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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen
Es ist bekannt, dass gewisse Ester von p-Butyl-amino-benzoesäure lokalanästhetisch wirken. Aus dieser Gruppe haben sich der 2-Dimethylaminoäthylester und der (Polyäthylenglykol-monomethyleäther)-Ester als Medikamente bewährt. Im ersten Fall ist die Wasserlöslichkeit durch den basischen Rest bzw. dessen Hydrochlorid bedingt, im zweiten durch den Polyäther-Rest.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von solchen N-monosubstituierten p-Aminobenzoesäureestern, die im Alkohol-Teil sowohl einen basischen als auch einen Polyäther-Rest enthalten, und ihrer Salze. Die neuen Verbindungen sind durch folgende Formel gekennzeichnet :
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worin R für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, Zeinen Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, X einen niederen Alkylenrest mit mindestens 2 das Sauerstoffvom Stickstoffatom trennenden Kohlenstoffatomen verkörpert, R. einen mit einem niederen Alkanol verätherten Hydroxypolyäthylenoxyäthylrest mit 2-10 Äthylenoxyresten bedeutet und Ru die gleiche Bedeutung hat wie Ri oder einen niederen Alkylrest darstellt.
In den neuen Verbindungen ist der niedere Kohlenwasserstoff aliphatischen Charakters R vorzugsweise ein Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkylrest, wie ein gerader oder verzweigter, an beliebiger Stelle verbundener Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptylrest, ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-methyl-, Cyclopentyl-äthyl-, Cyclohexyl-äthyl-, Methyl-cyclopentyl-methyl-oder Cyclobutyl-propylrest. Der Phenylen- (1, 4) -rest Z ist vorzugsweise unsubstituiert ; er kann jedoch auch substituiert sein, vorzugsweise durch eine freie Hydroxygruppe oder einen niederen Alkoxyrest, wie Methoxy oder Äthoxy, wobei diese Gruppe vorzugsweise in o-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
Der Alkylenrest X besitzt vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und ist z. B. ein Äthylen-, Propylen- (1, 3) -, Propylen- (1, 2)- oder ein Butylenrest. Der niedere Alkylrest der endständigen Äthergruppe im Rest Ri, sowie gegebenenfalls der niedere Alkylrest Ru sind vor allem Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropylrest
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Dehnungsrezeptorenanästhetika. Überraschend ist dieReizwirkung : lokalanästhetische Wirkung eine sehr günstige therapeutische Breite. Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin R den n-Pentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptyl-rest, vor allem aber den n-Butyl-rest darstellt, Ri die Formel - CH,-CH2- (0-CH,-CH,) -0-CH,
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ester der p-n-Butylamino-benzoesäure der Formel
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oder ihre Salze.
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. So kann man Benzoesäuren der Formel
R-NH-Z-COOH in üblicher Weise in ihre Ester mit Alkoholen der Formel
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überführen, wobei R, Z, X und R und Ru die oben gegebene Bedeutung haben. Hiezu werden z. B. die genannten Säuren, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder Salze, mit den bezeichneten basischen Alkoholen, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder Salze, umgesetzt.
Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten basischen Alkoholen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man Benzoesäuren, z. B. in Form ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole mit den genannten basischen Alkoholen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Natriumhydrid oder Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen der entsprechenden basischen Alkohole selbst, umsetzt.
Eine weitere Ausführungform des Verfahrens besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
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worin Z, X, R und Ru die oben gegebene Bedeutung haben, und Y für einen in die oben bezeichnete Gruppe R-NH-überführbaren Rest steht, Y direkt oder stufenweise in die Gruppe R-NH-umwan- delt.
Y kann z. B. eine freie Aminogruppe sein, die in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH oder durch Reduktion in Gegenwart einer bei Reduktion den genannten Alkohol ergebenden Oxoverbindung oder durch Reduktion ausgehend von der entsprechenden Schiff'schen Base alkyliert wird, wobei die Aminogruppe auch unter den Reaktions-
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Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen, oder in geschlossenen Gefässen unter Druck, durchgeführt.
