DE2336670A1 - Aminoaether von o-thymotinsaeureestern - Google Patents
Aminoaether von o-thymotinsaeureesternInfo
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SEtTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
16. Juli 1973
AvK/Ax
Centre d'Etudes pour !'Industrie Pharmaceutique,
195> Route d'Espagne, 3*1 Toulouse (Frankreich).
Aminoäther von o-Thymotinsäureestern
Die Erfindung betrifft neue Derivate von o-Thymotinsäure,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, ins besondere in Arzneimitteln für die Human- und Veterinärmedi
zin.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine
Formel
co -
J | CH^ | CH3 | I | O - | (CHR ) - | ·- | R2 | YC |
η | ||||||||
CH3 | ||||||||
in der R eine Aminogruppe (-NH2) oder ein«?Gruppe der Formel
OR ist, in der R ein niedererAlkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen
2 3
ist, R und R , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff
atome oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis β C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind,ainen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein
weiteres Heteroatom enthält, η eine ganze Zahl von 1 bis 4,
4 4
R einzeln in jeder Gruppe -(CHR )- betrachtet ein Wasserstoff
atom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist und
.309885/1499 . , ..
X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe (-NOp), eine Aminogruppe
(-NH2) oder ein Halogenatom stehen. Die Erfindung
umfaßt ferner die Salze dieser Verbindungen mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.
Aus der vorstehenden Definition ergibt sich, daß die verschiedenen
Reste R nicht unbedingt gleich sein müssen, wenn η einen höheren Wert als 1 hat.
Als Beispiele von Salzen mit Säuren sind die Salze mit Mineralsäuren
(Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Oxalsäure, Citronensäure und Fumarsäure)
zu nennen.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung dieser Derivate nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet
ist,, daß man ein«o-Thymotinsäure der Formel
COOK
OH
in der X und Y die obengenannten Bedeutungen haben mit einem
Veresterungsmittel der Formel A(R)0, in der R die obengenannte
Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu einem Derivat der Formel
CH,
COR
309885/U99
in der R für OR steht, umsetzt und gegebenenfalls die Gruppe
OR in eine NHg-Gruppe umwandelt, das Derivat (II) mit einem
Aminoalkylhalogenid der Formel
R2 Z- (CHR4)n -N^
2 3 4
umsetzt, in der R , R , R und η die obengenannten Bedeutungen
haben und Z ein Halogenatom ist, und das hierbei erhaltene Derivat der Formel (I) gegebenenfalls in das Salz umwan-·
delt.
In der ersten Stufe der Reaktion werden die o-Thymotinsäure oder, wenn X und/oder Y keine Wasserstoffatome sind, die in
~5- und/oder 4-Stellung dieser Säure substituierten Derivate
eingesetzt. Diese substituierten Derivate lassen sich leicht durch Nitrierung der o-Thymotinsäure herstellen, wobei die
eingeführte Nitrpgruppe oder die eingeführten Nitrogruppen sich durch eine klassische Folge von Reaktionen leicht in die
•Aminogruppe und dann in die Halogengruppe umwandeln lassen.
Bei einer Variante kann, wenn die Derivate der Formel (I),
in der X und/oder Y keine Wasserstoffatome·sind, hergestellt
werden sollen, trotzdem die o-Thymotinsäure (X = Y = H) in die erste Stufe eingesetzt werden, worauf die gewünschten
Substituenten X und/oder Y durch die Folge der vorstehend genannten
Reaktionen in einer späteren Stufe , insbesondere nach der Veresterung der o-Thymotinsäure eingeführt werden
können.
Diese Veresterung wird vorteilhaft mit Hilfe eines Alkylsulfats
durchgeführt. Vorzugsweise wird in siedendem Aceton in
Gegenwart von saurem Natriumcarbonat gearbeitet. Die Amidierung des hierbei erhaltenen Esters (Umwandlung der Gruppe
OR in die NHp-Gruppe) kann durch Aminölyse des Esters mit
Hilfe von Ammoniak gemäß E. Mameli (Gazz. Chim. Ital. 1922,
30988 5/U99
52, 184) erfolgen.
Die Umsetzung des erhaltenen Derivats (II) mit dem Aminoalkylhalogenid
wird unter Verwendung des letzteren in Form des Salzes mit der entsprechenden Säure ZH durchgeführt. Vorzugsweise
wird in siedendem Aceton in Gegenwart von Caliumcarbonat gearbeitet.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen der Formel (I)
werden entweder in Form der freien Basen oder in Form von Additionsalzen mit Säuren oder auch in Form von quaternären
Ammoniumderivaten isoliert. Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung der Ester (II), die als Ausgangsmaterialien bei dem in den
späteren Beispielen beschriebenen Versuchen verwendet werden.
In einen mit mechanischem Rührer und aufsteigendem Kühler mit
aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen Zweihalskolben werden 48,55 g (0,25 Mol) o-Thymotinsäure, 35,28 g (0,28 Mol)
Methylsulfat, 25,2 g (0,3 Mol) saures Natriumcarbonat und 200 ml wasserfreies Aceton gegeben. Das Gemisch wird unter
ständigem Rühren in 15 Min. zum Sieden gebracht. Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Äther gelöste Rückstand
wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von saurem Natriumcarbonat und dann mit Wasser neutral gewaschen. Die A'therphase
wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird dann unter vermindertem
Druck destilliert, wobei die bei 88 bis 89°C/0,5 mrnHg übergehende Fraktion aufgefangen wird. Ausbeute 78 %.
309885/U99 .
Dieser Ester wird in der gleichen Weise wie der Methylester (Beispiel A) hergestellt, wobei zu Beginn 48,55 g (0,25 Mol)
o-Thymotinsäure, 45,17 g (0,28 Mol) Äthylsulfat und 25,2 g
saures Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Aceton gemischt werden. Die bei 88 bis 89PC/0,5 mmHg übergehende Fraktion
wird aufgefangen. Ausbeute 78 %.
Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3~isopropyl-6-methyläthylbenzoat (Verbindung
(I), R =
R2 (CHR4)n - N<^ 2 = CH2 - CH2 - N 52
In einem mit mechanischem Rührer und aufsteigendem Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen Zweihalskolben
werden 53,14 g (0,15 Mol) o-Thymotinsäureäthylester,
28,81 g (0,20 Mol) Cl-CH0-CH0 -N<CH3.HC1 -
CH
68,75 g (0,5 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 300 ml wasserfreiem
Aceton gemischt. Das Gemisch wird 60 Stunden unter ständigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Lösung filtriert und der Rückstand mit Aceton
gewaschen und zur Entfernung des Acetons zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml IN HCl gelöst mit Äther
gewaschen, mit 2 N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und schließlich mit Äther extrahiert. Diese letzte Ätherphase
wird mit Wasser, das mit Natriumchlorid fast gesättigt ist, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 118
und 122°C/0,10
Ausbeute 65 %*
Ausbeute 65 %*
und 122 C/0,10 mmHg übergehende Fraktion wird aufgefangen.
B_g_i.s ρ i e 1 2
Herstellung von 2-(a-Methyl-ß-dlmethyiaminoäthoxy)->-iso~
propyl-o-jiietng- -benzoesäuremethylester.
309885/1499
(Verbindung (l);R1=OCH,/ (CHR2*) -NC^ , =CH-CH0-N(CH,)o)
R2
CH^
Unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen werden 200 ml
Aceton, 20,26 g (0,0974 Mol) o-Thymotinsäuremethylester,
, Hydrochloric} des .
20,1 g (0,127 MoI;/2-Chlor-l-dimethylaminopropan und 59,4 g
(0,43 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat gemischt- Bei der Destillation
werden die zwischen II8 und 121°C/o, 1 mm Hg übergehenden
FranJctionen aufgefangen. Ausbeute 54 %.
a) Herstellung von 5-Nitro-o-thymotirisäuremethylester
In einem mit Tropftrichter, Kühler und Magnetrührer versehenen Dreihalskolben werden 5 g (0,024 Mol) o-Thymotinsäuremethylester
in 19 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird von außen mit einem Eisbad gekühlt. Dann wird tropfenweise ein
Gemisch von 2,7 ml Salpetersäure (d = 1,38) in 19 ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Nach Filtration^ Waschen mit Wasser, Trocknung und
ümkristallisation aus Petroläther werden 44 g (Ausbeute 72 %)
5-Nitro-o-thymotinsäuremethylester vom Schmelzpunkt 70 bis 72°C (bestimmt auf dem Kofier-Block) erhalten.
b)Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)->-isopropyl-6-
methyl-5-nitro-methylbenzoat
In einen mit Kühler mit aufgesetztem Caliciumchloridröhrchen
und Magnetrührer versehenen Dreihalskolben werden 20 g
(0,079 Mol) 5-Nitro-o-thymotinsäuremethylester, 38.7 g
Hydrochloric! (0,28 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 14,3 g (0,099 Mol)/des
2-Chlor-l-N-dimethylaminoäthan und 200 ml Aceton eingeführt.
Das Gemisch wird 36 Stunden am RückflußkUhler erhitzt und
filtriert. Die Fällung wird mit Aceton gewaschen und das FiI-trat
eingedampft. Zum Rückstand werden 100 ml Salzsäure gegeben. Die Verunreinigungen werden mit A'ther extrahiert. Die
wäßrige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Äther ex-
3Ö9885/ U99
— τ —
trahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Hierbei werden 8,7 g eines Öls erhalten. Ausbeute
Dieses öl wird in das. Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert wird.
In der oben beschriebenen Weise wurden weitere Derivate der Formel (I) hergestellt. Die Kenrizahlen der hauptsächlichen Derivate
sind in der folgenden Tabelle genannt.
309885/ U99
Derivat
Nr.
Nr.
(CHR4)n-N
11
1R-
Y Siedepunkt JC/C,1 mm
Ausbeute Salz
1 CH2-CH2-N(CH3),
2 dto.
OCH
OC2H5
3 CH2-CH2-N(C2H5)2 OCH
4 dto. OCJ
-O
OCH
OCH
5 CH2-CH2
6 CH2-CH2-N 0
7 dto.
8 CH(CH,)-CH2-N(CH5)2 OCH
dto.
OC2H5 CH2-CH2-CH2-N(CH,)2 OCH,
CH2-CH2-N(CH3)
OCH, NHo
H H
H H
H H
H H
H H
H · H
H · H
H H
H H
H H
H H
NO2 H
H H
119
118 122
134
120 122
118 121
119 120
208 210
148 150
47,7 Hydrochlorid I63 - I65
48 Hydrochlorid 179 - I80
45 Hydrochlorid 106 - I08
56 Oxalat 118
24 Oxalat
179 - I80
58 Hydrochlorid 122 - 124
33 ■ Hydrochlorid
166 - 168
34 Hydrochlorid 95- 105
36 Hydrochlorid I36 - I38
67 Hydrochlorid 111 - 113
34 Hydrochlorid 208
co
■ - 9 -
Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen veranschaulichen die wertvollen
Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die diuretische Wirkung, die analeptische Wirkung auf das
Atemzentrum, die vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße, die Wirkung gegen
Arhythmien und die antispasmodische Wirkung.
Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittelzübereitungen, die die vorstehend genannten Wirkungen aufweisen und als Wirkstoff
ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats und einen pharmazeutisch unbedenklichen
Träger enthalten.
Dieser Versuch ergab, daß die Derivate gemäß der Erfindung eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit haben. Die
LD(-0/24 Std., bestimmt nach der Methode von Miller und Tainter
an der Maus bei intravenöser Verabreichung pro Kilogramm Körpergewicht
beträgt 39 mg für das Derivat.!, 38 mg für das
Derivat 2, 32 mg für das Derivat 3, 30 mg für das Derivat 4,
78 mg für das Derivat 6, 38 mg für das Derivat 8 und 35 mS
für das Derivat 10.
Bei oraler Verabreichung liegt die LD^q/24 Std. über 300 mg
bei allen Derivaten.
a) Diuretische Wirkung
Bei oraler Verabreichung an Vistar-Ratten in einer Dosis
von 100 mg/kg bewirken die Produkte gemäß der Erfindung eine deutliche Steigerung der Diurese. Diese Wirkung ist
besonders auffallend bei den Derivaten'1, 2 und 8. .
b) Analeptische Wirkung auf das Atemzentrum
Dieser Versuch ergab die analeptische Wirkung der Verbindungen 1, 3 und 10 auf das Atemzentrum. Bei Verabreichung
309885/149 9--
-lo
an das Kaninchen in einer Dosis von J5O mg/kg intravenös
bewirken sie eine deutliche und anhaltende Steigerung der Frequenz der Atembewegungen.
c) Vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße.
Der Versuch wurde an Kaninchen vorgenommen. Die Derivate gemäß der Erfindung werden langsam intravenös in einer Dosis
von 10 mg/kg verabreicht. Die rheografische Untersuchung ergibt eine Vergrößerung der Amplitude im Rheogramm
entsprechend einer Steigerung des Durchflussvolumens des Blutes und einer Erweiterung der Gefäße des Kopfes und der
peripheren Gefäße. Diese Wirkung wird für die Derivate 3*
4, 6, 8 und 12 nachgewiesen.
d) Wirkung gegen Arhythmien
Bei langsamer intravenöser Verabreichung an Kaninchen in einer Dosis von 5 mg/kg schützen die erfindungsgemäßen Derivate
2 und 3 die Versuchstiere vollständig gegen Arhythmien, die durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufen
werden.
e) Antispasmodische Wirkung
Dieser Versuch, der am isolierten Organ vorgenommen wurde, zeigt, daß die erfindungsgemäßen Derivate 2 und 3 auf das
Ileum des Meerschweinchens oder* das Duodenum der Ratte,
auf die ein zusammenziehendes Mittel (Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin) zur Einwirkung gebracht wurde,
einwirken und eine starke Verminderung der Kontraktionen bewirken.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Derivate gemäß der Erfindung diuretische Wirkung, analeptische Wirkung auf
das Atemzentrum, vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und "die peripheren Gefäße, Wirkung gegen Arhythmien
und antispasmodische Wirkung aufweisen und somit als Wirkstoff
309885/1499
von Arzneimitteln dienen können, die vorteilhaft in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Arzneimittel
können für die Verwendung in der Therapie vorteilhaft
in Form von Injektionslösungen oder Supposltorien hergestellt werden. In Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupen
oder Tropfmitteln eignen sie sich für die orale Verabreichung. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 10 bis
200 mg Wirkstoff enthalten. Die Tagesdosen variieren yon IO
bis 1000 mg in Abhängigkeit von der Darreichungsform und der Schwere der behandelten Krankheit.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzung von -pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt.
Beispiel 4 Tabletten; Derivat Nr.
Maisstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Polyvinylpyrrolidon
Glucose
BeisDiel 5
Dragees
Kern
Decke
/'""Derivat Nr.
Lactose
Magnesiumstearat Maisstärke Glucose
'Gummiarabikum Gummilack
Talkum weißes Wachs Carnaubawaehs Alkohol Zucker
. 0,100 g 0,010 g
0,005 g 0,002 g
0,005 ε
0,010 g
0,050 g
0,010 g
0,005 g
0,010 g 0,010 g
0,010 g
0,005 g 0,002 g 0,001 g Spur
0,002 g ad 1 Dragee
0,002 g ad 1 Dragee
3 0988 5/ U99
'- 12 -
Beispiel 6
Kapseln
Derivat Nr. 10 0,100 g '
Magnesiumstearat 0,010 g
Beispiel 7
Sirup
Derivat Nr. 1 Ig
AromatisierterHilfstoff ad 100 ml
Beispiel 8
Injektionslösung
Derivat Nr. 6 0,020 g
Isotonische Kochsalzlösung ad 3 ml
Suppositorien .
Derivat Nr. 3 0,050 g
. Halbsynthetische Glyceride ad 1 Supp.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können mit großer Wirksamkeit
in der Therapie verabreicht v/erden. Durch Hervorbringung starker Flüssigkeitsausschwemmungen, Anregung der
zentralen Regulationsstellen der Atembewegungen, d.h. des Atemzentrums, durch Regulierung des Herzrhythmus und Normalisierung
seiner Erregbarkeit, durch Verbesserung der Sauerstoff Versorgung der Gefäße im Kopf und der peripheren Gefäße
und durch Steigerung des Blutdurchflußvolumens in diesen Gefäßen
stellen sie eine Medikation der Wahl bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten dar. Ferner lösen sie
durch ihre antispasmodische Wirkung den Spasmus der glatten Muskulatur und stillen urugenitale Schmerzen, intestinale
Schmerzen und Gallenschmerzen.
309885/ U99
Claims (19)
1.) Aminoäther von o-Thymotinsäureestern der allgemeinen
Formel
CO-R
ο - (cffiT) -V
in der R eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel
OR ist, in der R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4
2 "3
C-Atomen ist, R und R , die gleich, oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
C-Atomen ist, R und R , die gleich, oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
4 Heteroatom enthält,' η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einzeln in jeder Gruppe der Formel -(CHR )- betrachtet
ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1
bis 6 C-Atomen ist, X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe, Aminogruppe oder Halogenogruppe stehen, und
pharmazeutisch"unbedenkliche Salze dieser Verbindungen
mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.
2.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)O-isopropyl-6-methyl-benzoesäurernethylester
und seine Salze.
j5.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyläthylbenzoat
und seine Salze.
4.) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-J-isopropyl-ö-methyl-benzoesäuremethylester
und seine Salze.
309885/ 1499
5.) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-j5-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester
und seine Salze
6.) 2-(ß-N-Piperidinoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester
und seine Salze.
7.) 2-(ß-N-Morpholinoäthoxy)-;5-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester
und seine Salze.
8.) 2- (ß-N-Morpholinoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester
und seine Salze.
9.) 2-(a-Methyl-ß-dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäuremethylester
und seine Salze.
10. ) 2-(α-Methyl-ß-dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäureäthylester
und seine Salze.
11.) 2- (γ-Dimethylaminopropoxy)-ji-isopropyl-o-methyl-benzoesäuremethylester
und seine Salze.
12.) 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
und seine Salze.
13. ) 2- (ß-Dimethylaminoäthoxy) ~3-isopropyl-6-methylbenzamid
und seine Salze.
Ik.)-Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine
Verbindung nach Anspruch 1 bis Γ3 und einen pharmazeutisch
unbedenklichen Träger.
15.) Verfahren zur Herstellung von Aminoäther von o-Thymotinsäureestern
nach Anspruch 1 bis Ij5> dadurch gekennzeichnet,
daß man eine o-Thymotinsäure der Formel
30 9 8 85/U99
COOH
OH
in der X und Y die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Veresterungsmittel der Formel A(R) .
in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu
einem Derivat der Formel
COR OH
(II)
CH,
umsetzt, in der R für OR steht und gegebenenfalls die Gruppe OR in eine NHp-Gruppe umsetzt, das Derivate (II)
mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel
Z - (CHR4)n - N
ρ -5 ii
in der R , R , R und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Derivat der Formel (I) in das Salz umwandelt.
in der R , R , R und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Derivat der Formel (I) in das Salz umwandelt.
l6.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Veresterungsmittel ein Alkylsulfat verwen-
309885/U9 9
- l6 -
det und die Reaktion vorzugsweise in siedendem Aceton in Gegenwart von saurem Natriumcarbonat durchführt.
17.) Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,
daß man das Aminoalkylhalogenid in Form des Salzes der entsprechenden1Säure ZH verwendet und seine Umsetzung
mit dem Derivat (II) vorzugsweise in siedendem Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchführt.
l8.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17* dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umwandlung der Gruppe der Formel OR in eine NHp-Gruppe durch Aminolyse des Esters mit Ammoniak
durchführt.
19.) Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet,
daß man gemäß einer Variante in Fällen, in denen X und/ oder Y keine Wasserstoffatome sind, vorher die o-Thymotinsäure
mit dem Veresterungsmittel umsetzt und anschließend die Substituenten X und/oder Y durch Nitrierung
einführt und anschließend gegebenenfalls die Nitrogruppe oder die Nitrogruppen in Aminogruppen und
dann Halogengruppen umwandelt.
309885/1499
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