DE1767701A1 - Heilmittel auf der Basis von Tetracyclinsulfamat - Google Patents

Heilmittel auf der Basis von Tetracyclinsulfamat

Info

Publication number
DE1767701A1
DE1767701A1 DE19681767701 DE1767701A DE1767701A1 DE 1767701 A1 DE1767701 A1 DE 1767701A1 DE 19681767701 DE19681767701 DE 19681767701 DE 1767701 A DE1767701 A DE 1767701A DE 1767701 A1 DE1767701 A1 DE 1767701A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetracycline
sulfamate
remedy according
hours
dodecyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19681767701
Other languages
English (en)
Inventor
Soler Alberto Jurado
Puigmarti Codina Jose Ma
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Hosbon SA
Original Assignee
Laboratorios Hosbon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Hosbon SA filed Critical Laboratorios Hosbon SA
Publication of DE1767701A1 publication Critical patent/DE1767701A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

? A T E M T A K W 7 ■
1767701 Dr. D. Tfcomsen H- Tiad-ke G. Bühling
Dipl.-Chem. \ Dipl.-lng. Dipl.-Chem.
8C00 MÖNCHEN 2
TAL 33
TELEFON 0S11/22 6894
TELEGRAMMADRESSE: THOPATENT
München 6. Juni 1968
Laboratories Hosbon S.A. Barcelona (Spanien)
Heilmittel auf Basis von Tetracyclinsulfamat
Die Erfindung bezieht sich auf ein antibiotisches Heilmittel mit ausgezeichneter lokaler !Toleranz bzw. Verträglichkeit auf allen Verabreichungswegen, insbesondere ein solches, das als aktive Substanz ein n-Alkylsulfamat von Tetracyclin oder dessen Derivate enthält, gemäß der allgemeinen Formel
T .. (R- NHSO3H ) n (I)
worin T ein Tetracyclinmolekül oder .ein .therapeutisch zulässiges Derivat mit einem Tetracyclinkern und mit antimikrobieller Aktivität, R ein. geradkettiger Alkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellen und η gleich 1 oder 2 ist.·
909881/1438
Mündlich« Abreden, ln«b»»onder· durch Telefon, bedürfen »chrlftlicher B«iUtlgung Dreetfner Bank Manchen Kto. 1» 103 · PotUcheckkonto München 11 »β 74
Die aktiven Substanzen, des Heilmittels zeichnen sich durch eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in aliphatischen Alkoholen und Glycolen aus. Ihre Löslichkeit in Wasser ist verschieden, entsprechend der Länge der Alkylkette und des in Betracht kommenden Tetracyclinderivates, jedoch ist für bestimmte Tetracyclinverbindungen die Löslichkeit von deren Alkylsulfamaten in Wasser gering, v/enn die Anzahl der Kohlenstoffatome des Alkylrestes hoch ist, und man kann eine Reihe von. Verbindungen mit vollständiger Löslichkeit bis zu einer Löslichkeit, die·praktisch gleich Hull ist, zur Verfügung stellen. Diese Tatsache, verbunden mit einer guten Stabilität der neuen Substanzen erlaubt vorteilhafte Anwendungen je nach Aufgabenstellung bei pharmazeutischen Präparaten, die unmittelbar und intensiv wirken und im Gegensatz dazu in anderen Präparaten, bei denen man ein langzeitige Wirkung beabsichtigt.
Man kann die neuen Tetracyclinsalze dadurch herstellen, daß man eine n-Alkylsulfaminsäure in mäßig erwärmter alkoholieoher Lösung mit der ausgewählten Tetracyclinbase reagieren läßt, bis zur vollständigen Lösung der beiden Reaktionskomponenten, worauf man das -erwünschte Produkt durch übliche Mittel isoliert, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck"' oder durch Ausfällen, indem man zu dem Reaktionsmedium ein schwachpoläre'a- Lösungsmittel hinzugibt,* in welchem das gebildete n-Alkylsulfamattetracyclin unlös liChi8t· 909881/U3«
BAD ORiSINAL
Der als Reakticnscediun: angewendete Alkohol ist vorzugsweise Äthylalkohol von 95° oder wasserfrei aöer Isopropylalkohol, und nan führt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 60°C aus. Da^ ar. ~3is\,on angewendete Ausfällungsmedium ist Äthyläther oder v/asserfreier Isopropylalkohol oder ':uch Petroläther und in bestimmten Fällen deren Gemische.
Ausser den vorstehend angegebenen Arbeitsweisen zur Isolierung der neuen Verbindungen aus ihrer alkoholischen Lösung besteht eine Arbeitsweise, die ausgewählt werden kann in verschiedenen Fällen in einer "Nebelbildung", d.h. Pulverisierung in feine Teilchen der alkoholischen Flüssigkeit nit anschl'iessender Verdampfung des Lösungsmittels, um die Teilchen in einen warmen gasförmigen Strom zu bringen.