Bemerkenswert ist, dass die neuen basischen Ester in der Regel, auch in Form der freien Base, eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen der freien Basen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur, zu trüben. Dieser an einer 10% igen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als Trübungspunkt bezeichnet und stellt für die betreffende Verbindung eine physikalische Konstante dar.
Gegenüber dem 2-Dimethylaminoäthylester der p-Butylaminobenzoesäure haben die neuen basischen Ester den Vorteil, dass man auch bei höheren pH-Werten, z. B. bei pH 6-8, wässerige Lösungen herstellen kann, ohne ein Ausfällen der Wirksubstanz befürchten zu müssen. Der pH-Wert kann weitgehend nach Belieben gewählt werden, indem man ihn durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure oder Methansulfonsäure, zu der wässerigen Lösung der freien Base einstellt. Eine solche wässerige Lösung enthält bei PH 7 eine Mischung eines neuen basischen Esters in freier Form und seines Salzes mit der entsprechenden Säure.
Man kann somit die Lösungen der neuen Verbindungen auf den pH-Wert des biologischen Gewebes einstellen, in welches sie injiziert werden sollen. Gewebeschädigungen kann man durch diese Einstellung auf den optimalen pH-Wert vermeiden, ausserdem kann man den Vorteil ausnutzen, dass Lokalanästhetika bei höheren pH-Werten wirksamer sind als bei niedrigen.
Die als Ausgangsstoffe genannten Benzoesäuren sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Die Alkohole der Formel
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worin X, Rl und R2 die eingangs gegebene Bedeutung haben, sind neu. Sie werden durch Umsetzung von Aminoalkoholen der Formel HO-X-NH2 mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden oder Arylsulfonsäureestern von Alkoholen der Formel R1-OH und gegebenenfalls Alkylierung des entstandenen Alkohols der Formel HO-X-NH-R1 erhalten.
Je nach der Ausführungsform des Verfahrens erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen ; freie Basen können nach bekannten Methoden in ihre Salze abgewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen anorganische Säuren, wie z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Antranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen Verbindungen können als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden. Sie können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : In einer Vakuum-Destillierapparatur, versehen mitabsteigendem Kühler und einem Tropf- trichter, dessen Auslauf bis auf den Boden der Destillierbase reicht, vermischt man 9, 9 g N-
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6, 6 g p- (n-Butylamino)-benzoesäure-äthylester,0, 24 g einer feinen 50% eigen Natriumhydrid-Dispersion in Paraffinöl und 40 cm3 absolutes Toluol. Man evakuiert auf 90-100 Torr und destilliert das Toluol durch Erhitzen in einem Ölbad von 100 bis 110 C langsam ab. Der basische Alkohol wird zum Teil durch das Natriumhydrid in das Natriumsalz übergeführt unter Entwicklung von Wasserstoff, wodurch die Umesterung katalytisch beschleunigt wird. Das mit fortschreitender Reaktion sich bildende Äthanol wird ständig mit dem Toluol abdestilliert.
Um die Reaktion zu Ende zu führen, werden die letzten Reste Toluol durch Evakuieren auf 10-20 Torr entfernt. Man gibt noch zweimal 40 cm3 absolutes Toluol zu und destilliert und dampft ganz ein wie vorher. Man nimmt in Benzol auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit 10% piger Natriumkarbonatlösung aus. Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man 13 g fast reinen N- (Methoxydiäthylenoxy-äthyl)-N-methyl-aminoäthanol-ester der p- (n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
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in Form eines schwach gelblichen Öles. Zur Reinigung kann man im Hochvakuum bei 0, 01 Torr bei 200-210 C destillieren oder in 150 cm3 Äther-Petroläther l : 2 aufnehmen und durch eine Säule aus 50 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtrieren.
Nach Eluieren mit Äther-Petroläther 1 : 2 und
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Die Löslichkeit in Wasser ist sehr stark abhängig von der Temperatur ; beim Digerieren mit der 10fachen Menge Wasser erhält man bei Temperaturen unterhalb 2-3 C eine klare Lösung, oberhalb dieser Temperatur entstehen zwei Schichten, da der neue basische Ester bei höheren Temperaturen sehr schwer wasserlöslich ist. Diese Temperaturgrenze, im vorliegenden Beispiel 2-3 C, nennen wir den Trübungspunkt.
