NL8204126A

NL8204126A - Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialylamino-2',6'acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2',6'acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Info

Publication number: NL8204126A
Application number: NL8204126A
Authority: NL
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1970-12-22
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1983-02-01
Also published as: US3812147A; NL172149C; AU468489B2; BE776656A; NO135934B; DK139814B; DE2162744A1; BR7108466D0; CA943966A; SE393374B; FI55027B; DE2162744B2; DE2162744C3; IT1066334B; PL83097B1; ES425626A1; AR193840A1; FI55027C; AT319205B; HU163373B

Description

«4 *

Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialkylamino-2',6'-acetoxy-lidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2',6‘-acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking door een dialkylamino-2',6'-aceto-xylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in 5 een voor therapeutisehe doeleinden geschikte toedieningsvorm te brengen en op de gevormde farmaceutische preparaten met locaal-anesthetische werking die onder toepassing van deze werkwijze aijn verkregen. Een dergelijke werkwijze en de daar-mede verkregen gevormde farmaceutische preparaten zijn bekend 10 uit het Amerikaanse octrooischrift 3.542.850. In dit oetrooi-schrift zijn verbindingen met formule Ivan het formuleblad beschreven,waarin Rj een lage alkenyl-» lage alkynyl-, mercapto lage alkyl-, hydroxy lage alkyl-,, acyloxymethyl-, benzylthio lage alkyl-, lage alkoxycarbonyl-, carbamoyl- of een door 15 amidogesubstitueerde lage alkyl, lage alkyldisulfide groep, dus een reactieve of functionele groep, voorstelt en 'Rg en Rg onder andere een lage alkylgroep weergeven.

Men heeft nu gevonden dat de nieuwe verbindingen met formule 1, en/of de farmaceutisch aanvaardbare 20 zouten daarvan, waarin Rj een propyl- of butylgroep voorstelt en &2 en een methyl-, ethyl-, propyl- en/of butylgroep weergeven of waarin R2 en tezamen een tetramethyleengroep vormen, waarbij het aantal koolstofatomen in Rj, R2 en R^ in totaal ten minste 6 is, een langduriger of krachtiger 8204126 nt t 2 locaal-anesthetische werking uitoefenen, slechts een aanvaard-baar geringe weefselirritatie veroorzaken en een aanvaardbaar geringe acute toxiciteit bezitten.

De uitvinding is derhalve gericht op een 5 werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal anesthetisciie werking door een of een aantal van de hiervoor gedefinieerde verbindingen, en/of de farmaceutisch aanvaardbaarzouten daarvan, in een voor therapeutische doel-einden geschikte toedieningsvorm te brengen en op de orider 10 toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten met locaal-anesthetische werking. Bij voorkeur past men 2-diethylamino-2f,6!-n-valeroxylidide, 2-dimethylamino-2’,6'-caproylxylidide of 2-pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidide, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, toe.

15 Aangezien de verbindingen volgens de uitvinding een asymmetrisch koolstofatoom bezitten, kunnen ze zowel in racemische als optisch actieve vorm voorkomen. Het zal duidelijk zijn dat#e optisch actieve isomeren van de verbindingen volgens de uitvinding met een locaal-anesthetische werking eveneens 20 hinnen het kader van de uitvinding vallen.

Twee acylxylidide-verbindingen met locaal-anesthetische werking die in de handel verkrijgbaar zijn zijn het onder de naam "Marcaine" verkochte N-n-butylpipecolyl-2,6-xylidide of bupivacaine met formule 5 en het onder de naam 25 "Xylocaine" verkochte diethylaminoaceto-2,6-xylidide of io-diethylamino-2,6-dimethylaceetanilide of lidocaxne met formule 6. Hoewel "Marcaine" een lang werkend locaal-anestheticum is, heeft het het nadeel, dat het irriterend voor het weefsel is. "Xylocaine" is daarentegen niet irriterend voor het weefsel, 30 doch heeft weer het bezwaar dat het geen langdurige werking uitoefent.