Eine andere Herstellungsweise, ausgehend von den gleichen n-Alkylsulfaninsäuren und den entsprechenden Tetracyclinen besteht in einer "in situ"-Herstellung einer wässrigen Lösung von Alkali- oder Anunonium-n-Alkylsulfanat mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen unter direkter Neutralisierung der Säuren mittels der gewünschten Base und darin, daß man diese Lösung in Berührung mit einer wässrigen Lösung des entsprechenden Tetracyclins in Forin eines Salzes einer Mineralsäure bringt, welche man ebenfalls ., falls erfarderlich, vor der Neutralisätionereaktion herstellen kann. Man isoliert dann durch Filtration das £ewüns*chte Tetracyclinalkylsulfamat, wäscht und trocknet es
9098.81/U3I
BAD
unter verminderten Druck bei mäßiger Temperatur in Gegenwart von Phosphor saureantiydrid.
Die für die Reaktion erforderliche Temperatur wird im wesentlichen. in allen Fällen durch die Löslichkeit der n-Alkyl- ; sulfamate in Wasser "bestimmt, denn je länger die Alkylkette .· ist, desto weniger Salz ist löslich und eine desto höhere Tem-. ■ peratur ist daher erforderlich, um eine Lösung herbeizuführen. V/enn einerseits das Risiko einer thermischen Zersetzung der Tetracycline gegeben ist und andererseits sioh bereits die Löslichkeit der Tetracyclinalkylsulfamate mit kürzerer Alkylkette Ir: * V/asser anzeigt,ist diese Variante nicht vorteilhaft,wenn es sich darum handelt, Verbindungen, die an den beiden äussersten Enden des Bereiches liegen, herzustellen.
Kan kann die beiden Reaktionskomponenten in praktisch stöchiometrischen Mengen verwenden. Das Verhältnis 1st äquimo- ' lar in dem Fall, in dem monobasisches Tetracyclin verwendet wird, wie eigentliches Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetra- I;T cyclin, Methylenoxytetracyclln oder Dirnethylchlortetracyclin. . * Man verwendet 2 Mol Alkall- oder Ammonium-n-Alkylsulfamat ι*
oder.der freien Säure je ein Mol des entsprechenden Tetracycline in Porm eines Salzes einer Mineralsäure oder in Porm der freien Base, wenn das Tetracyclinderivat eine zusätzliche basische Gruppe enthält, wie beispielsweise im n-(2-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethylentetracyclin, Pyrrolidinmethylentetracyclin oder Tetracyclin-L-Kethylenlysin.
909881/1430
BAD ORiQINAL
Die n-Alkylsulfaminsäuren und deren Alkali- oder Ammoniumsalze können mittels bekannter Verfahren, die im einzelnen in -den nachfolgenden Beispielen angegeben sind, hergestellt sein.
Die so erhaltenen n-Alkylsulfamate von Tetracyclin haben im allgemeinen einen ausgezeichneten Reinheitsgrad, man kann sie jedoch, falls erforderlich, einer zusätzlichen Reinigung unterziehen, die normalerweise darin besteht, daß man sie in einem alkoholischen Lösungsmittel oder in Aceton auflöst und aus einem schwachpolaren Medium, wie Äthyläther, oder wasserfreiem Isopropylalkohol (isopropylique anhydre) ausfällt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ver bindungen gemäß Formel I.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 121,5 g-n-Hexylamin (1,2 Mol) in 500 cm Chloroform fügt man tropfenweise eine Lösung von 46,7 g Chlorsulfonsäure (0,4 Mol) in 150 cm^ Chloroform unter kräftigem Rühren in einem mit Gefriervorrichtung versehenen und gegen Umgebungefeuchtigkeit geschützten Kolben hinzu. Es wird während 15 bis 50 Minuten weitergerührt und dann die Lösung mittels 500 car 2-n-Natronlauge extrahiert. Nach Befreiung der wässri gen Schicht vom rückständigen Chloroform durch Verdampfen unter vermindertem Druck werden 50 Vol»#gB Schwefelsäure bis zur voll-
909881/U38 bad obiginal
ständigen Ausfällung hinzugegeben. Die erhaltenen Kristallewerden mit V/asser gewaschen (zv/ei- bis dreimal mit jeweils
3
einem Volumenanteil von 10 bis 15 cn ) und schließlich in
einer Vakuumkammer bei 600C getrocknet.
Es werden 36,8g(Ausbeute: 50,7$) n-Kexylsulfaminsäure in Form von schuppenartigen Kristallen, die sich bei Berührung weich anfühlen, in kaltem Wasser wenig löslich, in warmem Wasser und in aliphatischen Alkoholen löslich,sowie in Chloroform mittelstark löslich und in Äthyläther sehr wenig löslich sind, erhalten. Schmelzpunkt: 140° bis 1430C (Kofier). Das Infrarotspektrum (KBr-Kügelchen) zeigt fp/Lgende charakteristische Ban den: 3,22 jx, 3,4 jx, Doppelbanden bei: 9,25 und 9,3 jx9 12.95/1 und 13,9 J* und eine Bande großer Intensität bei Bjx.
Beim Titrieren einer in Methanol gelösten Probe mit 0,1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein wurde ein Gehalt von 1039t gefunden.
Es wurden 18,13 g (0,1 Hol) n-Hexylsulfaminsäure, wie vor stehend erhalten, in 200 cm5 aba0Iutem Äthanol bei 40° bis 450C gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 44,44 g (0,1 Mol) wasserfreier Tetracyclinbase oder die äquivalente Menge des partiell hydratisierten-Produktes unter starkem Rühren bis *ur vollständigen Auflösung hinzugegeben. Das Rühren und die Temperatur.werden während 15 bis 20 Minuten aufrechterhalten.- .
909881/U38
BAD
Es wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen ,und unter Rühren wird da3 Heaktionsgeaisch in" die sechs- bis siebenfache Menge von dessen Volumen an Äthyläther gegossen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert oder decantiert, es wird mittels Verreiben mit Petroläther oder Hexan gewaschen, filtriert und mehrere Stunden unter verminderten Druck, vorzugsweise bei bis 450C getrocknet.
Ee werden 53,2 g Tetracyclin-n-Hexylsulfamat (Ausbeute: 8550 in Form eines hellgelben Pulvers, löslich in Wasser, in
aliphatischen Alkoholen und In Glycolen und unlöslich in Äthyl äther, Petroläther und Hexan, erhalten. Schmelzpunkt: 1530Ms 1590C unter 2ersetzung (Kofier) (Aceton:Äther). Der pH-Wert einer ν dreiprozentigen Lösung in destilliertem Wasser beträgt etwa 2,4. Das InfrarotSpektrum (KBr-Kügelchen unter Einverlei bung von Alkohol bis zur Irockne) ergibt folgendes: Hauptmaxiina: 3iO5i 3|4; 6,4; 6,95; 8,21 8,5 >f*\ Doppelbanden bei 9,45 und 9,6 u·. Jf
Elementaranalyse: gefunden: N » 6,63; S « 4,95
berechnet für C2&H39H3°11S! * m 6»71; s - 5,12. Bakteriologische Wirkung (relativ zu Tetracyclinchlorhydrai) r
Diffusiunsmethode: 758; 765 i ".. -fceoretiacbBWirkung: 768,5 ;
' ■ · Beispiel2 ' ;. -:--
Zu 250 cm absoluten Äthylalkohol werden unter Rühren 33»5 g
; n-fiexylsulfamineäure hinzugegeben, und das Gemisch wird auf
90S881/U38 "
\ ■ BAD ORIGINAL
bis 450C bis zur vollständigen Auflösung erwärmt. Anschließend werden 82,1 g wasserfreie Tetracyclinbase unter kontinuierlichem Rühren und unter Aufrechterhaltung der temperatur bis alles gelöst ist, hinzugegeben. Man läßt mindestens 30 Minuten lang reagieren, befreit die Lösung von Verunreinigungen durch Filtration und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt wird zerkleinert und in einer Vakuumkammer bei 50° bis 600C mehrere Stunden lang getrocknet.
Man erhält 114 g (Ausbeute: 98,5$ an Tetracyclin-n-Hexylsuliamat, das die gleichen Charakteristika wie das gemäß Beispiel 1. erhaltene Produkt aufweist.;
Beispiel 3
5130 g (0,02 Mol) n-Dodecylßulfaminsäure werden In 100 cm
ο ° 0,2 n-Netronlauge bei 50 bis 60 C gelöst. Die Lösung wird
unter intensiver Rührung erhalten, wobei man tropfenweise eine Lösung von 9,62 g Tetracyclinchlorhydrat in 150 ca' Wasser hlnzugibt. Ss wird 20 Minuten lang bei 50° bis 600C gerührt» worauf nan dl· Flüssigkeit dee gebildeten Hledersohlagee dekantiert,,;. diesen wäscht, Indem man Ihn in 200 cm Waeeer suspendiert,*fIV?
* λ ::<■'' trlert und den Kuchen wiederholt zweimal mit 50 cm Wasser wäscht und in einer Vakuumkammer bei 600C in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid trocknet.
909881/U38 Sa werden 12,6 g (Ausbeutetet) Tetracyclin-n-Dodecylsulfac
BAD ORiSiNAL
in P.orm eines hellgelben .Pulvers erhalten, das praktisch geschmacklos, sehr wenig löslich in Wasser, löslich in Äthylalkohol, Isopropanol, Propylenglycol, Aceton, löslich in warnen Chloroform, fast unlöslich in Äthyläther und unlöslich in Petroläther oder Hexan ist. Schmelzpunkt: 133 bis I4O C (Aceton:Petroläther). Das Infrarotspektruia (KEr-Kügelchen unter Einverleibung von Alkohol) zeigt· folgende Hauptmaxima: 3»05; 3,42; 3,5; 6,22; 6,35; 6,9; 8,2; 8,4 ·>/ und Doppelbanden bei 9,67 und 9,76 /^.
Elementaranalyse: gefunden: N = 5,82; S = 4,45.
