AT221513B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren SalzenInfo
- Publication number
- AT221513B AT221513B AT505260A AT505260A AT221513B AT 221513 B AT221513 B AT 221513B AT 505260 A AT505260 A AT 505260A AT 505260 A AT505260 A AT 505260A AT 221513 B AT221513 B AT 221513B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compounds
- converted
- salts
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 hydrocarbon radical Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCCRFDDXAVMSLM-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YCCRFDDXAVMSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJAFTIJCDERTI-UHFFFAOYSA-N 4-(heptylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GJJAFTIJCDERTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPWLARXKLUGHY-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BFPWLARXKLUGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFHIAQSKLBGIN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)CCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)CCC RQFHIAQSKLBGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- SBAPACAYNOFTEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(propylamino)benzoate Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 SBAPACAYNOFTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCCC Chemical compound [CH2]CCCCCC AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GTXRSQYDLPYYNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(butylamino)benzoate Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 GTXRSQYDLPYYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- FHHGCKHKTAJLOM-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCO FHHGCKHKTAJLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen
Es ist bekannt, dass gewisse Ester von p-Butyl-amino-benzoesäure lokalanästhetisch wirken. Aus dieser Gruppe haben sich der 2-Dimethylaminoäthylester und der (Polyäthylenglykol-monomethyleäther)-Ester als Medikamente bewährt. Im ersten Fall ist die Wasserlöslichkeit durch den basischen Rest bzw. dessen Hydrochlorid bedingt, im zweiten durch den Polyäther-Rest.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von solchen N-monosubstituierten p-Aminobenzoesäureestern, die im Alkohol-Teil sowohl einen basischen als auch einen Polyäther-Rest enthalten, und ihrer Salze. Die neuen Verbindungen sind durch folgende Formel gekennzeichnet :
EMI1.1
worin R für einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, Zeinen Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, X einen niederen Alkylenrest mit mindestens 2 das Sauerstoffvom Stickstoffatom trennenden Kohlenstoffatomen verkörpert, R. einen mit einem niederen Alkanol verätherten Hydroxypolyäthylenoxyäthylrest mit 2-10 Äthylenoxyresten bedeutet und Ru die gleiche Bedeutung hat wie Ri oder einen niederen Alkylrest darstellt.
In den neuen Verbindungen ist der niedere Kohlenwasserstoff aliphatischen Charakters R vorzugsweise ein Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkylrest, wie ein gerader oder verzweigter, an beliebiger Stelle verbundener Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptylrest, ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-methyl-, Cyclopentyl-äthyl-, Cyclohexyl-äthyl-, Methyl-cyclopentyl-methyl-oder Cyclobutyl-propylrest. Der Phenylen- (1, 4) -rest Z ist vorzugsweise unsubstituiert ; er kann jedoch auch substituiert sein, vorzugsweise durch eine freie Hydroxygruppe oder einen niederen Alkoxyrest, wie Methoxy oder Äthoxy, wobei diese Gruppe vorzugsweise in o-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
Der Alkylenrest X besitzt vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome und ist z. B. ein Äthylen-, Propylen- (1, 3) -, Propylen- (1, 2)- oder ein Butylenrest. Der niedere Alkylrest der endständigen Äthergruppe im Rest Ri, sowie gegebenenfalls der niedere Alkylrest Ru sind vor allem Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropylrest
EMI1.2
Dehnungsrezeptorenanästhetika. Überraschend ist dieReizwirkung : lokalanästhetische Wirkung eine sehr günstige therapeutische Breite. Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R den n-Pentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptyl-rest, vor allem aber den n-Butyl-rest darstellt, Ri die Formel - CH,-CH2- (0-CH,-CH,) -0-CH,
EMI1.4
ester der p-n-Butylamino-benzoesäure der Formel
EMI1.5
oder ihre Salze.
