DE858400C - Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsäuren, die mit anorganischen oder organischen Basen wasserlösliche Salze zu bilden vermögen.
• Diese neuen Verbindungen besitzen die Formel In der Formel bedeutet Y ein zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Die Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines wasserlöslichen Salzes einer anorganischen oder organischen -Base verwendet.
• Das erfindungsgemäße- Verfahren zur Herstellung der jodierten Pyridonderivate von Carbonsäuren besteht darin, daß man 3, 5-Dijod-4-pyridon mit einer Halogencarbonsäure der Formel X-Y-COOH (X=Halogen) in Gegenwart einer starken Base umsetzt. Jedoch ist es im Hinblick auf die wesentlich größere Zugänglichkeit der a-Halogencarbonsäuren im Vergleich zu den ß-, y- usw. Derivaten vorzuziehen, Verbindungen der Formel herzustellen und zu verwenden. ln dieser Formel bedeutet R einen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Alkylgruppe, mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
• Die niedrigeren Homologen dieser neuen Verbindungen sind bereits bekannt. So wurde z. B. die 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure und ihre Salze, insbesondere das Diäthanolaminsalz, bereits beschrieben (vgl. Reitmann, amerikanische Patentschrift 2993o39 und Reitmann und Hecht, amerikanische Patentschrift 2o64 944), und diese Verbindungen haben als Röntgenkontrastmittel eine erhebliche Bedeutung gewonnen. Diese Substanzen werden bei der intravenösen Urographie, bei der Ausscheidung und der retrograden Pyelographie verwendet.
• Aus der Wirkung dieser niedrigeren Homologen könnte man schließen, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch urographische Mittel sind. Es wurde jedoch gefunden, daß sie sich rascher in der Galle konzentrieren, als sie durch den Urinärtrakt wandern, so daß sie eher cholecystographische als urographische :Mittel darstellen. Es ist ersichtlich, daß, wenn Y in der obigen Formel weniger als 5 Kohlenstoffatome enthält, dem Molekül die für die Konzentration in der Gallenblase notwendigen Eigenschaften fehlen.
• Die Kontrastmittel, welche bisher für die orale Cliolecvstographie verwendet wurden, waren nicht voll zufriedenstellend. Tefrajodphenolphthalein verursacht häufig heftige physiologische Reaktionen. 2-(4'-Oxy-3', 5'-dijodphenyl)-chinolin-4-carbonsäure ist zu toxisch. 2-(4-Oxy-3, 5-dijodplienyl)-a-phenylpropionsäure ist besser als die anderen, verursacht jedoch gelegentlich Schmerzen beim Urinieren, wirkt auf die Geschwindigkeit der Entleerung der Gallenblase nach einer fetten Mahlzeit störend ein, verursacht ein brennendes Gefühl im Schlund oder ruft Nausea, Vomitus und Diarrhoe hervor. Darüber hinaus ist diese Substanz zu toxisch, um für die intravenöse Cholecystographie verwendet zu werden, und Tetrajodphenolphthalein besitzt, obwohl es für diesen Zweck verwendet wird, einen Toxizitätsgrad, der zusätzlich zu anderen Nachteilen gefährlich hoch ist.
• Es wurde gefunden, daß die Diäthanolaminsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gute Radiogramme der Gallenblase bei verhältnismäßig niedrigen Dosen nach der intravenösen Verabreichung ergeben und daß sie verhältnismäßig frei von physiologischen Nebenreaktionen sind. Sie bilden farblose Lösungen im Gegensatz zum Natriumsalz des Tetrajodphenolphthaleins, das eine dunkelblaue Lösung bildet, wodurch man schwer bestimmen kann, ob alle Substanz in Lösung befindlich ist. Die Toxizitäten dieser Verbindungen sind für diesen Molekeltyp ungewöhnlich niedrig und lassen erwarten, daß sie als intravenöse cholecystographische Mittel verwendet werden können, eine Anwendung, die bisher auf das unbefriedigende Tetrajodphenolphthalein beschränkt war. Die intravenöse Verabreichung bietet gegenüber dem oralen Gebrauch gewisse Vorteile. Es sind kleinere Mengen an Kontrastmittel notwendig, und gleichzeitig wird mit größerer Sicherheit die Konzentration in dem Zirkulationssystem und infolgedessen auch in der Gallenblase erreicht. :'£ußerdem sind di2 Verabreichung und die radiographische Behandlung in viel kürzerer Zeit beendet.
• Diese neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine wäßrige Lösung von 3, 5-Dijod-4-pyridon (vgl. Dohrn und Diedrich, Lieb. Ann., Bd.494, S.292 [i9321 und die deutschen Patentschriften 556 142 und 6o2 943) in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, mit einer Halogencarbonsäure, die insgesamt 6 bis io Kohlenstoffatome enthält, behandelt. Vorzugsweise wird eine aliphatische a-Halogencarbonsäure verwendet, da sie leichter erhältlich ist; das Reaktionsprodukt ist dann eine 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-carbonsäure, welche an dem Kohlenstoffatom, das ursprünglich das Halogenatom trug, substituiert ist.
• Die vorliegende Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden. Beispiel i a-n-Butyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35,5 g 3, 5-Dijod-4-pyridon werden zu einer Lösung von 4 g Natriumhydroxy d in ioo ccm Wasser gegeben und erhitzt, so daß bei 9o bis 95°C eine trübe Lösung entsteht. Eine Lösung von 19,5 g a-Bromcapronsäure in i5o ccm Wasser, das 6 g Natriumhydroxyd enthält, wird dann innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Man setzt das Erhitzen unter Rühren noch ü/'4 Stunden weiter fort, danach wird die Mischung abgekühlt und Kohlendioxyd durchgeleitet, bis die Lösung gegen Phenolphthalein sauer reagiert und alles nicht umgesetzte 3, 5-Dijod-4-pyridon ausgefallen ist. Die feste Substanz, etwa 2o g, wird filtriert und das Filtrat in Eis gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Es fällt eine gummiartige Substanz aus, welche filtriert und in Alkohol gelöst wird. Die alkoholische Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen und Stehenlassen kristallisiert das Produkt aus und wird filtriert, in Äther gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nochmals entfärbt. Nach dem Entfernen des Äthers wird das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert; filtriert und getrocknet. Ausbeute etwa 17 g an a-n-Butyl-3, 5-dijod-4-0x0-i-pyridinessigsäure,F.=205 bis 2o7° C. Beispiel e a-n-Amyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35 g 3, 5-Dijod-4-pyridon und 23 g 2-Bromheptansäure werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel i zur Reaktion gebracht. Das Endprodukt, a-n-Amyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsätire, kristallisiert aus 5o °/aigem Alkohol und besitzt einen Schmelzpunkt von Zoo bis 203'C.
• Beispiel 3 a-n-Hexyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 109 g 3, 5-Dijod-4-pyridon werden in einer Lösung von 14 g Natriumhydroxyd in 350 ccm Wasser bei 90°C gelöst. 70 g 2-Bromoctansäure (Kp. = 97 bis iio°C) in alkalischer Lösung werden unter Rühren innerhalb von i1/2 Stunden in drei Portionen folgendermaßen zugegeben: i. 30 g Säure und 6,2 g Natriumhydroxyd in ioo ccm Wasser, 2. wie bei i, 3. 10 g Säure und 5 g Natriumhydroxyd in 5o ccm Wasser. Das Erhitzen wird 21/2 Stunden weiter fortgesetzt, 300 ccm Wasser werden zugegeben und Kohlendioxyd durch die Mischung geleitet, bis sie gegen Phenolphthalein sauer reagiert. Das ausgefallene, nicht umgesetzte 3, 5-Dijod-4-pyridon (etwa 7o g) wird filtriert und mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und ergibt einen braunen öligen Rückstand. Das Produkt wird filtriert, in Alkohol gelöst und durch Durchleiten von Schwefeldioxyd durch die Lösung und mit Aktivkohle entfärbt. Die Zugabe von Wasser zu der geklärten Lösung ergibt die Kristallisation einer gelblichen Substanz, F. = 18o bis i82° C nach dem Trocknen. Nach zwei weiteren Umkristallisationen, jedesmal unter Wiederholung des Entfärbungsvorgangs, erhält man etwa 55 g a-n-Hexyl-3, 5-dij od-4-oxo-i-pyridinessigsäure,F.= i91 bis 194°C.
• Beispiel 4 a-Isoamyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 95 g 3, 5-Dljod-4-pyridon und 50 g 2-Brom-5-methylhexansäure werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel 3 zur Reaktion gebracht. Man erhält etwa 57 g a-Isoamyl-3, 5-dijod-4-oxoi-pyridinessigsäure, F. = 198,5 bis 2oo,5°C.
• Beispiel 5 a-n-Heptyi-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 309 3, 5-Dijod-4-pyridon und 2,i g 2-Bromnonansäure werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel i umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äther/Petroläther (Siedebereich 4o bis 6o°) umkristallisiert und ergibt etwa 18 g a-n-Heptyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure, F. = 13o bis 132°C. Eine letzte Umkristallisation aus verdünntem Alkohol ergibt ein Produkt vom F. = i32 bis 133°C.
• Beispiel 6 a-n-Octyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35 g 3, 5-Dijod-4-pyridon und 25,1 g 2-Bromdekansäure werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel i umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, a-n-Octyl-3, 5-dij od-4-oxo-i-pyridinessigsäure, kristallisiert aus verdünntem Alkohol und hat einen Schmelzpunkt von 124,5 bis 126,5°C.
• Beispiel 7 a-Isobutyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 95 g 3, 5-Dijod-4-pyridon und 46,6 g a-Bromisocapronsäure werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel 3 umgesetzt. Wiederholte Umkristallisation des Produktes aus verdünntern Alkohol ergibt etwa 36 g a-Isobutyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure, F. = 185 bis i86° C.
• Um wasserlösliche Kontrastmittel zu erhalten, können die nach den obigen Beispielen hergestellten Säuren und andere in den Bereich der .Erfindung fallenden Säuren in einer wäßrigen Lösung einer äquivalenten Menge einer geeigneten anorganischen oder organischen Base gelöst werden. Geeignete Basen sind solche, die für den Organismus unschädlich und auch anderweitig therapeutisch annehmbar sind, z. B. Natriumhydroxyd, Diäthylamin und Diäthanolamin.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsäuren der Formel wobei Y ein zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 3, 5-Dijod-4-pyridon mit einer Halogencarbonsäure der Formel X Y-C O O H, wobei X Halogen bedeutet, in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsäuren der Formel wobei R ein Kohlenwasserstoffradikal, wie eine Alkylgruppe, mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 3, 5-Dijod-4-pyridon mit einer Halogencarbonsäure der Formel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base ein Alkalimetallhydroxyd verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogencarbonsäure eine aliphatische a-Halogencarbonsäure verwendet wird.