DE2336670A1

DE2336670A1 - Aminoaether von o-thymotinsaeureestern

Info

Publication number: DE2336670A1
Application number: DE19732336670
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: CT D ETUDES POUR L IND PHARMA; Centre dEtudes pour lIndustrie Pharmaceutique
Current assignee: CT D ETUDES POUR L IND PHARMA; Centre dEtudes pour lIndustrie Pharmaceutique
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1973-07-19
Publication date: 1974-01-31
Also published as: FR2192811B1; GB1383888A; ES417042A1; FR2192811A1; JPS5720938B2; US3906030A; CH575380A5; CA989838A; AR205520A1; ZA734675B; BE802066A; JPS4943936A

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SEtTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

16. Juli 1973 AvK/Ax

Centre d'Etudes pour !'Industrie Pharmaceutique, 195> Route d'Espagne, 3*1 Toulouse (Frankreich).

Aminoäther von o-Thymotinsäureestern

Die Erfindung betrifft neue Derivate von o-Thymotinsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, ins besondere in Arzneimitteln für die Human- und Veterinärmedi zin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

co -

J	CH^	CH₃	I	O -	(CHR ) -	·-	R²	YC
			η

CH₃

in der R eine Aminogruppe (-NH₂) oder ein«?Gruppe der Formel

OR ist, in der R ein niedererAlkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen

2 3

ist, R und R , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff atome oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis β C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,ainen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, η eine ganze Zahl von 1 bis 4,

4 4

R einzeln in jeder Gruppe -(CHR )- betrachtet ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist und

.309885/1499 . , ..

X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe (-NOp), eine Aminogruppe (-NH₂) oder ein Halogenatom stehen. Die Erfindung umfaßt ferner die Salze dieser Verbindungen mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.

Aus der vorstehenden Definition ergibt sich, daß die verschiedenen Reste R nicht unbedingt gleich sein müssen, wenn η einen höheren Wert als 1 hat.

Als Beispiele von Salzen mit Säuren sind die Salze mit Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Oxalsäure, Citronensäure und Fumarsäure) zu nennen.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung dieser Derivate nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist,, daß man ein«o-Thymotinsäure der Formel

COOK

OH

in der X und Y die obengenannten Bedeutungen haben mit einem Veresterungsmittel der Formel A(R)₀, in der R die obengenannte Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu einem Derivat der Formel

CH,

COR

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in der R für OR steht, umsetzt und gegebenenfalls die Gruppe OR in eine NHg-Gruppe umwandelt, das Derivat (II) mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

R² Z- (CHR⁴)_n -N^

2 3 4

umsetzt, in der R , R , R und η die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, und das hierbei erhaltene Derivat der Formel (I) gegebenenfalls in das Salz umwan-· delt.

In der ersten Stufe der Reaktion werden die o-Thymotinsäure oder, wenn X und/oder Y keine Wasserstoffatome sind, die in ~5- und/oder 4-Stellung dieser Säure substituierten Derivate eingesetzt. Diese substituierten Derivate lassen sich leicht durch Nitrierung der o-Thymotinsäure herstellen, wobei die eingeführte Nitrpgruppe oder die eingeführten Nitrogruppen sich durch eine klassische Folge von Reaktionen leicht in die •Aminogruppe und dann in die Halogengruppe umwandeln lassen.

Bei einer Variante kann, wenn die Derivate der Formel (I), in der X und/oder Y keine Wasserstoffatome·sind, hergestellt werden sollen, trotzdem die o-Thymotinsäure (X = Y = H) in die erste Stufe eingesetzt werden, worauf die gewünschten Substituenten X und/oder Y durch die Folge der vorstehend genannten Reaktionen in einer späteren Stufe , insbesondere nach der Veresterung der o-Thymotinsäure eingeführt werden können.