<Desc/Clms Page number 2>
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. So kann man Benzoesäuren der Formel
R-NH-Z-COOH in üblicher Weise in ihre Ester mit Alkoholen der Formel
EMI2.1
überführen, wobei R, Z, X und R und Ru die oben gegebene Bedeutung haben. Hiezu werden z. B. die genannten Säuren, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder Salze, mit den bezeichneten basischen Alkoholen, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate oder Salze, umgesetzt.
Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten basischen Alkoholen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man Benzoesäuren, z. B. in Form ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole mit den genannten basischen Alkoholen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Natriumhydrid oder Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen der entsprechenden basischen Alkohole selbst, umsetzt.
Eine weitere Ausführungform des Verfahrens besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Z, X, R und Ru die oben gegebene Bedeutung haben, und Y für einen in die oben bezeichnete Gruppe R-NH-überführbaren Rest steht, Y direkt oder stufenweise in die Gruppe R-NH-umwan- delt.
Y kann z. B. eine freie Aminogruppe sein, die in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH oder durch Reduktion in Gegenwart einer bei Reduktion den genannten Alkohol ergebenden Oxoverbindung oder durch Reduktion ausgehend von der entsprechenden Schiff'schen Base alkyliert wird, wobei die Aminogruppe auch unter den Reaktions-
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen, oder in geschlossenen Gefässen unter Druck, durchgeführt.
Bemerkenswert ist, dass die neuen basischen Ester in der Regel, auch in Form der freien Base, eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen der freien Basen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur, zu trüben. Dieser an einer 10% igen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als Trübungspunkt bezeichnet und stellt für die betreffende Verbindung eine physikalische Konstante dar.
Gegenüber dem 2-Dimethylaminoäthylester der p-Butylaminobenzoesäure haben die neuen basischen Ester den Vorteil, dass man auch bei höheren pH-Werten, z. B. bei pH 6-8, wässerige Lösungen herstellen kann, ohne ein Ausfällen der Wirksubstanz befürchten zu müssen. Der pH-Wert kann weitgehend nach Belieben gewählt werden, indem man ihn durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure oder Methansulfonsäure, zu der wässerigen Lösung der freien Base einstellt. Eine solche wässerige Lösung enthält bei PH 7 eine Mischung eines neuen basischen Esters in freier Form und seines Salzes mit der entsprechenden Säure.
Man kann somit die Lösungen der neuen Verbindungen auf den pH-Wert des biologischen Gewebes einstellen, in welches sie injiziert werden sollen. Gewebeschädigungen kann man durch diese Einstellung auf den optimalen pH-Wert vermeiden, ausserdem kann man den Vorteil ausnutzen, dass Lokalanästhetika bei höheren pH-Werten wirksamer sind als bei niedrigen.
Die als Ausgangsstoffe genannten Benzoesäuren sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Die Alkohole der Formel
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
worin X, Rl und R2 die eingangs gegebene Bedeutung haben, sind neu. Sie werden durch Umsetzung von Aminoalkoholen der Formel HO-X-NH2 mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden oder Arylsulfonsäureestern von Alkoholen der Formel R1-OH und gegebenenfalls Alkylierung des entstandenen Alkohols der Formel HO-X-NH-R1 erhalten.
Je nach der Ausführungsform des Verfahrens erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen ; freie Basen können nach bekannten Methoden in ihre Salze abgewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen anorganische Säuren, wie z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Antranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glutaminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen Verbindungen können als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden. Sie können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : In einer Vakuum-Destillierapparatur, versehen mitabsteigendem Kühler und einem Tropf- trichter, dessen Auslauf bis auf den Boden der Destillierbase reicht, vermischt man 9, 9 g N-
EMI3.1
6, 6 g p- (n-Butylamino)-benzoesäure-äthylester,0, 24 g einer feinen 50% eigen Natriumhydrid-Dispersion in Paraffinöl und 40 cm3 absolutes Toluol. Man evakuiert auf 90-100 Torr und destilliert das Toluol durch Erhitzen in einem Ölbad von 100 bis 110 C langsam ab. Der basische Alkohol wird zum Teil durch das Natriumhydrid in das Natriumsalz übergeführt unter Entwicklung von Wasserstoff, wodurch die Umesterung katalytisch beschleunigt wird. Das mit fortschreitender Reaktion sich bildende Äthanol wird ständig mit dem Toluol abdestilliert.
