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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkyläthern von
o-Kresotinsäureestern und deren Salzen Eine große Anzahl von lokalunästhetisch wirksamen,
basisch substituierten Salicylsäureestern sind bereits bekannt (vgl. z. B. Arzneimittelforschung,
Bd. 2 [1952], S. 65 bis 72, sowie Arzneimittelforschung, Bd. 3 [1953], S.612 bis
613). Diese Verbindungen entprechen jedoch bezüglich der Dauer ihrer lokalunästhetischen
Wirksamkeit, des Eintritts dieser Wirkung und ihrer Toxizität nicht den Anforderungen,
die an sie gestellt werden müssen.
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Es wurde gefunden, daß man Verbindungen mit besonders lang anhaltender
lokalunästhetischer Wirksamkeit erhält, wenn man niedrigrnolekulare o-Kresotinsäurealkylester
nach an sich üblichen Arbeitsweisen in Aminoalkylaryläther der allgemeinen Formel
bzw. deren Salze überführt. Hierbei bedeutet R einen Methyl- oder Äthylrest, R'
einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 oder 3 C-Atomen, R" einen Alkylrest
und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest.
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Es war überraschend und nicht vorauszusehen, daß diese neuen Lokalanästhetika,
die sich von den Verbindungen gemäß der deutschen Auslegeschrift 1018 070
nur dadurch unterscheiden, daß die den Benzolkern und die basische Seitenkette verbindende
Carbonamidgruppe hier durch eine Sauerstoffätherbrücke ersetzt ist, bei teilweise
noch schnellerem Wirkungseintritt die für die Veterinärpraxis erwünschte lange Wirkungsdauer
zeigen.
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In der Seitenkette basisch substituierte Arylalkyläther mit lokalunästhetischer
Wirksamkeit, die im Benzolkern eine veresterte Carboxylgruppe tragen, sind schon
verschiedentlich in der Literatur erwähnt worden (vgl. C. Rohmann und A. Koch, Archiv
der Pharmazie, Bd.276 [1938], S.154; deutsche Patentschrift 819 698; M. B.
Moore und U. M. Vernsten, Journal of the American Chemical Society, Bd.78 [1956],
S. 5633). Von den dort genannten Stoffen unterscheiden sich die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen dadurch, daß sie in o,o'-Stellung zum Äthersauerstoff
je eine niedrigmolekulare Carboalkoxy- und eine Methylgruppe tragen. Gegenüber diesen
bekannten Stoffen zeichnen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei
mindestens gleich schnellem Wirkungseintritt durch eine zum Teil erheblich verlängerte
Wirkungsdauer aus. Die günstigen Eigenschaften, z. B. des 2-(y-Dimethylaminopropoxy)
- 3 - methylbenzoesäuremethylesters im Vergleich zu einigen der obengenannten Stoffe,
wie dem 4-(y-Dimethylamino-ß-hydroxypropoxy)-benzoesäuremethylester und dem 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzoesäuremethylester
lassen die in folgender Tabelle zusammengefußten Versuchsergebnisse deutlich erkennen.
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Die Testung der Anästhetika erfolgte an Albino-Ratten, bei denen nach
dem Verfahren von Luckener in der Modifikation von Wirth (vgl. Archiv für experimentelle
Pathologie und Pharmakologie, Bd.216 [1952], S. 77 bis 83), eine Umspritzung der
Schwanzwurzel vorgenommen und die Schmerzempfindlichkeit mit Hilfe definierter elektrischer
Reize geprüft wird.
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Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils viermal 0,1 ccm 0,5°/oiger
Lösung der wirksamen Substanzen injiziert.
| Tierart: Ratte |
| Anästhesieprüfung am Rattenschwanz |
| Kon- |
| zentration |
| der Wirkungs- |
| Wirkungsdauer |
| Verbindung der Formel Tierzahl injizierten eintritt in Minuten |
| Lösung in Minuten |
| in % |
| 1. |
| COOCH3 |
| #%0(CH2)3-N(CH3)2 10 0,5 1,5 163,2 |
| i |
| CH, |
| 2. |
| H3COOC O-CHZ-CH-CHZ-N(CH@2 10 0,5 3 43 |
| OH |
| 3. |
| COOCH3 |
| "-O-(CHD2-N(CH3)2 10 0,5 1 39 |
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man
entweder a) o-Kresotinsäurealkylester der allgemeinen Formel
in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester
eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel
in der R' einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 C-Atomen und R"
einen Alkylrest und R"' einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, zweckmäßig
in Gegenwart säurebindender Mittel und zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels
umsetzt oder daß man b) o-Kresotinsäurealkylester der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines
Alkohols der allgemeinen Formel HO-R'-Y in der R' die oben angegebene Bedeutung
hat und Y eine in eine Mono- bzw. Dialkylaminogruppe umwandelbaren Substituenten
bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel und zweckmäßig in Gegenwart
eines Lösungsmittels umsetzt und dann Y in eine Mono- bzw. Dialkylaminogruppe umwandelt
und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Salze überführt.