Diese Veresterung wird vorteilhaft mit Hilfe eines Alkylsulfats durchgeführt. Vorzugsweise wird in siedendem Aceton in Gegenwart von saurem Natriumcarbonat gearbeitet. Die Amidierung des hierbei erhaltenen Esters (Umwandlung der Gruppe OR in die NHp-Gruppe) kann durch Aminölyse des Esters mit Hilfe von Ammoniak gemäß E. Mameli (Gazz. Chim. Ital. 1922,

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52, 184) erfolgen.

Die Umsetzung des erhaltenen Derivats (II) mit dem Aminoalkylhalogenid wird unter Verwendung des letzteren in Form des Salzes mit der entsprechenden Säure ZH durchgeführt. Vorzugsweise wird in siedendem Aceton in Gegenwart von Caliumcarbonat gearbeitet.

Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen der Formel (I) werden entweder in Form der freien Basen oder in Form von Additionsalzen mit Säuren oder auch in Form von quaternären Ammoniumderivaten isoliert. Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung der Ester (II), die als Ausgangsmaterialien bei dem in den späteren Beispielen beschriebenen Versuchen verwendet werden.

Beispiel A Herstellung des ο-Thymotinsäuremethylesters

In einen mit mechanischem Rührer und aufsteigendem Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen Zweihalskolben werden 48,55 g (0,25 Mol) o-Thymotinsäure, 35,28 g (0,28 Mol) Methylsulfat, 25,2 g (0,3 Mol) saures Natriumcarbonat und 200 ml wasserfreies Aceton gegeben. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren in 15 Min. zum Sieden gebracht. Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Äther gelöste Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von saurem Natriumcarbonat und dann mit Wasser neutral gewaschen. Die A'therphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 88 bis 89°C/0,5 mrnHg übergehende Fraktion aufgefangen wird. Ausbeute 78 %.

Beispiel B Herstellung von o-Thymotinsäureäthylester

309885/U99 .

Dieser Ester wird in der gleichen Weise wie der Methylester (Beispiel A) hergestellt, wobei zu Beginn 48,55 g (0,25 Mol) o-Thymotinsäure, 45,17 g (0,28 Mol) Äthylsulfat und 25,2 g saures Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Aceton gemischt werden. Die bei 88 bis 89^PC/0,5 mmHg übergehende Fraktion wird aufgefangen. Ausbeute 78 %.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3~isopropyl-6-methyläthylbenzoat (Verbindung (I), R =

R² (CHR⁴)_n - N<^ 2 = CH₂ - CH₂ - N ₅₂

In einem mit mechanischem Rührer und aufsteigendem Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen Zweihalskolben werden 53,14 g (0,15 Mol) o-Thymotinsäureäthylester,

28,81 g (0,20 Mol) Cl-CH₀-CH₀ -N<^CH3.HC1 -

CH

68,75 g (0,5 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 300 ml wasserfreiem Aceton gemischt. Das Gemisch wird 60 Stunden unter ständigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Lösung filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen und zur Entfernung des Acetons zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml IN HCl gelöst mit Äther gewaschen, mit 2 N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und schließlich mit Äther extrahiert. Diese letzte Ätherphase wird mit Wasser, das mit Natriumchlorid fast gesättigt ist, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 118 und 122°C/0,10
Ausbeute 65 %*

und 122 C/0,10 mmHg übergehende Fraktion wird aufgefangen.

B_g_i.s ρ i e 1 2

Herstellung von 2-(a-Methyl-ß-dlmethyiaminoäthoxy)->-iso~

propyl-o-jiietng- -benzoesäuremethylester.

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(Verbindung (l);R¹=OCH,/ (CHR²*) -NC^ , =CH-CH₀-N(CH,)_o)

R²

CH^

Unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen werden 200 ml Aceton, 20,26 g (0,0974 Mol) o-Thymotinsäuremethylester,

, Hydrochloric} des .

20,1 g (0,127 MoI;/2-Chlor-l-dimethylaminopropan und 59,4 g (0,43 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat gemischt- Bei der Destillation werden die zwischen II8 und 121°C/o, 1 mm Hg übergehenden FranJctionen aufgefangen. Ausbeute 54 %.

Beispiel 3

a) Herstellung von 5-Nitro-o-thymotirisäuremethylester In einem mit Tropftrichter, Kühler und Magnetrührer versehenen Dreihalskolben werden 5 g (0,024 Mol) o-Thymotinsäuremethylester in 19 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird von außen mit einem Eisbad gekühlt. Dann wird tropfenweise ein Gemisch von 2,7 ml Salpetersäure (d = 1,38) in 19 ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Nach Filtration^ Waschen mit Wasser, Trocknung und ümkristallisation aus Petroläther werden 44 g (Ausbeute 72 %) 5-Nitro-o-thymotinsäuremethylester vom Schmelzpunkt 70 bis 72°C (bestimmt auf dem Kofier-Block) erhalten.

b)Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)->-isopropyl-6-

methyl-5-nitro-methylbenzoat

In einen mit Kühler mit aufgesetztem Caliciumchloridröhrchen

und Magnetrührer versehenen Dreihalskolben werden 20 g (0,079 Mol) 5-Nitro-o-thymotinsäuremethylester, 38.7 g

Hydrochloric! (0,28 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 14,3 g (0,099 Mol)/des 2-Chlor-l-N-dimethylaminoäthan und 200 ml Aceton eingeführt. Das Gemisch wird 36 Stunden am RückflußkUhler erhitzt und filtriert. Die Fällung wird mit Aceton gewaschen und das FiI-trat eingedampft. Zum Rückstand werden 100 ml Salzsäure gegeben. Die Verunreinigungen werden mit A'ther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Äther ex-

3Ö9885/ U99

— τ —

trahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Hierbei werden 8,7 g eines Öls erhalten. Ausbeute

Dieses öl wird in das. Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert wird.

In der oben beschriebenen Weise wurden weitere Derivate der Formel (I) hergestellt. Die Kenrizahlen der hauptsächlichen Derivate sind in der folgenden Tabelle genannt.

309885/ U99

Derivat
Nr.

(CHR⁴)_n-N

11

¹R-

Y Siedepunkt ^JC/C,1 mm

Ausbeute Salz

1 CH₂-CH₂-N(CH₃),

2 dto.

OCH

OC₂H₅

3 CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂ OCH

4 dto. OCJ

-O

OCH

5 CH₂-CH₂

6 CH₂-CH₂-N 0

7 dto.

8 CH(CH,)-CH₂-N(CH₅)₂ OCH

dto.

OC₂H₅ CH₂-CH₂-CH₂-N(CH,)₂ OCH,

CH₂-CH₂-N(CH₃)

OCH, NHo

H H

H H
H · H

H H

NO₂ H

H H

119

118 122

134

120 122

118 121

119 120

208 210

148 150

Schmelzpunkt, ⁰C

47,7 Hydrochlorid I63 - I65

48 Hydrochlorid 179 - I80

45 Hydrochlorid 106 - I08

56 Oxalat 118

24 Oxalat

179 - I80

58 Hydrochlorid 122 - 124

33 ■ Hydrochlorid

166 - 168

34 Hydrochlorid 95- 105

36 Hydrochlorid I36 - I38

67 Hydrochlorid 111 - 113

34 Hydrochlorid 208

co

■ - 9 -

Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen veranschaulichen die wertvollen Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die diuretische Wirkung, die analeptische Wirkung auf das Atemzentrum, die vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße, die Wirkung gegen Arhythmien und die antispasmodische Wirkung.

Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittelzübereitungen, die die vorstehend genannten Wirkungen aufweisen und als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.

I. Toxikologischer Versuch

Dieser Versuch ergab, daß die Derivate gemäß der Erfindung eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit haben. Die LD(-₀/24 Std., bestimmt nach der Methode von Miller und Tainter an der Maus bei intravenöser Verabreichung pro Kilogramm Körpergewicht beträgt 39 mg für das Derivat.!, 38 mg für das Derivat 2, 32 mg für das Derivat 3, 30 mg für das Derivat 4, 78 mg für das Derivat 6, 38 mg für das Derivat 8 und 35 ^mS für das Derivat 10.

Bei oraler Verabreichung liegt die LD^q/24 Std. über 300 mg bei allen Derivaten.

II. Pharmakologisehe Versuche

a) Diuretische Wirkung

Bei oraler Verabreichung an Vistar-Ratten in einer Dosis von 100 mg/kg bewirken die Produkte gemäß der Erfindung eine deutliche Steigerung der Diurese. Diese Wirkung ist besonders auffallend bei den Derivaten'1, 2 und 8. .

b) Analeptische Wirkung auf das Atemzentrum

Dieser Versuch ergab die analeptische Wirkung der Verbindungen 1, 3 und 10 auf das Atemzentrum. Bei Verabreichung

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-lo

an das Kaninchen in einer Dosis von J5O mg/kg intravenös bewirken sie eine deutliche und anhaltende Steigerung der Frequenz der Atembewegungen.

c) Vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße.

Der Versuch wurde an Kaninchen vorgenommen. Die Derivate gemäß der Erfindung werden langsam intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Die rheografische Untersuchung ergibt eine Vergrößerung der Amplitude im Rheogramm entsprechend einer Steigerung des Durchflussvolumens des Blutes und einer Erweiterung der Gefäße des Kopfes und der peripheren Gefäße. Diese Wirkung wird für die Derivate 3* 4, 6, 8 und 12 nachgewiesen.

d) Wirkung gegen Arhythmien

Bei langsamer intravenöser Verabreichung an Kaninchen in einer Dosis von 5 mg/kg schützen die erfindungsgemäßen Derivate 2 und 3 die Versuchstiere vollständig gegen Arhythmien, die durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufen werden.

e) Antispasmodische Wirkung

Dieser Versuch, der am isolierten Organ vorgenommen wurde, zeigt, daß die erfindungsgemäßen Derivate 2 und 3 auf das Ileum des Meerschweinchens oder* das Duodenum der Ratte, auf die ein zusammenziehendes Mittel (Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin) zur Einwirkung gebracht wurde, einwirken und eine starke Verminderung der Kontraktionen bewirken.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung diuretische Wirkung, analeptische Wirkung auf das Atemzentrum, vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und "die peripheren Gefäße, Wirkung gegen Arhythmien und antispasmodische Wirkung aufweisen und somit als Wirkstoff

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von Arzneimitteln dienen können, die vorteilhaft in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Arzneimittel können für die Verwendung in der Therapie vorteilhaft in Form von Injektionslösungen oder Supposltorien hergestellt werden. In Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupen oder Tropfmitteln eignen sie sich für die orale Verabreichung. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Die Tagesdosen variieren yon IO bis 1000 mg in Abhängigkeit von der Darreichungsform und der Schwere der behandelten Krankheit.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzung von -pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

Beispiel 4 Tabletten; Derivat Nr.

Maisstärke

Magnesiumstearat

Talkum

Polyvinylpyrrolidon

Glucose

BeisDiel 5

Dragees

Kern

Decke

/'""Derivat Nr. Lactose

Magnesiumstearat Maisstärke Glucose

'Gummiarabikum Gummilack Talkum weißes Wachs Carnaubawaehs Alkohol Zucker

. 0,100 g 0,010 g

0,005 g 0,002 g

0,005 ε

0,010 g

0,050 g

0,010 g

0,005 g

0,010 g 0,010 g

0,010 g

0,005 g 0,002 g 0,001 g Spur
0,002 g ad 1 Dragee

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'- 12 -

Beispiel 6 Kapseln

Derivat Nr. 10 0,100 g '

Magnesiumstearat 0,010 g

Beispiel 7

Sirup

Derivat Nr. 1 Ig

AromatisierterHilfstoff ad 100 ml

Beispiel 8 Injektionslösung

Derivat Nr. 6 0,020 g

Isotonische Kochsalzlösung ad 3 ml

Beispiel 9

Suppositorien .

Derivat Nr. 3 0,050 g

. Halbsynthetische Glyceride ad 1 Supp.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können mit großer Wirksamkeit in der Therapie verabreicht v/erden. Durch Hervorbringung starker Flüssigkeitsausschwemmungen, Anregung der zentralen Regulationsstellen der Atembewegungen, d.h. des Atemzentrums, durch Regulierung des Herzrhythmus und Normalisierung seiner Erregbarkeit, durch Verbesserung der Sauerstoff Versorgung der Gefäße im Kopf und der peripheren Gefäße und durch Steigerung des Blutdurchflußvolumens in diesen Gefäßen stellen sie eine Medikation der Wahl bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten dar. Ferner lösen sie durch ihre antispasmodische Wirkung den Spasmus der glatten Muskulatur und stillen urugenitale Schmerzen, intestinale Schmerzen und Gallenschmerzen.

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Claims

Patentansprüche

1.) Aminoäther von o-Thymotinsäureestern der allgemeinen Formel

CO-R

ο - (cffiT) -V

in der R eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR ist, in der R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4

2 "3
C-Atomen ist, R und R , die gleich, oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres

4 Heteroatom enthält,' η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einzeln in jeder Gruppe der Formel -(CHR )- betrachtet ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe, Aminogruppe oder Halogenogruppe stehen, und pharmazeutisch"unbedenkliche Salze dieser Verbindungen mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.

2.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)O-isopropyl-6-methyl-benzoesäurernethylester und seine Salze.

j5.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyläthylbenzoat und seine Salze.

4.) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-J-isopropyl-ö-methyl-benzoesäuremethylester und seine Salze.

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5.) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-j5-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester und seine Salze

6.) 2-(ß-N-Piperidinoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester und seine Salze.

7.) 2-(ß-N-Morpholinoäthoxy)-;5-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester und seine Salze.

8.) 2- (ß-N-Morpholinoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester und seine Salze.

9.) 2-(a-Methyl-ß-dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester und seine Salze.

10. ) 2-(α-Methyl-ß-dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester und seine Salze.

11.) 2- (γ-Dimethylaminopropoxy)-ji-isopropyl-o-methyl-benzoesäuremethylester und seine Salze.

12.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester und seine Salze.

13. ) 2- (ß-Dimethylaminoäthoxy) ~3-isopropyl-6-methylbenzamid und seine Salze.

Ik.)-Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis Γ3 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

15.) Verfahren zur Herstellung von Aminoäther von o-Thymotinsäureestern nach Anspruch 1 bis Ij5> dadurch gekennzeichnet, daß man eine o-Thymotinsäure der Formel

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COOH

OH

in der X und Y die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Veresterungsmittel der Formel A(R) . in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu einem Derivat der Formel

COR OH

(II)

CH,

umsetzt, in der R für OR steht und gegebenenfalls die Gruppe OR in eine NHp-Gruppe umsetzt, das Derivate (II) mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

Z - (CHR₄)_n - N

ρ -5 ii
in der R , R , R und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Derivat der Formel (I) in das Salz umwandelt.

l6.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel ein Alkylsulfat verwen-

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- l6 -

det und die Reaktion vorzugsweise in siedendem Aceton in Gegenwart von saurem Natriumcarbonat durchführt.

17.) Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,

daß man das Aminoalkylhalogenid in Form des Salzes der entsprechenden¹Säure ZH verwendet und seine Umsetzung mit dem Derivat (II) vorzugsweise in siedendem Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchführt.

l8.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17* dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der Gruppe der Formel OR in eine NHp-Gruppe durch Aminolyse des Esters mit Ammoniak durchführt.

19.) Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,

daß man gemäß einer Variante in Fällen, in denen X und/ oder Y keine Wasserstoffatome sind, vorher die o-Thymotinsäure mit dem Veresterungsmittel umsetzt und anschließend die Substituenten X und/oder Y durch Nitrierung einführt und anschließend gegebenenfalls die Nitrogruppe oder die Nitrogruppen in Aminogruppen und dann Halogengruppen umwandelt.

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