So hergestellter Ester kann manchmal noch wenig Ausgangsäthylester enthalten. Dieser kann auf folgende Art entfernt werden : man löst in der 100fachen Menge Wasser, stellt mit n-Salzsäure auf pH 3, 5 ein und schüttelt dreimal mit 30facher Menge Äther aus. Darauf wird der gelöste Äther im Vakuum aus der wässerigen Lösung entfernt und mit n-Natriumhydroxydlösung auf PH 6 eingestellt. Die so erhaltene wässerige Lösung ist vollständig klar und farblos und enthält neben wenig Kochsalz ein Gemisch des neuen basischen Esters in seiner freien Form und als Hydrochlorid. Sie kann direkt zur Lokalanästhesie verwendet werden.
Zur Gewinnung der freien Base kann man mit Natriumkarbonat auf PH 9-9, 5 einstellen, die ölige Fällung in Äther aufnehmen, mit Natriumsulfat trocknen und den Äther verdampfen.
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Der bei obiger Umesterung als Ausgangsprodukt verwendete basische Alkohol kann auf folgende Art hergestellt werden : 1150 g Triäthylenglykol-monomethyläther vom Kp. 131-133 C (13 Torr) werden mit 20 g Garbo adsorbens und 750 cm3 absolutem Benzol in einem mit Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Rundkolben innert 1 Stunde unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit 725 cm3 Thionylchlorid 5 versetzt. Dabei kommt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Man kocht über Nacht am Rückfluss. Der
Thionylchlorid-Überschuss und das Benzol werden darauf im partiellen Vakuum abdestilliert. Den Rück- stand filtriert man über feinem Kieselgur, wäscht mit wenig Äther und destilliert bei 10 Torr.
Man er- hält 895 g eines hellgelben Öles, Kp, 95-110 C.
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C,; der Formel CH30- (CH2CH20) z-CH2-CHz-CI vom Brechungsindex ni* 1, 4408 in chemisch reiner Form.
109 g davon werden innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu 40 g Äthanolamin getropft, das man in einem
Dampfbad erhitzt. Man erhitzt noch eine weitere Stunde bei 100 C, kühlt auf 20-30 C und gibt dann langsam 36 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 70 cm3 Wasser, zu. Man verteilt die Reaktionsmischung mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter Kaliumkarbonatlösung, trocknet die vereinigten Chloroform-
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Die erstere Verbindung wird nun direkt in dieser rohen Mischung am Stickstoffatom methyliert, u. zw. durch Erhitzen mit 55 g 98/100% iger Ameisensäure und 45 g 39%igem Formaldehyd während 14 Stunden. Zur Aufarbeitung verteilt man wiederum mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter wässeriger Kaliumkarbonatlösung.
Die vereinigten, mit Kaliumkarbonat getrockneten Chloroformschichten hinterlassen nach dem Eindampfen und Trocknen am Vakuum bei 100 C ein braunes Öl. Bei der fraktionierten
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aminoäthanol und 0,36 cm3 4n-Natriummethylatlösung in Methanol. Die Umesterung wird wiederum wie in Beispiel 1 durch mehrmalige Zugabe und Abdestillieren von absolutem Toluol zu Ende geführt, unter Erhitzen auf 100-110 C. Man verteilt mehrmals zwischen Benzol und 2n-Natriumkarbonatlösung und erhält beim Eindampfen der vereinigten Benzolschichten 11 g eines gelben Öles. Zur Reinigung kann man inÄther-Petroläther l : 2 aufnehmen, durch die 5fache Menge Aluminiumoxyd (Säule) filtrieren und mit Äther-Petroläther 1L 2 eluieren. Man erhält so 6 g eines schwach gelbstichigen Öles vom Brechungsindex nµ 1, 5166.
Dieses stellt den analysenreinen N,N,-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)aminoäthanol-ester der p-(n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
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dar ; der Trübungspunkt (10% ige wässerige Lösung) beträgt 26 C.
Wenn die Umesterung nicht ganz quantitativ erfolgt ist, so enthält das Endprodukt noch etwas pButylamino-benzoesäure-äthylester. Diesen kann man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode leicht quantitativ entfernen.
Anstatt der in Beispiel 1 beschriebenen Methode zur Herstellung von N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-anünoäthanol kann man auch das folgende Verfahren anwenden : 475 g Methoxy-diäthylenoxy- äthylchlorid (vgl. Beispiel 1) werden mit 600 g 34%igem wässerigem Ammoniak und 250 cm3 Isopropanol in einem Rührautoklaven während 20 Stunden auf 120-1300 C erhitzt. Man lässt erkalten und giesst
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die Reaktionsmischung in einen Rundkolben. Nach Spülen mit 100 cm3 Wasser versetzt man mit 155 g Kaliumhydroxyd. Durch Erhitzen auf dem Dampfbad unter Rückfluss vertreibt man einen grossen Teil des Ammoniaks. Man gibt dann 150 g Kaliumkarbonat zu und erhitzt noch 2 Stunden auf 100 C. Dabei wird noch etwas Ammoniak vertrieben. Es sind 2 Schichten entstanden.
Man trennt die obere, welche das Isopropanol mit der Hauptmenge der organischen Basen enthält, ab und schüttelt die untere, wässerige Schicht zweimal mit 200 cm3 Isopropanol-Chloroform 1 : 4-Gemisch (Volumen) aus. Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 100 cm3 gesättigter Kaliumkarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man daraus ein rohes Amingemisch, welches durch fraktionierte Destillation getrennt werden kann.
Man erhält dabei 123 g zweimal destilliertes analysenreines Methoxy-diäthylenoxy-äthylamin vom Kpn
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C, nJg 1, 4395(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol.
Beispiel 3: 6,6 g p-(n-Butylamino)-benzoesäure-äthylester, 10,6 g #-[N-Methyl-N-(methoxy- diäthylenoxy-äthyl)-amino]-propanol und 0, 054 g Natriummethylat werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgeestert. Nach der Aufarbeitung erhält man ein öliges Rohprodukt, welches durch Destillation im Hochvakuum in analysenreiner Form erhalten werden kann. Der neue#- [N-Methyl-N-(methoxy-diäthylen- oxy-äthyl)-amino]-propanolester der p-(n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
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hat den Kp (,, oi 211 G und stellt ein schwach gelbliches Öl dar, ng* 1, 5285, Trübungspunkt (ijzige wässerige Lösung) 2 C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete basische Alkohol kann analog wie das Zwischenprodukt in Bei-
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3 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 50 cm3 Wasser, zu. Man verteilt die Reaktionsmischung mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter Kaliumkarbonatlösung, trocknet die vereinigten Chloroformlösungen mit Kaliumkarbonat und erhält nach Eindampfen des Chloroforms 18, 8 g eines gelben Öles. Dieses be-
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durch Erhitzen mit 6, 4 g 98/100%niger Ameisensäure und 5,5 g 39%igem Formaldehyd während 20 Stunden unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung verteilt man wiederum mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter wässeriger Kaliumkarbonatlösung.
Die vereinigten mit Kaliumkarbonat getrockneten Chloroformschichten hinterlassen nach dem Eindampfen und Trocknen am Vakuum bei 100 C ein gelbes Öl.
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stellt ein schwach gelbliches Öl dar, n 1, 5068, Trübungspunkt (10%ige wässerige Lösung) 54 C.
Der als Ausgangspunkt verwendete basische Alkohol kann analog wie das Ausgangsprodukt in Beispiel 5 erhalten werden, wobei man an Stelle des Benzolsulfonsäureesters von Hexaäthylenglykol-monomethyl- äther die äquivalente Menge Benzolsulfonsäureester von Nonaäthylenglykol-monomethyläther verwendet.
Der analysenreine basische Alkohol hat den Kip""210 0 C, n 1, 4630.
Beispiel 7 : 15 g N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-amino-äthanol, 9,3 g p-(n-Propylamino)-benzoesäure-äthylester und 0, 24 g 50% ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel l beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 14, 5 g N-Methyl-N- (methoxy-di-
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als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex nD20 = 1, 5329. Der Trübungspunkt einer 10% igen wässerigen Lösung beträgt 9 C.
Beispiel 8 : 11 g N,N,-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol, 4,1 g p-(n-Propylamino)benzoesäure-äthylester und 0, 1 g 50%ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 7, 4 g N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p-(n-Propylamino)-benzoesäure der Formel
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als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex nD20 = 1, 5173. Der Trübungspunkt einer 10%igen wässe-
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c.äthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-(n-Heptylamino)-benzoesäure der Formel
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als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex n = 1, 5205. Der neue Ester ist in verdünnter Salzsäure klar löslich. Die freie Base ist zu 1% bei 0 C wasserlöslich, jedoch unlöslich bei höheren Temperaturen.
Beispiel 10: 5,2 g p-(n-Heptylamino)-benzoesäure-äthylester, 10,6 g N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol und 0, 1 g 50%ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel l beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 8 g N,N-Di-(Methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p- (n-Heptylamino)-benzoesäure der Formel
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= 1, 5116.oxy-äthyl)-amino-äthanol-ester der p-Cyc1ohexylmethylaminobenzoesäure der Formel
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als farbloses Öl vom Brechungsindex n = 1, 5232. Der Trübungspunkt einer 10%igen wässerigen Lösung beträgt 20 C, derjenige einer l% igen Lösung 27 C.
Beispiel 13 : 2 g p-Nitrobenzoylchlorid werden kurze Zeit in einer Lösung von 2, 2 g N-Methyl N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol in 20 cm3 absolutem Äther unter Rückfluss gekocht.
Man kühlt auf 20 C ab und schüttelt mit 50 cm3 2 n-Salzsäure aus. Die mit frischem Äther gewaschene wässerige Schicht wird filtriert, mit Pottasche alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man beim Eindampfen den N-Methyl-N- (methoxy- diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Nitrobenzoesäure, welcher bei 0, 01 Torr bei 190 C siedet.
3, 7 g davon werden in Äthanol zusammen mit 0, 8 g Butyraldehyd, 0, 5 g Natriumacetat und l g RaneyNickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Verbrauch von 0, 04 Mol Wasserstoff wird aufgearbeitet, indem man filtriert, mit Äthanol wäscht und die vereinigten Filtrate eindampft. Der Rückstand wiegt 3, 1 g und besteht aus N-Methyl-N-(methoxy-diathylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Butylaminobenzoesäure. Er kann über Aluminiumoxyd mit Äther-Petroläther chromatographiert werden und hat
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wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Platinoxyd und von l g Kaliumacetat in einer Wasserstoffatmosphäre unter Schütteln hydriert.
Man erhält so, nach Filtrieren und Eindampfen, 2, 9 g N-MethylN-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Butylaminobenzoesäure, welcher durch Destillation bei 0, 01 Torr gereinigt werden kann und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 15 : 2, 7 g N-Benzyl-p-(n-propylamino)-benzoesäure werden mit 30 cm3 Benzol und 7 cm3 Thionylchlorid während mehrerer Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdampft darauf bei 40-50 C im Vakuum die Lösungsmittel und gibt eine Lösung von 2, 23 g N-Methyl-N- (methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol in 30 cm3 Benzol zu. Man kocht am Rückfluss während l Stunde, kühlt ab und schüttelt mit 30 cm3 2n- Natriumkarbonatlösung aus. Das Benzol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand, bestehend aus N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der N-Benzyl-p- (n- propylamino)-benzoesäure, wird in 30 cm3 Eisessig in Gegenwart von 1 g 5%iger Palladiumkohle hydriert.
Dabei wird der Benzylrest als Toluol abgespalten und es entsteht der N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p- (n-Propylamino)-benzoesäure. Zur Reinigung nimmt man in 150 cm3 Äther auf, filtriert und schüttelt, unter Innen-Kühlung mit Eis, mit 150 cm3 5n- Natriumhydroxydlösung aus. Der neue Ester bleibt in Äther gelöst und kann im Hochvakuum destilliert werden ; KPO, Ol 190- bis 200 C; er ist mit dem in Beispiel 7 beschriebenen Produkt identisch.