Andere locaal-anesthetica die in de handel verkrijgbaar zijn, zijn het onder de naam "Citanest" verkochte a-propylamino-propiono-2-boluidide of prilocaine, het onder 35 de namen "Endocaine" en "Dynacaine" verkochte a-pyrrolidinoaceto- 8204126 *9 3 2,6-xylidide of pyrrocaine en het onder de naam "Carbocaine" verkochte N-methylpipecolyl-2,6-xylidide of mepivacaine.

Daze locaal-anesfhetica hebben ecbter een kort durende werking.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn: 2-diethylamino-2’,6’-n-valeroxylidide, dat ook wel 2-n-propy1-2-diethylamino-2',6’-acetoxyxylidide kan worden genoemd, met formule 1 waarin Rj de n-propylgroep .-en > I&2 en Rg de ethylgroep voorstellen, 2-dimethylamino-2f, 6 ’-caproylxylidide, dat ook 2-n-butyl-2-dimethylamino-2’, 6?-acetoxylidide kan worden genoemd, met formule 1 waarin Rj de n-butylgroep en R2 en Rg een methylgroep voorstellen en 2-pyrrolidino-2?,61-n-valeroxylidide, dat ook 2-n-propyl-2-pyrrolidino-2r,6’-acetoxylidide kan worden genoemd, met formule 1, waarin Rj * n-propyl en R2 en Rg de fetramethyleengroep vormen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een voor de synthese van analoge verbindingen gebruikelijke wijzeworden bereid, bijvoorbeeld volgens reac tie schema A, waarin Rj, Rg en Rg dezelfde betekenissen hebben als hier-voor en X een broom- of chlooratoom is, of volgens reactieschema B, waarin Rj, R2, Rg en X dezelfde betekenissen hebben als hiervoor. Bij de reactie volgens schema A kan het broomatoom van de ver-binding met de formule 2 ook worden omgezet in een jodiumatoom, voordat de verbinding bij de tweede reactietrap wordt gebruikt.

Bij de reactie volgens schema B kunnen in plaats van KJ andere halogeneringsmiddelen, bijvoorbeeld NaJ, worden gebruikt.

Als alkyleringsmiddel kunnen bijvoorbeeld (^2^5^2^4 en worden gebruikt^

De racemische verbindingen kunnen in hun optisch actieve d- en 1-isomeren worden gesplitst door be-handeling met 1- en d-wijisteenzuur.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze en onder gebruikmaking van gebruikelijke 8204126 t r 4 doseringen als lokaal-anesthetica worden gebruikt.

Be basen kunnen gemakkelijk worden gebruikt in de vorm van oplossingen van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, bij-voorbeeld de hydrochloride tartraten en citraten.

5 Parenterale oplossingen kunnen periduraal, subarachnoidaal of door infiltratie worden toegediend. Oplossingen, geleien, zalven en spuitvloeistoffen, die uit de basen of hun farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bereid, kunnen plaatselijk worden toegediend.aan slijmvliesmembranen 10 en de beschadigde, bijvoorbeeld afgeschuurde, hdid.

Be verbindingen kunnen worden gebruikt in concentraties van 0,25 - 2% en in doses van 75 - 300 mg.

Be concentraties en doses zijn echter niet tot deze trajekten beperkt, maar moeten individueel worden bepaald, waarbij 15 rekening moet worden gehouden met faktoren, zoals de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patient, de klinische indicatie en de wijze van toediening.

Be uitvinding wordt nader toegelicht door de yolgende voorbeelden: 20

Voorbeeld I

Bit voorbeeld beschrijft de bereiding van 2-diethylamino-2',6'-n-valeroxylidide volgens rectieschema A.

25 2-Broomr2T,6f-n-valeroxylidide met formule 2, waarin Rj een propylgroep en Y een broomatoom voorstellen.

