AT318807B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes eines Penicillinesters - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes eines PenicillinestersInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Probenecidsalzes des
Pivaloyloxymethylesters von D- (-)-a-Aminobenzylpenicillin, das antibakterielle Wirkung hat.
Probenecid, dessen chemischer Name p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäure ist, ist eine bekannte Verbindung (Merck Index, 8. Auflage, S. 866). Der D- (-) -a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester ist ebenfalls bekannt (Acyloxymethyl Esters of Ampicillin, Daehne et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Bd. 13,
Nr. 4, S. 607). Dieser Ester ergibt bei oraler Verabreichung einen unerwartet hohen Blutspiegel an D- (-) -a-Aminobenzylpenicillin, das auch als Ampicillin bezeichnet-wird. Dieser Ester ist daher als antibakterielles
Mittel in den Fällen, wo derzeit Ampicillin verwendet wird, verwendbar.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes, das in gleicher Weise verwendbar ist wie der D- (-) -a-Aminobenzylpe 1Ìcillin-pivaloyloxymethylester, ausserdem aber gewisse wesentliche und unerwartete Vorteile gegenüber den oben beschriebenen Salzen, wie dem Hydrochlorid, das das bisher normalerweise verwendete Salz ist, hat.
Das neue Probenecidsalz des D- (-) -a-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters gemäss der Erfindung ist ein kristalliner Feststoff, der je 1 Mol des Probenecids und des Penicillinesters enthält. Es ist geruchlos und praktisch geschmacklos, weitgehend unlöslich in Wasser und nur wenig löslich in niedrigmolekularen Alkanolen.
Diese Eigenschaften sind unerwartet und von erheblicher Bedeutung, da sie die Herstellung pharmazeutischer
Mittel, die geschmacklich annehmbar und daher von beträchtlichem Wert auf Gebieten der Medizin, wo ein antibakterielles Mittel zweckmässig und oft vorzugsweise in der Form eines flüssigen oder zu kauenden Präparats, das für den Patienten nicht unangenehm ist, verabreicht wird, sind, ermöglichen.
Die bisher verwendeten Salze des D- (-) a-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters, insbesondere das Hydrochlorid, haben einen bitteren
Geschmack, der natürlich für eine orale Verabreichung, insbesondere eine orale Verabreichung in der Form von
Flüssigkeiten, von Nachteil ist. Auch Probenecid hat einen bitteren Geschmack, und es ist überraschend, dass das
Salz aus diesen beiden Verbindungen, von denen jede für sich einen bitteren Geschmack hat, praktisch geschmacklos ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Probenecidsalzes des
Pivaloyloxymethylesters von D- (-)-a-Aminobenzylpenicillin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein
Säureadditionssalz des D- (-)-a-Aminobenzylpeniciffinpivaloyloxymethylesters und ein Alkalisalz von p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäure in einem Reaktionsmedium, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, das
Endprodukt aber unlöslich ist, umsetzt. Die Penicillinverbindung wird vorzugsweise in der Form eines Mineralsäureadditionssalzes, insbesondere eines Hydrohalogenids, wie des Hydrochlorids oder Hydrobromids, verwendet. Das Probenecid wird vorzugsweise in der Form eines Alkalisalzes, wie des Natrium- oder
Kaliumsalzes, oder des Ammoniumsalzes verwendet.
Gemäss einer bevorzugten Durchführungsform des
Verfahrens gemäss der Erfindung werden also der D- (-)-a-Aminobenzylpenicilfinpivaloyloxymethylester und das Probenecid in der Form anorganischer Salze verwendet, so dass bei Beendigung der Umsetzung als zweites
Reaktionsprodukt ein anorganisches Salz, das in dem Reaktionsmedium löslich ist, erhalten wird. Wenn das Probenecidsalz des D- (-)-a-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters in dem für die Umsetzung verwendeten
Lösungsmittel unlöslich oder nur wenig löslich ist, so wird es zweckmässig in sehr reinem Zustand durch direkte Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, während das andere Reaktionsprodukt in Lösung bleibt.
Wenn beispielsweise Kalium-probenecid und D- (-)-Q :-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesterhydrochlorid in einem niedrigmolekularen Alkanol miteinander umgesetzt werden, kristallisiert das gewünschte Probenecidsalz von D- (-)-a-AminobenzylpeniciUinpivaloyloxymethylester, während das zweite Produkt, das Kaliumchlorid, in Lösung bleibt.
Obwohl für die Herstellung der neuen Verbindung im allgemeinen im wesentlichen äquimolare Mengen an den beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden, kann, sofern dies aus irgendeinem Grund erwünscht erscheint, auch einer der beiden Reaktionsteilnehmer in einem molaren Überschuss eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird das Verfahren in einem polaren organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsmaterialien löslich, das gewünschte antibakterielle Salz gemäss der Erfindung aber unlöslich ist, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die niedrigmolekularen Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol. Jedoch sind natürlich auch andere organische Lösungsmittel, die den obigen Anforderungen an das Lösungsvermögen genügen, verwendbar. Damit die besten Ergebnisse erzielt werden, muss die Anwesenheit von Wasser in dem Lösungsmittel möglichst gering gehalten werden.
Gewöhnlich werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von etwa 15 bis 500C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperaur in solchen Mengen miteinander vermischt, dass die gebildete Lösung an jedem Reaktionsteilnehmer gesättigt oder nahezu gesättigt ist, und das gewünschte kristalline Produkt wird durch Kühlen einer solchen Lösung erhalten. Kristallisationstemperaturen von etwa-10 bis +10oC sind zweckmässig, können natürlich aber, wie dem Fachmann bekannt ist, variieren.
Das neue Probenecidsalz des D- (-)-a-Amülobenzylpenicülinpivaloyloxymethylesters kann als antibakterieller Wirkstoff in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Bei Verabreichung solcher Mittel wird ein höherer Blutspiegel an dem antibakteriellen Mittel (gemessen als Ampicillin), der länger erhalten bleibt, als wenn Mineralsäuresalze des D- (-)-Q :-AminobenzylpeniciIlinpivaloyloxymethylesters, insbesondere des Hydrochlorids, in gleicher Weise verabreicht werden, erzielt. Diese Langzeitwirkung ist ein wesentlicher Vorteil, insbesondere bei
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der Behandlung bakterieller Infektionen, die schwer zu bekämpfen sind.
Ausserdem hat das neue Salz gemäss der Erfindung den Vorteil, dass es geschmacklos ist, während andere D- (-)-a-Aminobenzylpenicillin- pivaloyloxymethylestersalze einen bitteren Geschmack haben. Das neue Salz ist also von hohem Wert für die Herstellung von oral zu verabreichenden Mitteln, wie flüssigen Suspensionen oder Tropfen oder festen Präparaten, beispielsweise zu kauenden Tabletten oder Pillen. Die Abwesenheit eines Geschmacks ist natürlich bei pharmazeutischen Mitteln in der Form von Kapseln oder mit überzügen versehenen Tabletten, bei denen der D- (-)-a'-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylester nicht mit der oralen Schleimhaut in Kontakt kommt, weniger wesentlich als bei festen oder flüssigen Präparaten, bei denen der Geschmackssinn des Patienten angesprochen wird.
Diese Mittel können irgendeine der für orale Verabreichungen üblichen Formen, beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln und Flüssigkeiten der oben angegebenen Art, haben. Diese Mittel können ausser dem antibakteriellen Wirkstoff gemäss der Erfindung die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendeten Zusätze, Füllstoffe und Verdünnungsmittel enthalten und können ausserdem geeignete Geschmacksstoffe, Granulierungsmittel, Süssstoffe, Suspendiermittel, Härtungsmittel, Emulgatoren u. dgl. enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel l : Einer Lösung von 504 mg D- (-)-a-An-änobenzylpenicillinpivaloyloxymethylester- hydrochlorid in 10 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 325 mg Kaliumsalz von p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren 2 h auf etwa-5 C gekühlt, während welcher Zeit das p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäuresalz des D- (-) -Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters kristallisiert. Das Gemisch wird filtriert und das kristalline Salz wird mit destilliertem Wasser gewaschen und bei etwa 30 C getrocknet.
Jodometrischer Test : berechneter Wert = 61, 9% gefundener Wert = 60, 7%.
EMI2.1
F. = 1930C (Zers. ).
Titration mit HCL04 zeigt einen Reinheitsgrad von 98, 9% (bezogen auf den
EMI2.2
(Dipropylsulfamyl)-benzoesäurerest)Beispiel 2 : Einem Gemisch von 85, 5 g p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäure in 250 ml Methanol werden 114 ml 2, 63n-Natriummethoxyd zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff filtriert. Das Filtrat wird unter gründlichem Rühren einer Lösung von 155 g D- (-)-a :-Aminobenzylpenicillin- pivaloyloxymethylesterhydrochlorid in 700 ml Methanol zugesetzt, wobei der Zusatz bei Raumtemperatur
EMI2.3
hp- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäuresalzes des D- (-)-a-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylesters erfolgt. Dann wird das Gemisch filtriert und der Feststoff mit kaltem Methanol und dann mit Eiswasser gewaschen. Das feste kristalline Produkt wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. F. = etwa 193 C (Zers. ).
Die Analysenwerte sind die gleichen wie im Beispiel 1 angegeben.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäuresalzes des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz des Pivaloyloxymethylesters von D- (-)- < x-Aminobenzylpenicillin und ein Alkalisalz von p- (Dipropylsulfamyl)-benzoesäure in einem Reaktionsmedium, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich, das Reaktionsprodukt aber unlöslich ist, umsetzt.
EMI2.4
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Also Published As
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