DE1118219B

DE1118219B - Process for the preparation of basic substituted alkyl ethers of o-cresotinic acid esters and their salts

Info

Publication number: DE1118219B
Application number: DEF22404A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hiltmann; Dr Fritz Mietzsch; Dr Kurt Kaemmerer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-02-21
Filing date: 1957-02-21
Publication date: 1961-11-30
Also published as: NL225119A; AT203001B; DK89717C; DK93084C; FR1241124A; GB830857A

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkyläthern von o-Kresotinsäureestern und deren Salzen Eine große Anzahl von lokalunästhetisch wirksamen, basisch substituierten Salicylsäureestern sind bereits bekannt (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Bd. 2 [1952], S. 65 bis 72, sowie Arzneimittelforschung, Bd. 3 [1953], S.612 bis 613). Diese Verbindungen entprechen jedoch bezüglich der Dauer ihrer lokalunästhetischen Wirksamkeit, des Eintritts dieser Wirkung und ihrer Toxizität nicht den Anforderungen, die an sie gestellt werden müssen.Process for the preparation of basic substituted alkyl ethers of o-cresotinic acid esters and their salts A large number of locally unaesthetically effective, Basically substituted salicylic acid esters are already known (see e.g. drug research, Vol. 2 [1952], pp. 65 to 72, and also Arzneimittelforschung, Vol. 3 [1953], pp. 612 bis 613). However, in terms of duration, these connections correspond to their locally unaesthetic ones Effectiveness, the occurrence of this effect and its toxicity do not meet the requirements that must be asked of them.

Es wurde gefunden, daß man Verbindungen mit besonders lang anhaltender lokalunästhetischer Wirksamkeit erhält, wenn man niedrigrnolekulare o-Kresotinsäurealkylester nach an sich üblichen Arbeitsweisen in Aminoalkylaryläther der allgemeinen Formel bzw. deren Salze überführt. Hierbei bedeutet R einen Methyl- oder Äthylrest, R' einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 oder 3 C-Atomen, R" einen Alkylrest und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest.It has been found that compounds with particularly long-lasting local anesthetic activity are obtained if low molecular weight o-cresotinic acid alkyl esters are converted into aminoalkyl aryl ethers of the general formula according to conventional procedures or their salts transferred. Here R is a methyl or ethyl radical, R 'is a straight or branched alkylene radical of 2 or 3 carbon atoms, R "is an alkyl radical and R"' is a hydrogen atom or an alkyl radical.

Es war überraschend und nicht vorauszusehen, daß diese neuen Lokalanästhetika, die sich von den Verbindungen gemäß der deutschen Auslegeschrift 1018 070 nur dadurch unterscheiden, daß die den Benzolkern und die basische Seitenkette verbindende Carbonamidgruppe hier durch eine Sauerstoffätherbrücke ersetzt ist, bei teilweise noch schnellerem Wirkungseintritt die für die Veterinärpraxis erwünschte lange Wirkungsdauer zeigen.It was surprising and not foreseeable that these new local anesthetics, which differ from the compounds according to German Auslegeschrift 1018 070 only in that the carbonamide group connecting the benzene nucleus and the basic side chain is replaced by an oxygen ether bridge, in some cases even faster onset of action show desired long duration of action for veterinary practice.