In een fles van 2 liter werden 2,6-xylidine (0,347 mol) en ijsazijn (310 ml) met elkaar gemengd. Het mengsel werd tot 12 °C afgekoeld en 2-broom-n-valerylchloride 30 (0,349 mol) werd snel toegevoegd. Na snel mengen werd onmiddel- lijk een vooraf gekoelde (5 °C) oplossing van natriumacetaat-trihydraat (85 g) in water (340 ml) toegevoegd, waarna het mengsel ongeveer 30 minuten werd geschud. Be vaste stof werd afgefiltreerd en zorgvuldig en herhaaldelijk met water 35 gewassen, totdat het filtraat vrij van bromide was. Na drogen 8204126 5 Μ in een exsiccator boven kaliumhydroxyde-vlokken smolt de vaste stof (0,345 mol) bij 189 - 190,5 °C. Na herkristallisatie uit 95% ethanol was het smeltpunt van de kleurloze kristallen 190 - 190,5 °C.

5 Opbrengst : 65 - 78%.

Berekend voor Cj^gBrNO : C 54,9%; H 6,38%; Br 28,1% Gevonden : C 54,9%; H 6,33%; Br 28,2%.

2-Diethylamino-2 *,61-n-valeroxylidide.

10 Een mengsel van 2-broom-2*,6'-n-valeroxylidide (0,176 mol), diethylamine met foxmule 3, waarin Rj en Rg een ethylgroep voorstellen (0,528 mol) en benzeen (125 ml) werd in een drukvat gebracht en 35 uren op 100 °C verwarmd. Na afkoeling werd de donkerbruine inhoud afgefiltreerd en de vaste 15 stof (23,2 g diethylanmoniumbromide) zorgvuldig mat benzeen gewassen. Het filtraat werd met 4N zoutzuur (3 x 50 ml) geextraheerd en het zure extrakt werd met ether (3 x 50 ml) gewassen en onder afkoelen en roeren en in tegenwoordigheid van ether (100 ml) met 7N natriumhydroxyde basisch gemaakt.

20 Na nog twee extrakties met ether (2 x 50 ml) werden de samen-gevoegde etherextrakten gedroogd (Na2S0^) en werd de ether verdampt, waarbij 16,5 g van een residn overbleven. Het hydrochloride werd nit het residu bereid door dit in ether op te lossen en een etherische chloorwaterstofoplossing toe te 25 voegen. Het hydrochloride werd tweemaal nit absolute ethanol/ ether (3:5) herkristalliseerd, smeltpunt 205 - 206 °C.

Berekend voor C17H2gClN20 : C 65,3%; H 9,34%; N 8,95%

Gevonden : C 65,2%; H 9,49%; N 9,15%.

Bij gaschromatografie van het zout werd slechts een 30 duidelijke piek verkregen.

I.R. (KBr-schijf, hydrochloride) : 3170 (mw, NH amide); 2968 en 2930 (m, CH3 en CH2); 2560 (m, NH+); 1677 (s, amide I); 1593 (w, pH); 1528 (s, amide II); 1472 en 1433 (MS); 1230 (mw, amide III); 775 (m, 3 aangrenzende Ph-waterstof-35 atomen buiten het vlak).

8204126 6 »' * ο

Voorbeeld II

Dit voorbeeld beschrijft de bereiding van 2-dimethylamino-2’,6’-caproylxylidide volgens reactieschema A.

5 2-Broom-2* ,61-caproylxylidide met formule 2, waarin Rj een butylgroep en Y een broomatoom voorstellen.

Een mengsel van 2,6-xylidine (0,125 mol) en ijsazijn (115 ml) werd in een fles van 1 liter tot 10 °C afgekoeld, waama 2-broomcaproylbromide (0,136 mol) werd 10 toegevoegd en snel werd gemengd. Dit werd zo snel mogelijk gevolgd door een koele (50 °C) oplossing van natriumacetaat-trihydraat (45 g) in water (190 ml). Het mengsel werd 45 minuten geschud en afgefiltreerd. Het neerslag werd zorgvuldig en herhaaldelijk met water gewassen, totdat het vrij van bromide-15 ionen was. Het werd daama in een exsiccator boven kalium- hydroxyde-vlokken gedroogd en tweemaal uit methanol/water (ongeveer 15:1) herkristalliseerd; smeltpunt 167 - 169 °C. Opbrengst; 67%. Dit materiaal was voldoende zuiver voor de volgende reactie. De zuivere verbinding (een verdere herkristal-20 lisatie) had een smeltpunt van 168,5 - 169 °C.

