DE69916888T2

DE69916888T2 - Lösliche zusammensetzungen von toremifene

Info

Publication number: DE69916888T2
Application number: DE69916888T
Authority: DE
Inventors: Kaija Af Ursin; Jukka Salmia; Heikki Niskanen; Pirjo Kortesuo; Mikko Kananen; Juha Kiesvaara; Leena Otsomaa
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: JP2002532438A; WO2000035486A1; FI982734A; DK1140197T3; FI109332B; PT1140197E; AU1985600A; ES2220138T3; DE69916888D1; EP1140197B1; ATE265230T1; US6491951B1; FI982734A0; EP1140197A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Lösungen von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur pharmazeutischen Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner neue Salze von Toremifen, die sich zur Herstellung wasserlöslicher Formulierungen, insbesondere wässriger Lösungen von Toremifen eignen.
Toremifen ist ein Triphenylethylen-Antiöstrogen, das sich zur Behandlung von Krebs eignet. Die Herstellung von Toremifen und seinen Salzen wird in der US 4 696 949 beschrieben. Die beschriebenen Salze sind Citrat- und Hydrochloridsalze. Toremifen wird kommerziell als ein Citratsalz verwendet. Toremifen-Base sowie ihre Citrat- und Hydrochloridsalze sind in Wasser schlecht löslich. Daher besteht ein Bedarf an stabilen wässrigen Formulierungen von Toremifen, die sich z. B. für hochkonzentrierte parenterale, transdermale oder topische Toremifenformulierungen eignen. Parenterale Toremifenformulierungen in Form einer Emulsion, von Liposomen oder einem Cyclodextrinkomplex wurden in der WO 93/11757 beschrieben. Transdermale Toremifenformulierungen in DMSO/Ethanol/Methylcellulose/Wasser wurden in der WO 93/19746 beschrieben. Diese früheren Formulierungen sind jedoch mühsam herzustellen, erzeugen Reizungen oder liefern keine Toremifenlösungen mit ausreichend hoher Konzentration.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde gefunden, daß sich wässrige Lösungen von Toremifen mit hohen Wirkstoffkonzentrationen durch Verwendung von Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder dem entsprechenden Anion (Lactat, Acetat, Formiat oder Mesylat) als löslichkeitsverbesserndem Mittel herstellen lassen. Außerdem wurde gefunden, daß Toremifen stabile Salze mit diesen Anionen bildet und sich diese neuen Salze zur Herstellung wasserlöslicher Formulierungen, insbesondere wässriger Lösungen von Toremifen eignen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine wässrige Zusammensetzung von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bereit, umfassend Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder das entsprechende Anion (Lactat, Acetat, Formiat oder Mesylat) als ein löslichkeitsverbesserndes Mittel.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bereit, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit wässrigen Medien und einem löslichkeitsverbessernden Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder dem entsprechenden Anion (Lactat, Acetat, Formiat oder Mesylat).
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein neues Salz von Toremifen mit einer Säure bereit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure. Die neuen Salze sind Toremifenlactat, Toremifenacetat, Toremifenformiat und Toremifenmesylat.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man z. B. eine Menge eines löslichkeitsverbessernden Mittels der Erfindung mit gereinigtem Wasser mischt, anschließend Toremifen-Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zugibt und die Mischung rührt. Der pH kann mit einer Lösung des entsprechenden sauren Salzes in Wasser oder z. B. mit Natriumhydroxid eingestellt werden. Das löslichkeitsverbessernde Mittel wird vorzugsweise in molarem Überschuss bezogen auf Toremifen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eingesetzt. Besonders bevorzugt ist der molare Überschuss wenigstens etwa 1,5fach und ganz besonders bevorzugt wenigstens etwa 2fach, z. B. etwa 2- bis etwa 100fach, üblicherweise etwa 2- bis etwa 10fach.
Beispielsweise können Lösungen mit bis zu etwa 50 Gew.-% Toremifen-Base hergestellt werden, indem man einen zweifachen molaren Überschuss an Milchsäure und gereinigtes Wasser zugibt. Wenn der pH mit Natriumhydroxid auf etwa 5 eingestellt wird, können noch Lösungen mit etwa 36 Gew.-% Toremifen-Base hergestellt werden. Allgemein nimmt die Löslichkeit bei zunehmendem pH ab. Der optimale pH-Bereich für die Lösung ist wegen des pKa-Werts von Toremifen (8,0) etwa 6 oder tiefer. Es können verschiedene Zusatzstoffe verwendet werden, wie sie auf diesem Gebiet eingesetzt werden, wie Konservierungsstoffe, z. B. Parabene, Natriumbenzoat oder Benzoesäure, oder verschiedene Kombinationen davon.
Die Salze von Toremifen mit Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure können hergestellt werden, indem man Toremifen-Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen mit einer äquivalenten Menge Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure löst. Die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das gebildete Salz wird durch Abfiltrieren oder durch Eindampfen bis zur Trockne erhalten. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen niedere Alkohole und Ether, vorzugsweise Methanol oder Diethylether. Die Salze können mit auf diesem Gebiet bekannten Methoden zu irgendwelchen beliebigen bekannten Dosierungsformen oder Abgabesystemen formuliert werden, z. B. zur oralen, parenteralen, transdermalen oder topischen Anwendung. Vorzugsweise werden die Salze der Erfindung zur Herstellung wässriger Toremifenformulierungen verwendet. Die Salze der Erfindung besitzen eine gegenüber Toremifencitrat generell verbesserte Wasserlöslichkeit. Beispielsweise ist die Löslichkeit von Toremifenmesylat in destilliertem Wasser etwa 70-mal höher.
Die folgenden Versuche zeigen, daß die Wasserlöslichkeit von Toremifen-Base durch Verwendung eines löslichkeitsverbessernden Mittels der Erfindung dramatisch verbessert werden kann. Die Versuche vergleichen auch die Wirkung von löslichkeitsverbessernden Mitteln der Erfindung mit anderen Säuren wie Salzsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure.
Versuche Beispiel 1. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Essigsäure als löslichkeitsverbesserndem Mittel (% ist bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung)
Eisessig und gereinigtes Wasser wurden gemischt, es wurde Toremifen-Base zugegeben und gelöst. Der pH der Lösung war etwa 4.
Beispiel 2. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Milchsäure als löslichkeitsverbesserndem Mittel
Milchsäure (85%ige wässrige Lösung) und gereinigtes Wasser wurden gemischt, es wurde Toremifen-Base zugegeben und gelöst.
Beispiel 3. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Ameisensäure als löslichkeitsverbesserndem Mittel
Ameisensäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, es wurde Toremifen-Base zugegeben und gelöst.
Beispiel 4. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Methansulfonsäure als löslichkeitsverbesserndem Mittel
Toremifen-Base wurde in Methansulfonsäure gelöst, dann wurde gereinigtes Wasser zugegeben. Ws wurde eine klare Lösung erhalten.
Beispiel 5. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Milchsäure/Lactat als löslichkeitsverbesserndem Mittel, pH 5
Milchsäure (85%ige Lösung in Wasser) und gereinigtes Wasser wurden gemischt, es wurde Toremifen-Base zugegeben und gelöst. Der pH wurde mit Natriumlactat (50%ige Lösung in Wasser) auf etwa 5 eingestellt.
Beispiel 6. Wässrige Formulierung von Toremifen-Base mit Milchsäure als löslichkeitsverbesserndem Mittel, pH 5
Hergestellt wie oben, der pH wurde jedoch mit Natriumhydroxid auf etwa 5 eingestellt.
Beispiel 7 (Referenz)
Salzsäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, dann wurde Toremifen-Base zugegeben. Toremifen löste sich nicht.
Beispiel 8 (Referenz)
Natriumgluconat, konzentrierte Salzsäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, dann wurde Toremifen-Base zugegeben. Toremifen löste sich nicht.
Beispiel 9 (Referenz)
Toremifen-Base und eine 30%ige Zitronensäurelösung wurden zusammengemischt und es wurde schrittweise Ethanol zugegeben. Toremifen löste sich nicht.
Synthese neuer Toremifensalze
Toremifenmesylat
Zu einer Lösung von Toremifen-Base (1,094 g, 0,0027 mol) und refluxendem Diethylether (15 ml) wurde langsam Methansulfonsäure (190 μl, 0,0029 mol) zugegeben. Die refluxende Mischung wurde eine Weile lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde weitere 30 min gerührt. Nach Filtration wurde das Mesylat von Toremifen erhalten (Ausbeute 95%), das einen Schmelzpunkt von 185°C besaß. ¹H-NMR (d₆-DMSO) d 7,41 (t, 2H), 7,35–7,27 (m, 3H), 7,27–7,12 (m, 5H), 6,81 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,43 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
Toremifenformiat
Zu einer Lösung von Toremifen-Base (1,00 g, 0,0025 mol) und refluxendem Diethylether (14 ml) wurde langsam Ameisensäure (100 μl, 0,0027 mol) zugegeben. Die refluxende Mischung wurde eine Weile lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Salz wurde bei –15°C 36 Stunden lang auskristallisiert. Nach Filtration wurde das Formiat von Toremifen erhalten (Ausbeute 78%), das einen Schmelzpunkt von 147°C besaß. ¹H-NMR (d₆-DMSO) d 8,19 (s, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,35–7,27 (m, 3H), 7,27–7,12 (m, 5H), 6,76 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,28 (s, 6H).
Toremifenacetat
Zu einer Lösung von Toremifen-Base (1,00 g, 0,0025 mol) und Methanol (20 ml) wurde langsam Essigsäure (160 μl, 0,0028 mol) zugegeben. Die Mischung wurde eine Weile lang gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Acetat von Toremifen wurde als klebriger weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (d₄-MeOH) d 7,37 (tt, 2H), 7,33–7,25 (m, 3H), 7,25–7,10 (m, 5H), 6,82 (dt, 2H), 6,63 (dt, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,92 (s, 3H).
Toremifenlactat
Zu einer Lösung von Toremifen-Base (1,00 g, 0,0025 mol) und Methanol (20 ml) wurde langsam Milchsäure (223 μl, 0,0025 mol) zugegeben. Die Mischung wurde eine Weile lang gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Lactat von Toremifen wurde als klebriger weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (d₆-DMSO) d 7,38 (tt, 2H), 7,35–7,27 (m, 3H), 7,27–7,12 (m, 5H), 6,76 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,99 (q 1H), 3,92 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,22 (d, 3H).

Claims

Wässrige Lösung von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, umfassend Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder das entsprechende Anion (Lactat, Acetat, Formiat oder Mesylat) als ein löslichkeitsverbesserndes Mittel.
Wässrige Lösung nach Anspruch 1 mit einem pH-Wert von etwa 6 oder tiefer.
Wässrige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das löslichkeitsverbessernde Mittel in molarem Überschuss bezogen auf Toremifen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet wird.
Wässrige Lösung nach Anspruch 3, wobei der molare Überschuss wenigstens etwa 1,5fach, vorzugsweise wenigstens etwa 2fach ist.
Wässrige Lösung nach Anspruch 4, wobei der molare Überschuss etwa 2- bis 10fach ist.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Lösung von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Toremifen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit wässrigen Medien und einem löslichkeitsverbessernden Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder dem entsprechenden Anion (Lactat, Acetat, Formiat oder Mesylat).
Salz von Toremifen mit einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure.
Salz nach Anspruch 7, welches Toremifenlactat ist.
Salz nach Anspruch 7, welches Toremifenacetat ist.
Salz nach Anspruch 7, welches Toremifenformiat ist.
Salz nach Anspruch 7, welches Toremifenmesylat ist.