In der Seitenkette basisch substituierte Arylalkyläther mit lokalunästhetischer Wirksamkeit, die im Benzolkern eine veresterte Carboxylgruppe tragen, sind schon verschiedentlich in der Literatur erwähnt worden (vgl. C. Rohmann und A. Koch, Archiv der Pharmazie, Bd.276 [1938], S.154; deutsche Patentschrift 819 698; M. B. Moore und U. M. Vernsten, Journal of the American Chemical Society, Bd.78 [1956], S. 5633). Von den dort genannten Stoffen unterscheiden sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dadurch, daß sie in o,o'-Stellung zum Äthersauerstoff je eine niedrigmolekulare Carboalkoxy- und eine Methylgruppe tragen. Gegenüber diesen bekannten Stoffen zeichnen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei mindestens gleich schnellem Wirkungseintritt durch eine zum Teil erheblich verlängerte Wirkungsdauer aus. Die günstigen Eigenschaften, z. B. des 2-(y-Dimethylaminopropoxy) - 3 - methylbenzoesäuremethylesters im Vergleich zu einigen der obengenannten Stoffe, wie dem 4-(y-Dimethylamino-ß-hydroxypropoxy)-benzoesäuremethylester und dem 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzoesäuremethylester lassen die in folgender Tabelle zusammengefußten Versuchsergebnisse deutlich erkennen.Arylalkyl ethers with basic substitution in the side chain with locally unaesthetic activity, which have an esterified carboxyl group in the benzene nucleus, have already been mentioned variously in the literature (cf. C. Rohmann and A. Koch, Archiv der Pharmazie, Vol. 276 [1938], p. 154; German Patent 819 698; MB Moore and UM Vernsten, Journal of the American Chemical Society, Vol. 78 [1956], p. 5633). The compounds prepared according to the invention differ from the substances mentioned there in that they each carry a low molecular weight carboalkoxy and a methyl group in the o, o'-position to the ethereal oxygen. Compared to these known substances, the compounds prepared according to the invention are distinguished by a sometimes considerably longer duration of action while the onset of action is at least as fast. The favorable properties, e.g. B. of 2- (γ-dimethylaminopropoxy) -3-methylbenzoic acid methyl ester in comparison to some of the above-mentioned substances, such as 4- (γ-dimethylamino-ß-hydroxypropoxy) -benzoic acid methyl ester and 2- (ß-dimethylaminoethoxy) -benzoic acid methyl ester leave the The test results summarized in the following table can be clearly seen.

Die Testung der Anästhetika erfolgte an Albino-Ratten, bei denen nach dem Verfahren von Luckener in der Modifikation von Wirth (vgl. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd.216 [1952], S. 77 bis 83), eine Umspritzung der Schwanzwurzel vorgenommen und die Schmerzempfindlichkeit mit Hilfe definierter elektrischer Reize geprüft wird.The anesthetics were tested on albino rats, in which after Luckener's method as modified by Wirth (cf. Archive for experimental Pathologie und Pharmakologie, Vol. 216 [1952], pp. 77 to 83), a coating of the Tail root made and the pain sensitivity with the help of defined electrical Stimuli is examined.

Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils viermal 0,1 ccm 0,5°/oiger Lösung der wirksamen Substanzen injiziert. Tierart: Ratte Anästhesieprüfung am Rattenschwanz Kon- zentration der Wirkungs- Wirkungsdauer Verbindung der Formel Tierzahl injizierten eintritt in Minuten Lösung in Minuten in % 1. COOCH3 #%0(CH2)3-N(CH3)2 10 0,5 1,5 163,2 i CH, 2. H3COOC O-CHZ-CH-CHZ-N(CH@2 10 0,5 3 43 OH 3. COOCH3 "-O-(CHD2-N(CH3)2 10 0,5 1 39 Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man entweder a) o-Kresotinsäurealkylester der allgemeinen Formel in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel in der R' einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 C-Atomen und R" einen Alkylrest und R"' einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel und zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt oder daß man b) o-Kresotinsäurealkylester der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel HO-R'-Y in der R' die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine in eine Mono- bzw. Dialkylaminogruppe umwandelbaren Substituenten bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel und zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und dann Y in eine Mono- bzw. Dialkylaminogruppe umwandelt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in die Salze überführt.In the comparative experiments, 0.1 ccm of 0.5% solution of the active substances was injected four times. Species: rat Anesthesia test on the rat tail Con- centering the effect Duration of action Compound of the formula number of animals injected occurs in minutes Solution in minutes in % 1. COOCH3 #% 0 (CH2) 3-N (CH3) 2 10 0.5 1.5 163.2 i CH, 2. H3COOC O-CHZ-CH-CHZ-N (CH @ 2 10 0.5 3 43 OH 3. COOCH3 "-O- (CHD2-N (CH3) 2 10 0.5 1 39 The compounds according to the invention are prepared in such a way that either a) alkyl o-cresotinate of the general formula in which R denotes a methyl or ethyl radical, with a reactive ester of an amino alcohol of the general formula in which R 'is a straight or branched alkylene radical having 2 or 3 carbon atoms and R "is an alkyl radical and R"' is an alkyl radical or a hydrogen atom, advantageously in the presence of acid-binding agents and advantageously in the presence of a solvent, or b) o -Cresotinic acid alkyl ester of the general formula in which R has the meaning given above with a reactive ester of an alcohol of the general formula HO-R'-Y in which R 'has the meaning given above and Y is a substituent which can be converted into a mono- or dialkylamino group, expediently in the presence acid-binding agents and expediently reacted in the presence of a solvent and then converts Y into a mono- or dialkylamino group and the bases obtained are optionally converted into the salts.