Berekend voor C^^gBrNO : C 56,4%; H 6,76%; Br 26,8%.

Gevonden s C 56,2%; H 6,40%; Br 25,9%.

2-Dimethylamino-21,61-caproylxylidide 25 Een mengsel van 2-6^0^-21,6’-caproylxylidide (0,119 mol), dimethylamine met formule 3, waarin R2 en een methylgroep voorstellen (0,356 mol) en benzeen (177 ml) werd in een drukvat 22 uren op 100 °C verwarmd. Na afkoeling werd het reactiemengsel afgefiltreerd. Het gewicht van het verkregen 30 dimethylammoniumbromide gaf aan, dat 97% van de broomverbinding was omgezet. Het filtraat werd met 4N zoutzuur (I x 50 + 2 x 25 ml) geextraheerd en de zure oplossing werd met 7 N natriumhydroxyde op een pH van 11 ingesteld en met ether (3 x 50 ml) geextraheerd. De samengevoegde etherextrakten werden gedroogd (Na2S0^) en 35 in vacuum ingedampt. Dit het verkregen residu werd met een 8204126 ί 7 • etherische chloorwaterstofoplossing het hydrochloride hereid.

t

Dit werd tweemaal uit absolute alcohol/ether (1:8) her-kristalliseerd, waarbij kleurloze kristallen (0,0992 mol) werden verkregen, die bij 193,5 - 194,5 °C smolten.

5 Berekendvoor C^fl^Cl^O : C 64,3%; H 9,10%; N 9,37%; Cl 11,9%,

Gevonden : C 64,2%; H 9,04%; N 9,52%; Cl 12,0%.

I.R. (KBr-schijf, hydrochloride): 3185 (m, amide NH); 2950 en 2920 (ms-m, CH^ en CH2); 2450 (ms, NH+); 1682 (s, ami de I); 1591 (w, Ph); 1530 (s, amide II); 1470 (s); 1236 (mw, I * 10 amide III); 776 (m, 3 aangrenzende PH-waterstofatomen buiten het vlak).

Voorbeeld III

Dit voorbeeld beschrijft de bereiding van 2-pyrrolidino-2,,6'-15 n-valeroxylidide volgens reactieschema A.

2-Jood-2*, 6'-n-valeroxylidide (met formule 2, waarin Rj een propylgroep en Y jodium voorstellen).

Een mengsel van 2-broom-2’,6'-n-valeroxylidide 20 (met formule 2, waarin Rj een propylgroep en Y een broomatoom voorstellen) (0,137 mol), kaliumjodide (0,274 mol) en droge methanol (375 ml) werd onder roeren 3 uren onder terugvloei-koeling gekookt. Na afkoeling werd 1 liter water aan het geel gekleurde reactiemengsel toegevoegd en werd dit onder roeren 25 15 minuten weggezet. Het neerslag werd afgefiltreerd, her- haaldelijk met water gewassen, totdat het filtraat vrij van halogeniden was, en gedroogd. Na herkristallisatie uit 95% ethanol smolt het bij 196,5 - 197,5 °C; opbrengst 0,105 mol van een produkt, dat voldoende zuiver voor de volgende trap 30 van de synthese was. Een andere herkristallisatie bracht het smeltpunt op 197 - 198 °C.

Berekendvoor Cj^HjgJNO : C 47,1; H 5,48; J 38,3 Gevonden : C 47,3; H 5,36; J 38,2.

8204126 » «* w 8 2-Pyrrolidlno-2T,6T-valeroxylidide.

Een mengsel van 2-jood-21,61-n-valeroxylidide (0,0754 mol), pyrrolidine (met formule 3, waarin R2 en R^ tezamen een tetramethyleengroe^vormen) (0,226 mol) en benzeen 5 (65 mol) werd in een drukvat 24 nren op 100 °C verwarmd. Na afkoeling werden het benzeen en de overmaat pyrrolidine in vacuum verdampt. Het residu werd 30 minuten met water (150 ml) geroerd en afgefiltreerd. Aan het filtraat werd onder roeren 7 N natriumhydroxyde toegevoegd (pH 11) en na 30 minuten werd 10 de vaste base afgefiltreerd, zorgvuldig en herhaaldelijk met water gewassen en in vacuum gedroogd. De ruwe base (14 g) werd nit waterige ethanol herkristalliseerd tot een constant smeltpunt (126 - 127,5 °C)j opbrengst 4,9 g. Uit de moederlogen werden nog 2,7 g verkregen. Totale opbrengst: 37%.

