DE1470074A1

DE1470074A1 - Hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470074A1
Application number: DE19641470074
Authority: DE
Inventors: Schorscher Dr Ernst; Mueller-Calgan Dr Helmut; Unger Dipl-Chem Dr Richard; Sommer Dr Siegmund
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-07-25
Filing date: 1964-07-25
Publication date: 1969-10-09
Also published as: DE1470074C3; US3393198A; NL143922B; GB1038919A; NL6508468A; BR6571549D0; DK109141C; SE322777B; DE1470074B2; CH454872A; FR4702M; BE667214A; IL23839A

Description

U70074

E. M e r c k 12. Februar 1969 Ak tiongefio 11 schalt

Darmstadt

Hexahydro-1 IbH- benzo/Vchinol izine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Hexahydro-HbH-benzo/qjchinolizine der allgemeinen Formel I

worin

R eine Methyl-, Aethyl-, Aethinyl- oder Phenyl-gruppe,

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

R Wasserstoff oder ein Chloratom χ bedeuten,

sowie deren Ester und Säureadditionssalze.

Die neuen Hexahydro-HbH-benzo/*a7chinolizine besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie narkosepotenzierende, ferner depressive, z.B. tranquillierende und neuroleptische und/oder thymoleptische sowie Wirkungen auf den Kreislauf·

Gegenstand der Erfindung sind Hexahydro-HbB-benzo/q/chinolizine der allgemeinen Formel I, deren Ester und Bttureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, daS man ein Keton der allgemeinen Formel II

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worin

R und R die angegebene Bedeutung haben

II

in ε η eich bekannter Weise Mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III

R-II worin

R die angegebene Bedeutung hat, M ein Alkalimetall-, vorzugsweise

Lithiumatom oder die Gruppe -MgX

und

X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten,

in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Aethinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Acylierungsraitteln in ihre physiologisch verträglichen Ester und/oder durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions-■ salse umwandelt.

Im einzelnen sind als Ketone der Formel II das unsubstituierte _und 2-Oxo-1₁2,3,4,6,7-Hexahydro-HbB-benzo/Vchinolizin sowie 9-Ctalor^ 10-Methy l-2-oxo-l,2,3,4, eyT-hexahydro-llbH-benzo/Vchinolisin bevorzugt. Die Ketone der Formel II sind zum Teil bekannt und beispielsweise nach den in folgenden Literaturstellen angegebenen Methoden zugänglich: Chemische Berichte, Band 95, Seite 2132 (1962); deutsche Auslegeechrlft 1 134 678 und deutsche Auslegeschrift 1 068 261.

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Organometallverbindung der Formel III kann eine Organoalkalimetall-, vorzugsweise eine Organolithiumverbindung, oder eine Grignardverbindung der Formel R-MgX verwendet werden.

Die Umsetzung des Ketons der Formel II mit der Organometallverbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise in den fUr solche Reaktionen üblichen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Benzol, Toluol, Xylol oder anderen Kohlenwasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel.

Man kann entweder das Keton der Formel II oder eine Lösung dieses Ketons zu einer Lösung der Organometallverbindung zugeben oder auch umgekehrt eine Lösung der Organometallverbindung zu einer Lösung des Ketons hinzufügen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann etwa zwischen -10° und Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise arbeitet man zu Anfang unter Kühlung, wobei man in einaänen Fällen in üblicher Weis·, s.B. durch Zusatz von etwas Jod, dl« Reaktion einleitet. Um die Reaktion sum Abschluß zu bringen, wird in der Regel sum Schluß noch einig· Zeit gerührt, stehengelassen oder kürsere Zeit erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weis· durch Zugab· von Wasser, Salzlösungen (beispielsweise Ammoniumchloridlösung) oder Säuren und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln.

In einigen Fällen, vor allem bei der Umsetzung mit ungesättigten Organometallverbindungen, entsteht im wesentlichen

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ein einziges Reaktionsprodukt. In anderen Fällen erhält ' man dagegen zwei diastereomere Racematc, die gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation und/oder chromatographische Methoden getrennt werden können. • GewünschtentaIls ist es auch möglich, ein erhaltenes Racemat in üblicher Weise in die optisch-aktiven Antipoden zu zerlegen; das kann beispielsweise erfolgen, indem man ein Salz eines solchen Racemats mit einer optisch aktiven Säure fraktioniert kristallisiert. Als optisch aktive Säuren kommen zum Beispiel Dibenzoyl-D-weinsäure, D-Camphersulf onsäure oder D-Weinsäure in Betracht. Optisch aktive Endprodukte sind auch erhältlich, wenn man ein optisch aktives Keton II als Ausgangsmaterial verwendet.