Die neuen basisch substituierten Alkyläther von o-Kresotinsäureestern stellen farblose oder gelbliche, ölige, im Vakuum destillierbare Stoffe dar, die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Wasser gut lösliche Salze bilden.The new basic substituted alkyl ethers of o-cresotinic acid esters represent colorless or yellowish, oily substances that can be distilled in a vacuum form salts which are readily soluble in water with mineral acids or organic acids.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den besten bekannten, lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ähnlicher Konstitution überlegen. Um dies zu zeigen, wurde der erfindungsgemäß hergestellte 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzoesäuremethylester in Form seines Hydrochlorids (1) verglichen mit dem bekannten 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure - diäthylaminoäthylester - hydrochlorid (III) und außerdem mit dem bekannten 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid (II).The products of the process according to the invention are the best known, Superior to locally anesthetic compounds of a similar constitution. To this to show was the 2- (ß-dimethylaminoethoxy) benzoic acid methyl ester prepared according to the invention in the form of its hydrochloride (1) compared to the known 4-n-butylamino-2-n-butoxybenzoic acid - diethylaminoethyl ester - hydrochloride (III) and also with the well-known 4-n-butylamino-2-n-butoxybenzoic acid diethylaminoethyl ester hydrochloride (II).

Im Hinblick darauf, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besonders als Leitungsanästhetikum wirkt, wurde bei dem Vergleich auf diese Wirkung geprüft, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden konnten: Zur Prüfung dieser Wirkung wurde die von Wirth modifizierte Methode von Burn am Rattenschwanz benutzt, bei der nach Umspritzung der Rattenschwanzwurzel mit dem Leitungsanästhetikum eine bipolare elektrische Reizung vom Rattenschwanz aus erfolgt.With a view to the fact that the compound produced according to the invention particularly acts as a conduction anesthetic, was compared to this effect tested, the following results could be obtained: To test this effect the method modified by Wirth was used by Burn on the rat tail the one after the rat tail root has been coated with the conduction anesthetic, a bipolar one electrical stimulation occurs from the rat tail.

Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils viermal 0,1 ccm 0,5°/,iger bzw. 0,25°/oiger Lösung der wirksamen Substanden injiziert.In the comparative experiments, four times 0.1 ccm 0.5% or 0.25% solution of the active substances is injected.

Für die Beurteilung der Brauchbarkeit eines Leitungsanästhetikums ist die Schnelligkeit des Eintritts der Wirkung maßgebend. Unter diesem Gesichtspunkt ist die folgende Tabelle aufgestellt. Die angegebenen Zahlen für die einzelnen Stoffe, bezogen auf die beiden Dosierungen von 0,25- und 0,5°/oigen Lösungen bei gleichem pH-Wert, sind Mittelwerte von den jeweils an zehn Tieren gemessenen Werten. Wirkungseintritt in Minuten 0,250/"i8 ! 0,511/0i8 (1) 7 I 3 bis 4 (11) 7 bis 8 6 (111) 15 bis 16 9 Wir geben außerdem einen Vergleich der Toxizitäten, wobei folgende Werte für DL" an der Maus intravenös erhalten wurden: (1) 35 bis 40 mg/kg (11) 8 mg/kg (111) 25 mg/kg ' Die angegebenen Resultate zeigen also, däß das erfindungsgemäß hergestellte Produkt bezüglich Leitungsanästhesie und Toxizität den bekannten Verbindungen überlegen ist.For the assessment of the usefulness of a conduction anesthetic, the speed at which the effect occurs is decisive. The following table is drawn up with this in mind. The figures given for the individual substances, based on the two doses of 0.25 and 0.5% solutions at the same pH value, are mean values of the values measured in each case on ten animals. Onset of action in minutes 0.25 0 / "i8! 0.511 / 0i8 (1) 7 I 3 to 4 (11) 7 to 8 6 ( 1 11) 15 to 16 9 We also give a comparison of the toxicities, the following values for DL "being obtained intravenously on the mouse: (1) 35 to 40 mg / kg (11) 8 mg / kg (111) 25 mg / kg" The results given thus show , that the product prepared according to the invention is superior to the known compounds in terms of conduction anesthesia and toxicity.