15 Berekend voor Cl7H26N20 : C 74,4%; H 9,55%; N 10,2%.

Gevonden : C 74,1%; H 9,66%; N 10y4%.

I.R. (KBr^schijf, base) : 3210 (s, NH amide); 2933 (s), 2915 (ms) (CH3 en CH2); 1645 (s, amide I); 1593 (w, PH); 1529 (s, amide II); 1478 en 1465 (ms); 770 (s, 3 aangrenzende Ph- 20 waterstofatomen buiten het vlak).

Voorbeeld IV

Bit voorbeeld beschrijft farmaceutische preparaten.

25 Oplossingen met 0,25, 0,50, 0,75 en 1,0% diethylamino- 21,6 *-n-valeroxylidine»hydrochloride zonder toegevoegd vaatvemauwend middel. pH 3,5 - 4,5.

_Hoeveelheid (g) ^ Component 0,25% 0,50% 0,75% 1,0%

Diethylamino-2’,6'-n-valeroxy- lidide.hydrochloride 2,50 5,00 7,50 10,00

Natriumchloride USP XVIII 8,53 8,07 7,70 7,10

Zoutzuut, 2N voor zover nodig om pH in te stellen 35 Natriumhydroxyde, 2N voor zover nodig om pH in te stellen

Water voor injektie, USP XVIII ter aanvulling tot 1000 ml.

8204126 £ 9 *

Voorbeeld V

Bit voorbeeld beschrijft farmaceutische preparaten.

Oplossingen met 0,25, 0,50, 0,75 en 1,0% 5 2-diethylamino-21,6r-n-valeroxylidide.hydrochloride met adrenaline 1 : 200.000. pH 3,5 ~ 4,5.

_Hoeveelheid (g)_

Component 0,25% 0,50% 0,75% 1,0% 10 2-Diethylamino-2', 6'-n-vale- roxylidide.hydrochloride 2,50 5,00 7,50 10,00

Natriumchloride, USP XVIII 8,53 8,07 7,70 7,10

Adrenaline, USP XVIII 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050

Natriuometabisulfiet 0,50 0,50 0,50 0,50 J5 Natriumhydroxyde, 2N voor zover nodig om pH in te stellen

Zoutzuur, 2N voor zover nodig om pH in te stellen water voor injektie, USP XVIII ter aanvullirig tot 1000 ml.

20

Be in de hiema volgende tabellen waargegeven hoofdletters hebben de volgende betekenissen: A is 2-diethylamino-2,,6'-n-valeroxylidide.

B is 2-dimethylamino-2',6’-caproylxylidide.

^ · V

25 C is 2-pyrrolidino-2t,6*-n-valeroxylidide.

X is de bekende verbinding N-n-butylpipecolyl-2,6-xylidide, dat wil zeggen bupivacaine of "Marcaine" met formule 5.

Y is de bekende verbinding diefahylaminoaceto-2,6-xylidide, dat wil zeggen lidocaine of "Xylocaine" met formule 6.

30 Z is de bekende verbinding a-(diethylamino)-n-butyromesidide met formule 7.

8204126

Ik 10 t

De tabellen A t/m C bevatten vergelijkende gegevens wat betreft de werkingsduur van verschillende locaal-anesthetische verbindingen, terwijl in tabel D vergelijkende gegevens over de acute toxiciteit van verschillende locaal-5 anesthetische verbindingen zijn opgenomen.

TABEL A

10 Blokkering heupzenuwen bij de rat

Duur in minuten ± standaard deviatie % Cone.

als base_A B X_Y_Z

15 0,125 117+11 96±23 121+32 - 101±15 0,25 123±19 117+11 175±16 102±15 114+14 0,5 140+12 126+13 212+34 123+10 118+15 1,0 179+27 146+19 213 162+39 126+21 vw 20 2,0 268+36 280+42 - 185+23 146+18

Alle oplossingen bevatten 1 : 100.000 adrenaline.

25 x : De onderzoekmethode is beschreven in Truant, A.P., Arch.

Int. Pharmacodyn. 115, 483 - 497 (1958).

: Sommige dieren vertoonden een blokkering van langer dan 12 uren.

8204126 11 *

TAB E L B

Peridurale anesthesie bij het Guinese biggetje Duur van blokkering van ondersteuning van gewicht 5 in minuten + standaard deviatie.

% Cone.

base _A_2_Y_ 0,25 39+7 38+7 10 10 0,5 55 + 7 59 + 12 14 + 2 1.0 68 + 5 89 + 8 21 +6

Alle Oplossingen bevatten ] : 100.000 adrenaline.

15 X : Onderzoekmethode beschreven in Tan en Snow,

Am. J. Yet. Kes. 39, 487 (1968). ϊ Brie dieren stierven 5 minuten na de injektie en een dier berstelde niet van de blokkering.

20

I A B E L C

X

Peridurale anesthesie bij de hond Duur van blokkering van ondersteuning van gewicht in minuten 25 % Cone.

base_A_X_Y_ 0,5 304 1.0 417 30 2,0 - - 137

Alle oplossingen bevatten 1 : 100.000 adrenaline.

oc X

35 : In volwassen mannelijke brakken werd chirurgisch een canule 8204126 -· ·ψ 12 in een lumbale wervel geimplanteerd, zodat oplossingf’van het middel (5 ml) in de peridurale ruimte kunnen worden gebracht.

Na toediening van oplossingen van de locaal-anesthetica werden de dieren met tussenpozen onderzocht op de duur van 5 de motorische blokkering (ondersteuning van gewicht).

T A B E L D

10 Acute toxiciteit bij vrouwtjesmuizen - LD^q en 95% betrouwbaarheidsgrenzen volgens Fieller: mg/kg als base

Verbinding Intraperitoneaal Intraveneus 15 A 51 (41 - 58) B - 11,3 (9,2-13,9) X 40 (28 - 56) 6,4 (5,5-7,3) Y 102 (73 -142) 25 (22 - 33) Z 93(81-110) 9,4(8,3-10,6) 20

De oplossingen bevatten geen adrenaline.

De LD^Q-waarden en de 95%'s betrouwbaarheids-25 grenzen volgens Fieller werden berekend met behulp van de "Mimimum Logit Chi Square" methode van Berkson, J.Am.Stat.Assoc.

48, 565 (1953).

Uit de in de voorgaande tabellen opgenomen waarden blijkt, dat de verbindingen volgens de uitvinding 30 in het algemeen een langere locaalanesthetische werking hebben, in het bijzonder bij concentraties van 1 of 2%, dan de verwante homologe verbindingen Y en Z, terwijl ze toch een bevredigend lage toxiciteit bezitten.

8204126

Claims

1, Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking door een dialkylamino-2’,6'-acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in een voor therapeutische doeleinden 5 geschikte, toedieningsvorm te brengen, met het kenmerk, dat men als dialkylamino-2',6'-acetoxylidide een of een aantal verbindingen met formule 1, waarin Rj een propyl- of butylgroep voorstelt en E2 en een methyl-, ethyl-, propyl-en/of butylgroep weergeven of waarin R2 en R^ tezamen een tetramethyleen-10 groep vormen, waarbij het aantal koolstofatomen in Rj, R2 en R^ in totaal ten minste 6 is, toepast.

2* Werkwijze volgens conclusie I, met het kenmerk, dat men 2-diethylamino-2,,6’-valeroxylidide toepast. 15

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 2-dimethylamino-2’,6’-eaproylxylidide_toepast.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk, dat men 2’-pyrrolidino-2,,6'-valeroxylidide toepast.

5. Gevormde farmaceutische preparaten met lpcaalanesthetische werking, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 1. 25

6. Werkwijze voor het bereiden van een dialkyl-amino-2',6’-acetoxylidide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wijze, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, 30 waarin Rj, en R^ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bereidt. & 8204126