DE2162744A1 - 2-Alkyl-2-alkylamino-2,6-acetoxylidide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
2-Alkyl-2-alkylamino-2,6-acetoxylidide, Verfahren zu deren Herstellung und deren VerwendungInfo
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Description
Dr. Hans-Heinrich Willrath
Dr. Dieter Weber
DipL-Phys. Klaus SeifFert
DipL-Phys. Klaus SeifFert
D-62 WIESBADEN 14.Dez.1971 Postfadi 1327 II/ep
Gustav-Freytag-StraSe Ϊ5
® (04121) 3727Ϊ0 Telegnmmadresset WILLPATENT
LU 277-1
Astra Pharmaceutical Products, Inc.
Neponset Street, Worcester, Massachusetts 01606
Neponset Street, Worcester, Massachusetts 01606
USA
2-Alkyl-2-alkylamino-2·,6·-acetoxylidide, Verfahren
zu deren Herstellung und deren Verwendung
zu deren Herstellung und deren Verwendung
Prioritäten:
v. 22.Dezember 1970 in USA
Serial No.: 100 777
Serial No.: 100 777
ν.19.JuIi 1971 in USA
Serial No.: 164 022
Serial No.: 164 022
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Alky-2-alkylamino-2',
6'-acetoxylidide, die lokalanästhetische Verbindungen sind.
Zwei Acylxylidide mit lokalanästhetischen Eigenschaften,
die im Handel erhältlich sind, sind N-n-Butylpipecoly1-2,6-xylidid oder Bupivacain, das unter der Handelsbezeichnung "Marcain11 im Handel erhältlich ist und die folgende Strukturformel besitzt:
die im Handel erhältlich sind, sind N-n-Butylpipecoly1-2,6-xylidid oder Bupivacain, das unter der Handelsbezeichnung "Marcain11 im Handel erhältlich ist und die folgende Strukturformel besitzt:
200828/118?
CH2CH2CH2CHo'
lind Diäthylaminoaceto-2,6-xylidid oder U) -Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid
oder Lidocain, das unter der Handelsbezeichnung "Xylocain" verkauft wird und die folgende
Strukturformel besitzt:
CH
.CH2CH3-.
KH-C-CH2-N
0 CH2CH3
Obwohl Bupivacain bzw. "Marcain" ein lang anhaltendes
Lokalanästheticum ist, besitzt es dennoch den Nachteil, daß es Gewebe reizt, und obwohl Lidocain bzw. "Xylocain"
Gewebe nicht reizt, besitzt es den Nachteil, kein lang anhaltendes Lokalanästheticum zu sein.
Ändere Lokalanästhetica, die im Handel erhältlich sind,
sind beispielsweise (n -Propylaminopropiono-2-toluidid oder Prilocain, das unter der Handelsbezeichnung "Citanest"
vertrieben wird, C^ -Pyrrolidinoaceto^je-xylidid-oder
Pyrrocain, das unter der Handelsbezeichnung "Endocain" und "Dynacain" vertrieben wird, und N-Methylpipecolyl-2,6-
209828/ 11J87 .
xylidid oder Mepivacain, das unter der Handelsbezeichnung "Carbocain" vertrieben wird. Diese Lokalanästhetica besitzen
jedoch kurze Wirkung.
Es ist daher ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen
zu bekommen, die allgemein die vereinigten Eigenschaften lang anhaltender lokalanästhetischer Wirkung oder
hochlokalanästhetischer Aktivität, eines zufriedenstellend niedrigen Grades von Gewebereizung sowie "einer zufriedenstellend
niedriger) akuten Toxizität besitzen.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind 2-Alkyl-2-alkylamino-2-',6'acetoxylidide
der allgemeinen Formel:
NH-C-CH-N
• O R1 Xj
worin R einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet,
2 3
R und R gletöie oder verschiedene Alkylgruppen sind und
Methyl^-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen sind, R zusammen
mit R auch eine Tetramethylengruppe bedeuten kann, wo-
12 3
bei der Zahl der Kohlenstoffatome in R , R und R insgesamt
wenigstens 6 beträgt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind razemische Verbindungen,
und daher liegen die lokalanästhetischen optischen d- oder 1-Isomeren innerhalb des Erfindungsgedankens.
209828/1 187 "·4
Repräsentative Verbindungen sind folgende: 2-Diäthylamino-2',β'-n-butyroxylidid,
das man alternativ auch als 2-Äthyl-2-diäthylamino-2',6'-acetoxylidid
bezeichnen kann und die folgende Strukturformel besitzt:
CH5 ' ■ . .· ·
^^- CH2CH3"
0 CH2CH3 2^
2- .'N-Äthyl-n-propylamino) -2' ,6 ' -n-butyroxylidid, das man
alternativ auch als 2-üthyl-2-(N-äthyl-n-propylamino)-2',
6'-acetoxylidid bezeichnen kann und das die folgende Strukturformel
besitzt:
^ CHpCHo
Mi-C-CH-N "^ J
Ii I "^r CHpCHpCH
O CII2CH3 ^ d
2-Diäthylamino-2'.6'-n-yaleroxyLidid, das man alternativ
auch als 2-n-Propyl-2-diäthylamino-2',e'-acetpxylidid bezeichnen
kann und das die folgende Strukturformel besitzt:
CH2CH3 .
209828/118 7
2-Pyrrolidino-2',β'-n-butyroxylidid, das man alternativ
auch als 2-Äthyl-2-pyrrolidino-2',6'-acetoxylidid bezeichnen kann und das die folgende Strukturformel besitzt:
CH,
CH2-CHg
CH
. O CH2CH3
CH2-CH2.
2-(N-Äthyl-n-butylamino)-2'r6'-n-butyroxylidid, das man alternativ
auch als 2-Äthyl-2-(N-äthy1-n-butyIamino)-2',6'-acetoxylidid
bezeichnen kann und das die folgende Strukturformel besitzt:
NII-C-CH-N
'/ I! I
■ O CHoCH.
CHo
c.
CH2CH3 CH2CH2CH2CH3
2-Dimethylamirio-2',6'-caproylxylidid, das man alternativ
auch als 2-n-Butyl-2-dimethylamino-2',6'-acetoxylidid be- ·
zeichnen kann und das die folgende Strukturformel besitzt:
—NH-C-CH-N
CH3 CH3
O CH2CH0GH2CH3
209128/1187
sowie 2-Pyrrolidino-2',β'-n-valeroxylidid, das man alternativ
auch als 2-n-Propyl-2-pyrrolidino-2-l,6i-acetoxylidid
bezeichnen kann und das die folgende Strukturformel besitzt:
KH-C-CH-N-
O CHpCHpCHo
Cm C» J
^ CH2-CH2
CH2-CH2.
CH2-CH2.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach den folgenden ReaktionsSchemen hergestellt werden: . , -
X-C-CH-Br J
CH,
—NH-C-CH-Br + HN
/—CH
ti"
^R
3·.
IH-C-CH- *3 O R1
\\—^NH-C-CH-Br CH,
3 ^ NH-C-CH-N
C
B
B
12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben und X ein ©f.omatom oder Chloratom bedeutet. Das Bromatom der Verbindung der Formel
worin R , R und R die obige Bedeutung haben und X ein ©f.omatom oder Chloratom bedeutet. Das Bromatom der Verbindung der Formel
209828/1187
-CH3
NH-( •CH-
-CH-Br l
kann auch in ein Jodatom umgewandelt werden, bevor die Verbindung
in der Stufe 2 der obigen Reaktionsfolge eingesetzt wird.
.^H3
Il
+ X-C-CH-Br
NH-C-CH-Br + KI
-CH
■NH-C-CH-Br
NH-C-CH-I Ti I
0R1
-CH-I + H9N-IT
NH-C-CH-NH-R2 + Alkylie-U rungsmittel
NH-
-CH-NH-R' R1
CH-N
12 3
worin R , R-, R und X die obige Bedeutung haben. An Stelle von KI können auch andere Halogenierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Na I.
worin R , R-, R und X die obige Bedeutung haben. An Stelle von KI können auch andere Halogenierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Na I.
— 8 —
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Als Alkylierungsmittel können beispielsweise auch (C2H5^2SO4
und C2HcI verwen<5et werden.
Die racemisehen Verbindungen können in ihre optischen d- und
1-Isomere duch Behandlung mit 1- und d-Weinsäure aufgetrennt
werden.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetica in üblicher Weise und unter Ver-P
Wendung üblicher Dosierungen derselben. Die Basen können, wie üblich, in der Form von Lösungen oder ihrer pharmazeutisch
verträglichen Salze, wie beispielweise als Hydrochloride, Tartrate und Zitrate verwendet werden.
Parenterale Lösungen können peridural, subarachnoidal und durch Infiltration verabreicht werden. Lösungen, Gelees,
Salben und Sprühflüssigkeiten, die aus den Basen oder pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon bereitet wurden, könfc
nen örtlich auf Schleimhautmembranen und verletzte, wie abgeschürfte Haut, aufgebracht werden.
Die Verbindungen können in Konzentrationen von 0,25 bis 2 % und in Dosierungen von 75 bis 3Ö0 mg verwendet werden. Die
Konzentrationen und Dosen sind jedoch nicht auf diese Bereiche beschränkt, sondern müssen individuell unter Beachtung
von Faktoren, wie Alter und Körpergewicht des Patiemten, der klinischen Indikation und des Verabreichungsweges, bestimmt
werden.
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An Hand der Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Diäthylamino-21,6'-n-butyroxylidid
oder Q^-(Diäthylamino)-nbutyro-2,6-xylidid.
( &\ -Brom-n-butyryrhlorid)
ümdestilliertes Thionylchlorid (2,40 Mol) wurde zu <A-Bromn-buttersäure
(1/20 Mol) in einem 1000 ml-Kolim zugesetzt,
der mit einem Rückflußkühler und einer Trockenröhre versehen war. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
überschüssiges Thinylchlorid wurde mit der Badtemperatur von bis zu 120°C abdestiiliert. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei Wasserstrahlvakuum auf 25 bis 30 C gehalten,
wonach die Badtemperatur langsam auf 80 C gesteigert wurde, an welchem Punkt das Ok-Brom-n-butyrylchlorid zu
destillieren begann. Kp. 48 bis 50°C, Ausbeute 1,10 Mol (92 %). Ein für die foLgende Reaktion ausreichend reines
Produkt erhielt man durch Weglassen der Vakuumdestillation, Indem man einen Strom trockenem Argon« (oder Stickstoffes)
duch das ck -Hrom-n-butyrylchlorid hai. BC) bin IC)O0C 1,5 bia
1 iJtimckm dutchlettut«, nachdem dl« Hduptnutiujei Thionylchlorid
.ibtitijt.il I if!rt \itif,
o!) η ι η / \ in j
G\-Brom-n-butyryL~2,6-xyLLdid)
0\-Brom-n-butyryLchLorLd (L,005 MoL) wurde zu einem kalten
Gemisch (4 bis lo°C) von 2,6-Xylidin (0,92 MoL) und Eisessig
(814 ml) in einer 4 !-Flasche zugesetzt, schnell vermischt und anschLLeßend schnell mit einer kalten Lösung
von Natriumacetattrihydrat (315,6 g) in Wasser (1610 ml) versetzt. Die Flasche wurde verschlossen und 30 Minuten
geschüttelt. Der niederschlag wurde abfiltriert und mehrfach durch AufschLammen in Wasser gewaschen, um die Essigsäure
so wirksam wie möglich zu entfernen. Sodann wurde das Produkt in Luft oder im Vakuum getrocknet. F.198 bis 2000C,
Ausbeute 0,74 Mol (80 %). Berechnet für C12H16BrNOi C 53,3,
H 5,97, Br 29,6. Gefunden: C 53,3, H 5,79, Br 29,7.
/öC-(Diäthylamino)-n-butyro-2,6-xylidid7
0^-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid (0,0L18 Mol), Diethylamin
(0,0444 Mol) und wasserfreies Benzol (25 ml) wurden 15 Std. in einem Druckkessel auf IC)C)0C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das DLUthyLammoniumbromid abfiLtriert und die Benzollösung
mit drei An te L Lern von je 2 S niL 1 m Chlorwasserstoff
säure üxtrahLert. Dor iJautatüctrakt wurde mit 25 ml Äther
gewaschen und 7 η HdtrLimhyclroxLd auf pH Lf) <jöbracht und
mit I Anteilen ve n je >J>
uiL Ktlujt t!,ct tahi. rtr. Dfir fttherextrakt
ward i übut / \ ·> ■> r t iflt η ι fIitrLiuiiuif.it ι
>tι ocknut, fiL triert und dor nth^r itfi>i:t /iKuum v.itdainptt, nmaL man
On -(DLcithyL iiiiLn »)■ ti butyio ',u-n/LLilLd iL >
./artiü-t
LL --Ml J.J U)/ 1 JH/-"
wurde mit Chlorwasserstoff in iithor in ihr Hydrochloridsalz
überführt, und das Salz wurde dreimal aus einem Gemisch
von absolutem Äthanol und Äther umki istabilisiert.
F.224,5 bis 226°C (Zersetzung). Berechnet für C16H27ClN2O:
C 64,3, H 9,11, N 9,37. Gefunden: C 64,4, H 9,12, N 9,39. IR-Spektrum (KBr-Scheibe, Hydrochlorid):^3175
(s, NH-Amid), 2980 und 2938 (Schulter) (s, CH3 und CH2), 2577 (s, NH+), 249O (s, NH+), 1685 (s, Amid-I),
1599 (w, Phenyl), 1530 (s, Amid-II), 1479 (s), 1232 (s, Amid-III), 787 (s, Phenyl 3 benachbarte Wasserstoffatome
außerhalb der Ebene cm" . N.M.R.-Spektrum (CDCL3,
Base), <f 1,10 (t, 9 H, CH2 -CH3), 1,60 - 2,10 (m, 2 H,
CHCH2CH3), 2,18 (s, 6 H, Ph -CH3), 2,68 (q, 4 H, N-CH2CH3),
3,25 (t, 1 H, COCH), 6,98 (s, 3 H, Ph), 8,73 (s breit, 1 H, NHCO). Eine gaschromatografische Analyse der Verbindung
zeigte die Anwesenheit eines einzigen Peaks.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-(N-Äthyln-propylamino)-21,6·-butyroxylidid
oder Gk-(N-Äthyl-npropylamino)-n-butyro-2,6-xylidid.
{c*-Brom-n-butyryl-2,6- -tylidid)
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt,
209828/ 1 ι β r/
( C^-Jod-n-butyryl-2,6-xylidid)
°t*-Brom-n-butyryl-2/6-xylidid (224,7 g, 0,832 Mol), pulverisiertes
Kaliumjodid (191,2 g, 1,15 Mol) und wasserfreies Methanol (1200 ml) wurden in einem 3000 ml-Kolben miteinander
vermischt,efiit einem Rückflußkühler, einem mechanischen
Rührer und einem Heizmantel ausgestattet war. Nach 3-stündigem Rückflußkochen ließ man das Gemisch 30 Minuten
unter fortgesetztem Rühren abkühlen, überführte unter Rühren in einen Becher, der 2,5 1 destilliertes Wasserenthielt,
und ließ eine Stunde stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und so trocken wie möglich gepreßt. Sodann wurde er
zurück in den Becher überführt und sorgfältig mit etwa 1,5 Litern destilliertem Wasser gerührt und sodann wiederum filtriert.
Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das Filtrat frei von Bromid- und Jodidionen war. Der Niederschlag wurde
dann in Luft und/oder in einem Exiftator getrocknet. Ausbeute
243 g, F. 220 bis 222°C (Zersetzung).
Das erhaltene Präparat war beinahe farblos. Umkristallisiert
Zersetzung
aus 95 %-igem Äthanol schmolz das Produkt bei 223,5°C unter
Das nichtkristallisierte Produkt enth/'&t etwas von der Bromverbindung,
war aber ausreichend rein für die folgende Stufe.
209828/ 1187
r (n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid7
Methode a
n-Propylamin (67,9 g, 1,15 Mol) und°Ujod-n-butyry1-2,6-xylidid
(121,5 g, 0,383 Mol) wurden mit wasserfreiem Benzol (1220 ml) in einem Kolben miteinander vermischt, der
mit einem Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel ausgestattet war, und 8 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die hellgelbe Lösung wurde von einem gelben Niederschlag abfiltriert, der sorgfältig mit Äther gewaschen
wurde. Niederschlag (keine C=O-Bande im IR-Spektrum) wurde
verworfen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft und ergaben einen gelben Rückstand
(143,4 g).
Der Rückstand wurde mit 380 ml Im Chlorwasserstoffsäure
behandelt. Ein unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert- und mit Äther gewaschen. Das Säurefiltrat wurde mit Äther extrahiert,
und ein weiterer ausgefällter Feststoff wurde abfiltriert nnd mit dem zuerst erhaltenen unlöslichen Feststoff
vereinigt. Das Gewicht der vereinigten Feststofffraktionen betrug 156,2 (I). Das Säurefiltrat (II) wurde
mit vier weiteren Anteilen Äther gewaschen. Die feste Fraktion I wurde mit wässerfreiem Benzol unter Rückfluß erhitzt,
filtriert und mit heißem Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten Benzol- und Ätherextrakte aus diesen Operationen
enthielten 6,8 g Rückstand und wurden verworfen. Die feste Fraktion I und die Säurelösung II wurden vereinigt und
- 14 -
209028/1137
mit 7 nt NaOH basisch gemacht, worauf die freigesetzte Base
in Äther extrahiert wurde. Nach dem Oocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wurde der Ätherextrakt filtriert und eingedampft und ergab 93 g eines teilweise sich verfestigenden
kastanienbraunen Rückstandes.
Dieser Rückstand wurde in 80 ml Äther in einem Scheidetriclter
aufgelöst und mit 200 ml Phosphatpuffer derart äquilibriert, daß der pH-Wert beim Gleichgewicht 7,3
betrug. Unter Beibehaltung des pH-Wertes von 7,3 wurde die Pufferlösung drei weitere Male mit Anteilen von je 80 ml Äther extrahiert.
betrug. Unter Beibehaltung des pH-Wertes von 7,3 wurde die Pufferlösung drei weitere Male mit Anteilen von je 80 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte ergaben 79,2 g einer Base, die in der Hauptsahe die erwünschte Verbindung enthielt und die ausreichend
rein für die nächste Stufe war.
Aus der Pufferlösung konnten 6,4 g eines Öles erhalten werden, wenn der pH-Wert auf 11 gesteigert wurde und mit
Äther extrahiert wurde. Diese Fraktion enthielt in der Hauptsache das β-substituierte Isomer und wurde verworfen.
Methode b
Sh-Brom-n-bütyryl-2,6-xylidid (63,1 mMol), n-Propylamin
(254 Millimol) Natriumiodid (63,1 Millimol) und absolutes Äthanol (180 ml) wurden 6»5 Stünden unter RückfIuB
erhitzt. Der Alkohol wurde im Vakuum eingedampft» und der
209828/1187
Rückstand wurde mit 0,5 m HCl (200 ml) vermischt. Die Suspension wurde mit zwei Anteilen von je 100 ml Äther gewaschen,
der pH-Wert wurde mfc 7 m NaOH auf 11 eingestellt, und das Gemisch wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther verdampft und hinterließ einen Rückstand des Amins.
Ausbeute: 51,0 Millimol (81 %). Das Hydrochloridhydrat wurde aus der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff und
durch Zugabe von Wasser hergestellt. Umkristallisiert aus Äthanol/Äther schmolz es bei 199 bis 199,5°C. Berechnet für
die Base (C15H24N2O): C 72,5, H 9,74, H 11,3. Gefunden:
C 72,5, H 9,81 N 11,2.
/~<λ - (N-Äthyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid7
^ -(n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid (0,243 Mol) und
frisch destilliertes Diäthylsulfat (1,6 Mol) wurden in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Trockenrohr
und einem Rührer ausgestattet war, miteinander vermischt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 900C gerührt.
Nach dem Abkühlen wurde Wasser (110 ml) unter Rühren während
15 Minuten zugesetzt, worauf 4 m HCl (110 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit Äther (3 χ 100 ml) gewaschen
und mit 7 m NaOH bis pH 10 bis 11 alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wurde in Äther ( 3,χ 100 ml) aufgenommen.
Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äther (200 ml) aufgelöst und das Hydrochlprid durch Zugabe von.
- 16 2 0 9 8 2.87 1 1.8 7,-..- , ;,
Chlorwasserstoff in Äther gewonnen.·Der Niederschlag wurde
filtriert, mit Äther gewaschen und zwei-mal aus absolutem
Äthanol/Äther und aus Isopropanol/Isopropylather umkristallisiert.
F. 203 bis 203,5°C; Ausbeute 0,126 Mol
(52 %)". Berechnet für C18H31ClN2O: C65,3, H 9,34,
Cl 11,3. Gefunden: C 65,2, H 9,29, Cl 11,3. IR-Spektrum
(KBr-Scheibe, Hydrochlorid): ^f 3175 (s, Amid-NH), 2970
und 2940 (s, CH3 und CH3), 2580 (S, NH+), 2505 (s, NH+),
1680 (s, Amid-I), 1595 (w,Phenyl), 1531 (s, Amid-II),
t 1474 (s), 1227 (s, Amid-III), 778 (s, Phenyl 3 benachbarte
Wasserstoffatome außerhalb der Ebene) cm . N.M.R.-Spektrum;
(CDCl3, Base) <f 1,06 (t, CH2CH3), 1,26 (t, CH2CH3)
β H für die zwei Tripletts/r 1,58 - 2,48 (m, 4 H,
CH2CH3), 2,53 (s, 6 H, Phenyl CH3), 2,82 - 3,30 (m, 4 H, NCH2), 3,72 (t, 1 H, COCH), 7,98 (s, 3 H, Phenyl). Ete gasgromatografische Analyse zeigte einen einzelnen Peak.
β H für die zwei Tripletts/r 1,58 - 2,48 (m, 4 H,
CH2CH3), 2,53 (s, 6 H, Phenyl CH3), 2,82 - 3,30 (m, 4 H, NCH2), 3,72 (t, 1 H, COCH), 7,98 (s, 3 H, Phenyl). Ete gasgromatografische Analyse zeigte einen einzelnen Peak.
Beispiel 3 .
fe Die racemische Verbindung des Beispiels 2 wurde in die optischen
t- uid 1-Isomeren nach folgendem Verfahren aufgetrennt
:
Das Racemat von °*- (N-Äthyl-n-propylamino) -n-butyro-2,6-xylididbase
(9,73 g, 0,3519 MoI) wurde in einem Gemish von
!-Weinsäure (5,28 g, 0,3519 Mol) und 19,5 ml Wasser durch mäßiges Erhitzen aufgelöst. Nach dem Filtrieren wurde die
Lösung gekühlt und bei 4 C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden kalt abfiltriert. Die Mutterlauge wurde
209828/1187 " -17»
auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert, wobei man
eine zweite Ausbeute erhielt. Die vereinigten Ausbeuten (I) wurden wiederholt aus Wasser umkristallisiert, bis man eine
konstante optische Drehung erhielt /"15^Z0 = -8,3 . Die
Mutterlauge wurde mit 7 m Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde eingedampft, und
3,18 g (0,0115 Mol) restliche Base wurden erhalten, die in einer Lösung von d-Weinsäure (1,73 g, 0,0115 Mol) in 6,4 ml
Wasser mit Erhitzen aufgelöst wurden. Aus der kalten Lösung (4°C) erhielt man Kristalle(II),die wiederholt aus Wasser
umkristallisiert wurden, bis man eine konstante Drehung erhielt, /~Öl_7D " +8,6°. Diese Basen wurden aus den beiden
Tartraten mit Natriumhydroxid in Wasser freigesetzt. Die Basen (I) und (II) besaßen eine spezifische Drehung von
+34,1° und -32,8°. Die Oehung ihrer Hydrochloride betrug
+6,2° und -6,2° nach dem Umkristallisieren aus absolutem
Äthanol/Äther. Ihre Schmelzpunkte waren identisch, 184 bis 185°C.
Die racemischen Verbindungen der Beispiele 1 und 4 bis 8 können mch einem ähnlichen Verfahren wie dem des Beispiels
3 in die optischen d- und 1-Isomeren aufgetrennt werden.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2~Diäthyl-
amino-2',6'-n-valeroxylidid.
209828/1187
2-Brom-2',6·-n-valeroxylidid
In einem 2 1-Kolben wurden 2,6-Xylidin (0,347 Mol) und
Eisessig (310 ml) miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf 12°C abgekühlt, und 2-Brom-n-valerylchlorid (0,349 Mol)
wurde schnell zugesetzt. Nach schnellem Vermischen wurde eine vorgekühlte (5°C) Lösung von Natriumacetattrihydrat
(85 g) in Wasser (340 ml) unmittelbar zugesetzt und das Gemisch etwa 30 Minuten geschjiüttelt. Der Feststoff wurde abfiltriert
und sorgfältig und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis das FiItrat frei von Bromid war. Nach dem Trocknen in
eineniE asikkator" über Kaliumhydroxidflocken schmolz der Feststoff
(0,345 Mol) bei 189 bis 190,5°C. Nach Umkristallisieren aus 95 %-igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt der farblosen
Kristalle 190 bis 190,5°C. Ausbeute: 65 bis 78 %. Berechnet für C13H18BrNO: C 54,9, H 6,38, Br 28,1.
Gefunden: C 54,9, H 6,33, Br 28,2.
2-Diäthylamino-2', 6,-n-valeroxylidid
* Ein Gemisch von 2-Brom-2·,6·-n-valeroxylidid (0,176 Mol),
Diäthylamin (0,528 Mol) und Benzol (125 ml) wurde in einen Druckkessel gegeben und 35 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach
dem Kühlen wurde der dunkelbraune Kesselinhalt filtriert und der Feststoff (23,2 g Diäthylammoniumbromid) sorgfältig
mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 4 η Chlorwasserstoff säure (3 χ 50 ml) extrahiert. Der Säureextrakt mit
Äther ( 3 χ 5 0 ml) gewaschen, und unter Kühlen und Rühren und in Anwesenheit von Äther (100 ml) wurde mit 7 η Natrium-
- 19 -
209828/1187
liydroxid basisch gemacht. Nach 2 zwei weiteren Extraktionen
mit Äther (2 χ 50 ml) wurden die vereinigten Ätherextrakte getrocknet (Na3SO4), und der Äther wurde verdampft und
hinterließ 16,5 g Rückstand. Das Hydrochlorid wurde aus dem Rückstand in der Weise hergestellt, daß dieser in Äther
aufgelöst wurde, worauf Chlorwasserstoffsäure in Äther zugesetzt
wurde. Das Hydrochlorid wurde aus absolutem Äthanol/ Äther (3:5) zweimal umkristallisiert, F.205 bis 2O6°C.
Berechnet für C17H29ClN2O: C 65,3, H 9,34, N 8,95.
Gefunden: C 65,2, H 9,49, N 9,15. Bei der Gaschromatografie dee Salzes erhielt man nur einen klaren Peak. I.R.-Spektrum
(KBr-Scheibe, Hydrochlorid): <f 3170 (mw, NH-Amid); 2968 und
2930 (m, CH2 und CH2); 2560 (m, NH+); 1677 (s, Anid-I);
1593 (w. Phenyl); 1528 (s, Amid-II); 1472 und 1433 (ms);
1230 (mw, Amid-III); 775 (m, 3 benachbarte Pheny!-Wasserstoff
atome außerhalb der Ebene.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Pyrrolidino-
2',6'-n-butyroxylidid.
2=»Pyrrolidino-2' , 6' -n-butyroxylidid
"in Gemisch von 2-Brom-2',6*-butyroxylidid (0,0463 MoI)1,
■•'rrolidin (0,13 g-Mol) und Benzol (100 ml) wurde1. 21 StB
..-.iter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges
r/rroiidin wurden im Vakuum verdampft und hinterließen ©Ι-ώθώ
-silwsise sich verfestigenden Rückstand, der in 1 η
209828/1 18?
wasserstoffsäure (125 ml) aufgelöst wurde. Die Säurelösung
wurde mit Äther (2 χ 50 ml) gewaschen, wonach sie mit 7 η
Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther (3 χ 50 ml) extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet
(Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Hydrochlorid
wurde durch Auflösen des Rückstands in Äther und Zugabeeiner ausreichenden Menge von gasförmigem Chlorwasserstoff
gewonnen. Ausbeute 0,0414 Mol. Nach zwei ümkristallisationen aus 95 %-igem Äthanol/Äthylacetat (1:1) schmolzen
die farblosen Kristalle bei 238 bis 24O°C. Berechnet für C16H25N2OCl: C 64,7, H 8,49, Cl 11,9. Gefunden: C 64,9,
H 8,59, Cl 12,1. I.R.-Spektrum (KBr-Scheibe, Hydrochlorid): 2f 3450 (m, breit); 3175 (ms, Amid-NH); 2965 und 2927 (ms, CH3
und CH2); 2670, 2630 und 2600 (ms); 2475 (mw, NH+); 1680
(s, Amid-I); 1529 (w, Phenyl); 1525 (s, Amid-II); 1469
(ms); 1227 (m, Amid-III); 781 (ms, 3 benachbarte Phenylwasserstoffatome
außerhalb der Ebene.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-(N-Äthyln-butylamino)-2·,6'-n-butyroxylidid.
2-n-Butylamino-3·,6'-butyroxylidid
Ein Gemisch von 2-Jod-2',6'-butyroxylidid (0,0315 Mol),
n-Butylamin (0,0945 Mol) und wasserfreiem Benzol (100 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Benzol und übaschüssige n-Butylamin im Vakuum
n-Butylamin (0,0945 Mol) und wasserfreiem Benzol (100 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Benzol und übaschüssige n-Butylamin im Vakuum
- 21 209828/1 187
verdampft. Der Rückstand wurde in 1 η Chlorwasserstoffsäure
aufgenommen, mit Äther (3 χ 25 ml) gewaschen, filtriert,
mit 7 η Natriumhydroxid bis zu einem pH von 9 alkalisch gemacht und mit Äther (4 χ 25 ml) extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde getrocknet (Na3SO4), und der Äther
wurde dann im Vakuum verdampft und hinterließ ein farbloses öl (0,0153 Mol). (Dieses öl ist ausreichend rein
für die nachfolgend... beschriebene Äthylierungsstufe).
Ein Hydrochlorid wurde aus der öligen Phase in wasserfreiem Äther durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff
säure in Äther bereitet. Das gebildete Produkt
Reihe kristallisierte nicht leicht aus einer/von Lösungsmitteln.
Beim Auflösen in Wasser traten beim Stehen Kristalle auf. Das gebildete Hydrochloridhydrat wurde aus wässrigen
Ätliiacetat umkristallisiert. F. 92 bis 95°C. Berechnet
für C16H27ClN2O . H2O: H2O 5,71, gefunden 5,73 (Karl
Fisher). Eine Probe wurde am Hochvakuum und bei erhöhter Temperatur getrocknet. Beirechnet für C.6H__C1N2O: C 64,3,
H 9,11, Cl 11,9. Gefunden: C 64,1, H 9,26, Cl 11,8.
2-(N-Äthyl-n-butylamina)-2■,6'-n-butyroxylidid
Ein Gemisch von 2-n-Butylamino-2',6'-butyroxylidid /die
ölige ungereinigte Base (0,0153 Mol),die oben erwähnt
wurde7 und Diäthy!sulfat (0,996 Mol) wurden 5 Stunden auf
90°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die klare bernsteinfarbige Lösung mit 10 ml Wasser vermischt, 15 Minuten gerührt
und mit 10 ml 4 η Salzsäure vermischt. Die Säurelö-
2 0-9828/1187
-22- 21627U
sung wurde mit Äther gewaschen, wobei man die Phasen sich vollständig voneinander trennen ließ, die obere Ätherschicht
wurde jeweils verworfen. Der pH-Wert wurde mit 7 η Natriumhydroxid auf 11 eingestellt, und die sich abtrennende
Base wurde in Äther ( 4 χ 30 ml) aufgenommen. Nach dem Trocknen (Na3SO4) wurde der Äther verdampft und hinterließ
einen Rückstand von roher Base (0,0395 Mol). Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstandes in wasserfreiem
Äther und Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Äther zu der Lösung bereitet. Umkristallisiert aus absolutem Alkohol/Äther
besaßen die farblosen Kristalle einen Schmelzpunkt von 202,5 bis 204,5°C. Berechnet für C18H31ClN3O:
C 66,1, H 9,56, Cl 10,8. Gefunden: C 66,1, H 9,71, Cl 11,1. IR-Spektrum (KBr-Scheibe, Hydrochlorid): ^*3160
(ms, Amid-NH); 2960 (s) und 2890 (ms) (CH3 und CH3);
2615 - 2595 (m, breit); 2505 (m, NH+); 1680 (s, Amid-I);
1594 (w. Phenyl); 1530 (s, Amid-II); 1470 (s); 1228 (m,
Amid-III); 781 (m, 3 benachbarte Phenylwassestoffatome außerhalb
der Ebene.
Mspiel 7
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Dimethyl-
amino-21,6'-caproylxylidid.
2-Brom-2',6'-caproylxylidid
Ein Gemisch^v°n 2,6-Xylidin (0,125 Mol) und Eisessig (115 ml)
wurde in einer 1 Liter-Flasche auf 10°C gekühlt, und 2-Brom-
209828/1187
-23- 21627A4
caproylbromid (0,136 Mol) wurde zugesetzt und schnell damit vermischt. So schnell wie möglich wurde nunmehr eine gekühl-
te Lösung (5O C) von Natriumacetattrihydrat (45 g) in Wasser
(190 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten geschüttelt und filtriert. Der Niederschlag wurde sorgfältig
und wiederholt mit Wasser gewaschen, bis er frei von Etomidionen
war. Dann wurde er in einem Exsikkator Utas: Kaliumhydroxidflocken
getrocknet und aus Methanol umkristallisiert: Wasser (etwa 15:1) zweimal; F.167 bis 169°C, Ausbeute:
67%. Dieses Material war ausreihad rein für die nachfolgende Umsetzung. Die reine Verbindung (eine weitere Umkristallisation)
besaß einen Schmelzpunkt von 168,5 bis 169°C. Berechnet für C14H30BrNO: C 56,4, H 6,76, Br 26,8.
Gefunden: C 56,2, H 6,40, Br 25,9.
2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid
Ein Gemisch von 2-Brom-2',6'-caproylxylidid (0,119 Mol),
Dimethylamin (0,356 Mol) und Benzol (177 ml) wurde in einem Druckkessel 22 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen
wurde das Reaktionsgemish filtriert. Das Gewicht des erhaltenen Dimethylammoniumbromids zeigte an, daß 97 % der
Bromverbindungen reagiert hatten. Das Filtrat wurde mit 4 η Salzsäure (1 χ 50 + 2 χ 25 ml) extrahiert, die Säurelösung
mit 7 η Natriumhydroxid auf pH 11 basisch gemacht und mit Äther ( 3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft.
Aus dem Rückstand wurde das Hydrochlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt. Es wurde aus absolutem Alko-
209828/ 1 1 87
hol:Äther (1:8) zweimal umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle (0,0992 Mol) erhielt, die bei 193,5 bis
194,5°C schmolzen. Berechnet für C16H27ClN3O: C 64,3,
H 9,10, N 9,37, Cl 11,9. Gefunden: C 64,2, H 9,04, N 9,52, Cl 12,0. IR-Spektrum (KBr-Scheibe, Hydrochlorid):
* 3185 (m, Amid-NH); 29,50 und 2920 (ms-m, CH3 und CH3);
2450 (ms, NH+); 1682 (s, Amid-I); 1591 (w, Phenyl); 1530
(s, Amid-II); 1470 (s); 1236 (mw, Amid-III); 776 (m, 3 benachbarte
Pheny!wasserstoffatome außerhalb der Ebene.
P Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Pyrrolidino-21,6'-n-valeroxylidid.
2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid
Ein Gemisch von 2j:Bröm-2' ,61 -n-valeroxylidid (0,137 Mol),
Kaliumjodid (0,274 Mol) und trockenem Methanol ( 375 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde 1 Liter Wasser zu dem gelb gefärbten Reaktiönsgemisch zugesetzt, und dieses ließ man
unter Rühren 15 Minuten stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wiederholt mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat
frei von Halogeniden war, und getrocknet. Nach Umkristallisation aus 95 %-igem Äthanol schmolz es bei 196,5 bis 197,5°C.
Ausbeute 0,105 Mol eines für die nächste synthetische Stufe ausreichend reinen Produktes. Eine weitere Umkristallisation
ergab einen Schmelzpunkt von 197 bis 1980C. Berechnet
- 25 -
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für C13H18INO: C 47,1, H 5,48, I 38,3. Gefunden: C 47,3,
H 5,36, I 38,2.
2-Pyrrolidino-2 ·, 6' -n-valeroxylidid
Ein Gemisch von 2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid (0,0754 Mol),
Pyrrolidin (0,226 Mol) und Benzol (65 ml) wurde in einem Druckkessel 24 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen
wurden das Benzol und das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (150 ml) 30 Minuten
gerührt und filtriert, Zu dem Filtrat wurde 7 η Natriumhydroxid unter Rühren zugesetzt (pH 11), und nach 30 Minuten
wurde die feste Base filtriert, sorgfältig und wiederholt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die
rohe Base (14 g) wurde aus wässrigem Äthanol Su konstantem Schmelzpunkt (126 bis 127,5°C) umkristallisiert. Ausbeute
4,9 g. Aus der Mutterlauge erhielt man weitere 2,7 g. Gesamtausbeute: 37 %, Berechnet für C17H36N3O: C 74,4,
H 9,55, N 10,2. Gefunden: C 74,1, H 9,66, N 10,4. IR-Spektrum (KBr-S<teibe, Base): £* 3210 (s, NH-Amid); 2933
(s), 2915 (ms) (CH3 und CH3); 1645 (s, Amid-I); 1593 (w.
Phenyl); 1529 (s, Amid-II); 1478 und 1465 (ms); 770 (s, 3 benachbarte Pheny!wasserstoffatome außerhalb der Ebene.
Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Präparate.
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Lösnngen mit einem Gehalt von 0,25, 0,50, 0,75 land 1,0 %
2-(N-Äthylpropylamino)-2',6'-butyroxylididhydrochlorid
ohne zugesetzten Vasoconstrictor, pH 3,5 bis 4,5
Menge (g)
Bestandteil 0,25 % 0,50 % 0,75 % 1,0 %
2-(N-Äthylpropylamino)-2',6'-butyroxylididhydrochlorid
2,30 5,00 7,50 10,00
Natriumchlorid
USP XVIII 8,53 8,O7 7,70 7,10
Salzsäure, 2 η wenn nötig zur Einstellung des
pH-Wertes Natronlauge ,2 η " "
Wasser für Injektion ausreichende Menge auf 1000 ml USP XVIII
Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann auch durch 2-Diäthylamino-2·,6'-n-valeroxylididhydrochlorid ersetzt
werden.
Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Präparate.
Lösungen mit einem Gehalt von 0,25, 0,50, 0,75 und 1,0 % 2-(N-Äthylpropylamino)-2■,6·-butyroxylididhydrochlorid
mit Epinephrin (1:200 000), pH 3,5 bis 4,5
209828/1187
, Menge (g)
Bestandteil 0,25 % 0,50 % 0,75 % 1,0 %
2-(N-Äthylpropylamino)-
2·,6'-butyroxylidid-
hydroChlorid 2,50 5,00 7,50 10,00
Natriumchlorid,
USP XVIII 8,53 8,07 7,70 7,10
Epinephrin,
USP XVIII 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050
Natriummetabisulfit 0,50 0,50 0,50 0,50
Natronlauge, wenn erforderlich zur Einstellung
2 η des pH-Wertes
Salzsäure, 2 η " "
Wasser fürlnjektion, Ausreichende Menge auf 1000 ml USP XVIII
Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann auch durch 2-Diäthylamino-2',ö'-n-valeroxylididhydrochlorid ersetzt
werden.
werden.
In den nachfolgenden Tabellen wurden die folgenden Kurzbezeichnungen
verwendet:
Ä = 2-Diäthylamino-2',6'-n-butyroxylidid,
3= 2-(N-Äthyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroxylidid,
C β optisches d-Isomer der racemischen Verbindung B,
D = optisches 1-Isomer der racemischen Verbindung B,
Ξ = 2-Diäthylamino-2',β'-n-valeroxylidid,
F = 2-Pyrrolidino-2',6'-n-butyroxylidid, G = 2-(N-Äthyl-n-butylamino)-2',6'-n-bütyroxylidid*
H = 2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid,
I = 2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid, ..,
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- 28 -
X = die bekannte Verbindung N-n-Butylpipecoly1-2,6-xylidid,
d.h. Bupibacaine oder"Marcaine",
Y = die bekannte Verbindung Diäthylaminoacet^-2,6-xylidid,
d.h. Lidocain oder "Xylocain",
Z = die bekannte Verbindung ^-(Diäthylamino)-n-butyromesidid
der/folgenden Formel
OH3
.NH-C-CH-H^
Il I ^- CHpCH,
0 CHoCHo -
Die Tabellen I bis V enthalten Vergleichswerte bezüglich der Wirkungsdauer verschiedener dieser lokalanästhetischer
Verbindungen. Tabelle VI enthält Vergleichswerte bezüglich des Grades der Gewebereizung verschiedener dieser lokalanästhetischer
Verbindungen. Die Tabellen VII und VIII enthalten Vergleichswerte der akuten Toxizität verschiedek
ner dieser lokalanästhetischen Verbindungen, während die Tabellen IX bis XI die Ergebnisse klinischer Versuche
mit der Verbindung B bei Menschen zeigen.
209828/1187
Tabelle I Blockierung der Ischiasnerven von Ratten
Dauer in Minuten _. Standardabweichung
% Konzentration
als Base ' .
__A . B ..' C ,J) E
0.125 15β i 32 156 + 4l ' 8l;+ 22 111 + 5 117 t
ΐ ΐ ί t i
11 M 0.25 235 ΐ 12 222 ΐ 54 $6 t ιβ 148 ΐ 19 123 ΐ
5 i 3 5 ; 5 7 t
235 ΐ 12 222 ΐ 5^ 95 ί Iß 148 t 19 123 i
297 t S 279 t 16 114 t 23 160 ΐ 27 l4o +
1.0 . 308 t 5 313 97 t6 191 ΐ 57 179 t
2.0 . * . - - _ 172 t 37 287 ΐ 8β "2β8 ΐ 3β
S 0.5 ' 297 t S 279 ΐ 16 114 ΐ 23 ΐβο ΐ 27 ΐ4θ +
Fortsetzg.
Tabelle I (Fortsetzg.)
P*G H X
; 96 ΐ 5 131 ΐ 16 96 ± 22 121 ΐ 32 - 101 ΐ 15
ο 116 ΐ 9 179 ΐ 18 117 ± 11 175 ΐ 1β 102 ί 15 1ΐ4 ΐ 14
co .
J5 3.35 t 18 236 ΐ 38*» 126 t 13 212 ΐ 3^ 123 ΐ 10 118 ΐ 15 ι
Ϊ! -178 ΐ 18 > 3 days l46 ΐ 19 213 Ιβ2 Z 39 126 ΐ 21 · ο
-* 180 t 43^ ' - 280 ΐ 42** - , 185 1 23 146 ΐ 18
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
*) Testmethode nach A.P.Truant, Arch.Int.Pharmacodyn. 115, Seiten 483-497, (1958),
**) einige Tiere waren mehr als 12 Stunden blockiert. .. · .
Intradermales Jucken beim Meerschweinchen
Dauer in Minuten _· Standardabweichung
% Kontration als Base" |
A | 8 | 15* | B | 15β | X . | 78 | Y | 9 | Z | • | ι | |
0.125· | - |
4
8 |
. 174 232 |
- | Ι82 | ί 11 | 110 117 |
- | 13 6 . |
- | 12 | ι | |
0.25 | 95 ΐ | ΐ 15 | 252 514 |
+ V | 121 | + | 12 | 96 t | 12 14 |
||||
20982 | 0.5 1.0 |
110 ΐ l69 ί |
ΐ 12 · i 11 |
ΐ 5 ΐ 10 |
ι + ι + | 101 ΐ 117 ΐ |
19 | ||||||
OD ■^ |
\2.0 | _ | —. | _ | + | 166 ΐ | |||||||
Ut
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
Testmethode naih E.Bulbting und I.Wadja, J.Pharmacol. Exp.Therap.85,
Seiten 78 bis 84 (1945).
σ»
IS3
Periduralanasthesxe der Katze
S)
Dauer einer Blockierung von Gewichtsunterstützung in Minuten
_ Standardabweichung
Prozentkonzentration als Base |
i | 2.0 | • | A | 24 | 209 | B | 23 | I36 | X | 30 | Y |
0.5 | - | 26 | 308 | + | 21 | 296 | .U | 77** | - | |||
143 | + | + | + | - | ||||||||
236 | J. | r m | 88 ± 10 | |||||||||
OD
to
00
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin
Testmethode nach B.R.Duce, K.Zelechowski, G.Camougis und E.R.Smith,
Brit.J.Aneasth. 41, Seiten 579 bis 487 (1969)
bei dieser Konzentration wurden toxische Effekte beobachtet.
to
cn
Periduralanästhesie beim Meerschweinchen
Dauer der Blockierung von Gewichtsunterstützung in Minuten
_ Standardabweichung
% Konzentration als Base |
E | 7 | 46 | •3 | G | ' 38 | X | Y | 10 | 2 | |
O | '0.25 | 39 I | 7 ·' ' | 101 | ΐ 8 | 59 | ΐ 7 | 14 ΐ | β | ||
CD OO |
0.5 | 55 ΐ | 5 | t 21 | 89 | ΐ 12 | - 21 ΐ | ||||
00 | 1.0 | 68 + | ΐ 8 | ||||||||
Alle Lösungen enthielten 1: 100 000 Epinephrin.
** Testmethode nach Tan und Snow, Am.J.Vet.Res., 29, Seite 487 (1968).
**) Drei Tiere starben 5 Minuten nach der Injektion, und
ein Tier erholte sich nicht von der Blockierung.
—Λ
Periduralanästhesie beim Hund Dauer einer Blockierung von Gewichtsunterstützung in Minuten
% Konzentration
als Base
als Base
:1.0 417 - . ' -
S 2.0 .-.-■■ 137
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
*) Erwachsene männlfahe Beagles wurden durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lenden
Wirbel chirurgisch vorbereitet, so daß Drogenlösungen (5 ml) in den Periduralraum
verabreicht werden können. Nach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden
die Tier'-3 in Intervallen auf Dauer der motorischen Blockierung (Gewichtsunterstützung)
geprüft.
Si)
Reizungsstudxen: Intradermales Jucken bei Kaninchen '
% Konzentration als Base |
' 2 | A |
0.5 | 2 | .2 |
1.0 | 8 | .7 |
2.0 | .2 | |
Reizungsindex
1.6 4.4 7.5
5.3 6.3 9.0
2.0
3 | .1 | t |
4 | .4 . |
OJ
cn |
10 | .0 | |
Die Lösungen enthielten kein Epinephrin. *) Testmethode gemäß A.P.Truant, Arch.Int.Pharmacodyn. 115, Seiten 483 bis 497 (1958).
CD
Tabelle VII Akute Toxizität bei weiblichen Mäusen
Verbindung LD5o unc* ^ %-Fieller-Sicherheitsgrenzen: mg/kg als Base
. intraperitoneal intravenös
" A ' 54(46-117) · 9.4(8.2-11)
B ■ 62(53-82) . 5^8(5.1-6.5)
c — 15,9(14.0-18.6)
D " ~ 6(5.4-5.7)
ε 51(41-58)
G 37(28-49)
H ■' — ,·■_".· 11-3(9.2-13.9)
: χ -40(28-56) ' · 6.4(5.5-7-3) ·
y 102(73-142)' · 25(22-33)
Z . 93(8.1-110) ' 9.4(8.3-10.6)
ω σι
ro
Lösungen enthielten kein Epinephrin. j>.
Geschlecht | Tabelle VIII | B | : mg/kg als Base | |
männlich
weiblich |
136(102-172) •124(98-l60) |
X | ||
Akute subkutane Toxizität bei männlichen und weiblichen Ratten |
71(53-90) 74(58-98) |
|||
LD50 und 95 %-Fieller-Sicherheitsgrenzen; | ||||
2 0 9 828 | ' "" * A - | |||
t 94(73-120) |
||||
-» Lösungen enthielten 1:200 000 Epinephrin.
I U)
Periduralanästhesie bei Menschen, Verbindung B Epinephrin 1:200 000. Beginn und Dauer in Minuten _ Standardabweichung
. " Volumen Dosis Sensorischer Motorischer vollständige Rückkehr Zahl der v
tration ml mg Anlauf Anlauf Patienten*6
Anfang voll- Anfang voll- sensorisch motorisch ständig ständig
ο 0.5; "20 100 ' 4.6*1.1 : 17.1*3.8 10.5*2.5^ 17.4*2.3 189.7*51.0 ' 147.8*31.6'10-16,'
S . 0.5 ' 30 150 ! 4.7*0.8, 15.8±4.110.8*5.4" 18.7*4.6 . 242.1*43.2 ' ,165.0*31.5; 4-7 \
» 0.75 20 150 4.4*0.9 16.3*2.0 10.3*1.8 17.6*2.1 256.4*52.2 181.6*39*2 7-8
2 0.75 30 225 4.7*0.8 15.8*3.4 9.8*2.1 14.5*2.7 243.5*28.1 195.5*31.3 11-12
S ! 1.0 20 '200 ;'4.4*1.1' 18.4*3.3 9.9*2.6 17.5*3.2 ;285.7*53.0r220.3*57.δ'16-2i'
1.0 30 , 300 :4.0*0,6 16.7*3.1 9.8*2.1 17.0*5.1 , 319.4*62.8, ^61.3*66,3 ,20-23
' Zahl der Patienten: Der Bereich zeigt Unvollständigkeit von Werten,
K) CD
Intrakostale Blockierungen bei Menschen, Verbindung B
Epinephrin 1:200, Anlauf und Dauer in Minuten * Standardabweichung
Konzentration Volumen Dosis sensorischer vollständige Rückkehr Zahl der
% ml mg Anlauf (sensorisch Patienten
Anfang vollständig Anfang vollständig
! 0.25 ; 60 150 3.4±0.7, 6.8±5.0 , 348.0±77.7. 723.0±113
'£ "0.5 ! 30 150 3.6*1.4' 14.3*12.01 366.8*87.0 590.5*115.5;
0.5 60 300 3.4*0.8 5.7* 1.3* 432.0*151 ' 790'.5*106 :
CD fs)
Tabelle XI Armplexusblockierungen beim Menschen, Verbindung B
Epinephrin 1:200 000. Anlauf und Dauer in Minuten _ Standardabweichung
Konzen- Volumen Dosis sensorischer motorischer komplette' Rückkehr Zahl
tration ml mg Anlauf ' Anlauf ' ... der
% . Anfang vollständig Anfang vollständig sensorisch motorisch Patien-
: . " . ten
NJ °·5 ' 20 ' 100 3.7*1.4 9.1*3.1 3.1±1.7 10.3^.2 606.7*135 571.7*173 6-8
<° , °-5 30 150 3.2±2.1 7.2±2.4 2.9±0.6 8.6±2.1 516.0±155 475.7-140 7-10
00 ' ' ■' ;■ · I
00
00
N)
cn
Die Reizungsindices in Tabelle VI wurden in folgender Weise bestimmt:
Bläschen wurden auf dem rasierten Rücken von Albino-Kaninchen durch intradermale Injektion wässriger Lösungen
der Mittel erzeugt. 24 Stunden später wurde jedes Bläschen bewertet hinsichtlich Vorhandensein und Stärke von
Erythema, Vorhandensein und Stärke von ödem und Vorhandensein und Abwesenheit necrotischen Gewebes in den Bläschen.
