CH635337A5 - 3-(4-(2'-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan, verfahren zur herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. - Google Patents
3-(4-(2'-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan, verfahren zur herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]--l-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel. Die neue Verbindung kann als Säureadditionssalz vorliegen.
In der US-Patentschrift 2 958 649 sind l-(Trimethoxy--benzoyl-niederalkylen)-4-(2'-pyridyl)-piperazine beschrieben; diese als aromatische Ketonderivate zu betrachtenden Verbindungen wirken dämpfend auf das zentrale Nervensystem.
Demgegenüber ist das neue 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin--l-yl]-l-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan ein Benzoe-säureesterderivat und hat ganz andere pharmakologische Eigenschaften; diese Verbindung wirkt hemmend auf die Herzrhythmus-Störungen und übertrifft in dieser Hinsicht die bisher bekannten ähnlich wirkenden Verbindungen.
Die Höhe dieser antiarrhythmischen Aktivität wurde nach der Methode von L. Szekeres und J. Papp [British J. Phar-macol., 17, 167 (1967)] auf die folgende Weise bestimmt: An Gruppen von je 6 narkotisierten, aber sonst unbehandelten Katzen wurde zuerst der Schwellenwert der elektrischen Herzfibrillation gemessen, dann wurden die 6 Tiere der einen Gruppe mit je 1 mg/kg i.v. Dosen der neuen Verbindung und 6 Tiere einer anderen Gruppe mit 1 mg/kg i.v. Dosen des als Vergleichssubstanz eingesetzten Chinidins behandelt, und schliesslich wurde die prozentuelle Erhöhung des Schwellenwertes der Fibrillation (auf den vor der Behandlung gemessenen Wert berechnet) ermittelt. Während bei dem als antiarrhythmisches Mittel bekannten und mit Erfolg verwendeten Chinidin die durchschnittliche Steigerung des Schwellenwertes nur 20,6 betrug, war diese Steigerung bei den mit der erfindungsgemässen neuen Verbindung wesentlich grösser, im Durchschnitt 36,4%.
Das neue 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l-(3,4,5-tri-methoxy-benzoyloxy)-propan und die Säureadditionssalze dieser Verbindung werden erfindungsgemäss so hergestellt, indem man:
3- [4-(2'-Pyridyl)-piperazin- 1-yl] -1 -hydroxy-propan mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder mit einem zur Acylierung fähigen Derivat davon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Nach einer zweckmässigen Ausführungsweise des Verfahrens wird 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l-hydroxy-
-propan mit freier 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivators für die Carboxylgruppe und/oder eines Wasserbinde-mittels durchgeführt. Als Aktivatoren können in erster Linie 5 halogenierte Phenole oder Nitrohalogenphenole, besonders Pentachlorphenol ferner N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, oder die beiden letztgenannten Verbindungen kombiniert eingesetzt werden.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsweise des io Verfahrens wird 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-hydroxy--propan mit einem zum Acylieren fähigen Derivat von 3,4,5--Trimethoxy-benzoesäure in Reaktion gebracht; als solche Derivate kommen besonders das Säureanhydrid, Säurehalogenide oder mit niederen, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthal-15 tenden Alkoholen gebildete Ester dieser Säure in Betracht.
Wird z.B. als Acyliermittel ein Halogenid, besonders das Chlorid von 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure verwendet, so kann dieses Acyliermittel in mit der zu acylierenden Pyridyl-piperazinderivat äquimolekularer Menge oder in ge-20 ringem, etwa 10% igen Überschuss eingesetzt werden.
Die Reaktion wird in diesem Fall in der Regel in Gegenwart von wasserfreien inerten Lösungsmitteln, z.B. von Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyl-isobutylketon u.dgl., oder in einem niederen, 1 bis 5-Kohlenstoffatome enthaltenden 25 aliphatischen Alkohol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft wird aber so gearbeitet, dass man das Acyliermittel unter Kühlen, zweckmässig bei 0° bis 30°C der Ausgangsverbindung zusetzt und dann die Reaktion bei erhöhter Tempera-30 tur, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen lässt. Das als Reaktionsprodukt erhaltene Säureadditionssalz von 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l--(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-propan kann unmittelbar gefällt und z.B. durch Filtrieren getrennt werden.
35 Wenn man dagegen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildete Ester von 3,4,5--Trimethoxy-benzoesäure als Acyliermittel verwendet, dann wird die Acylierung zweckmässig in Gegenwart einer kata-lytischen Menge von Alkalimetallalkoholaten, vorteilhaft von 40 Natrium- oder Kalium-methoxyd oder -äthoxyd durchgeführt. Das Acyliermittel wird in solchen Fällen vorzugsweise in geringem Überschuss verwendet. Die Reaktion kann in Gegenwart von einem der oben erwähnten Lösungsmittel oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wer-45 den. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 35° und 150°C schwanken. Vorteilhaft wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet, wobei der in der Reaktion frei werdende Alkohol durch Destillation laufend entfernt werden kann. Das Reak-50 tionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln isoliert werden.
Das als freie Base erhaltene Reaktionsprodukt kann durch Umsetzen mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden. Zu diesem Zweck kom-55 men besonders physiologisch unbedenkliche Salze liefernde anorganische oder organische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronen-60 säure, Apfelsäure, Weinsäure u. dgl., in Betracht.
In der Humantherapie können die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze in erster Linie auf oralem oder intravenösen Weg verabreicht werden. Die Tagesdose beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 10 mg/kg, besonders 3 bis 65 7 mg/kg Körpergewicht; als einmalige orale oder intravenöse Dose kann in Abhängigkeit von der Schwere des Zustandes des Patienten etwa 1,0 bis 3,0 mg/kg Wirkstoff verabreicht werden.
Die neue Verbindung bzw. die Säureadditionssalze davon werden zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten vorzugsweise mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und in geeignete Dosierungsform gebracht. Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Vaseline, Gummiarabicum, pflanzliche Öle, Polyäthylenglycole u. dgl. in Betracht. Die Präparate können auch verschiedene Hilfsstoffe, z.B. Stabilisatoren, Konserviermittel, Netzmittel, Emulgatoren, Pufferstoffe, geschmackverbessernde Stoffe usw. enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
3-[4-( 2'-Pyridyl)-piperazin-l -yl]-l -(3,4,5-trimethoxy--benzoyloxy)-propan-hydrochlorid a) Das Gemisch von 25 g (0,153 Mol) 4-(2'-Pyridyl)--piperazin, 15,5 g (0,164 Mol) 3-Chlor-l-hydroxy-propan und 23 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird in 120 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht; dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das sich ausscheidende anorganische Salz abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 80 ml wässriger 20%iger Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird mit 30 ml Benzol gewaschen, dann mit wässriger 30%iger Natronlauge auf pH = 9 eingestellt. Die so alkalisch gemachte Lösung wird mit 100 ml Benzol extrahiert, die Benzolphase abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt, wobei das Produkt sich in kristalliner Form ausscheidet. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, und getrocknet. Es werden auf diese Weise 27 g 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-1 -yl]-1 -hydroxy-pro-pan (80% d.Th.) erhalten; F.: 80-81°C.
Analyse für: C12H19N30
berechnet: C 65,20 H 8,68 N 18,55 gefunden: C 65,32 H 8,74 N 18,30
b) 2,2 g (0,1 Mol) der auf obige Weise erhaltenen Verbindung werden in 15 ml Aceton gelöst, und diese Lösung wird zu der Lösung von 2,4 g (0,0105 Mol) 3,4,5-Trimethoxy--benzoylchlorid in 20 ml Aceton tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Bei dem Stehen bei 0° bis 5°C scheidet sich das Produkt kristallin aus; die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird gewünschtenfalls aus
635337
dem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,5 g 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l-(3,4,5-tri-methoxy-benzoyloxy)-propandihydrochlorid (72% d.Th.) erhalten; F.: 200-201°C.
Analyse für:
berechnet: C 54,10 H 6,40 Cl 14,52 gefunden: C 54,05 H 6,32 Cl 14,62
Beispiel 2
0,3 g Natriummetall werden in 10 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und dieser Lösung werden 5,5 g (0,024 Mol) des nach Beispiel 1/a hergestellten 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l--yl]-l-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propandihydrochlorids und 6,2 g (0,028 Mol) 3,4,5-trimethoxybenzoesäure-methyl-ester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 140°C erhitzt, wobei das in der Reaktion entstehende Methanol laufend abdestilliert wird. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml 20%iger Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 30 ml Benzol extrahiert. Die Phasen werden getrennt, zu der wässrigen Phase wird bis zum Erreichen von pH = 8 eine wässrige 30%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt und dann wird die alkalisch gemachte Lösung mit 100 ml Benzol extrahiert. Die abgetrennte Benzolphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wird unter Kühlen mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das gefällte Säureadditionssalz wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 7 g 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l--(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-dihydrochlorid (59 % d.Th.) erhalten.
Beispiel 3
Zur Herstellung von 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l--(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan-dihydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Arzneimitteltabletten werden die folgenden Stoffe eingesetzt:
Wirkstoff
30 g
Talkum
9 g
Magnesiumstearat
3 g
Polyvinylpyrrolidon
6 g
Kartoffelstärke
84 g
Laktose
168 g
Der Wirkstoff wird mit der Laktose und mit einem Teil der Kartoffelstärke vermischt, das Gemisch wird mit der wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird dann mit dem Talk, dem Magnesiumstearat und dem zurückgebliebenen Teil der Stärke vermischt und zu 1000 Tabletten mit je 30 mg Wirkstoffgehalt verpresst.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V
Claims (5)
- 635337PATENTANSPRÜCHE1. 3 - [4-(2'-Pyridyl)-piperazin-1 -yl] -1-(3,4,5 -trimethoxy--benzyloxy)-propan und seine Säureadditionssalze.
- 2. 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l-(3,4,5-trimethoxy--benzyloxy)-propan-dihydrochlorid nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung von 3-[4-(2'-Pyridyl)-piper-azin- 1-yl] -1 -(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propan, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]--1-hydroxy-propan mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder mit einem zum Acylieren fähigen Derivat davon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dassjnan als zum Acylieren fähiges Derivat von 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure ein Halogenid oder einen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildeten Ester dieser Säure verwendet.
- 5. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-[4-(2'-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-l-(3,4,5-trimethoxy--benzoyloxy)-propan oder an einem physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz davon.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |