medizinalfutter zu erhalten, werden 1 kg der nach Beispiel 8 a) hergestellten Vormischung mit 9 kg eines üblichen Kraftfutters vermischt. 400 g dieses Medizinalfutters, enthaltend 10000 mg Substans A werden zur Bekämpfung des Moniezia-Befalls an ein
ausgewachsenes Rind verabreicht.

40988 4/1369

Claims

Patentansprüche

1. (-)-2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b~hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolln.

2.1 Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden 2-Benzoyl-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline (Verbindung A)₁ dadurch gekennzeichnet, daß man das linksdrehende 4-0xo-l,2,3,6,7>llb-hexahydro-4H~pyrazino[2_Ll-a] isochinolin mit einem benzoylierenden Mittel umsetzt oder daß man eine der Verbindung A besüglich der optischen Konfiguration entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel J., worin der Rest X F, Cl, Br, J oder O-Tosyl bedeutet, mit einen» cyclisierenden Mittel umsetzt oder daß man eine der Verbindung A bezüglich der optischen Konfiguration entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 2 , worin Y. OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, F, Cl, Br oder J bedeutet, unter HY-abspaltenden Bedingungen cyclisiert.

3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis von (-)-2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin, gegebenenfalls neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls neben mindestens einem weiteren Wirkstoff.

4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis von (-)-2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3_f6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin, gegebenenfalls mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägeroder Zusatzstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, in eine geeignete Dosierungsform •bringt.

409884/1369