Beispiel l Zu einer Lösung von 5,8g Natrium in 200m1 Methanol gibt man 41,5 g ö-Kresotinsäuremethylester und destilliert das Methanol möglichst weitgehend, zuletzt im Vakuum, ab. Nach dem Trocknen wird der feingepulverte Kolbenrückstand in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Zu dem siedenden Gemisch läßt man 30 g Dimethylaminoäthylchlorid, das mit dem gleichen Volumen Toluol verdünnt wurde, langsam zutropfen und kocht anschließend 24 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wäscht man die Toluollösung zunächst mit Wasser, wobei der Niederschlag in Lösung geht, darauf zweimal mit 5°/oiger Natronlauge zur Entfernung etwa nicht umgesetzten Ausgangsmaterials und nochmals mit Wasser. Dann wird die Toluollösung mit etwa 2n-Salzsäure ausgezogen, aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und in Benzol aufgenommen. Man trocknet mit Kaliumcarbonat und destilliert nach Entfernen des Lösungsmittel den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei 30 g 2 - (ß - Dimethylaminoäthoxy) - 3 - methylbenzoesäuremethylester vom Kp.S --- 134 bis 136°C als farbloses Öl erhalten werden. Das in Wasser leichtlösliche salzsaure Salz schmilzt bei 127°C.Example 1 Added to a solution of 5.8 g of sodium in 200 ml of methanol 41.5 g of methyl δ-cresotinate and the methanol is distilled as much as possible, finally in a vacuum. After drying, the finely powdered piston residue becomes suspended in 200 ml of anhydrous toluene. To the boiling mixture is allowed to 30 g of dimethylaminoethyl chloride diluted with an equal volume of toluene, slowly add dropwise and then reflux for 24 hours. After cooling down the toluene solution is first washed with water, the precipitate in solution goes, then twice with 5% sodium hydroxide solution to remove about unreacted Starting material and again with water. Then the toluene solution with about 2N hydrochloric acid pulled out, the base precipitated from the hydrochloric acid solution with potassium carbonate solution and taken up in benzene. It is dried with potassium carbonate and then distilled Removal of the solvent and the residue under reduced pressure, leaving 30 g of 2 - (ß - Dimethylaminoethoxy) - 3 - methylbenzoic acid methyl ester of bp S --- 134 up to 136 ° C can be obtained as a colorless oil. Hydrochloric acid, which is easily soluble in water Salt melts at 127 ° C.

Auf analoge Weise kann man folgende Verbindungen herstellen 2-(y-Dimethylaminopropoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester; Kp5 = 149 bis 152°C; Hydrochlorid F. = 90 bis 91'C; 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester; Kp.4 = 147 bis 149°C; Hydrochlorid F. = 122°C.The following compounds can be prepared in an analogous manner: methyl 2- (γ-dimethylaminopropoxy) -3-methylbenzoate; Bp5 = 149 to 152 ° C; Hydrochloride F. = 90 to 91 ° C; 2- (ß-diethylaminoethoxy) -3-methylbenzoic acid methyl ester; Bp 4 = 147 to 149 ° C; Hydrochloride m.p. = 122 ° C.

Beispiel 2 36 g o-Kresotinsäureäthylester gibt man zu einer aus 4,6 g Natrium und 150 ml Alkohol hergestellten Natriumäthylatlösung. Nach weiterer Zugabe von 2 g Natriumjodid tropft man zu dem siedenden Gemisch 30g ß-Dimethylaminopropylehlorid und kocht anschließend noch 8 Stunden. Nach dem Erkalten saugt man ab, verjagt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Benzol auf. Die so erhaltene Benzollösung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise weiterverarbeitet. Bei der Destillation.unter vermindertem Druck erhält man 26,5 g 2-(ß-Dimethyl. aminopropoxy)-3-methylbenzoesäureäthylester ' vom Kp.4 - 145 bis 149°C als gelbliches Öl. Hydrochlorid F. = 143 bis 144°C.Example 2 36 g of ethyl o-cresotinate are added to one of 4.6 g of sodium and 150 ml of alcohol prepared sodium ethylate solution. After further addition 30 g of β-dimethylaminopropyl chloride are added dropwise from 2 g of sodium iodide to the boiling mixture and then cooks for another 8 hours. After cooling down, you suck off, chase that away Solvent in vacuo and the residue is taken up in benzene. The thus obtained Benzene solution is processed further in the manner described in Example 1. at The distillation under reduced pressure gives 26.5 g of 2- (β-dimethyl. aminopropoxy) -3-methylbenzoic acid ethyl ester '' from bp 4 - 145 to 149 ° C as a yellowish oil. Hydrochloride m.p. = 143 to 144 ° C.