Solche Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R eine Aethinylgruppe darstellt, können zu den entsprechenden Aethylverbindungen hydriert werden, line solch· Hydrierung erfolgt in an sich bekannter Weis· katalytisch, wobei man als Katalysator vorzugsweise Idelaetallkatalysatoren verwendet. Diese können als Trägerkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohl·, Calclumcarbonat oder Strontiumcarbonat,ai8 Oxidkatalysatoren wi· jb.B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen· Di· Hydrierung

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kann boi Hau.«tßaperatür und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur uud/oüer erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzug·» weiue arboitet men bei Drucken zv/i sehen 1 und 100 at und bei Temperuturon zwischen Rauintenperatur und + 150⁰C. Als Lösungsmittel für die Hydrierung sind vor allem Methanol, Aethanol, Isopropanol, tert.Butanol, Aethylacetat, Dloxan, Eisessig, Tetrahydrofuran goeignet. In manchen Fällen empfiehlt sloh ein Zusatz von katalytischen oder ttquimolaren Mengen Mineralsäure, beisplelewelee SaIs- oder Schwefelsäure. Anstelle der freien Uaββ kann auch ein SaIs der Base eingesetzt werden. Bei der Hydrierung mufl darauf geachtet werden, daß der aromatische King nicht ebenfall· angegriffen wird. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, dal m&n die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Eine naoh dem Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann durch Behandlung mit Aoylierungsmltteln In ihre physiologisch verträglichen Ester umgewandelt werden. Als Aoylierungsmlttel sind alle diejenigen Säuren bsw. deren sur Veresterung geeigneten Dorivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z. B. können die folgenden Säuren oder deren sur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, YaIer1ansäure, Isovaierlansäure, Trimethylessigsäure, Capronsuure, önanthsäure, Caprylsaure, Palmitlnsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Uexahydrobensoesaure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Aryleasig- und -propionsäuren wie Phenylesslg- oder Phenyl propionsäure, sowie Halogencarbonstlurea wie Chloresslgsuure, AothersUuren oder beterooyollache Säuren wie Furanoarbonsäure-(2) oder Nlcotinstture. Gegebenenfalls kann maa auch sur Herstellung wasserlöslicher Derivate Bit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder alt Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sieh s. B. herstellen« Oxalate, Suoolnate, Maleate oder die Säureadditionssalze von Aainooarbonsäureestern, wie s. B. Asparaginsäure- oder DläthylaBinoessigsäureester. Sur Veresterung geeignete Derivate sind aaoer dem freiem Säuren beispielsweise ihr· Halogenid·, Anhydrid·, Thlolderivate sowie Ketene. F)Mr Umestertngsmetaodea sind auch niedere Alkylester

BAOORlGiNAL

Eine nach don Verfahren der Erfindung erhalt.one Vorbindung der Foraol I kanu ferner »it einer Saure in üblicher Weise in das zugehörige Saureaddltionssalz Übergeführt werden. I¹Ur diese Umsetzung komueu solche Sauren in Präge, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Siiuren, wie x. B. aliphatiocho, alioyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- odor nehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsaure, Propionsäure, Pivallnsäure, Diäthylosslgsäure, OxalsUure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Picolinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aopfelsäure, Aminocarbonsäuren, SulfaminHaure, Benzoesäure, Salicylsäure, PhenylproplousUur« Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Hethansulfonsaure, Aethandisulfoasäure, U-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthaiin-mono- und -dlsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstofl säure oder ürocmasser stoff säure, oder Phosphorsäuren, wie Ortho-

phosphorsäure ι verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können la Gemisch alt üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder toplkale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiuastearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen Insbesondere Lösungen, vorzugsweise dlige oder wäfirige Lösungen, sowie Suspensionen, Anilsionen oder Implantate. FOr die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes» die gegebenenfalls sterilisiert oder alt Hilfestoffen, wie Konservierungs-, Stabillsierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotIschen Druckes oder alt Puffersubstanzen versetzt sind.

Die erfindungsgemäOen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis ICO ag pro Dosierungseinheit appllsiert.

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Beispiel 1

Zu einer unter trockenen Stickstoff stehendeu Lösung von Mothyllithium, die aus 14,3 g Methylbroniid und 2,1 β Lithium in 200 tal absolutem Aether hergestellt yurde, gibt nan bei - 10° urtter RUhren eine Lösung vou 20,1 β 2-0X6-1,2,3,4,6,7-hexahydro-libII-benzo/a/chlnolizin in 100 el absoluten Tetrahydrofuran. Anschllessend läßt nan dan Reaktionsgomisch auf Raustemperatur können und rllhrt ca, 15 Stunden. Danach säuert nan nit vordUnnter Salzsäure an, trennt das Aether-Tetrahydrofuran-Geaisch ab, nacht die wäßrige Phase nit Natronlauge alkall»oh und extrahiert sie nit Aether. Der Aetheroxtrakt wird über Uagnosiunsulf&t getrocknet und eingedampft. Den Rückstand - 18,9 g öliges 2-Hydroxy-2-nethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbli-bcnzo/a/chlnolizln - lust nan in 100 ml siedenden Cyclohexan. Nach elntugigen Stehen bei Zinnorteapcratur kann nun 10,4 g des schwerer löslichen Racenates von F. 194° absaugen. Die Mutterlaugo wird oingedanpft, und der Rückstand an einer nit Kieselgel gefüllten SUuIe chromatographlert. Mit einen Gonisoh aus Benzol und Triathyltmin (8:2) eluiert nan zunächst das leichtor lößliche

Racenat, das bei 104° schalIzt. Es wird nit Dronwasserstoff in Aether in das iiydrobronid Überführt, das nach Unkristallisleren aus Alkohol/Aether bei 180 - 187° schmilzt; die Ausbeuto betragt 7 g. Durch Auswaschen der Kieselgelsäule mit Methanol erhält man noch weitere 1,4 g dee Racemates vom F. 134°, dessen Iiydrobronid nach Unkrietullisieren aus Alkohol/Aether bei 205 - 300° schmilzt.

Beispiol 2

Man bereitet aus 2,1 g Lithium und 16,4 g Aothylbronid in 100 ml absoluten Aother unter Stickstoff eine Aethyllituiuu-LUsunij und gibt alliaahlich eine Lösung von 20,1 g 2-Oxo-1,2,3,4,0,7-hexaIiydrollbll-benzo/a/chinollzin in 150 nl absoluten Aother unter RUhron zu. Anschließend rührt nan 30 Minuten bei Raumtemperatur und kocht dann noch 2 Stunden unter RUokfluO. Man gibt Wasser zu, sUuert nit SaIasüure an, trennt den Aether ab und schüttelt ihn nooh awoimal alt verdünnter Salzsäure uus. Die vereinigten Salzsäuren Aua/Ugo werden nit Aktivkohle geklärt, alt Natronlauge alkalisch gewacht und ausge-

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äthert. Den Aetherextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Das zurückbleibende Racematgemisch des 2-Aethy1-S-hydroxy-l^.S^fe^-hexahydro-llbH-benzo/VchlnollzlnB wird in 300 «1 Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach 1- bis 2tagige« Stehen kristallisieren 7,3 g Hydrochlorid des schwerer löslichen Racemates vom Schmelzpunkt 224° aus. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Aether und verdünnter Natronlauge aufgenommen. Die Aetherlösung wird kurz über Magnesiumsulfat getrocknet und danach mit ätherischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Nachdem sich das Hydrobromid abgeschieden hat, dekantiert man den Aether ab und verreibt den Niederschlag mit 200 ml Aceton. Das Hydrobromid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 7,2 g Hydrobromid des leichter löslichen Racemates vom Schmelzpunkt 2o2°. Das entsprechende Hydrogenmalonat schmilzt bei 158° (aus Aethanol).