Um die Reaktion zu Ende zu führen, werden die letzten Reste Toluol durch Evakuieren auf 10-20 Torr entfernt. Man gibt noch zweimal 40 cm3 absolutes Toluol zu und destilliert und dampft ganz ein wie vorher. Man nimmt in Benzol auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und mit 10% piger Natriumkarbonatlösung aus. Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man 13 g fast reinen N- (Methoxydiäthylenoxy-äthyl)-N-methyl-aminoäthanol-ester der p- (n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
EMI3.2
in Form eines schwach gelblichen Öles. Zur Reinigung kann man im Hochvakuum bei 0, 01 Torr bei 200-210 C destillieren oder in 150 cm3 Äther-Petroläther l : 2 aufnehmen und durch eine Säule aus 50 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtrieren.
Nach Eluieren mit Äther-Petroläther 1 : 2 und
EMI3.3
Die Löslichkeit in Wasser ist sehr stark abhängig von der Temperatur ; beim Digerieren mit der 10fachen Menge Wasser erhält man bei Temperaturen unterhalb 2-3 C eine klare Lösung, oberhalb dieser Temperatur entstehen zwei Schichten, da der neue basische Ester bei höheren Temperaturen sehr schwer wasserlöslich ist. Diese Temperaturgrenze, im vorliegenden Beispiel 2-3 C, nennen wir den Trübungspunkt.
So hergestellter Ester kann manchmal noch wenig Ausgangsäthylester enthalten. Dieser kann auf folgende Art entfernt werden : man löst in der 100fachen Menge Wasser, stellt mit n-Salzsäure auf pH 3, 5 ein und schüttelt dreimal mit 30facher Menge Äther aus. Darauf wird der gelöste Äther im Vakuum aus der wässerigen Lösung entfernt und mit n-Natriumhydroxydlösung auf PH 6 eingestellt. Die so erhaltene wässerige Lösung ist vollständig klar und farblos und enthält neben wenig Kochsalz ein Gemisch des neuen basischen Esters in seiner freien Form und als Hydrochlorid. Sie kann direkt zur Lokalanästhesie verwendet werden.
Zur Gewinnung der freien Base kann man mit Natriumkarbonat auf PH 9-9, 5 einstellen, die ölige Fällung in Äther aufnehmen, mit Natriumsulfat trocknen und den Äther verdampfen.
<Desc/Clms Page number 4>
Der bei obiger Umesterung als Ausgangsprodukt verwendete basische Alkohol kann auf folgende Art hergestellt werden : 1150 g Triäthylenglykol-monomethyläther vom Kp. 131-133 C (13 Torr) werden mit 20 g Garbo adsorbens und 750 cm3 absolutem Benzol in einem mit Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Rundkolben innert 1 Stunde unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit 725 cm3 Thionylchlorid 5 versetzt. Dabei kommt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Man kocht über Nacht am Rückfluss. Der
Thionylchlorid-Überschuss und das Benzol werden darauf im partiellen Vakuum abdestilliert. Den Rück- stand filtriert man über feinem Kieselgur, wäscht mit wenig Äther und destilliert bei 10 Torr.
Man er- hält 895 g eines hellgelben Öles, Kp, 95-110 C.
EMI4.1
C,; der Formel CH30- (CH2CH20) z-CH2-CHz-CI vom Brechungsindex ni* 1, 4408 in chemisch reiner Form.
109 g davon werden innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu 40 g Äthanolamin getropft, das man in einem
Dampfbad erhitzt. Man erhitzt noch eine weitere Stunde bei 100 C, kühlt auf 20-30 C und gibt dann langsam 36 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 70 cm3 Wasser, zu. Man verteilt die Reaktionsmischung mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter Kaliumkarbonatlösung, trocknet die vereinigten Chloroform-
EMI4.2
Die erstere Verbindung wird nun direkt in dieser rohen Mischung am Stickstoffatom methyliert, u. zw. durch Erhitzen mit 55 g 98/100% iger Ameisensäure und 45 g 39%igem Formaldehyd während 14 Stunden. Zur Aufarbeitung verteilt man wiederum mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter wässeriger Kaliumkarbonatlösung.
Die vereinigten, mit Kaliumkarbonat getrockneten Chloroformschichten hinterlassen nach dem Eindampfen und Trocknen am Vakuum bei 100 C ein braunes Öl. Bei der fraktionierten
EMI4.3
aminoäthanol und 0,36 cm3 4n-Natriummethylatlösung in Methanol. Die Umesterung wird wiederum wie in Beispiel 1 durch mehrmalige Zugabe und Abdestillieren von absolutem Toluol zu Ende geführt, unter Erhitzen auf 100-110 C. Man verteilt mehrmals zwischen Benzol und 2n-Natriumkarbonatlösung und erhält beim Eindampfen der vereinigten Benzolschichten 11 g eines gelben Öles. Zur Reinigung kann man inÄther-Petroläther l : 2 aufnehmen, durch die 5fache Menge Aluminiumoxyd (Säule) filtrieren und mit Äther-Petroläther 1L 2 eluieren. Man erhält so 6 g eines schwach gelbstichigen Öles vom Brechungsindex nµ 1, 5166.
Dieses stellt den analysenreinen N,N,-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)aminoäthanol-ester der p-(n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
EMI4.4
dar ; der Trübungspunkt (10% ige wässerige Lösung) beträgt 26 C.
Wenn die Umesterung nicht ganz quantitativ erfolgt ist, so enthält das Endprodukt noch etwas pButylamino-benzoesäure-äthylester. Diesen kann man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode leicht quantitativ entfernen.
Anstatt der in Beispiel 1 beschriebenen Methode zur Herstellung von N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-anünoäthanol kann man auch das folgende Verfahren anwenden : 475 g Methoxy-diäthylenoxy- äthylchlorid (vgl. Beispiel 1) werden mit 600 g 34%igem wässerigem Ammoniak und 250 cm3 Isopropanol in einem Rührautoklaven während 20 Stunden auf 120-1300 C erhitzt. Man lässt erkalten und giesst
<Desc/Clms Page number 5>
die Reaktionsmischung in einen Rundkolben. Nach Spülen mit 100 cm3 Wasser versetzt man mit 155 g Kaliumhydroxyd. Durch Erhitzen auf dem Dampfbad unter Rückfluss vertreibt man einen grossen Teil des Ammoniaks. Man gibt dann 150 g Kaliumkarbonat zu und erhitzt noch 2 Stunden auf 100 C. Dabei wird noch etwas Ammoniak vertrieben. Es sind 2 Schichten entstanden.
Man trennt die obere, welche das Isopropanol mit der Hauptmenge der organischen Basen enthält, ab und schüttelt die untere, wässerige Schicht zweimal mit 200 cm3 Isopropanol-Chloroform 1 : 4-Gemisch (Volumen) aus. Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 100 cm3 gesättigter Kaliumkarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man daraus ein rohes Amingemisch, welches durch fraktionierte Destillation getrennt werden kann.
Man erhält dabei 123 g zweimal destilliertes analysenreines Methoxy-diäthylenoxy-äthylamin vom Kpn
EMI5.1
C, nJg 1, 4395(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol.
Beispiel 3: 6,6 g p-(n-Butylamino)-benzoesäure-äthylester, 10,6 g #-[N-Methyl-N-(methoxy- diäthylenoxy-äthyl)-amino]-propanol und 0, 054 g Natriummethylat werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgeestert. Nach der Aufarbeitung erhält man ein öliges Rohprodukt, welches durch Destillation im Hochvakuum in analysenreiner Form erhalten werden kann. Der neue#- [N-Methyl-N-(methoxy-diäthylen- oxy-äthyl)-amino]-propanolester der p-(n-Butylamino)-benzoesäure der Formel
EMI5.2
hat den Kp (,, oi 211 G und stellt ein schwach gelbliches Öl dar, ng* 1, 5285, Trübungspunkt (ijzige wässerige Lösung) 2 C.
Der als Ausgangsprodukt verwendete basische Alkohol kann analog wie das Zwischenprodukt in Bei-
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
EMI5.7
3 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 50 cm3 Wasser, zu. Man verteilt die Reaktionsmischung mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter Kaliumkarbonatlösung, trocknet die vereinigten Chloroformlösungen mit Kaliumkarbonat und erhält nach Eindampfen des Chloroforms 18, 8 g eines gelben Öles. Dieses be-
EMI5.8
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
durch Erhitzen mit 6, 4 g 98/100%niger Ameisensäure und 5,5 g 39%igem Formaldehyd während 20 Stunden unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung verteilt man wiederum mehrmals zwischen Chloroform und halb gesättigter wässeriger Kaliumkarbonatlösung.
Die vereinigten mit Kaliumkarbonat getrockneten Chloroformschichten hinterlassen nach dem Eindampfen und Trocknen am Vakuum bei 100 C ein gelbes Öl.
EMI6.2
EMI6.3
stellt ein schwach gelbliches Öl dar, n 1, 5068, Trübungspunkt (10%ige wässerige Lösung) 54 C.
Der als Ausgangspunkt verwendete basische Alkohol kann analog wie das Ausgangsprodukt in Beispiel 5 erhalten werden, wobei man an Stelle des Benzolsulfonsäureesters von Hexaäthylenglykol-monomethyl- äther die äquivalente Menge Benzolsulfonsäureester von Nonaäthylenglykol-monomethyläther verwendet.
Der analysenreine basische Alkohol hat den Kip""210 0 C, n 1, 4630.
Beispiel 7 : 15 g N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-amino-äthanol, 9,3 g p-(n-Propylamino)-benzoesäure-äthylester und 0, 24 g 50% ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel l beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 14, 5 g N-Methyl-N- (methoxy-di-
EMI6.4
EMI6.5
als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex nD20 = 1, 5329. Der Trübungspunkt einer 10% igen wässerigen Lösung beträgt 9 C.
Beispiel 8 : 11 g N,N,-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol, 4,1 g p-(n-Propylamino)benzoesäure-äthylester und 0, 1 g 50%ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 7, 4 g N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p-(n-Propylamino)-benzoesäure der Formel
EMI6.6
als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex nD20 = 1, 5173. Der Trübungspunkt einer 10%igen wässe-
EMI6.7
c.äthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-(n-Heptylamino)-benzoesäure der Formel
EMI6.8
als schwach gelbliches Öl vom Brechungsindex n = 1, 5205. Der neue Ester ist in verdünnter Salzsäure klar löslich. Die freie Base ist zu 1% bei 0 C wasserlöslich, jedoch unlöslich bei höheren Temperaturen.
Beispiel 10: 5,2 g p-(n-Heptylamino)-benzoesäure-äthylester, 10,6 g N,N-Di-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol und 0, 1 g 50%ige Natriumhydrid-Dispersion werden nach der in Beispiel l beschriebenen Methode umgeestert und aufgearbeitet. Man erhält 8 g N,N-Di-(Methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p- (n-Heptylamino)-benzoesäure der Formel
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
= 1, 5116.oxy-äthyl)-amino-äthanol-ester der p-Cyc1ohexylmethylaminobenzoesäure der Formel
EMI7.5
als farbloses Öl vom Brechungsindex n = 1, 5232. Der Trübungspunkt einer 10%igen wässerigen Lösung beträgt 20 C, derjenige einer l% igen Lösung 27 C.
Beispiel 13 : 2 g p-Nitrobenzoylchlorid werden kurze Zeit in einer Lösung von 2, 2 g N-Methyl N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol in 20 cm3 absolutem Äther unter Rückfluss gekocht.
Man kühlt auf 20 C ab und schüttelt mit 50 cm3 2 n-Salzsäure aus. Die mit frischem Äther gewaschene wässerige Schicht wird filtriert, mit Pottasche alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man beim Eindampfen den N-Methyl-N- (methoxy- diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Nitrobenzoesäure, welcher bei 0, 01 Torr bei 190 C siedet.
3, 7 g davon werden in Äthanol zusammen mit 0, 8 g Butyraldehyd, 0, 5 g Natriumacetat und l g RaneyNickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Verbrauch von 0, 04 Mol Wasserstoff wird aufgearbeitet, indem man filtriert, mit Äthanol wäscht und die vereinigten Filtrate eindampft. Der Rückstand wiegt 3, 1 g und besteht aus N-Methyl-N-(methoxy-diathylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Butylaminobenzoesäure. Er kann über Aluminiumoxyd mit Äther-Petroläther chromatographiert werden und hat
EMI7.6
wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Platinoxyd und von l g Kaliumacetat in einer Wasserstoffatmosphäre unter Schütteln hydriert.
Man erhält so, nach Filtrieren und Eindampfen, 2, 9 g N-MethylN-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der p-Butylaminobenzoesäure, welcher durch Destillation bei 0, 01 Torr gereinigt werden kann und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 15 : 2, 7 g N-Benzyl-p-(n-propylamino)-benzoesäure werden mit 30 cm3 Benzol und 7 cm3 Thionylchlorid während mehrerer Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdampft darauf bei 40-50 C im Vakuum die Lösungsmittel und gibt eine Lösung von 2, 23 g N-Methyl-N- (methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol in 30 cm3 Benzol zu. Man kocht am Rückfluss während l Stunde, kühlt ab und schüttelt mit 30 cm3 2n- Natriumkarbonatlösung aus. Das Benzol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand, bestehend aus N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy-äthyl)-aminoäthanol-ester der N-Benzyl-p- (n- propylamino)-benzoesäure, wird in 30 cm3 Eisessig in Gegenwart von 1 g 5%iger Palladiumkohle hydriert.
Dabei wird der Benzylrest als Toluol abgespalten und es entsteht der N-Methyl-N-(methoxy-diäthylenoxy- äthyl)-aminoäthanol-ester der p- (n-Propylamino)-benzoesäure. Zur Reinigung nimmt man in 150 cm3 Äther auf, filtriert und schüttelt, unter Innen-Kühlung mit Eis, mit 150 cm3 5n- Natriumhydroxydlösung aus. Der neue Ester bleibt in Äther gelöst und kann im Hochvakuum destilliert werden ; KPO, Ol 190- bis 200 C; er ist mit dem in Beispiel 7 beschriebenen Produkt identisch.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R für einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, Zeinen Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, X einen niederen Alkylenrest mit mindestens 2 das Sauerstoffvom Stickstoffatom trennenden Kohlenstoffatomen verkörpert, Ri einen mit einem niederen Alkanol verätherten Hydroxypolyäthylenoxyäthylrest mit 2-lOÄthylenoxyresten bedeutet und R2 die gleiche Bedeutung wie Ri hat oder einen niederen Alkylrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der allgemeinen Formel Y-Z-COOH, (II) bzw. ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate und bzw.oder Salze, worin Y den Rest R-NH (R mit obiger Bedeutung) oder einen in diesen überführbaren Substituenten bedeutet und Z obige Bedeutung hat, mit Alkoholen der allgemeinen Formel EMI8.2 oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten oder Salzen, worin X, R und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt und in den gegebenenfalls erhaltenen Estern der allgemeinen Formel EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 worin Z, X, R. und R2 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, die Aminogruppe durch Alkylierung in die Gruppe R-NH- überführt, wobei R die in Anspruch 1 gezeigte Bedeutung hat.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI8.6 EMI8.7 <Desc/Clms Page number 9>7. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest R-NH oder einen in diesen überführbaren Substituenten bedeutet, wobei R ein Cycloalkylalkylrest ist, und Z einen unsubstituierten Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, und von Verbindungen der Formel III, worin X ein 2-4 Kohlenstoffatome aufweisender Alkylenrest ist, Ri einen durch ein Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen verätherter Hydroxypolyäthylenoxyäthylrest mit 2-10 Äthylenoxyresten bedeutet und R2 die gleiche Bedeutung wie Rj hat oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt, ausgeht.8. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest R-NH oder einen in diesen überführbaren Substituenten bedeutet, wobei R für den n-Butyl-oder n-Pentylrest steht, und Z einen unsubstituierten Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, und von Verbindungen der Formel III, worin X der Äthylen- (1, 2) -rest ist, Rl die Formel - CH2-CH,- (0-CH2-CH -0-CH3 besitzt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 darstellt, und R2 die gleiche Bedeutung hat wie R, oder Methyl darstellt, ausgeht.9. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II, worin Y den Rest R-NH oder einen in diesen überführbaren Substituenten bedeutet, wobei R für den n-Hexyl-oder n-Heptylrest steht, und Zeinen unsubstituierten Phenylen- (1, 4) -rest bedeutet, und von Verbindungen der Formel III, worin X der Äthylen- (1, 2) -rest ist, R die Formel - CH2-CH,- (0-CH2-CH -0-CH3 besitzt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 10 darstellt, und R2 die gleiche Bedeutung hat wie R oder Methyl darstellt, ausgeht.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel EMI9.1 worin Y die n-Butylaminogruppe oder einen darin überführbaren Rest bedeutet, und als Verbindung der Formel III den Aminoalkohol der Formel EMI9.2 verwendet.OterreidtiaJM Stastadrackerel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH221513X | 1959-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT221513B true AT221513B (de) | 1962-06-12 |
Family
ID=29589305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT505260A AT221513B (de) | 1959-07-02 | 1960-07-01 | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT221513B (de) |
-
1960
- 1960-07-01 AT AT505260A patent/AT221513B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT139454B (de) | Verfahren zur Darstellung von Alkaminestern. | |
| DE2504045A1 (de) | 16,17 dihydro-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT221513B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern und ihren Salzen | |
| DE1300955B (de) | p-Chlorphenoxyessigsaeure-(beta-dimethylaminoaethyl)-ester, dessen Hydrochlorid und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1205102B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-[2'-(beta-Morpholinoaethoxycarbonyl)-phenylamino]-7-corchinolin | |
| DE2521347C3 (de) | Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a, -(tertbutylaminomethyl)-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| DE2535930A1 (de) | Abietamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69916888T2 (de) | Lösliche zusammensetzungen von toremifene | |
| DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2542096C2 (de) | Symmetrische Dihydroxydithiahexadecane, Verfahren zuihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel | |
| DE2238304A1 (de) | Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE814449C (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitroverbindungen | |
| AT221502B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze | |
| AT214427B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther | |
| DE930565C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen oder von im Phenylrest substituierten 1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiolen | |
| DE752754C (de) | Verfahren zur Herstellung von wirksamen, kristallisierten Glucosiden aus Sennesdrogen | |
| AT324316B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylalaninestern | |
| AT251580B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-carbonsäureestern | |
| AT253509B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidincarbonsäureestern | |
| AT213883B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen | |
| AT214450B (de) | Verfahren zur Herstellung von d-2-Phenyl-3-methyltetrahydro-1,4-oxazin | |
| DE1173093B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3ª-Amino-11-keto-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª-pregnanbzw. von Salzen desselben | |
| DE1795270C3 (de) | 1 -Hydroxy-2-pyridone | |
| DE974320C (de) | Verfahren zur Herstellung eines als Lokalanaestheticum verwendbaren p-Amino-benzoesaeure-polyglykolesters | |
| AT289832B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihrer Säureadditionssalze |