Auf analoge Weise kann man folgende Verbindungen herstellen: 2-(y-Diäthylaminopropoxy)-3-methylbenzoesäureäthylester; Kp.3 m.161 bis, 162°C; 2-(ß-Dimethylaminöäthoky)-3-rnethylbenzoesäureäthylester. Kp.S = 151'C; Phösphat F: = 93 bis 95'C. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 6,9 g Natrium in 200 cm3 Methanol gibt man 49,8 g o-Kresotinsäuremethylester und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 350 cm3 Dimethylformamid und erhitzt nach Zugabe von 70,4 g p-Toluolsulfosäure-ß-chloräthylester und 0,4 g Natriumjodid 1'/Z bis 2 Stunden unter Rühren auf 120 bis 130°C, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Danach saugt man ab, wäscht den Nutschenrückstand mit Dimethylformamid und destilliert letzteres aus dem Filtrat im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 350 cm3 Benzol aufgenommen; die benzolische Lösung wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei man nach einem Vorlauf von o-Kresotinsäuremethylester 36,5g 2-(ß-Chloräthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester vom Kp.s = 148 bis -153°C `erhält: 36,5 g 2-(ß-Chloräthöxy)-3-inethylberiäöesäuremethylester werden in 150 cm3 Trichloräthylen gelöst. Nach Zugabe von 50 g einer etwa 30 °/,igen Lösung von Dimethylamin in Trichloräthylen erhitzt man das Gemisch 8 Stunden im Autoklav auf 130°C. Nach dem Abkühlen wäscht man mehrmals mit Wasser und extrahiert anschließend die Base mit verdünnter Salzsäure. Man nimmt in Benzol auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in 210 cm3 Methyläthylketon gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff neutralisiert (pg-Wert von 6). Man kühlt mit Eis, saugt das ausgeschiedene Salz ab und wäscht mit eiskaltem Methyläthylketon. Durch Umlösen aus Methyläthylketon erhält man 27 g des im Beispiel l beschriebenen 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester-hydrochlorids vom F. = 131'C. The following compounds can be prepared in an analogous manner: 2- (γ-diethylaminopropoxy) -3-methylbenzoic acid ethyl ester; B.p. 3 m. 161 to 162 ° C; 2- (ß-Dimethylaminöäthoky) -3-methylbenzoic acid ethyl ester. B.p. S = 151'C; Phösphat F: = 93 to 95 ° C. EXAMPLE 3 49.8 g of methyl o-cresotinate are added to a solution of 6.9 g of sodium in 200 cm 3 of methanol, and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 350 cm3 of dimethylformamide and, after the addition of 70.4 g of p-toluenesulfonic acid-ß-chloroethyl ester and 0.4 g of sodium iodide 1 '/ Z for 2 hours with stirring at 120 to 130 ° C, until the alkaline reaction disappeared. It is then filtered off with suction, the residue on the suction filter is washed with dimethylformamide and the latter is distilled off from the filtrate in vacuo. The residue is taken up with 350 cm3 of benzene; the benzene solution is washed several times with water and dried with potassium carbonate. After the solvent has been expelled, the residue is fractionated in vacuo, giving, after a forerun of o-cresotinic acid methyl ester, 36.5 g of 2- (ß-chloroethoxy) -3-methylbenzoic acid methyl ester with a boiling point of 148 to -153 ° C: 36, 5 g of 2- (ß-chloroethoxy) -3-ynethylberiäöesäuremethylester are dissolved in 150 cm3 of trichlorethylene. After adding 50 g of an approximately 30% solution of dimethylamine in trichlorethylene, the mixture is heated to 130 ° C. in an autoclave for 8 hours. After cooling, it is washed several times with water and then the base is extracted with dilute hydrochloric acid. It is taken up in benzene, dried with potassium carbonate and the solvent is driven off in vacuo. The residue is dissolved in 210 cm3 of methyl ethyl ketone and the solution is neutralized with gaseous hydrogen chloride (pg value of 6). It is cooled with ice, the precipitated salt is filtered off with suction and washed with ice-cold methyl ethyl ketone. By redissolving from methyl ethyl ketone, 27 g of the 2- (β-dimethylaminoethoxy) -3-methylbenzoic acid methyl ester hydrochloride described in Example 1 with a melting point of 131 ° C. are obtained.

