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Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von jodierten Pyridonderivaten
von Carbonsäuren, die mit anorganischen oder organischen Basen wasserlösliche Salze
zu bilden vermögen.
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Diese neuen Verbindungen besitzen die Formel
In der Formel bedeutet Y ein zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,
Die Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines wasserlöslichen Salzes einer
anorganischen oder organischen -Base verwendet.
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Das erfindungsgemäße- Verfahren zur Herstellung der jodierten Pyridonderivate
von Carbonsäuren besteht darin, daß man 3, 5-Dijod-4-pyridon mit einer Halogencarbonsäure
der Formel X-Y-COOH (X=Halogen) in Gegenwart einer starken Base umsetzt. Jedoch
ist es im Hinblick auf die wesentlich größere Zugänglichkeit der a-Halogencarbonsäuren
im Vergleich zu den
ß-, y- usw. Derivaten vorzuziehen, Verbindungen
der Formel
herzustellen und zu verwenden. ln dieser Formel bedeutet R einen Kohlenwasserstoffrest,
wie eine Alkylgruppe, mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
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Die niedrigeren Homologen dieser neuen Verbindungen sind bereits bekannt.
So wurde z. B. die 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure und ihre Salze, insbesondere
das Diäthanolaminsalz, bereits beschrieben (vgl. Reitmann, amerikanische Patentschrift
2993o39 und Reitmann und Hecht, amerikanische Patentschrift 2o64 944), und diese
Verbindungen haben als Röntgenkontrastmittel eine erhebliche Bedeutung gewonnen.
Diese Substanzen werden bei der intravenösen Urographie, bei der Ausscheidung und
der retrograden Pyelographie verwendet.
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Aus der Wirkung dieser niedrigeren Homologen könnte man schließen,
daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch urographische Mittel sind. Es
wurde jedoch gefunden, daß sie sich rascher in der Galle konzentrieren, als sie
durch den Urinärtrakt wandern, so daß sie eher cholecystographische als urographische
:Mittel darstellen. Es ist ersichtlich, daß, wenn Y in der obigen Formel weniger
als 5 Kohlenstoffatome enthält, dem Molekül die für die Konzentration in der Gallenblase
notwendigen Eigenschaften fehlen.
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Die Kontrastmittel, welche bisher für die orale Cliolecvstographie
verwendet wurden, waren nicht voll zufriedenstellend. Tefrajodphenolphthalein verursacht
häufig heftige physiologische Reaktionen. 2-(4'-Oxy-3', 5'-dijodphenyl)-chinolin-4-carbonsäure
ist zu toxisch. 2-(4-Oxy-3, 5-dijodplienyl)-a-phenylpropionsäure ist besser als
die anderen, verursacht jedoch gelegentlich Schmerzen beim Urinieren, wirkt auf
die Geschwindigkeit der Entleerung der Gallenblase nach einer fetten Mahlzeit störend
ein, verursacht ein brennendes Gefühl im Schlund oder ruft Nausea, Vomitus und Diarrhoe
hervor. Darüber hinaus ist diese Substanz zu toxisch, um für die intravenöse Cholecystographie
verwendet zu werden, und Tetrajodphenolphthalein besitzt, obwohl es für diesen Zweck
verwendet wird, einen Toxizitätsgrad, der zusätzlich zu anderen Nachteilen gefährlich
hoch ist.
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Es wurde gefunden, daß die Diäthanolaminsalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sehr gute Radiogramme der Gallenblase bei verhältnismäßig niedrigen
Dosen nach der intravenösen Verabreichung ergeben und daß sie verhältnismäßig frei
von physiologischen Nebenreaktionen sind. Sie bilden farblose Lösungen im Gegensatz
zum Natriumsalz des Tetrajodphenolphthaleins, das eine dunkelblaue Lösung bildet,
wodurch man schwer bestimmen kann, ob alle Substanz in Lösung befindlich ist. Die
Toxizitäten dieser Verbindungen sind für diesen Molekeltyp ungewöhnlich niedrig
und lassen erwarten, daß sie als intravenöse cholecystographische Mittel verwendet
werden können, eine Anwendung, die bisher auf das unbefriedigende Tetrajodphenolphthalein
beschränkt war. Die intravenöse Verabreichung bietet gegenüber dem oralen Gebrauch
gewisse Vorteile. Es sind kleinere Mengen an Kontrastmittel notwendig, und gleichzeitig
wird mit größerer Sicherheit die Konzentration in dem Zirkulationssystem und infolgedessen
auch in der Gallenblase erreicht. :'£ußerdem sind di2 Verabreichung und die radiographische
Behandlung in viel kürzerer Zeit beendet.
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Diese neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine wäßrige
Lösung von 3, 5-Dijod-4-pyridon (vgl. Dohrn und Diedrich, Lieb. Ann., Bd.494, S.292
[i9321 und die deutschen Patentschriften 556 142 und 6o2 943) in Gegenwart einer
starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, mit einer Halogencarbonsäure, die
insgesamt 6 bis io Kohlenstoffatome enthält, behandelt. Vorzugsweise wird eine aliphatische
a-Halogencarbonsäure verwendet, da sie leichter erhältlich ist; das Reaktionsprodukt
ist dann eine 3, 5-Dijod-4-pyridon-N-carbonsäure, welche an dem Kohlenstoffatom,
das ursprünglich das Halogenatom trug, substituiert ist.
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Die vorliegende Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher
erläutert werden. Beispiel i a-n-Butyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35,5
g 3, 5-Dijod-4-pyridon werden zu einer Lösung von 4 g Natriumhydroxy d in ioo ccm
Wasser gegeben und erhitzt, so daß bei 9o bis 95°C eine trübe Lösung entsteht. Eine
Lösung von 19,5 g a-Bromcapronsäure in i5o ccm Wasser, das 6 g Natriumhydroxyd enthält,
wird dann innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Man setzt das Erhitzen unter Rühren
noch ü/'4 Stunden weiter fort, danach wird die Mischung abgekühlt und Kohlendioxyd
durchgeleitet, bis die Lösung gegen Phenolphthalein sauer reagiert und alles nicht
umgesetzte 3, 5-Dijod-4-pyridon ausgefallen ist. Die feste Substanz, etwa 2o g,
wird filtriert und das Filtrat in Eis gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Es fällt
eine gummiartige Substanz aus, welche filtriert und in Alkohol gelöst wird. Die
alkoholische Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit dem gleichen
Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen und Stehenlassen kristallisiert das Produkt
aus und wird filtriert, in Äther gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und nochmals entfärbt. Nach dem Entfernen des Äthers wird das Produkt aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert; filtriert und getrocknet. Ausbeute etwa 17 g an
a-n-Butyl-3, 5-dijod-4-0x0-i-pyridinessigsäure,F.=205 bis 2o7° C. Beispiel e a-n-Amyl-3,
5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35 g 3, 5-Dijod-4-pyridon und 23 g 2-Bromheptansäure
werden in derselben Weise wie die Komponenten in Beispiel i zur Reaktion gebracht.
Das Endprodukt, a-n-Amyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsätire, kristallisiert
aus
5o °/aigem Alkohol und besitzt einen Schmelzpunkt von Zoo bis 203'C.
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Beispiel 3 a-n-Hexyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 109 g 3,
5-Dijod-4-pyridon werden in einer Lösung von 14 g Natriumhydroxyd in 350
ccm Wasser bei 90°C gelöst. 70 g 2-Bromoctansäure (Kp. = 97 bis iio°C) in
alkalischer Lösung werden unter Rühren innerhalb von i1/2 Stunden in drei Portionen
folgendermaßen zugegeben: i. 30 g Säure und 6,2 g Natriumhydroxyd in ioo
ccm Wasser, 2. wie bei i, 3. 10 g Säure und 5 g Natriumhydroxyd in 5o ccm Wasser.
Das Erhitzen wird 21/2 Stunden weiter fortgesetzt, 300 ccm Wasser werden
zugegeben und Kohlendioxyd durch die Mischung geleitet, bis sie gegen Phenolphthalein
sauer reagiert. Das ausgefallene, nicht umgesetzte 3, 5-Dijod-4-pyridon (etwa 7o
g) wird filtriert und mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert
und ergibt einen braunen öligen Rückstand. Das Produkt wird filtriert, in Alkohol
gelöst und durch Durchleiten von Schwefeldioxyd durch die Lösung und mit Aktivkohle
entfärbt. Die Zugabe von Wasser zu der geklärten Lösung ergibt die Kristallisation
einer gelblichen Substanz, F. = 18o bis i82° C nach dem Trocknen. Nach zwei weiteren
Umkristallisationen, jedesmal unter Wiederholung des Entfärbungsvorgangs, erhält
man etwa 55 g a-n-Hexyl-3, 5-dij od-4-oxo-i-pyridinessigsäure,F.= i91 bis 194°C.
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Beispiel 4 a-Isoamyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 95 g 3,
5-Dljod-4-pyridon und 50 g 2-Brom-5-methylhexansäure werden in derselben
Weise wie die Komponenten in Beispiel 3 zur Reaktion gebracht. Man erhält etwa 57
g a-Isoamyl-3, 5-dijod-4-oxoi-pyridinessigsäure, F. = 198,5 bis 2oo,5°C.
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Beispiel 5 a-n-Heptyi-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure
309 3, 5-Dijod-4-pyridon und 2,i g 2-Bromnonansäure werden in derselben Weise
wie die Komponenten in Beispiel i umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äther/Petroläther
(Siedebereich 4o bis 6o°) umkristallisiert und ergibt etwa 18 g a-n-Heptyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure,
F. = 13o bis 132°C. Eine letzte Umkristallisation aus verdünntem Alkohol ergibt
ein Produkt vom F. = i32 bis 133°C.
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Beispiel 6 a-n-Octyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 35 g 3,
5-Dijod-4-pyridon und 25,1 g 2-Bromdekansäure werden in derselben Weise wie die
Komponenten in Beispiel i umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, a-n-Octyl-3, 5-dij od-4-oxo-i-pyridinessigsäure,
kristallisiert aus verdünntem Alkohol und hat einen Schmelzpunkt von 124,5 bis 126,5°C.
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Beispiel 7 a-Isobutyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure 95 g 3,
5-Dijod-4-pyridon und 46,6 g a-Bromisocapronsäure werden in derselben Weise wie
die Komponenten in Beispiel 3 umgesetzt. Wiederholte Umkristallisation des Produktes
aus verdünntern Alkohol ergibt etwa 36 g a-Isobutyl-3, 5-dijod-4-oxo-i-pyridinessigsäure,
F. = 185 bis i86° C.
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Um wasserlösliche Kontrastmittel zu erhalten, können die nach den
obigen Beispielen hergestellten Säuren und andere in den Bereich der .Erfindung
fallenden Säuren in einer wäßrigen Lösung einer äquivalenten Menge einer geeigneten
anorganischen oder organischen Base gelöst werden. Geeignete Basen sind solche,
die für den Organismus unschädlich und auch anderweitig therapeutisch annehmbar
sind, z. B. Natriumhydroxyd, Diäthylamin und Diäthanolamin.