Die Bewertung erfolgte nach einer willkürlichen nummerischen Skala, und ein mittlerer "Reizungsindex" wird
für alle Bläschen bei einer bestimmten Konzentration berechnet.
Die für dieakuten ToxiζitätsbeStimmungen der Tabellen VII
und VIII verwendete Testmethode war folgende: Sexuell reife männliche und weibliche Tiere wurden verwendet. Die
Tiere wurden in Gruppen von 10 geteilt und erhielten eine Dosierung der Drogenlösung oder Trägermaterial. Nach der
Dosierung wurden die Tiere in Zeitabständen einige Stunden
Todesbeobachtet, um Wirkungen und Unfälle festzustellen. Die
überlebenden Tiere wurden als Gruppen gemäß der Dosis zusammen untergebracht und für die Dauer der Studie einmal
täglich beobachtet, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten oder nicht.
Die LDj-Q-Werte und die 95 %-Fieller-Sicherheitsgrenzen
- 42 -
2 09828/1187
(oder 95 % Näherungsgrenzen) werden gemäß "Minimum Logit
Chi Sg are Method" von Berk son, H.Aiti.Stat.Assoc. 48,
Seite 565 (1953) bestimmt.
Die chirurgischen Verfahren wurden aa Patienten durchgeführt, denen Verbindung B entweder epidural (TaM-Ie IX),
intrakostal (Tabelle X) oder in den Armplexusbereich (Tabelle XI) verabreicht wurde. Besonders bemerkenswert
waren die überraschend kurzen Anlaufzeiten, die zufrieden-
£ stellende Tiefe und Länge der Anästhesie und das vollständige Fehlen von System- sowie lokalen Nebeneffekten. Ein unerwartet
günstiger Effekt von Muskelentspannung wurde beobachtet,
was die chirurgischen Verfahren, wie Unterleibsoperationen, erleichterte.
Die in den Tabellen I bis VIII gezeigten Vergleichswerte zeigen, daß die racemisehen Verbindungen nach derErfindung
allgemein wesentlich länger anhaltende Lokalanästhesie er- ^ geben, besonders in Konzentratinen von 1 oder 2 %, als die
homologen Vergleichsverbindungen Y und Z, und daß sie einen zufriedenstellend niedrigen Gewebereizungsgrad und eine zufriedenstellend
niedrige akute Toxizität haben.
209828/1187
Claims (12)
1.) 2-Alkvl-2-alkylaadno-21,S'-acetoxylidide der Allgemeinen
Formel
NH-C-CH-N
worin R einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet,
R und R jeweils Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgcuppen
oder Butylgruppen oder zusammengenommen eine Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Gesamtsumme der Kohlen-
12 3
stoffatome in R , R und R wenigstens 6 beträgt, sowie
deren pharmazeutisch verträgliche Salze*
2.) Alkyl-2-alkylamino-2',δ'-acetoxylidide nach Anspruch 1 in
der Form ihrer optisch reinen Isomere.
3.) 2-Diäthylamino-2l,β'-n-butyroxylidid und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
4,) 2-(M-Äthyl-n-propylamino) -2 · , 6' -n-butyroxylidid und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze.
209828/118?
5.) 2-Diäthylamino-2·, 6'-n-valeroxylidid. und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
6.) 2-Pyrrolidino-2·,6'-n-butyroxylidid und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
7.) 2-tJ-Äthyl-n-butylamino)-2· ,6'-n-butyroxylidid und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze.
8.) 2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
9.) 2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
10.) Verfahren zur Herstellung der 2-Alkyl-2-alkylamino-2·,6'-acetoxylidide
und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
man
A. eine Verbindung der allgemeinen Formel
A. eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH - C - CH - Y
209828/1 187
worin R die obige Bedeutung hat und V ein Bromatom oder
Jodatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
JE?
H-N
2 3
worin R und R die obige Bedeutung haben, miteinander
worin R und R die obige Bedeutung haben, miteinander
umsetzt oder
B, eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH - δ - CH - Y
worin R und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
H2-N-R2
worin R die obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
j!
NH - C - CH - NH -
20982S/1187
umsetzt und anschließend diese Verbindung mit einem Alkylierungsmittel
umsetzt und in beiden Fällen'die so erhal- .
tene Base ggf. mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu deren Salz umsetzt.
11.) Lokalanästhetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
12 3
worin R«R und R die obige Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
worin R«R und R die obige Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008063603A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis |
EP2995303A1 (de) | 2009-07-10 | 2016-03-16 | President and Fellows of Harvard College | Permanent geladene natrium- und calciumkanalblocker als entzündungshemmende mittel |
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Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4237068A (en) * | 1971-07-28 | 1980-12-02 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Primary aminoacylanilides |
US3966934A (en) * | 1971-12-08 | 1976-06-29 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Synergistic local anesthetic compositions |
US3957996A (en) * | 1971-12-08 | 1976-05-18 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Pharmaceutical local anesthetic compositions |
US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
JPS598269B2 (ja) * | 1975-08-22 | 1984-02-23 | 萬有製薬株式会社 | オメガ − アミノアルカンサンアリ−ルアミドノ セイホウ |
JPS57176939A (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-30 | Goodrich Co B F | Improved synthesis of hindered amine stabilizer for high polymer materials |
US4891058A (en) * | 1988-07-18 | 1990-01-02 | Ici Americas Inc. | 1-alkyl-3-aryl imidazolidine-2,4-diones and herbicidal use |
SE8900685D0 (sv) * | 1989-02-28 | 1989-02-28 | Astra Ab | New compounds |
US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
US10927096B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-02-23 | Nocion Therapeutics, Inc. | Ester substituted ion channel blockers and methods for use |
JP2022527438A (ja) | 2019-03-11 | 2022-06-02 | ノシオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
WO2020185881A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
US10786485B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-29 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
WO2021091586A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
JP2023500891A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-11 | ノシオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
US11332446B2 (en) | 2020-03-11 | 2022-05-17 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1124837A (en) * | 1966-06-03 | 1968-08-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Substituted anilides |
-
1971
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- 1971-12-22 JP JP10453571A patent/JPS5644063B1/ja active Pending
-
1974
- 1974-04-24 ES ES425626A patent/ES425626A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-10-26 NL NL8204126A patent/NL8204126A/nl not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008063603A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis |
EP2425858A2 (de) | 2006-11-20 | 2012-03-07 | President and Fellows of Harvard College | Zusammensetzungen zur Behandlung von Schmerzen und Juckreiz |
EP2446903A2 (de) | 2006-11-20 | 2012-05-02 | President and Fellows of Harvard College | Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von Schmerzen und Juckreiz |
EP2995303A1 (de) | 2009-07-10 | 2016-03-16 | President and Fellows of Harvard College | Permanent geladene natrium- und calciumkanalblocker als entzündungshemmende mittel |
EP3485881A1 (de) | 2009-07-10 | 2019-05-22 | President and Fellows of Harvard College | Permanent geladene natrium- und calciumkanalblocker als entzündungshemmende mittel |
US10729664B2 (en) | 2009-07-10 | 2020-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
US11021443B2 (en) | 2015-08-03 | 2021-06-01 | President And Fellows Of Harvard College | Charged ion channel blockers and methods for use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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