Beispiel 3

Zu eine/· unter Stickstoff stehenden Phonyl-lithiunlüsung, die nan aus 2,1 g Lithiun und 23,5 g Brombenzol in 200 al absolutem Aether bereitet hat, tropft nan unter ItlUiren bei ilauntemperatur ist Laufe einer Stunde eiuo Lösung von 20,1 g 2-0xo-l,2,3,4,0,7-hexahydrollbll-benzo/a/chiuolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach Stehen übor Nacht säuert nan uit verdünnter Salzsäure on, trennt das Aether/Tetrahydrofuran-Gemisch ab, maoht die wäßrige Phase ■lt Natronlauge alkalisch und extrahiert nit Aether. Die vereinigten Aetherauszuge werden tiber Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den ltückstnnd chromatographiort man an einer Kieselgelsäule. Dabei dient zunächst ein Benzol/Trlüthylunin-Gcmisch als Lösungsmittel. Der Host des schwer löslichen Isomeren wird mit Methanol ausgor/asohen. Die beiden isomeren Racenate des 2-Hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4,6,T-hexchydro-llliH-bonzo/a/chinolizins worden in die Hydrobroralde überführt, von denen dns des leichter lUslicUen nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aetber bei 224° schmilzt. (Ausbeute 3,9 s). Da3 HyrtrobromiU des ochworer löslichen Racouateu wird aus laopropanol uuUristallioioi-t. Γ. 504°. Ausbeute 14,4 g.

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Beispiel 4

Zu einer Lösung von Aethinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gibt man unter Jlührcn innerhalb von ca. 30 Minuten eine Lösung von 20,1 g 2-0::o-l,2,3,4,6,7-he::ahydro-.llbH-benzo/*a7chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur zersetzt man mit verdünnter Salzsäure, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum ab und äthert einmal aus. Die saure wäßrige Phase wird nun mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Der nach Trocknen und Abdestillieren des Aethers erhaltene Rückstand enthält praktisch nur eines der beiden möglichen Racemate. Es wird als Hydrobromid gefällt und aus Isopropanol urakristallisiert. Man erhält 13,2 g 2-A-thiny1-2-hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-bcnzojTa/chinolizin-hydrobromid vom F. 227°. 3 g des Hydrobroraids werden in 100 al Methanol in Gegenwart von Pd-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand, und man erhält nach Abdestillieren des Methanols und Umkristallisieren aus Ieopropanol 2,7 g 2-Aethyl-2-hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo ^"a/chinolizin-hydrobroraid vom F. 2o6 - 207°.

Beispiel 5

2 g 2-Hydro:ry-2-äthyl~l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo/"a/chlnolizln (niedrig schmelzendes Racemat, F. 202 ) werden zusammen alt 1 g trocknen fein gepulverten Natriumacetat und 25 al Acetanhydrid 12 Btunden lang unter Rühren in einer Stickstoffataosphäre auf 120° erhitzt. Das Reaktionegeaisch wird anschließend la Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in verdünnter Salzsäure aufgenommen und das Produkt alt Aether ausgezogen. Die Actherschicht wird alt Natriuasulfat getrocknet und eingeengt, wobei d&s 2-Acetoxy-2-äthyl-l,2,3,4_te,7-hexahydro-llbH-benzo/Vchinolizin kristallisiert«

Mit Chlorwasserstoff in Methanol/Aether kann das erhaltene Acetat in sein Hydrochloric! Überführt werden.

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Beispiel 6

In eine Lösung von 15,3 g Lithium in 5OO ml flüssigem Ammoniak leitet man urter Kühlung auf -40° so lange Acetylen ein, bis sich die vorher tiefblaue Lösung entfärbt hat. Ohne die Kühlung zu entfernen, tropft man jetzt unter Rühren 224 g 10-Methyl-2-oxo-l,2,3,4,6,7-Hexahydro-llbH-benzo/a/^rchinolizin, gelöst in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Danach rührt man noch 5 Stunden bei - 40°, entfernt dann die Kühlung, so daß der Ammoniak verdampft, und gibt vorsichtig Wasser zu. Man trennt die Tetrahydrofuranlösung ab und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der Abdampfrückstand wird in 2,5 Liter Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Palladium-Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert bis zum Stillstand. Nach Absaugen des Katalysators destilliert man das Methanol ab und erhält das praktisch reine schwerer lösliche Racemat des 2- Aet hy 1-2- hydroxy-10-met hyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro- HbH- benzo^ä/-chinolizins vom F. 136 . Die Base wird aus ätherischer Lösung als Hydrobromid gefällt. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das dünnschichtchromatographisch einheitliche Hydrobromid bei 205°. Die Ausbeute beträgt 210 g. Die erhaltene Base und ihre Salze zeigen eine gute blutdrucksenkende Wirkung«

Darstellung der Ausgangsverbindung:

332 g 7-Methyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom

F. 178 - 179° werden unter Rühren portionsweise zu 335 g auf dem Dampfbad erhitztem Methylvinylketon gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf dem Dampfbad noch 1 Stunde gerührt.

Man läßt abkühlen, versetzt mit 700 ml Aceton und saugt das Hydro-

chlorid des 10-Methyl-2-oxo-l_t2,3,4,6,7-hexahydro-llbB-benzo^"a/chinolizins ab. F. 208°.

Das Hydrochloric! wird mit Χ»!» nlauge in die freie Base (F. 95 97°) ttberfoftthrt.

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Zu einer Lösung von Aethinylmagnesiumbromid wird bei Raumtemperatur langsam unter Rühren eine Lösung von 43 g lO-Methyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 IbII-benzo/Vchinolizin in 200 ml absoluten Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40° und zersetzt anschließend durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Salzsäure. Die salzsaure wäßrige Lösungwird mit Aether gewaschen, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Der nach Trocknen und Eindampfen des Aetherauszugs verbliebene Rückstand wird wie in Beispiel 9 hydriert. Man erhält 39,5 g 2-Aethyl-2~hydroxy-10-methyl-l,2,3,4,6, 7-hexahydro-HbH-benzo/*a7chinolizinhydrobromid als einheitliches Racemat vom F. 205°.

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 erhält man aus 10-Methyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-henzo/~a7chinolizin und Aethyllithium die beiden Racemate des 2-Acthyl-2-hydroxy-10-methyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo ZVchinolizins vom F. 136° (Hydrobromid, F. 205°, aus Aethanol) bzw. Kp. 145 - 147°/O,O5 mm (Hydrobroraid, F. 173 - 174°).

Beispiel 9

Zu einer aus 4,43 g Lithium und 38,3 g Aethylbromid hergestellten Aethyllithium-Lösung in absolutem Aether fügt man 42 g 9-Chlor-2-0X0-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbB-benxo^Vchinolizin, gelöst la einem Gemisch aus absolutem Aether und Tetrahydrofuran. Nach 3stündigem Kochen unter Stickstoff zersetzt man mit Wasser, isoliert die organische Phase, troeknet und dampft ein. Die Rohbase wird mit Benzol/Triäthylamin (9 : 1) an Kieselgel chromatographiert, Aus dem leichter löslichen Racemat des 9-Chlor-2-äthyl-2-h'ydroxyl,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzoA7-chinolizins erhält man 12,7 g eines Hydrobrom'ids vom F. 210°, aus dem schwerer löslichen Racemat 15,1 g eines Hydrobromids vom F. 220°.

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Herstellung der Auegangsverbindung:

3-Chlor-N-formyl-ö-phenylät hy larain, erhalten durch Reduktion von 3-Chlorbenzylcyanid mit Lithiuraaluminiurahydrid/Aluminium-Chlorid und anschließende Formylierung, wird durch Erhitzen ■it Polyphosphorsäure zu e-Chlor-S^-dihydro-lsochinolin cyclislert. Ilse kleine Menge des daneben entstandenen 8-Chlor-3,4-dlhydro-lsochinollns läßt sich durch Umkristallisieren der Hydrochloride aus Aethanol entfernen. Das 6-Chlor-3,4-dihydroisochinollnnydrochlorid (F. 222°) wird, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Methylvinylketon kondensiert, wobei man 9-Chlor-2-ox»-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo/'a/-chinolizin-hydrochlorid vom F. 210° erhält.

Beispiel 10

line Lösung von 7,4 g Kalium in 185 ml tert.-Butanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 9,3 g 2-Oxo-10-methy1-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo4f%7c^nln°H-^z^^{n un}<* 135 ml tert.-Butanol versetzt. Nun wird zunächst ca. 15 Minuten reiner Stickstoff und dann ein schwacher Acetylen-Strom durch das Gemisch geleitet. Nach etwa 4 Stunden destilliert man das tert.-Butanol ab, nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf und schüttel mehrfach mit Aether aus. Die vereinigten Mherextrakte werden übe Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, das erhaltene 2-Hydroxy-2-äthinyl- 10-methyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro- HbH- benzo/V chinolizin destilliert bei 145°/O,O5 mm. Hydrobromid, F. 253°; Ausbeute 4,5 g. Nur eines der möglichen Racemate wird erhalten.

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Im einzelnen zeigen sich die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Verfahrensprodukte in den nachstehend aufgeführten Verglcichsversuchen.

1, Narkosepotenzierende Wirkung.

Die narkosepotenzierende Wirkung wurde im Hexobarbital-Narkose-Test an Ratton ermittelt. Bei diesem Test erhalten je 10 weibliche Ratten (Gewicht 130 - 230 g) nach 20-stündigem Futterentzug abgestufte Mengen der Test-Substanzen (In Gummiarabicum-Lösung suspendiert) oral verabreicht. Eine Gruppe von 10 Kontrolltieren erhält gleichzeitig eine 5 %ige Gumraiarabicum-Lösung oral. 45 Minuten danach wird allen Tieren Hexobarbital-Natrium intravenös (20 mg/kg) verabfolgt. Die Tiere befinden sich in Rückenlage auf geheizten Wannen. Die Narkosedauer der Tier· wird an Rand zweier Kriterien (Kopfheben und wieder positiver Umkehr-Reflex) bestimmt und miteinander verglichen. Als minimal wirksame Dosis der Test-Substanzen wird die niedrigste Dosis definiert, bei der ein deutlicher Wirkungsunterschied gegenüber den Kontrolltieren auftritt (statistische Sicherung mit liann-Whitney-Test).

Im Vergleich zu dem Randeisprodukt Ueprobamat (2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dlcarbamat) ergaben sich dabei folgende Relationen der minimal wirksamen Dosen, der Toxizitftten (LD 50) und der therapeutischen Indices:

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Untersuchte Verbindung	narkose- potenzie— ronde Wirkung	Toxizität (LD 50)	therapeu tischer Index
Meprobamat (Vergleichs substanz)	1	1	1
1,2 -, 3,4,6,7- Hexahydro- llbH-benzo ^~a/chinoli- zin (jeweils leichter lösliches Raceroat):
2-Hydroxy-2-äthyl-	10	0,7	7
2-Hydroxy-2-methy1-	4	0.9	3,β
2-Hydroxy-2-äthyl- 9-chlor-	20	>0,13
2-Hydroxy-2-äthi- nyl- 1)	3	0,95	ι.»
2-Hydroxy-2-äthyI-10- methyl-	3	0,53	Ι,β
2-Acetoxy-2-äthyl-	4	> 0,37	>1,β
2-Hydroxy-2-phenyl-	1.«	>0,8	>1,2

1) nur ein Raceraat erhalten«

Bs zeigt sich, daß die Verfahrensprodukte in bis su 2O-fach geringerer Dosis eine gleich starke Wirkung wie das Vergleichepräparat aufweisen, und daß ihre therapeutischen Indices hoher sind als derjenige des Vergloichspräparats.

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2. Wirkung auf don Kreislauf

Die Verfahrensprodukte
C - a

benzo/Vchinolizin (als Hydrobromld; schwerer löslich·· der beiden möglichen Racemate)

D - 2-Hydroxy-2-äthinyl-10~methyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbB-benzo/a/chinolizin (als Hydrobromld)

zeigen eine spezifische Wirkung auf den Blutkreislauf, die sich insbesondere in einer Zunahme des Blutstromvolumens peripherer Arterien äussert und grundsätzlich verschieden ist von der.z.B. des bekannten Handelspräparates Xanthinol-Niacinat (X; 7-/Z-Hydroxy-3-(N-2-hydroxyäthyl-N-methyl-amino)-propylZ-theophyllinnicotinat).

So führte C bei narkotisierten Hunden bereits in Doeierur ab 0,005 mg/kg (Intravenös) zu einem starken, langanhaltei-ά&η. Anstieg des Stromvolumens in der Peripherie (Arteria femoralis, Arterff vertebralis; gemessen mit dem elektromagnetischen Flow-Meter der Firma Uedicon 11-4001); mit höheren Dosen nahm der Effekt an Intensität und Dauer zu. Bei noch höheren Dosen (ab 1 mg/kg) sank der Blutdruck ab. Bei wachen Hunden steigerten Dosen von 0,02 bis 0,5 mg/kg die Muskeldurchblutung, ohne die Hautdurchblutung oder den Blutdruck Su beeinflussen·

Das Verfahrensprodukt D zeigte bei narkotisierten Bunden nach 0,5 mg/kg einen Anstieg des Stromvolumen· der Arteria femorall· von 50 - 100 % und 10 bis 20 Minuten Dauer· Dosen von 2 und 0 mg/kg fahrten zu einem über 100 %lgen Anstieg des Stromvolttaea· von Ober 40 Minuten Dauer. Somit lusserte sieh die Dosl—bhlagigkoit vor allem in der Zunahme der Wirkungsdauer.

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Vergleichsweise war die bekannte Verbindung X an narkotisierten und wachen Hunden 10 bis 20 mal schwächer wirksam als Verbindung C; die Verbindung X bewirkte z.B. erst in einer Posis von 10 mg/1 einen vergleichbaren, d.h. über 100 %igen Anstieg des Stromvolumi welcher jedoch von geringer Dauer war (1-3 Minuten)· Die Verfahrensprodukte bewirkten also bereite in Dosierungen, die Größenordnungen unter den entsprechenden Dosierungen des Vergleichspräparates lagen, einen stärkeren und länger andauernden Anstieg des Stromvolumens peripherer Arterien·

Dosierungen von 2 bzw. 5 mg/kg der Verbindung D bewirkten bei narkotisierten Hunden einen Anstieg des Herzminutenvolumens von 5 - 10 %, welcher 30 bis 40 Minuten lang anhielt. Demgegenüber zeigte die Vergleichssubstanz X eine entgegengesetzt gerichtete Wirkung, d.h. X führte in einer Dosis von 10 mg/kg zu einer etwa 10 %igen Abnahme des Herzminutenvolumen··

Unter Berücksichtigung der Toxizitäten ergaben sich folgende Wirkungsrelationen:

	Wirkung (Anstieg des 81 romvolumens)	Toxizität (LD 5Q)	Therapeu tischer Index
Untersuchte Verbindung	1	1	1
X (Vergleichs substanz)	20 10 *	ο. β >a	IS >ao
C D

Xs zeigt sich, daß sich die Verfahrensprodukt· von dem Vergleich präparat nicht nur durch den Virkungsmechahlsmus, sondern sowohl durch ihre groftore Wirkungsstttrke als auch durch ihren besseren therapeutischen Index unterscheiden. rad ORIGINAL

•OS·*1/1698

H70074

Weitere vergleichende Untersuchungen zwischen dem Vei'fahrensprodukt C und dem Ilandelspraparat Nylidrin-hydrochlorid (N) wurden an narkotisierten Katzen und Hunden, an wachen Hunden wie auch am Gefäß-System des isolierten Kaninchonohros durchgeführt.

Die Blutdruckmessungen an narkotisierten Katzen und Hunden erfolgten mit Statharo-Druckv/andler an der A. femoralis oder A. brachialis. Die Stromvolumenänderungen wurden mit dem elektromagnetischen Flowmeter (Ifedicon 4000) gemessen. An wachen Hunden erfolgte die Messung von Dlutdruck und peripherer Durchblutung in der Versuchsanordnung nach SCHROSDER (Archiv für Kreislaufforschung, Dand 15, Seite 24 (1949); Zeitschrift für experimentelle Medizin, Bnnd 117, Seite 181 (1951); ibid., Band 130, Seite 513 (1959).

Diese Prüfungen zeigten folgende Ergebnisse:

1. An narkotisierten Hunden und Katzen wirkten Verbindung C und Nylidrin-hydx'ochlorid In gleichen Dosea praktisch gleich stark dilatierend. Dabei zeigte jedoch Verbindung C ein· geringere (unerwünschte) blutdrucksenkend· Wirkung und einen wesentlich niedrigeren (unerwünschten) Anstieg der Pulsfrequenz als die Vergleichssubstanz N in gleich stark vasodilatierenden Dosen. Unter Berücksichtigung der ToxisitKten ergaben sich an nax*kotlslerten Hunden folgende Wirkungsrelationen:

Dosis (mg/kg)	Untersuchte Verbindung	vasodi- latleren- de Wirkung	Toxlzi- tttt (LD 50)	Thera peut 1- echer Index	Blut druck abfall	Srböhung der Puls frequenz	BAD ORIGINAL
0,01	N (Ver gleichs- substanz) C	1 ca.l	1 1.4	1 ca.1,4	20 % 8 %	90% 10%
0,02	N (Ver gleichs- substanz) C	1 ca.l	1 • 1,4	1 ca.l,4	24 % 15 %	35 % 10 % «
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Es zeigt sich, daß das Verfahrensprodukt bei etwa gleich star·, ker vasodilatierender Wirkung eine geringere Toxizität (höhere· LD 50) und daher einen besseren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanz besitzt; bei der Verabreichung des Verfahrensprodukts fällt der Blutdruck nur etwa halb so stark ab, und die Erhöhung der Pulsfrequenz beträgt nur ein Drittel der durch die Vergleichssubstanz verursachten Erhöhung.

2. An v/achen Hunden bewirkte Verbindung C eine deutliche und langanhaltende Mehrdurchblutung der Muskelgefäße, während die Durchblutung der Hautgefäße gesenkt wurde. Eine Blutdrucksenkung wurde nicht beobachtet. Die Vergleichssubstanz N führte immer zu einer Zunahme sowohl der Muskel- als auch der Hautdurchblutung und zu einer deutlichen Blutdrucksenkung.

3. Am isolierten Kaninchenohr führte Verbindung C zu einer konzentrations-abh&ngigen Perfusionssteigerung um 30 - 300 %. Das Vergleichspräparat N hingegen hatte eine deutliche vasokonstriktorische Wirkung; erst nach vorhergehender Applikation einer ndrenolytisch wirkenden Substanz (Phentolamin) trat eine vasodilatierende Wirkung auf.

Zusammenfassend wird festgestellt, daß das Verfahrensprodukt C im Gegensatz zu dem Handelspräparat N eine deutliche Zunahme der Durchblutung der Skelettmuskulatur ohne Beeinträchtigung des Blutdruckes hervorruft. Das HandclsprKparat führte in der gleichet Versuchsanordnung zur Abnahme des peripheren Widerstandes mit Blutdruckabfall.

Die Durchblutungssteigerung, vor allem im Gebiet der Skelettmuskulatur, bei fehlender (bzw. nur geringer)gleichzeitiger Beeinträchtigung de· Blutdruckes und der Pulsfrequenz sind wesentliche Vorteile des Verfahrensprodukts gegenüber dem Handelspräparat .

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Claims

Patentansprüche:

1. 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-HbH-benzo/a/chinolizine der allgemeinen Formel I

worin

R «ine Methyl-, Aethyl-, Aethinyl- oder Pnenylgruppe,

R Wasserstoff odor eine Methylfruppe LJ und

^{R 0H} R² Wasserstoff oder ein Chlorate»

I bedeuten,

sowie deren Ester und Säureaddltionssalze,

2. 2-Hydi*oxy-2-methyl-1,2,3,4,6,7-hexahydr6-llbH-benzo/\7chinollzln.

3. 2~Hydroxy-2-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo/V '^ izin.

4. 2-Acetoxy-2-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo/V^c^^iaolizin·

5. 2-Hydroxy-2-äthinyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo/~a/chinollzlr

6. 2-Hydroxy-2- äthy 1-9- chlor-1,2,3,4,6,7- hexahydro- HbH-benzo/V chi-

nollzlc

7. 2-Hydroxy-2-ttthyl-10-methyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-DeMoA7-

ohinollzin.

8. 2-Hydroxy-2- äthiny 1- 1O-methyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- HbB-

benzo/Vchlnolizln.

9. 2-Hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benaQ/Vehlnollmln.

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-2Q-

10. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-IIbH-bcnzo/*a/chinolizinen der allgemeinen Formel I

worin

R eine Methyl-, Aethyl-, Aethinyl- oder Phenylgruppe,

. , ^y, ■_>^₁^_w R Wasserstoff oder eine Methylgrup-

R I^ I

pe und
ο
R Wasserstoff oder ein Chloratom

bedeuten,

sowie von deren Estern und Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II

worin

R und VC die angegebene Bedeutung haben

II °

in an sich bekannter Weise mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III '

worin

R die angegebene Bedeutung hat, R-M

If ein Alkalinetall-, vorzugsweise

Hl Lithiumatom oder die Gruppe -MgX

und
X. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom

bedeuten,

In einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Aethinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Acyllerungsmltteln in ihre physiologisch verträglichen Ester und/oder aurcn Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionesalze umwandelt.

909841/1696 bad original