Berechnet für C54H51N5OnS: N = 5,94; S = 4,51. · Bakteriologische Wirkung (realtiv zu Tetracyclinchlorhydrat):
Diffusionsmethode : 670 -Theoretische Wirkung: 677 y
Beispiel 4 ,
Es werden 32,15 g n-Hexadecylsulfaminsäure (o,1 Mol) bei 35° bis 400C unter Rühren in 300 cm' absolutem Äthanol euspendiert. Zu dem Gemisch werden 44,44 g wasserfreie Tetracyclinbaee (0,1 Hol) oder das Äquivalent eines partiell hydratieier-" ten Produktes bis zur Auflösung der beiden Reaktionskomponenten hinzugegeben. Man setzt, das Rühren fort und hält dl· Temperatur während 20 bis 30 Minuten und dampft das Lösungsmittel bit sufc Trockne unter verbindetem Druck ein. Das Produkt wird sed&tinttt
909I81/U3S
BAD
- ίο -
und in einer Kammer bei 50° bis 600C unter einem Vakuum von unterhalb 1 mm getrocknet.
Es werden 74,3 g (Ausbeute: 97,0#) an Tetracyclin-n-Hexadecylsulfasat, einem hellgelben Puler, geschmacklos, unlöslich in Wasser, löslich in aliphatischen Alkoholen, Aceton, Chloroform, wenig löslich in Äthyläther und unlöslich in Petroläther, erhalten.
Schmelzpunkt: 132° bis 1360C (Koflej). Das Infrarotspektrum (Ox-Kügelchen, Trocknung mit Alkohol) zeigt die gleichen Banden wie das Dodecylsulfa^in-Homologe, jedoch mit relativ unterschiedlichen Intensitäten. Elementaranalyse: gefunden: N »·5,42; S : 4,01. Berechnet für C38H59N3O11S: N - 5,49; S » 4,18. Bakteriologische Wirkung (relativ zu Tetracyclinchlorhydrat):
Diffusionamthode : 612 .A<g/mg; Theoretische Wir king: 628 .kg/mg. Beispiel 5
Unter Anwendung der In Beispiel 4 ' beschriebenen Arbeits weise werden 321,5 g (1 Mol) n-Hexadecylsulfaminsäure in 3000 ca' Isopropanol gtlöst und 4^4,4 g (1 Mol) wasserfrei· TetracycUnbase zugegeben, um eine Lösung von TetraoyollnTn-Hsxadeoylsul^ *,' amat In Isopropanol zu erhalten. Die erhaltene Lösung wird in lebelfora übergeführt. .^
. . 909881/1438
' BAD ORIGINAL
Auf diese Weise werden 705 g (Ausbeute: 92^) .Tetracyclinhexadecyleulfamat erhalten, das die gleichen Charakteristik» wie das gemäß dem vorstehenden Beispiel erhaltene Produkt aufweist, jedoch mit einer . geringeren offensichtlichen Dichte.
Gemäß analogen Arbeiteweleenkann man die Alkylsulfamate von anderen Tetracyclinderivaten, nämlich Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Methylenoxytetracyclin, Dimethylchlortetracyclin, ^jrrrolldinmethylentetracyelin, I-(2-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethylentetracyclin, Tetracyclin-L-Methylenlyein, herstellen. Für die drei letzteren beträgt das anzuwendende Verhältnis 2 KoI reaktionsfähig» AlkyleuTfaaineäure je Mol der Tetracyelinverbindung.
Nachfolgend sind einige toxikologische, pharmakologische und klinische Versuche aufgeführt, die mit zwei Verbindungen, die den Wirkstoff des Heilaittele bilden, nämlich Tetracyclinhexylsulfanat und Tetracyclindodecylsulfamat aufgeführt, die typische Beispiele der Verbindungen dieser Reihe sind.
1)
^ a) Akute Toxizität (Toxizitätsspitze). Der DL5Q-Wert, bestieiat bei Mäusen oittels oraler Verabreichung,liegt unterhalb 2 g/kg für die beiden Verbindungen. Bei intraperitonealer Ver-
abreichung beträgt der V/ert ungefähr 310,2 mg/kg für das Tetracyclindodecylsulfamat und ungefähr 380,6 mg/kg für das Tetracyc
909881/U38
%■ BAD
hexylsulfacaat. Für das Tetracyclinchlorhydrat findet man bei Anwendung der gleichen Technik etwa 220,5 mg/kg.
b) Halbakute Toxizität: Die ausgeführten Versuche zeigen eine im allgemeinen gute Toleranz, beim Tetracyclindodecylsulfamat ebenso gut wie bei Tetracyclinhexylsulfamat. Es wurde an sechs männliche Kaninchen innerhalb von 30 Tagen das Äquivalent von 50 mg/kg je Tag der Verbindungen verabreicht und eie wurden gut vertragen (eine höhere Dosis als die therepeutieche Dosis, die 10 bis 25 mg/kg/Tag beträgt).