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Die neuen basisch substituierten Alkyläther von o-Kresotinsäureestern
stellen farblose oder gelbliche, ölige, im Vakuum destillierbare Stoffe dar, die
mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Wasser gut lösliche Salze bilden.
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Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den besten bekannten,
lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ähnlicher Konstitution überlegen. Um dies
zu zeigen, wurde der erfindungsgemäß hergestellte 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzoesäuremethylester
in Form seines Hydrochlorids (1) verglichen mit dem bekannten 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure
- diäthylaminoäthylester - hydrochlorid (III) und außerdem mit dem bekannten 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid
(II).
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Im Hinblick darauf, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung
besonders als Leitungsanästhetikum wirkt, wurde bei dem Vergleich auf diese Wirkung
geprüft, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden konnten: Zur Prüfung dieser Wirkung
wurde die von Wirth modifizierte Methode von Burn am Rattenschwanz benutzt, bei
der nach Umspritzung der Rattenschwanzwurzel mit dem Leitungsanästhetikum eine bipolare
elektrische Reizung vom Rattenschwanz aus erfolgt.
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Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils viermal 0,1 ccm 0,5°/,iger
bzw. 0,25°/oiger Lösung der wirksamen Substanden injiziert.
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Für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Leitungsanästhetikums
ist die Schnelligkeit des Eintritts der Wirkung maßgebend. Unter diesem Gesichtspunkt
ist
die folgende Tabelle aufgestellt. Die angegebenen Zahlen für die einzelnen Stoffe,
bezogen auf die beiden Dosierungen von 0,25- und 0,5°/oigen Lösungen bei gleichem
pH-Wert, sind Mittelwerte von den jeweils an zehn Tieren gemessenen Werten.
| Wirkungseintritt in Minuten |
| 0,250/"i8 ! 0,511/0i8 |
| (1) 7 I 3 bis 4 |
| (11) 7 bis 8 6 |
| (111) 15 bis 16 9 |
Wir geben außerdem einen Vergleich der Toxizitäten, wobei folgende Werte für DL"
an der Maus intravenös erhalten wurden: (1) 35 bis 40 mg/kg (11) 8 mg/kg (111) 25
mg/kg ' Die angegebenen Resultate zeigen also, däß das erfindungsgemäß hergestellte
Produkt bezüglich Leitungsanästhesie und Toxizität den bekannten Verbindungen überlegen
ist.
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Beispiel l Zu einer Lösung von 5,8g Natrium in 200m1 Methanol gibt
man 41,5 g ö-Kresotinsäuremethylester und destilliert das Methanol möglichst weitgehend,
zuletzt im Vakuum, ab. Nach dem Trocknen wird der feingepulverte Kolbenrückstand
in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Zu dem siedenden Gemisch läßt man 30
g Dimethylaminoäthylchlorid, das mit dem gleichen Volumen Toluol verdünnt wurde,
langsam zutropfen und kocht anschließend 24 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten
wäscht man die Toluollösung zunächst mit Wasser, wobei der Niederschlag in Lösung
geht, darauf zweimal mit 5°/oiger Natronlauge zur Entfernung etwa nicht umgesetzten
Ausgangsmaterials und nochmals mit Wasser. Dann wird die Toluollösung mit etwa 2n-Salzsäure
ausgezogen, aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt
und in Benzol aufgenommen. Man trocknet mit Kaliumcarbonat und destilliert nach
Entfernen des Lösungsmittel den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei 30 g 2
- (ß - Dimethylaminoäthoxy) - 3 - methylbenzoesäuremethylester vom Kp.S --- 134
bis 136°C als farbloses Öl erhalten werden. Das in Wasser leichtlösliche salzsaure
Salz schmilzt bei 127°C.
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Auf analoge Weise kann man folgende Verbindungen herstellen 2-(y-Dimethylaminopropoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester;
Kp5 = 149 bis 152°C; Hydrochlorid F. = 90 bis 91'C;
2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester;
Kp.4 = 147 bis 149°C; Hydrochlorid F. = 122°C.
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Beispiel 2 36 g o-Kresotinsäureäthylester gibt man zu einer aus 4,6
g Natrium und 150 ml Alkohol hergestellten Natriumäthylatlösung. Nach weiterer Zugabe
von 2 g Natriumjodid tropft man zu dem siedenden Gemisch 30g ß-Dimethylaminopropylehlorid
und kocht anschließend noch 8 Stunden. Nach dem Erkalten saugt man ab, verjagt das
Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Benzol auf. Die so erhaltene
Benzollösung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise weiterverarbeitet. Bei
der Destillation.unter vermindertem Druck erhält man 26,5 g 2-(ß-Dimethyl. aminopropoxy)-3-methylbenzoesäureäthylester
' vom Kp.4 - 145 bis 149°C als gelbliches Öl. Hydrochlorid F. = 143 bis 144°C.
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Auf analoge Weise kann man folgende Verbindungen herstellen: 2-(y-Diäthylaminopropoxy)-3-methylbenzoesäureäthylester;
Kp.3 m.161 bis, 162°C; 2-(ß-Dimethylaminöäthoky)-3-rnethylbenzoesäureäthylester.
Kp.S = 151'C; Phösphat F: = 93 bis 95'C. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 6,9
g Natrium in 200 cm3 Methanol gibt man 49,8 g o-Kresotinsäuremethylester und dampft
das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 350 cm3 Dimethylformamid
und erhitzt nach Zugabe von 70,4 g p-Toluolsulfosäure-ß-chloräthylester und 0,4
g Natriumjodid 1'/Z bis 2 Stunden unter Rühren auf 120 bis 130°C, bis die alkalische
Reaktion verschwunden ist. Danach saugt man ab, wäscht den Nutschenrückstand mit
Dimethylformamid und destilliert letzteres aus dem Filtrat im Vakuum ab. Der Rückstand
wird mit 350 cm3 Benzol aufgenommen; die benzolische Lösung wäscht man mehrmals
mit Wasser und trocknet mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels wird
der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei man nach einem Vorlauf von o-Kresotinsäuremethylester
36,5g 2-(ß-Chloräthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester vom Kp.s = 148 bis -153°C
`erhält: 36,5 g 2-(ß-Chloräthöxy)-3-inethylberiäöesäuremethylester werden in 150
cm3 Trichloräthylen gelöst. Nach Zugabe von 50 g einer etwa 30 °/,igen Lösung von
Dimethylamin in Trichloräthylen erhitzt man das Gemisch 8 Stunden im Autoklav auf
130°C. Nach dem Abkühlen wäscht man mehrmals mit Wasser und extrahiert anschließend
die Base mit verdünnter Salzsäure. Man nimmt in Benzol auf, trocknet mit Kaliumcarbonat
und verjagt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in 210 cm3 Methyläthylketon
gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff neutralisiert (pg-Wert von
6). Man kühlt mit Eis, saugt das ausgeschiedene Salz ab und wäscht mit eiskaltem
Methyläthylketon. Durch Umlösen aus Methyläthylketon erhält man 27 g des im Beispiel
l beschriebenen 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester-hydrochlorids
vom F. = 131'C.
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Beispiel 4 Man stellt nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise
aus 49,8 g o-Kresotinsäuremethylester die Natriumverbindung her und löst diese in
100 cm3 Dimethylformamid. Diese Lösung läßt man langsam in 600 g siedendes Äthylenbromid
eintropfen und kocht anschließend noch 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten
wird abgesaugt, das Äthylenbromid im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther
aufgenommen. Man wäscht zunächst mit Wasser und darauf wiederholt mit
501, Natronlauge, um den nicht umgesetzten o-Kresotinsäuremethylester zu
entfernen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels
fraktioniert man im Vakuum und erhält 47 g 2-(ß-Bromäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester
vom Kp." = 180 bis 184°C.
17,6 g dieses ß-Bromäthyläthers werden
in 100 cm' Trichloräthylen gelöst und nach Zugabe von 20 g einer etwa 30
%igen Lösung von Dimethylamin in Trichloräthylen 5 Stunden im Autoklav auf 100°C
erhitzt. Man arbeitet nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise auf und
erhält 10 g des im Beispiel 1 beschriebenen 2 - (ß - Dimethylaminoäthoxy) - 3 -
methylbenzoesäuremethylester-hydrochlorids vom F. _ 131°C.