Beispiel 4 Man stellt nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise aus 49,8 g o-Kresotinsäuremethylester die Natriumverbindung her und löst diese in 100 cm3 Dimethylformamid. Diese Lösung läßt man langsam in 600 g siedendes Äthylenbromid eintropfen und kocht anschließend noch 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, das Äthylenbromid im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht zunächst mit Wasser und darauf wiederholt mit 501, Natronlauge, um den nicht umgesetzten o-Kresotinsäuremethylester zu entfernen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels fraktioniert man im Vakuum und erhält 47 g 2-(ß-Bromäthoxy)-3-methylbenzoesäuremethylester vom Kp." = 180 bis 184°C. 17,6 g dieses ß-Bromäthyläthers werden in 100 cm' Trichloräthylen gelöst und nach Zugabe von 20 g einer etwa 30 %igen Lösung von Dimethylamin in Trichloräthylen 5 Stunden im Autoklav auf 100°C erhitzt. Man arbeitet nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält 10 g des im Beispiel 1 beschriebenen 2 - (ß - Dimethylaminoäthoxy) - 3 - methylbenzoesäuremethylester-hydrochlorids vom F. _ 131°C.Example 4 The sodium compound is prepared according to the procedure given in Example 3 from 49.8 g of methyl o-cresotinate and this is dissolved in 100 cm3 of dimethylformamide. This solution is slowly added dropwise to 600 g of boiling ethylene bromide and then refluxed for a further 8 hours. After cooling, it is filtered off with suction, the ethylene bromide is stripped off in vacuo and the residue is taken up in ether. It is first washed with water and then repeatedly with 501 sodium hydroxide solution in order to remove the unreacted methyl o-cresotinate. After drying with potassium carbonate, and driving out the solvent was fractionated under vacuum to give 47 g of 2- (beta-bromoethoxy) -3-methylbenzoic acid methyl ester of boiling point. "= 180-184 ° C. 17.6 g of this ß-Bromäthyläthers in 100 cm 'of trichlorethylene and, after the addition of 20 g of an approximately 30% solution of dimethylamine in trichlorethylene, heated for 5 hours in an autoclave at 100 ° C. The procedure described in Example 3 is followed and 10 g of the 2 described in Example 1 are obtained - (ß - Dimethylaminoethoxy) - 3 - methylbenzoic acid methyl ester hydrochloride with a temperature of _ 131 ° C.

Claims

Claim: A process for the preparation of basically substituted alkyl ethers of o-Kresotinsäureestern and salts thereof, characterized in that either a) o-Kresotinsäurealkylester of the general formula in which R is a methyl or ethyl radical, with a reactive ester of an amino alcohol of the general formula in which R 'is a straight or branched alkylene radical having 2 or 3 carbon atoms and R "is an alkyl radical and R"' is an alkyl radical or a hydrogen atom, advantageously in the presence of acid-binding agents and advantageously in the presence of a solvent, or b) o -Cresotinic acid alkyl ester of the general formula in which R has the meaning given above with a reactive ester of an alcohol of the general formula HO-R'-Y in which R 'has the meaning given above and Y is a substituent which can be converted into a mono- or dialkylamino group, expediently in the presence acid-binding agents and expediently reacted in the presence of a solvent and then converts Y into a mono- or dialkylamino group and the bases obtained are optionally converted into the salts. Considered publications: "Arzneimittelforschung", Vol. 2 (1952), pp. 65 to 72; Vol. 3 (1953), pp. 612/613.