2) Aktivitätaspektren 3
Dieaa wurden durch die Metho'de von Verdünnungen einer großen Anzahl verschiedener Samen bestimmt und es wurde festgestellt, daß kein beträchtlicher Unterschied Innerhalb der Aktivitätespektren von zwei Verbindungen gemäß der Erfindung und anderen Formen von Tetracyclin besteht, wobei die antiblotlschen Eigenschaften konserviert■sind.
3) Toleranz und Absorption ·
Es wurden verschiedene Versuche mit den beiden Verbindungen ausgeführt, welche eine'gute Toleranz bei intramuskulärer Verabreichung an Kaninchen zeigten.
909881/U38
BAD
•t * -
Zur genaueren Bestimmung der Art der lokalen ioler*nk und der Absorption wurde folgende. Arbeitsweise angewendet:
. a) Es wurde eine Lösung, die 250 ag aktiviertes Tetracyclin in 4 cm Lösungsmittel, enthielt, hergestellt.
b) Es wurden 0,2 cnr je Tier (weiße Ratten) bei einem Verhältnis von 10 Tieren je Versuch und je Verbindung injiziert. Die Injektion wurde subcutan in den Unterleib "ausgeführt*·
c) Fünf Tiere von jeder Gruppe wurden am Ende von fünf Stunden getötet und die anderen5sa Ende von 20 Stunden naoh der Injektion. . -
d) Es wurde die Haut des Unterleibes abgezogen .und das Gewebe into· derHaut makroskopisch untersucht, wobei folgende Kennzeichnungen vorgenommen wurden:
Lokale Toleranz: 0 = keine Verletzung
- 1 = intravenöse Injektion M
2 = Blutung
3 = Nekrose. Absorption: P= keine Ablagerung
1 = geringe Ablagerung
2 = mittelstarke Ablagerung
3 = wesentliche Ablagerung. '
909881/U38
Es wurden Versuche 21t folgenden Ansätzen durchgeführt;
1) Te'sracyclinchlorhydrat 250 ng Destilliertes V/asser 4 es
2) !Tetracyclinchlorhydrat 253 mg Propylenglycol 4- es
3) Pyrrolidincethyltetracyclin 250 ag Destilliertes V/asser 4 ca
4) Tetracyclindodecylsulfainat 250 mg Propylenglycol 4 cm
5) Tetracyclinhexylsulfamat 250 mg Propylenglycol 4 cm
Man nimmt die jeweiligen Aquivalentgewictite von aktiviertem Tetracyclin.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt: Tabelle I Ansatz Toleranz" Absorption (Ablagerung)
5 Stunden 20 Stunden 5 Stunden 20 Stunden 1 ' 1,6 1,8" 2 ' 1
2 1,8 l·8 2 ,5 1.5
3 2 2 . 1 ,7 0.5
4 ■ 0,3 0,5 2 ,5 1.6
5- 0,5 1 . 2 1,5
909881/1438
BAD
■_ 17.67m
Die angegebenen Zahlen sind die durchschnittlich erhaltenen Ergebnisse und zeigen die Überlegenheit von Tetracyclinhexylsulfamat und-dodecylsulfamat- sowohl hineiohtlich ihrer guten Toleranz ale auch hinsichtlich ihrer Absorption. <
4) Blutkörperchenkonzentration
a) Auf oralem Wege:
Man verabreicht an eine Gruppe von zehn Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g Dosen (ausgedrückt als aktiviertes Tetra- j| cyclin) von 50 mg/kg Tetracyclindodecyleulfamat, -hexylsulfamät ur.J -c hl or hydrat. Für jedes Produkt wird eine Gruppe 1, 3, 5 unu 7 Stunden nach Verabreichung getötet, wobei die Blutbilder bestimmt werden. -Die Ergebnisse in. Form von Durchschnittswerten, ausgedrückt als /cg/cm sind in Tabelle II aufgeführt:
Tabelle II
Produkt Konzentration p/cm nach *
1 Stunde 3 Stunden 5 Stunden 7 Stunde;:
Tetracyclindodeeylsulfamat 2,1 1,6 0,9 0,7
Tetracyclinhexylsulfaniat 2,4 1,8 1 0,7
Tetracyclinchlorhydrat 1,6 1,1 0,6
Die Absorption von Dodecylsulfaiijat und Eexylsulfaaat ist also schnell und vollständig ,mid es wurden in allen Fallen--für dies^- höhere Werte als beim Tetracyclinchlorhydrat beobachtet.
900681/1431
b) Auf rektalem V/ege:
Es wurden an 15 Kaninchen mit einem Gewicht von 2,8 bis, 3,2 kg Suppositorien mit 125 ng des Produktes (ausgedrückt als aktiviertes Tetracyclinchlorhydrat) verabreicht. Fünf Kaninchen wurde ein Suppositorium aus Dodecylsulfamat, fünf anderen aus Hexylsulfaciat und fünf weiteren aus Mepicyclin verabreicht.
Es wurden Blutproben am Ende von 2 und 5 Stunden entnom- .· men. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt:
• Tabelle III
Produkt ' Konzentration jig/cnr nach
2 Stunden 5 Stunden
Tetracyclindodecylsulfamat 4,8 3,1
Tetracyclinhexyleulfamat 5,2 3,0
Mep.icyclin 2,2 1,02
Die bei dieser Verabreichung erhaltenen Blutbilder sind klar denjenigen von Mepicyclin überlegen, wobei die Toleranz sehr gut war.
c) Intramuskuläre Verabreichung: * *
Es wurden drei Versuche an Kaninchen unter Verwendung von
drei Gruppen von je fünf Tieren ausgeführt, an welche jeweils
90988 i/1 43*
BAD ORIGINAL
.Tetracyclindodecylsulfama-b, - hexyleulfamat und -chlorhydrat in Weung verabreicht wurde, die 50 ng dee zu prüfenden Pro« « dufctee (ausgedrückt ale Tetraeyclinchlorhydrat) je cnr dee Loeungemittela und Je kg Gewicht enthielt.
Es wurden Blutbilder am Ende von 2, 10, 15 und 20 Stunden durch Ableiten der Werte'mittels Interpolation auf einer normalen Kurve von Tetracyclinchlorhydrat beurteilt.
Der Versuch wurde in Abständen von acht Tagen wiederholt, wobei die Tiergruppen in der Art gevaüselt wurden, daß jede · ' Gruppe einmal jedes der Produkte erhielt. -
Es wurden keine Veränderungen in den zur Anwendung kommenden Gruppen beobachtet. In Tabelle IV sind die erhaltenen Durchschnittsergebnisse angegeben:
Tabelle IV
Produkt
. Konzentrationen jug/cnr nach
2 Stunden 10 Stunden 15 Stunden 20 Stnc
Tetracyclindodecylsulfamat 6,3 5,8 ήt2 2
5,4 5,2 . 6,1 1,5
5,1 · 6 . 5,5 2,1
3,8 . 4,1 4,2 2,2 ■
Te t racy C1I inhexylsulf amat
,5,8
5,4
6,8
4,2.
8,2 2, 3
8,0
7,9 		1,
2,		 2
3
9,1 1, 2
3,0 1, 6
BAD On
Produkt Konzentrationen jug/cm nach
• . 2 Stunden 10 Stunden 15 Stunden 20 Stnc
Tetracyclinchlorhydrat
4,2
3,7 		5,3
5,9 		3,8
4,1 		nicht
bar
Il 		erkenr.
4,1 4,5 3,6 Il
4,2 3,8 3,0 1, 6
3,5 2,8 3,5 0, 5
Durch die erhaltenen Ergebniese wird eine langsame und konstante Absorption des Produktes festgestellt, die beim Tetracyclindodecylsulfamat ebenso gut ist wie beim Tetracyclin- hexylsulfamat. Sie erhaltenen Konzentrationen sind denjenigen von Tetraoyclinchlorhydrat überlegen, derart, daß eich eine ausgezeichnete Toleranz der beiden Verbindungen zeigt, die beide gute Antibiotika bei langandauernder Wirkung sind..
5) Klinische Versuche
' . Sie Produkte wurden In 301 Fällen von verschiedenen infektiösen Syndromen auf intramuskulärem und oralem Wege unter folgenden Bedingungen angewendet: -
!•traeyolindodecyleulfamat ! / : >rv.
- ., t .■.-·.■ j ■'·■
Intramuskuläre Verabreichung 500 ag alle 12 Stunden - 23 Fälle 250 mg'alle 12 Stunden « 41 Fälle
■ri '■■ ■ ' ti£>;28 F.älle.v.
909881/U38
■ri ■■ ■ ' 100 mg alle 12 Stundti£>;28
BAD
Orale Verabreichung
250 mg alle 8 Stunden - 20 Fälle
Tetracyclinhexylsulfanat:
Intramuskuläre Verabreichung
500 mg alle 12 Stunden - 27 Fälle .
250 mg alle 12 Stunden - 52 Fälle
100 mg alle 12 Stunden - 26 Fälle . ^
Orale Verabreichung
250 mg alle 8 Stunden - 24 Fälle
Die Toleranz bei intramuskulärer Verabreichung ist in allen Fällen sehr gut, einschließlich mit erhöhten Dosen, Nach Einnahme des Medikamentes auf oralem Wege wurden nicht mehr Unannehmlichkeiten beobachtet. Ee wurde auch eine gute Verzögerungswirkung und eine gute therapeutische Wirksamkeit beobachtet; Das Heilmittel gemäß der Erfindung kann auf oralem, (| rpktälem oder parenteralem Wege mit Dosen im Bereich von bis 1000 mg Wirkstoff alle 24 Stunden lang (auegedrückt als Tetracyclinchlorhydrat) verabreicht werden.
Für diese Verabrei-ehungs formen wird das Heilmittel in . ' ' Form von injizierbaren Ampullen, Kapseln, Sirup oder tofien mit geeigneten " 'Trägern; i<: hergestellt«
909881/U38
1767761
Nachfolgend sind sechs beispielhafte pharmazeutische An
sätze für das Heilmittel gemäß der Erfindung angegeben·
'4.
