DE2109366C3 - Neues Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

OH OCH₃

3-methoxy-2-hydroxy-propy!piperazin gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in absolutem Äthanol als Reaktionsmedium durchführt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als einzigen Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft ein Piperazinderivat. dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.

Die französische Patentschrift 7302 M beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

<^O\- CH — CH₁ — Ν' V — Ci-I₂ — CH₂ — CH —ζθ[/~ R₂
OR OH Y,

in der R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist und R₁. R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, insbesondere für Wasserstoff oder Alkylreste. Alkoxyrestc oder Alkenoxyreste stehen.

Diese Verbindungen haben bronchospasmolytische Eigenschaften. Sie können nach einem in dei Patentschrift beschriebenen vierstufigen Verfahren hergestellt werden.

In einer ersten Stufe wird (2-Phcnyl-2-alkoxy)-äthylbromid durch Alkoxybromicrung von Styrol mit lert.-Butylhypobromit in einem dem Rest R cnttprcchenden Alkanol hergestellt. In einer /weiten

35 Stufe wird l-(2-Phenyl-2-alkoxy)-älhylpiperazin durch Umsetzung von Pipcrazin mit dem Produkt der Stufe i hergestellt. In einer dritten Stufe wird eine Mannich-Reaksion zwischen dem Produkt der Stufe 2. Formaldehyd und Acetophenon, das die den Resten R₁. R, und R, entsprechenden Substitueplen enthält, vorgenommen, und schließlich erfolgt in einer vierten Stufe eine Reduktion des Produkts der Stufe ? mit Nah iumborhydrid.

Die französische Patentschrift 5390 M beschreibt Verbindungen unter anderem der Formel

CH

ί
OR

CH-, — N N-CH₁-CH₁-C-Ar

in der R ein niederer Alkylrest und Ar ein aromatischer durch Umsetzung von Piperazin mit 2-Phenyl-2-alk-

Rest. insbesondere ein Phcnylrest ist. Diese Verbin- oxyäthylbromid erhalten. Das letztere wird durch

düngen haben hustenstillende Eigenschaften. Sie wer- Umsetzung von Vinylbenzol mit dem entsprechenden

den hergestellt durch Umsetzung eines l-(2-Phenyl- Alkohol R' OH in Gegenwart von lert.-Hutylhypo-2-alkoxy)-äthylpipera/ins mit einem Keton und For- 55 bromit hergestellt.

mol (Mannich-Reaktion). Das als Ausgangsprodukt Gegenstand der Frlindung ist ein Piperazinderivat

verwendete l-(2-Phenyl-2-alkoxy)-äthylpiperazin wird der l-'ormcl

\ O >-- CH - CH₂ — N N - CH₂ -CH - CW --' O
OCH., OH OCH,

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddilionssal/e dieser Verbindung und eine solche Verbindung einhaltende pharmazeutische Zubereitung.

Gegenstand der I rlindi.inti isl ferner ein Verfahren zur Herstellung des Pipera/inderivats der obengenannten Forme! und seiner Salze, das dadurch gekennzeichnet isl. daß man 3-Phenyl-3-mcthoxy-1.2-propylenoxyd in an sich bekannte. Weise mit 1 - (2 - Phenyl - 2 - methoxy) - äthyl - piperazin um-

2i 09

setzt und das l-(2-PhenyL2-mcthoxy)-äthyl-4-(3-phe_nvl. 3 - methoxy - 2 - hydroxy) - propyl - piperaz.in gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Das Verfahren kann in einem Lösungsmittel bei
mäßiii erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 5 Beispielsweise wird mit Äthanol bei Temperaturen
unter 100 C gearbeitet. Im allgemeinen genügen im

wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer.

Die erfindungsgemaße Verbindung der Formel
wird nach dem beanspruchien Verfahren durch Kondensation von l-( 2-Phenyl-2-methoxy]-äthylpipera?.in mit 3-Phenyl-3-methoxy-1.2-prupylenoxyd gemäß dem ioluenden Reaktionsschema hergestellt:

O^r- CH-CH₂-N
OCH₃

θ )— CH — CH₂ — N
OCH₃

N-H + CH₂ — CH-CH —( O
O OCH₃

N — CH₂ — CH — CH —ζ Ο >
OH OCH,

Die Herstellung von l,2-Phenyl-2-methoxy-äthy1piperazin erfolgt vorteilhaft nach dem Verfahren des obengenannten französischen Patents 7304 M.

3-Phenyl-3-methoxy-1.2-propyienoxyd wird wie folgt in zwei Stufen, ausgehend von Zimtalkohol, hergesiun.

Erste Stufe

CH.,
= CH-CH₂OH - CH₃ - OH - CH₃-C-OBr

O /- CH — CH — CH₂ — OII OCH, Br

CH₃

CH₃ ---C -- OI1

CH₃

Zweite Stufe

' O :—CH -CH CH₂OH + NaOlI
OCH₃ Br

< O)^-CH-CH -CH₂ + NaBr f H₂O
C)CH₃ O

Die erfindungsgemäßc Verbindung hat bemerkenswerte hustenstillende Figenschaiten sowie emc gewisse bronchospasmolytische Wirkung. Sie hat außerdem gegenüber den in der französischen Patentschrift 5390 M beschriebenen Verbindungen den Vorteil, daß sie \ddilionssalze bildet, die in wäßriger Lösung sehr beständig sind. Die Synthese der Verbindung wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel

In einen mit mechanischem Rührer. Rückflußkühler und Thermometer versehenen Reaktor werden 393 g l-[2-Phenyl-2-methoxy |äthylpiperazin und 222g 3-Phenyl-3-methoxy-1.2-propylenox\d in 750 ml absolutem Äthanol gegeben. Wenn die leicht exotherme Reaktion (Temperatursteigerung etwa 20 C) aufhört, wird 1.5 Stunden hei 60 C gehallen. Anschließend wird auf 4 C gekühlt und das Produkt etwa 12 Stunden der Kristallisation überlassen. Die Füllung wird abgenutscht und dann aus 500 ml absolutem "\thanol umkrisiallisierl. Auf diese Weise werden 420 g der gewünschten Verbindung l-(2-Phenyl-2-methox> l-äthyl- A -(3 - phei'vl - 3 - methoxy - 2 - ludroxy)- propylpiperazm in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten. Schmelzpunkt S3 C.

1 lementaranalyse:

Berechnet ... N 7.2X. C 71.86. 11 8.39:
gefunden .... N 7.25. C 71.51. 11 S.20.
Um ein wasserlösliches Salz zu erhalten, kann beispielsweise das Dihydrochlorid hergestellt werden, indem eine üihanolischc Lösung von wasserfreier SaIzsaure in der berechneten Menge zu einer Suspension von 41i) g ties Produkts in 500 ml absolutem Äthanol gegeben wird. Hierbei werden 440g des Dihydrochlorids umi Schmelzpunkt 231 C erhalten.

HCl nach der
V ο h 1 a r d :

Berechnet . .

gefunden ....

Methode von Charpentier-

Cl
CV

15,96%;
15,90%.

Die pharrnakodynamische-i Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindung hatten folgende Ergebnisse:

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an der Maus bei oraler Verabreichung ermittelt. Der LD₅₀-WeU. berechnet nach der Methode von B. Behrens und C. K a rber (Arch. F. Exp. Path. Pharm.. 177. 379 [1935]), betrug 550 mg kg.

An der Katze untersuchte hustenstillende Wirkung

a) Methode nach Domenjoz

An der mit Äther betäubten Katze wird ein Luftföhrenschnitt vorgenommen. Hustenstöße werden durch Reizung eines Laryngealnervs hervorgerufen. Nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts ermöglichen weitere Regungen die Bewertung der erzielten hustenstillenden Wirkung und ihre Dauer (Domenjoz R., Arch. Exp. Pathol. u. PharmHcol., 215, 19 [1952]). Die nach dieser Methode erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.

Tabelle 1

Dosis und Verabreichung

	2 mg kg	Min.	5 mg kg	10 mg ku
	i.v.		intra-	intra-
		duodenal	duodenu!
Maximale	77	21	84
Hemmung. %
Dauer des Auftretens	6	20	21
maximaler Hemmung.
Min.
Verschwinden der	28	27 Min.	65 Min
Wirkunu nach

Tabelle Ii

Produkt	Zahl der	Max.	Standard	Dauer der	DL«, (mg kgi	ο* ι
	Tiere	Hemmung	fehler	Wirkung	p.o. an der Maus
	(Kalzel	(%l		(Min.)
Produkt gemäß Erfindung	5	77	± 14	28	550	44.4
Codeinphosphat	3	HX)	0	>50	603	60.3
Codethyl'n	4	79	± 15	31	975	77.0
Pentoxyverin1)	3	0			1060	η
Clofedanol2)	4	24	i 15	30	2S4	(\K
Diphenhydramin3)	3	30	i 16	20	371	11.1
Pipacetat4)	3	10		25	364	3.6

') Atussil. ²I Detigar. ') Bencdryl. ⁴I Silrigon. Q*) Dient als MaB Tür die Wirksamkeit der Verbindungen und stellt eine Art chemotherapeutischen Index dar. in dem die I-:i\„ durch den reziproken Wert der Aktivität Λ bei einer bestimmten Dosis ersetzt lsi und für den folgende Bezeichnung gill: Q*) ^: KA Dl.,,,

(worin K eine Konstante bedeuten.

In Tabelle Il sind die Werte maximaler Hemmung verschiedene Hustenmittel bei intravenöser Verabfolgung eine Dosis von 2 mg/kg gegenübergestellt. Ferner sind die Toxizitätcn angegeben und die Vorbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit verglichen.

b) Methode nach Käse

Bei der mit Pentobarbital betäubten Katze werden Hustenstößc durch mechanische Reizung der Luftröhrenschleimhaut hervorgerufen. Die hustensiillende Wirkung wird ebenso wie bei der Methode nach Domenjoz ermittelt. Käse Y„ Japan. J. Pharmacol., 1952 (2.7). Käse Y., Japan, J. Pharmacol.. 1955 (30).

Die nach dieser Methode erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 111 genannt.

Tabelle 111

	Dosis und Verabreichung	:o mg kg inira- duodcna]
	IO mg kg intra- duoden.il	94
Maximale Hemmung. %	52	25
Dauer des Auftretens maxi	25
maler Hemmung. Minuten		130 Mil
Verschwinden der Wirkung	85 Min.
nach

3. Antihistaminwirkung in vivo
beim Meerschweinchen

Diese Wirkung wurde durch Untersuchung des Antagonismus gegenüber Histamin, das Bronchiolcnkonstriktion bewirkt, ermittelt.

a) Schutz gegen Bronchospasmus. der durch
ein Histaminaerosol hervorgerufen wird

Der Bronchospasmus wird beim Meerschweinchen mit einem Histaminaerosol'(0,3%ige Lösung in einer 20%igen Glycerinlösung) bewirkt. Die Zeit biszum Auftreten der akuten Dyspnoekrise wird für jedes Tier notiert. Nach 24 Stunden erhalten die Tiere eine zweite Aerosolbehandlung, die 45 Minuten nach Behandlung mit der Testsubstanz vorgenommen wird. Die Zeit bis zum Auftreten der Dyspnoekrise wird ebenfalls notiert.

Der Schutz, der durch die Testsubstanz erzielt wird, wird nach der Steigerung der Einwirkungsdauer des die Bronchiolenkonstriktion bewirkenden Aerosols beurteilt. Eine Steigerung um mehr als 10 Minuten gegenüber der Vergleichszeit gilt als vollkommener Schutz.

Im Falle der untersuchten Verbindung wurde ein ED₅₀-Wert von 45 mg/kg bei oraler Verabreichung ermittelt.

b) Schutz gegen tödlichen Bronchospasmus.
der durch eine intravenöse Injektion von Histamin

hervorgerufen wird

Als Versuchstiere dienen männliche Meerschweinchen, denen intravenös 2.5 mg/kg Histamin injiziert werden. Diese Dosis stellt das 5fache der Mindcstletaldosis dar, die 0,5 mg/leg beträgt. Der Zeitpunkt des Auftretens der Krisen sowie der Zeitpunkt des Todes werden notiert. Die behandelten Tiere erhalten das Produkt mit der Magensonde 45 Minuten vor der intravenösen Injektion des Histamins.

Bei einer oral verabreichten Dosis der Testverbindung von 25 mg/kg sind vier von zehn Tieren geschützt.

4. Spasmolytische Wirkung, ermittelt in vitro am lleum des Meerschweinchens

Einem durch Ausbluten getöten Meerschweinchen wird der lleum entnommen. Ein Stück von 2 bis 3 cm länge wird in einen Behälter gegeben, der Tyrode-Lösung enthält, die bei 30 C gehalten und mit Sauerstoff versorgt wird. Der lleum wird zwischen der Halterung am Boden des Behälters und dem Registrierhcbel gespannt. Die Registrierung erfolgt auf einer berußten Trommel. Bestimmt wird die Konzentration des Produkts, die notwendig ist, um die Kontraktion zu verringern oder aufzuheben, die durch 2 · 10~⁵ g Histamin 1. 5 · 10 ⁵ g Acetylcholin 1 oder 1.6 · 10 ' g Bariumchlorid 1 hervorgerufen wird. Für die erfindungsgemäße Verbindung werden die nachstehend in Tabelle IV genannten ED₅₀-Werte ermittelt.

Tabelle IV

KonlraktionsmiUel

Acelylcholin
Histamin
Bariumchlorid

4.5 · 10 -^ g 1

1.1 ■ 10" ^;'gl 2.3 · 10"^Λ e 1

Die therapeutischen Indikationen der crfindungsgemäßen Verbindung ergeben sich aus den vorstehenden Feststellungen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, hustenstillende, schleimlösende und atmungserleichternde Wirkungen haben.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindung oder eines oder mehrere ihrer Säurcadditionssalzc enthalten, können oral in Form von Tabletten. Kapseln, löslichem Granulat. Tropfen und Sirup mit 40 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit und rektal in Form von Suppositorien odei Kapseln mit je 100 bis 200 mg Wirkstoff in Verbindung mit den für solche Zubereitungen üblichen Tragen und Hilfsstoffen verabreicht werden.

$09 687/1;

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Piperazinderivat der Formel

O >—CH-CH₁-N

OCH₃

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.

2. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Phenyl-3-methoxy-l,2-propylenoxyd in an sich bekannter Weise mit 1 -(2-Phenyl-2-methoxyäthyl)-piperazin umsetzt und das 1 - (2 - Phenyl - 2 - methoxy) - äthyl - 4 - (3 - phenyl-N-CH₂-CH CH-