DE2109366B2 - Neues Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Neues Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

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DE2109366B2
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Norbert Yssac La Tourette Busch
Roland Yves Riom Mauvernay
Jacques Menetrol Moleyre
Jacques Chamalieres Simond
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Laboratoires Winthrop Clichy Hauts-De-Seine Fr
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CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY RIOM PUY-DE-DOME (FRANKREICH)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

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Description

OH OCH3
3-melhoxy-2-hydroxy-propylpiperazin gegebenenfalls in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in absolutem Äthanol als Reaklionsmedium durchführt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als einzigen Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft ein Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalzc. Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.
Die französische Palentschrift 7302 M beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
Ri
O V R3
Ni der R ein geradketligcr oder verzweigter Alkylrest ist und R1, R7 und R1, die gleich oder verschieden sein können, insbesondere für Wasserstoff oder Alkylteste, Alkoxyrcstc oder Alkenoxyrcste stehen.
Diese Verbindungen haben bronchospasmolytische Eigenschaften. Sie können nach einem in der Patentschrift beschriebenen vierstufigen Verfahren hergestellt werden.
In einer ersten Stufe wird (2-Plieny!-2-alkoxy)-äthylkromid durch Alkoxybromicrung von Styrol mil lerl.-Bulylhypobromit in einem dem Resl R entsprechenden Alkanol hergestellt. In einer /weilen
N-CH7-CH7-CH
OH
Stufe wird l-(2-Phcnyl-2-alkoxy)-äthylpipcrazin durch Umsetzung von Pipcrazin mit dem Produkt der Stufe 1 hergestellt. In einer dritten Stufe wird eine Mannich-Rcaktion zwischen dem Produkt der Stufe 2. Formaldehyd und Acetophenon, das die den Resten R1, R2 und R, entsprechenden Substitucnlcn enthält, vorgenommen, und schließlich erfolgt in einer vierten Stufe eine Reduktion des Produkts der Stufe 3 mit Natriumborhydrid.
Die französische Patentschrift 5390 M besehreibt Verbindungen unter anderem der Formel
( O V-- CH — CH7 — N N — CH2 — CH2 — C — Ar
OR
in der R ein niederer Alkylrest und Ar ein aromalischer Hesl, insbesondere ein Phenylrcst ist. Diese Verbindungen haben huslenstillende Eigenschaften. Sie werden hergestellt durch Umset/iing eines l-(2-Phcnyl-2-alkoxy)-älhylpipera/ins mil einem Kelon und Formol (Mannieh-Reaktion). Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(2-Phcny!-2-alkoxy)-äthylpiperazin wird
55
durch Umsetzung von Pipera/in mit 2-Phcnyl-2-alkoxyälhylbromid erhalten. Das letztere wird durch Umsetzung von Vinylbenzol mil dem entsprechenden Alkohol R' OH in Gegenwart von tert.-Bulylhypohromil hergestellt.
Gegenstand der Erfindung isl ein Piperazinderival der Formel
OCH,
N — CII2 — CH — CH -< O
OH OCH,
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddilionssal/o diesel' Verbindung und eine solche Verbindung enthaltende pharma/eulische Zubereitung.
Gegenstand der l-.rlindunsi isl ferner ein Verfahren zur Herstellung des Pipera/indenvats der ohengenannten Formel und seiner Salze, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man 3-Phenyl-3-mclhox\- 1,2-propylcnoxyd in an sich bekannter Weise mit I - (2 - Phenyl - 2 - tr,ethoxy) - älhyl - piperazin um-
SCtzl und das l-(2-Phcnyl-2-melhoxy)-älhvl-4-(3-phe-■yl - 3 - mclhoxy - 2 - hydroxy) - propyl - piperazin gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Das Verfahren kann in einem Lösungsmittel bei eiiißig erhöhter Temperatur durchgeführt werden, s Beispielsweise wird mit Äthanol bei Temperaluren unter 100 C gearbeitet, !m allgemeinen genügen im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmcr.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel wird nach dem beanspruchten Verfahren durch Kondensation von 1-Γ, 2-Phcnyl-2-methoxy]-ülhylpipcrazin mit 3-Phenyl-3-mcthoxy-l,2-propylenoxyd gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
O>-CH -CH2-N N -H +CH, — CH — CH -< O i w \" /
OCH3 O OCH3
O y— CH - CH2 — N^'n - CH2 — CH — CH
OCH3 OH OCH3
Die Herstellung von l,2-Phcnyl-2-methoxy-älhylpipcrazin erfolgt vorteilhaft nach dem Verfahren des obengenannten französischen Patents 7304 M.
3-Phenyl-3-methoxy-l,2-propylenoxyd wird wie folgt in zwei Stufen, ausgehend von Zimtalkohol, hergestellt:
Erste Stufe
CH3
\ CH=CH-CH2OH + CH3-OH + CH3-C-OBr
CH3
CH3
CH-CH-CH1-OH + CH1-C-OH OCH3 Br CH3
Zweite Stufe
O >- CH — CH — CH,OH + NaOH
I I
OCH3 Br
♦ < O ^z-CH- CH — CH, + NaBr + H2O
\ /
OCH3 O
Die erfindungsgcmüße Verbindung hat bemerkenswerte huslenstillcndc I-.igcnschaften sowie eine gewisse bronchospasmolytischc Wirkung. Sie hat außerdem gegenüber den in der französischen Patentschrift 531JO M beschriebenen Verbindungen den Vorteil, daß sie Addilionssalze bildet, die in wäßriger Lösung sehr beständig sind. Die Synthese der Verbindung wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel
In einen mit mechanischem Kühler. Rückflußkühler und Thermometer versehenen Reaktor weiden 393 g 1-| 2-Pheny!-2-mcthoxy]äthylpiperazin und222g 3-Phenyl-3-methoxy-L2-propylenoxyd in 750 ml absolutem Äthanol gegeben. Wenn die leicht exotherme Reaktion (Temperalursteigerung elwa 20 C) aufhört, wird 1,5 Stunden bei 60"C gehallen. Anschließend wird auf 4 C gekühlt und das Produkt etwa 12 Stunden der Kristallisation überlassen. Die Fällung wird abgeiiutscht und dann aus 500 ml absolutem Äthanol umkristullisiert. Auf diese Weise werden 420 g der gewünschten Verbindung l-(2-Phcnyl-2-methoxy)-äthyl-4-(3 - phenyl - 3 - methoxy- 2 -hydroxy)- propylpiperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten. Schmelzpunkt 83 C-.
6o
Llemenlaranalyse:
Berechnet ... N 7.28. C 71,86, H 8.39:
uefunden .... N 7.25. C 71.51, Il 8.20.
Um ein wasserlösliches SaI/ zu erhallen, kann beispielsweise das Dihydrochlorid hergestellt werden, indem eine äthanolische Lösung von wasserfreier SaIzsäure in der berechneten Menge zu einer Suspension von 410 g des Produkts in 500 ml absolutem Äthanol gegeben wird. Hierbei werden 440 g des Dihydrochlorids vom Schmelzpunkt 231 C erhallen.
HCl nach der
Vohlard:
Berechnet ...
gefunden
Methode von C'harpenlicr-
Cl
Cl
15.96%;
15.90%.
Die pharmakodynamischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindung halten folgende Ergebnisse:
Akute Toxizitäl
Die akute Toxizität wurde an der Maus bei oraler Verabreichung ermittelt. Der LD50-Wcrl, berechnet räch der Methode von B. Behrens und C. K a ι-her (Arch. F. Exp. Path. Pharm., 177, 379 [1935]). betrug 550 mg'kg.
An der Katze untersuchte hustcnstillcndc Wirkung
a) Methode nach Dome n j ο ζ
An der mit Äther betäubten Katze wird ein I.uflvöhrcnschnilt vorgenommen. Huslenstöße weiden durch Reizung eines Laryngcalncrvs hervorgerufen. Nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts ermöglichen weitere Reizungen die Bewertung der erzielten hustcnstillendcn Wirkung und ihre Dauer (D ο m c η j ο ζ R., Arch. Exp. Pathol. u. Pharmacol.. 215, 19 [ 1952]). Die nacii dieser Methode erhaltenen Eraebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Tabelle I
Dosis und Verabreichung 10 mg k;j
2 mg/kg 5 mg /kg intra-
i.v. intra- duddcn.ii
duodcnal 84
Maximale 77 21
Hemmung. % 21
Dauer des Auftretens 6 20
maximaler Hemmung,
Min. 65 Min
Verschwinden der 28 Min. 27 Min.
Wirkunu nach
Tabelle 11
Produkt Zahl der Max. Stüiulard- Dauer der OL,,, (mg/kg) 44.4
Tiere Hemmung fchler Wirkung p.o. an der 60.3
Maus 77.0
(Katze) ("■ill (Min.I 0
Produkt gemäß Erfindung 5 77 ■!-. 14 28 550 6.8
todein phosphat 3 100 0 >50 603 11.1
Codcthylin 4 79 + 15 31 975 3,6
Pentoxyvcrin') 3 0 1060
Clofedanol2) 4 24 1 15 30 284
Diphcnhydramin3) 3 30 1 16 20 371
Pipacelat4) 3 K) 25 364
') Atussil.
2I Dcligar.
·') Bcncdryl.
4I Silrigon.
Q*l Dient als Maß für die Wirksamkeit der Verbindungen und stellt eine Art chemotherapeutischen Index dar. in dem die IiD51, durch ilen reziproken Wert der Aktivität A bei einer bestimmten Dosis ersetzt ist und lur den folgende Bc/.cichnung gilt: Q*) = K A Dl.,,, (worin K eine Konstante bedeutet).
In Tabelle Il sind die Werte maximaler Hemmung verschiedene Hustenmittel bei intravenöser Verabfolgung eine Dosis von 2 mg/kg gegenübergestellt, ferner sind die Toxizitäten angegeben und die Vcr-Windungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit verglichen.
b) Methode nach Käse
Bei der mit Pentobarbital betäubten Katze werden ίο Hustenstöße durch mechanische Reizung der Luftröhrenschleimhaut hervorgerufen. Die hustenslillende Wirkung wird ebenso wie bei der Methode nach D ο in e η j ο ζ ermittelt. Käse Y., Japan, .1. Pharmacol., 1952 (2,7). Käse Y., Japan. J. Pharmacol.. 1955 (30).
Die nach dieser Methode erhaltenen Ergebnisse siiul nachstehend in Tabelle III genannt.
Tabelle III
Dosis und
Verabreichuni!
10 mg/kg
inlra-
duodcnal		 20 mg kg
intra-
duodcnal
Maximale Hemmung, % 52 94
Dauer des Auftretens maxi 25 25
maler Hemmung. Minuten
Verschwinden der Wirkung 85 Min. 130 Mit
nach
3. Antihistaminwirkung in vivo
beim Meerschweinchen
Diese Wirkung wurde durch Untersuchung des Antagonismus gegenüber Histamin, das Bronchiolcnkonstriktion bewirkt, ermittelt.
a) Schutz gegen Bronchospasmus, der durch
ein Histaminacrosol hervorgerufen wird
Der Bronchospasmus wird beim Meerschweinchen mit einem Histaminaerosol (0,3%ige Lösung in einer 20%igenGlycerinlösung) bewirkt. DieZeitbiszum Auftreten der akuten Dyspnoekrise wird für jedes Tier notiert. Nach 24 Stunden erhallen die Tiere eine zweite Aerosolbehandlung, die 45 Minuten nach Behandlung mit der Testsubstanz vorgenommen wird. Die Zeit bis zum Auftreten der Dyspnoekrise wird ebenfalls notiert.
Der Schutz, der durch die Testsubstanz erzielt wird, wird nach der Steigerung der Einwirkungsdauer des die Bronchiolenkonstriktion bewirkenden Aerosols beurteilt. Eine Steigerung um mehr als 10 Minuten gegenüber der Vergleichszeit gilt als vollkommener Schutz.
Im Falle der untersuchten Verbindung wurde ein ED50-Wert von 45 mg/kg bei oraler Verabreichung ermittelt.
b) Schutz gegen tödlichen Bronchospasmus,
der durch eine intravenöse Injektion von Histamin
hervorgerufen wird
Als Versuchstiere dienen männliche Meerschweinchen, denen intravenös 2,5 mg kg Histamin injiziert werden. Diese Dosis stellt das 5fache der Mindestletaldosis dar, die 0,5 mg/kg beträgt. Der Zeitpunkt des Auftretens der Krisen sowie der Zeitpunkt des Todes werden notiert. Die behandelten Tiere erhalten das Produkt mit der Magensonde 45 Minuten vor der intravenösen Injektion des Histamins.
Bei einer oral verabreichten Dosis der Testverbindung von 25 mg kg sind vier von zehn Tieren geschützt.
4. Spasmolytische Wirkung, ermittelt in vitro
am lleum des Meerschweinchens
Einem durch Ausbluten gelötcn Meerschweinchen wird der lleum entnommen. Ein Stück von 2 bis 3 cm Länge wird in einen Behälter gegeben, der Tyrode-Lösung enthält, die bei 30" C gehalten und mit Sauerstoff versorgt wird. Der lleum wird zwischen der Halterung am Boden des Behälters und dem Registricrhcbcl gespannt. Die Registrierung erfolgt auf einer berußten Trommel. Bestimmt wird die Konzentration des Produkts, die notwendig ist, um die Kontraktion zu verringern oder aufzuheben, die durch 2 · 10 5 g Histamin/1, 5 · 10 5 g Acctylcholin 1 oder 1.6 · 10"1 g Bariumchlorid'l hervorgerufen wird. Für die erfindungsgemäße Verbindung werden die nachstehend in Tabelle IV genannten ED50-WCrIc ermittelt.
20 Tabelle IV ED50
KontraktionsmiUel 4,5 ■ 10 ^g
25 Acetylcholin 1,1 ■ 10~2g
Histamin 2,3· ΙΟ"3 ti
Bariumchlorid
Die therapeutischen Indikationen der erfindungsgemäßen Verbindung ergeben sich aus den vorstehenden Feststellungen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, hustenstillende, schleimlösende und atmungserleichternde Wirkungen haben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindung oder eines oder mehrere ihrer Säureadditionssalzc enthalten, können oral in Form von Tabletten. Kapseln, löslichem Granulat, Tropfen und Sirup mit 40 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosicrungseinheit und rektal in Form von Suppositoricn odei Kapseln mit je 100 bis 200 mg Wirkstoff in Verbindung mit den für solche Zubereitungen üblichen Tragen und Hilfsstoffen verabreicht werden.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Piperazinderivat der Formel
    CH-CH7-N^ >
    OCH,
    sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Phenyl-3-methoxy-l,2-propylenoxyd in an sich bekannter Weise mit l-(2-Phenyl-2-methoxyäthyl)-piperazin umsetzt und das 1 - (2 - Phenyl - 2 - methoxy) - äthyl - 4 - (3 - phenyl-CH7-CH-CH
DE19712109366 1970-03-02 1971-02-27 Neues Piperazinderivat, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2109366C3 (de)

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