A) Tetracyclindodecylsulfamat
1) Injizierbares Präparat "100"
Tetracyclindodecylsulfamat -0,147g Äthanolamid von Gentisinsäure <02,5-Dihydrpxybenzoe-
säure 0,075 g
2) Injizierbares Präparat "250"
Tetracyclindodecylsulfamat. 0,368 g Äthanolamid von Gentisinsäure 0,150 g
3) Injizierbares Präparat "500"
Tetracyclindodecylsulfamat 0,737 g Äthanolamid von Gentisinsäure 0,500 g
Als Lösungsmittel wird verwendet: Limethylacetamid 12,5^
Benzylalkohol 2,5$ '
Glycerylformaldehyd 15 $>
Liiocain (Diäthylaaino-2,6- ·
dimethylacetanilid) 1 ^
V/asser zur Auffüllung auf 100 96
auf 3asis von .2,5 co für das Präparat "100" und von 4cnr für die Präparate "250" und "500".
4) Kapseln
Tetracyclindodecylsulfatnat 0,368 g
Hg-Stearat 909881/1430 0,020 g
Trd«er (Stärke oder Lactose) Rest
BAD ORIGINAL
5) Sirup , . . . .
Propylenglycol . .
!Petracyclindodecylsulfamat · .· 2>25/
t'lween 20» (PolyoxyäthyiensorbjLtan- 2,0 g
oonolaurat) \ ■ . » ■*".'.
Basisches (sodique) saccharin 0,2 g
15 g
latriumcyclamat . ';. '
„ . ' « ..'.·■" 3,0 g Vitamin C · . y
ITatriumbisulfit, 40^ig ' -■ ■■ ' · - -°»2;'0B
Sorbitol,
' 0i5 mg
Johannesbeeressens ^V
^ ' 60 —
Wasser, Rest auf
6) Suppositorien
Tetracyclindodecylsulfamat 0,147 g
Träger ..-■:- ("Monoleno IM 8") 1,400 g
7) Euppositorien ' , Tetracyclindodecylsulfamat , 0,368 g Träger .■-._;·.·.. (»Monoleno IM 8") 1,15Og
8) Suppositorien
Tetracyclindodecylsulfamat 0,(737 g
Träger ··. -." .. .. ("Monoleno IM 8") · 1,850 g
B) Tetracyclinhexylsulfamat
1) Injizierbares Präparat "100"
Tetracyclinhexylsulfamat ■ 0,130 g
Natriumglycinat 0,050 g
NaHSO5 909881/U3I 0»013 S
BAD
2,5 ca' g
Ampulle
Lidocainchlor'nydrat 0,025 S
Propylenglycol . 0,100 g
"Polysorbat 80" (Polyoxyathylensorbitan-
monooleat) . 0,050 g
Wasser, Rest auf · 2,5 cnr
2) Injizierbares Präparat "250"
Tetracyclinhexylsulfamat 0,325 g
Natriumglycinat 0,100 g
1TaKSO5 · . 0,022 g
Ampulle
Lidocainchlorhydrat 0,040 g
Propylenglycol 0,200 g
»Polysorbat 80" -0,100 g
Wasser,.Rest auf 3
4 cm
3) Injizierbares Präparat "500"
Tetracyclinhexylsulfamat 0,650 g
Natriumglycinat 0,200 g
NaHSO3 0,030 g
Ampulle
Lidocainchlorhydrat 0,050 g
Propylenglycol 0,300.g
"Polysorbat 80" 0,.180 g
Wässer, Rest auf 5 cm3
BAD ORIGINAL
4) Suppositorien
Tetracyclinhexylsulfamat 0,163 g 0,325 g
massa .es tear ium, zur Auffüllung für 1 Suppositorium 1 Suppositorium
5) SuPpositorien -
Tetracyclinhexylsulfamat - 0,325 g
massa esteariun, zur Auffüllung für 0,020 g
6) Kapseln 0,080 g
Tetraeyclinhexylsulfamat
•
Magnesiumstea-rat
Stärke 0,033 g
7) S.irupzusatz 0,005 g
(Pulver) : "0,050 g
Tetracyclinhexylsulfamat 0,020g
Ascorbinsäure 0,002 g
Natriumtartrat 0,010 g
Ratriumcyclaaiat
Basisches (sodique)Saccharin 0,3 cm3
Methylzellulose 1 cm5
Lösung:
einfacher Sirup au 5O?C
Wasser, zur Auffüllung auf
Die Produkte können in gleicher Weise in Form, ron Prefilingen, Dragees, Sirup, bereits in Lösung oder Suspension gemischt, Tropfen und anderen Formen zur lokalen oder allgemeinen Anwendung bereitet werden. Die injizierbaren Formen können
909801/1438
BAD OBiGiNAL
auch In Form einer bereits gemischten Lösung vorliegen. i
* ■ ■·■.*■■·."' ν»
Sie neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können insbe sondere im Bereich der vorstehenden Vtreuohe mit Vorteil in der Humantherapie angewendet werden. . .
909881/U38
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche '
    1) Antibiotisches Hellmittel mit ausgezeichneter lokaler Toleranz auf allen Verabreichungswegen, dadurch gekennzeichnet., daß es als aktive Substanz mindestens ein Tetracyelin-n-alkoylsuifamat der allgemeinen Formel
    T-(R-NHSO3H)n V(I)
    enthält, worin T ein TetracyclinmolekUl oder jedes therapeutisch ~ verabreichbares Derivat -.\ ... mit dem Tetraoyclinkern und mit antimikrobieller Aktivität, R ein geradkettiger Alkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellen und η 1 oder 2 sein kann.
    2) Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin T. insbesondere
    Tetracyclin,, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Dimethylchloral, . ·'-'..-tetracyclin, Methylenoxytetracyclin', N-(2-Hydroxyäthyl)diäthylendiaiainomethylentetracyclin, Pyrrolidinmethylentetracyclin oder Tetracyclin-L-Methylenlysin darstellt.' . . . β
    3) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch, gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R eine n-Hexyl-jn-Dodecyl- oder n-Hexadecyl-Gruppe darstellt. *·
    909881/143·
    A) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüchet üadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz insbesondere Tetracyclin-n- dodecylsulfamat enthält.
    5) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz insbesondere Tetracyclin-n-hexylsulfamat enthält.
    6) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz mit einem thera-
    peutisch verabreichbaren Träger.verbunden ist.
    7) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es auf oralem, parenteralem, rektalem oder lokalem Wege verabreichbar 1st.
    8) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß et in Form von injizierbaren Ampullen, Preßlingen,DraS«63! Kapseln* Suppositorien, Sirupen, Tropfen oder Salben vorliegt. ·
    9) Heilmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche; dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosen von 100 Me 1000 ag je
    24 Stunden verabreichbar ist. . - .
    909881/1438
DE19681767701 1967-06-06 1968-06-06 Heilmittel auf der Basis von Tetracyclinsulfamat Withdrawn DE1767701A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR109212A FR6476M (de) 1967-06-06 1967-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1767701A1 true DE1767701A1 (de) 1970-01-02

Family

ID=8632381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19681767701 Withdrawn DE1767701A1 (de) 1967-06-06 1968-06-06 Heilmittel auf der Basis von Tetracyclinsulfamat

Country Status (9)

Country Link
US (2) US3536759A (de)
BE (1) BE716159A (de)
BR (1) BR6899499D0 (de)
CH (1) CH477406A (de)
DE (1) DE1767701A1 (de)
DK (1) DK123405B (de)
ES (1) ES354173A1 (de)
FR (1) FR6476M (de)
SE (1) SE352339B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997005126A1 (en) * 1995-07-29 1997-02-13 Smithkline Beecham Plc Mupirocinsulfamates with antibacterial activity
DE10114244A1 (de) 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung
DE10114364A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen
DE10114245A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung
DE10227938B4 (de) 2002-06-21 2006-07-20 Heraeus Kulzer Gmbh Pharmazeutische Zubereitung, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607M (fr) * 1963-01-30 1964-06-22 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveau dérivé de la tétracycline.

Also Published As

Publication number Publication date
BE716159A (de) 1968-11-04
SE352339B (de) 1972-12-27
US3658989A (en) 1972-04-25
BR6899499D0 (pt) 1973-12-27
DK123405B (da) 1972-06-19
CH477406A (fr) 1969-08-31
US3536759A (en) 1970-10-27
FR6476M (de) 1968-11-18
ES354173A1 (es) 1969-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0013983B1 (de) Antineoplastische Mittel auf Basis von nicht oder nur geringfügig irritierenden und/oder promovierenden Diterpenalkoholen und Derivaten davon und deren Herstellung
DE1518002C3 (de) Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3026201C2 (de)
DE2015573C3 (de) a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2112026C3 (de) 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen
DD144763A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen
DE2807599A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE1767701A1 (de) Heilmittel auf der Basis von Tetracyclinsulfamat
DE2641388C3 (de) 3&#39;,4&#39;-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2024693C3 (de) Substituierte Aminoacetanilide und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2835536A1 (de) Verfahren zur erzielung eines antioestrogenen effekts bei warmbluetern, hierfuer geeignete zusammensetzungen und verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DE2406065A1 (de) Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2930608A1 (de) Alkylthiophenoxyalkylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1620177C3 (de) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2244737C3 (de) H-o-Chlorphenyl)-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis
CH618428A5 (de)
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2858813C2 (de)
DE1695298B2 (de) S-AcetamMo-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
DE1767701C (de) Tetracyclin-n-alkylsulfamate
DE2151054A1 (de) Neue chemische Verbindungen aus Alkaloiden der Chinarinde und Alkan-Sultonen sowie Verfahren zur Herstellung derselben
AT318807B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes eines Penicillinesters
DE2839311C2 (de) Pharmazeutisches Präparat gegen Geschwüre
DD292908A5 (de) Verfahren zur herstellung von thienylessigsaeurederivaten
DE1695781C3 (de) Psychotropes Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee