DE1695298B2 - S-AcetamMo-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
S-AcetamMo-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1695298B2 DE1695298B2 DE1695298A DE1695298A DE1695298B2 DE 1695298 B2 DE1695298 B2 DE 1695298B2 DE 1695298 A DE1695298 A DE 1695298A DE 1695298 A DE1695298 A DE 1695298A DE 1695298 B2 DE1695298 B2 DE 1695298B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- propyl
- pyrazine
- square bracket
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
Description
H-C3H7
■ο
(D
H3C
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) 2 - Hydrazino - 3 - η - propyl - 5 - methylpyrazin
20 Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entv/rder
a) 2-Hydrazino-3-π - propyl-5-methylpyrazin der
Foimel
H3C
y
der Formel
der Formel
H3C
n-C3H-
NH — NH1
n-CjH-,
NH-NH2
(II)
mit einem Cyanhalogenid in Gegenwart eines Acetats oder mit Acetylisocyanat zur Reaktion
bringt oder
b) 3 - Amino - 6 - methyl - 8 - η - propyl - s - triazolo-[4,3-a]pyrazin
der Formel
35 H3C
mit einem Cyanhalogenid in Gegenwart eines Acetats oder mit Acetylisocyanat zur Reaktion
bringt oder
b) 3 - Amino - 6 - methyl - 8 - η - propyl - s - triazollo[4,3-a]pyrazin
der Formel
n-C3H7
(ΠΙ)
n-C,H7
45
(III)
mit Acetykhlorid, Essigsäureanhydrid oder Essigsäure «n Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
ajs Kondenskrinngsmittel um-
3. Aßtneimittel, bestehend aus J-Acetafnidö*
· methyl * 8 - η - propyl * % - tria2ot<it4,3<*jpyraain
nach Anspruch 1 al» WirkstölT und! üblichen Vet·
dürinungüfflittelrt oder Trägern.
H2N
mit Atetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Essigsäure
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensierungsmittel umsetzt.
Ein geeignetes Cyanhalogenid ist beispielsweise Cyanchlorid, und die Umsetzung mit einem Cyanhalogenid
wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Äthanol oder einer Mischung
derselben, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, beispielsweise zwisehen
— 10 und 30° C, und vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 4 und 9. Als Nebenprodukt wird
auch eine Verbindung der Formel III gebildet, welche durch Kristallisieren abgetrennt werden kann.
Die Verbindung der Formel U, die als Ausgangs-
to material! verwendet vtktfeMtin nus 2*GhteNk)*pt0-pyI-5-m<!thylpyrazirt
durch Umsetzen mit Hydrazin
erhalten werden, und die Verbindung der Formel III kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel If
mit Cyanchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat
6$ bei einem pH-Wert v<m ? bis 8 erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche aus der Verbindung der Formel t und üblichen Ver·
dünnnngs* oder Trägermitteln bestehen.
und 1 Teil Magnesiumetearat wird gepreßt und dann durch Durchgang durch ein 16er MasehewgUter zu
einem Granulat zerteilt. Die entstehenden Körnchen werden dann in üblicher Weise zu Tabletten kompri-
s mien.
Die Antibronchospasmen-Aküvität der Verbindung
der Formel I ist mit derjenigen einer Komplexverbindung
von zwei Molekülen Theophyllin und einem Molekül Ethylendiamin (A) verglichen worden, welche
ίο üblicherweise zur Behandlung von mittleren Bronchialasthma-A.iräHen
verwendet wird (s. »Drugs öl Choice, 1970—1971« von Walter Modell, S 441
und 454). Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Vergleichsversuche
Pie Verbindung der Formel I verhindert nftmlich
Bronchospasmen und ist daher brauchbar zur Behandlung von Krankheiten, welche Spasmen oder
Verengungen der Bronchialmuskulatur hervorrufen, beispielsweise Asthma oder Bronchitis.
Ein bevorzugtes Arzneimittel ist eine Tablette, jedoch können auch wSßrige Lösungen bei einem
pH-Wert von 8 bis 9 erhalten werden.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Es wird 1 Teil 2-Hydrazino-3-n-rropyl-5-methylpyrazin
in 15,6 Teilen Äthanol, das 1,9 Teile 5n-Essigsäure
enthält, in der Wärme aufgelöst. Eine Lösung von 1,25 Teilen wasserfreien Natriumaceiats in 6,5 Teilen
Wasser wird hinzugegeben. Durch die Lösung, die auf O0C gehalten wird, wird dann ein Strom aus Cyanchlorid
hindurchgeblasen, bis 0,6 Teile des Gases absorbiert sind. Die entstehende Lösung wird unter
Luftausschluß 4 Stunden auf 0 C gehalten. Die Suspension wird filtriert, und der abfiltrierte feste Stoff
wird mit Wasser und dann mit etwas Äthanol gewaschen. Der feste Stoff wird bei 500C getrocknet
und dann aus n-Butanol umkristallisiert. So erhält man 3 - Acetamido - 6 - methyl - 8 - η - propyl -s - triazolo-[4,3-a]pyrazin
als einen farblosen, kristallinen, festen Stoff mit Schmelzpunkt 264 bis 26f C; Ausbeute:
0,34 Teile oder 24% der Theorie.
Es werden 4,1 Teile S-Amino-ö-methyl-S-n-propyls-triazolo[4.3-a]pyrazin
und 6,5 1 _ile Essigsäureanhydrid 10 Minuten auf 90 bit, 100~Γ erhitzt. Dann
werden 10 Teile Methylalkohol hinzugegeben, und die entstehende Suspension wird filtriert. Der feste
Stoff wird aus n-Butanol umkristallisiert. So erhält man 3-Acetamido-6-methyl-8-n-pΓopyl-s-triazolo-[4,3-a]pyrazin
als farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 264 bis 265C; Ausbeute: 4,1 Teile oder 82% der
Theorie.
Das Ausgangsmaterial S-Amino-o-methyl-S-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazin
kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 7,3 Teile 2 - Hydrazine - 3 - η - propyl-5-methyl-pyrazin
in einer Mischung aus 50 Teilen Äthylendichlorid und 25 Teilen Wasser aufgelöst.
Durch diese auf 25 bis 30' C gehaltene Lösung wird ein Strom aus Cyanchlorid hindurchgeblasen. Der
pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf 7 bis 8 gehalten. Das
Ende der Reaktion wird dadurch angezeigt, daß eine Probe des Reaktionsgemisches beim Schütteln in der
Luft mit einer Mischung aus wäßrigem Natriumhydroxid und Methylalkohol nicht mehr blau verfärbt
wird. Der entstehende blaßgelbe,feste Stoff wird abfiltriert und mit Wasser und Äthylendichlorid gewaschen.
Er wird dann aus Dioxan umkristallisiert. Sp erhält man 3-Amino*6-methyl*8»n-propy[*s-triazöIoE4,3i*a]oyraüin
als blaßgelbe Nadel« mit Schmelzpunkt 199 bis 20(TC.
Betspiel 3 α Die Töxizitäfdef Verbindung der Formell und von
Eine Mischung aus 25 Teilen 3-Acetamide· der Verbindung A wurde wie Folgt bestimmt:
6 * fnethyt« 8 ·«* pr/spy] · s - triazOlo[4v3 - a]pyra2in, Der LDs0-WiTt einer Testvefbiüdung wurde bei Maisstärke, I30Tetkfl Calduinphosphat Mäusen bestimmt, und zwar wurde eine Dosis der
6 * fnethyt« 8 ·«* pr/spy] · s - triazOlo[4v3 - a]pyra2in, Der LDs0-WiTt einer Testvefbiüdung wurde bei Maisstärke, I30Tetkfl Calduinphosphat Mäusen bestimmt, und zwar wurde eine Dosis der
Tie Testverbindungen wurden hinsichtlich ihrer
Wirksamkeit, die Entstehung von Bronchospasmen zu verhindern, nach der Standarduntersuchungsmethode
geprüft, wie sie von Loew, Kaiser und Moore in dem Journal of Pharm:. '"<£.· and
Experimental Therapeutics, 1945, Bd. 83, S. 120, beschrieben
ist. Bei diesem Untersuchungsverfahren werden die Gruppen von je vier Meerschweinchen
1 Stunde, nachdem ihnen oral die Testverbindung verabfolgt worden war, in einer geschlossenen Kammer
15 Minuten lang einer Atmosphäre ausgesetzt, die durch 45 Sekunden langes Einsprühen einer
l:80-Lösung von H'staminsäurephosphat in der
Kammer erzeugt wurde. Unter diesen Bedingungen starben 97% der Kontrolltiere an durch das Histamin
hervorgerufene Bronchospasma innerhalb 15 Minuten, wenn sie dieser Atmosphäre ausgesetzt
wurden. Die Anzahl der getöteten Tiere in den behandelten Gruppen wird dann für jede Dosismenge
aufgetragen. Die Dosis der Testverbindung, welche den Tod von 50% der Tiere verhindert, wird dann
errechnet (ED50) und ist ein Maß für die Wirksamkeit
der Testverbindung zur Verhinderung von Bronchospasmen.
Es wurden folgende Ergebnisse lestgestellt:
a) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyls-triazolo[4,3-a]pyrazin
Dosis mg; leg |
Gesamtanzahl der behandelten Tiere |
Anzahl getöteten |
der Tiere |
ED50 mg/kg |
10 | 64 | 10 | ||
5 | 64 | 16 | 0.5—1,0 | |
1 | 56 | 30 | ||
0,5 | 22 | 13 |
b)A | Dosis ms kg |
Gesamtanzahl der behandelten Tiere |
Anzahl der getöteten Tiere |
ED50 mg/kg |
100 | 12 | 6 | etwa 100 | |
!695298
Testverbindung jedem Tier einer Gruppe von gewöhnlich 10 männlichen oder weiblichen Mäusen
verabfolgt und dann die Anzahl der Mäuse gezählt, welche während der folgenden 24 Stunden starben.
Die Testverbindung wurde oral mit Dosen von 2500, 2000,1000, 750 und 500 mg/kg aufeinanderfolgenden
Mäusegruppen verabfolgt, bis mindestens 7 von 10 Mäusen der Gruppe nach 24 Stunden überlebten.
Darüber hinaus wurde die Testverbindung auch intravenös mit Dosen von 300, 250, 200, 150 und
JOO mg/kg aufeinanderfolgenden Tiergruppen verabfolgt,
bis mindestens 7 von 10 Mäusen der Gruppe 24 Stunden überlebten.
Mit der Verbindung A und 3-Acetamido-6-methyl-8
- η propyl - s - triazolo[4,3 - a]pyrazin als Testverbindung
wurden die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Werte erhalten.
IO | a) Orale Verabfolgung Gruppen von IO Mäusen |
S-Acetamido-o-melhyl- 8-n-p^opyl-s- triazolo[4,3-a]pyrazin |
|
Anzahl von toten Mäusen nach 24 Stunden | 5 männl.:8 weibl. | ||
Dosis m&1cg |
IO | A | 3 männl.:3 mann! |
2500 | 8 | weibl. | 0 männl.: I weibl. |
2000 | 3 | ||
!000 | männl.: 7 weibl. | ||
750 | männl.: 7 weibl. | ||
500 | männl.:8 weibl. | ||
b) Intravenöse Verebfolgung
Gruppen von 10 Mäusen, außer wenn besonders
vermerkt
Anzahl von tPicn Mäusen n»ch 24StHmWi | J-AcctamidO'ö-methyl- | |
Rosjs | K-n-propyl-s· | |
m&'kg | A | iriu/olo[4,3-a]pynizin |
5/5 männl.:5/5 weibl | ||
300 | 6 männl.: 4 weibl | |
250 | 8 weibl. | 1 männl.: 0 weibl |
200 | 5 männl.:6 weibl. | |
150 | 0/5 weibl. | 1 männl.: 0 weibl |
100 | 1/4 weibl. |
Aus diesen Versuchsergebnissen wurden folgende LD5U-Werte wie üblich errechnet.
3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-i:riazolo[4,3-a]pyrazin
..
Orale Vc.abfolgung
500 mg/kg 2500 mg/kg
Inlravcnöse Vcrabfolgunj:
200 mg/kg 250 mg/kg
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung der Formel I einen gegenüber der Verbindung A wesentlich
überlegenen therapeutischen Index besitzt.
Claims (1)
16 9a
Patentansprüche:
I, ^3-Acetamido-6-meth.yl-8-n-propyl-s»triazolot4,3"a]pyrazin
der Formel
n-C3H7
Die Erfindung betrifft S-Acctamido-o-methyl-S-n-
■ - ■—'- der Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5356/67A GB1146770A (en) | 1967-02-03 | 1967-02-03 | S-triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695298A1 DE1695298A1 (de) | 1972-03-09 |
DE1695298B2 true DE1695298B2 (de) | 1975-01-23 |
DE1695298C3 DE1695298C3 (de) | 1975-09-25 |
Family
ID=9794556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1695298A Expired DE1695298C3 (de) | 1967-02-03 | 1968-01-11 | S-Acetamido-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3629260A (de) |
AT (4) | AT278813B (de) |
BE (1) | BE710283A (de) |
CH (1) | CH504448A (de) |
DE (1) | DE1695298C3 (de) |
DK (2) | DK124825B (de) |
ES (2) | ES350118A1 (de) |
FR (2) | FR1580154A (de) |
GB (1) | GB1146770A (de) |
NL (1) | NL6801322A (de) |
NO (1) | NO119839B (de) |
PL (3) | PL80902B1 (de) |
SE (3) | SE337594B (de) |
YU (1) | YU32608B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2720416A1 (de) * | 1976-05-21 | 1977-12-01 | Fisons Ltd | Heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4242344A (en) * | 1979-01-22 | 1980-12-30 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines |
US4402958A (en) * | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
GB8913011D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Anticonvulsant pyrazines |
KR20010031983A (ko) | 1997-11-11 | 2001-04-16 | 우에노 도시오 | 축합 피라진 화합물 |
-
1967
- 1967-02-03 GB GB5356/67A patent/GB1146770A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-01-02 US US694816A patent/US3629260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-01-11 DE DE1695298A patent/DE1695298C3/de not_active Expired
- 1968-01-22 AT AT62868A patent/AT278813B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-22 AT AT183869A patent/AT278825B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-22 AT AT183969A patent/AT278826B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-01-22 AT AT01837/69A patent/AT278824B/de active
- 1968-01-24 DK DK27568AA patent/DK124825B/da unknown
- 1968-01-26 YU YU0191/68A patent/YU32608B/xx unknown
- 1968-01-29 SE SE01150/68A patent/SE337594B/xx unknown
- 1968-01-29 SE SE06649/70A patent/SE353093B/xx unknown
- 1968-01-29 SE SE06648/70A patent/SE353092B/xx unknown
- 1968-01-30 NL NL6801322A patent/NL6801322A/xx unknown
- 1968-02-01 PL PL1968142719A patent/PL80902B1/pl unknown
- 1968-02-01 PL PL1968142720A patent/PL80903B1/pl unknown
- 1968-02-01 PL PL1968142721A patent/PL80904B1/pl unknown
- 1968-02-02 BE BE710283D patent/BE710283A/xx unknown
- 1968-02-02 NO NO0419/68A patent/NO119839B/no unknown
- 1968-02-02 FR FR1580154D patent/FR1580154A/fr not_active Expired
- 1968-02-03 ES ES350118A patent/ES350118A1/es not_active Expired
- 1968-02-05 CH CH172768A patent/CH504448A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-29 ES ES351068A patent/ES351068A1/es not_active Expired
- 1968-04-30 FR FR150180A patent/FR7424M/fr not_active Expired
-
1970
- 1970-01-29 US US12534*A patent/US3594479A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-08-17 DK DK403071AA patent/DK123721B/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL80903B1 (de) | 1975-08-30 |
AT278824B (de) | 1970-02-10 |
NL6801322A (de) | 1968-08-05 |
SE353092B (de) | 1973-01-22 |
US3629260A (en) | 1971-12-21 |
AT278813B (de) | 1970-02-10 |
PL80904B1 (de) | 1975-08-30 |
DK124825B (da) | 1972-11-27 |
ES350118A1 (es) | 1969-04-16 |
YU19168A (en) | 1974-10-31 |
DE1695298C3 (de) | 1975-09-25 |
AT278826B (de) | 1970-02-10 |
NO119839B (de) | 1970-07-13 |
SE353093B (de) | 1973-01-22 |
US3594479A (en) | 1971-07-20 |
FR7424M (de) | 1969-11-12 |
GB1146770A (en) | 1969-03-26 |
AT278825B (de) | 1970-02-10 |
CH504448A (de) | 1971-03-15 |
SE337594B (de) | 1971-08-16 |
DE1695298A1 (de) | 1972-03-09 |
BE710283A (de) | 1968-08-02 |
DK123721B (da) | 1972-07-24 |
YU32608B (en) | 1975-04-30 |
ES351068A1 (es) | 1969-06-01 |
PL80902B1 (de) | 1975-08-30 |
FR1580154A (de) | 1969-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3019350C2 (de) | ||
DE2527065C3 (de) | 5-Propylthio-2-benzimidazolcarbaminsäuremethylester | |
CH494766A (de) | Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen | |
DE2718669C2 (de) | ||
DD202715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin | |
DE1795792A1 (de) | Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel | |
DE2163911B2 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2807599A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2237592C2 (de) | 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1695298C3 (de) | S-Acetamido-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
DE1940566C3 (de) | 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2945701A1 (de) | S-triazinone und s-triazinthione, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen | |
DE2438413A1 (de) | Heterocyclische verbindungen und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2618223C2 (de) | ||
DE2166662C3 (de) | Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE1770429C3 (de) | In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6 | |
DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2221281A1 (de) | Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2614138A1 (de) | Neue benzothienylamino-(propyl und butyl)-ketone, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als therapeutika | |
DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
DE1618042C (de) | ||
CH626062A5 (de) | ||
AT213395B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen β-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids | |
DE2109366C3 (de) | Neues Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2416302B2 (de) | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |