Uprawniony z patentu: Astra Pharmaceutical Products, Inc., Worcester, Massachusetts (Stany Zjednoczone Ameryk*) Sposób wytwarzania nowych 2 alkilo^-alkiloamino^^^^acetyioksyliclydów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aiki!o-2-alkiloamino-2',6'-acetyioksylidydów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik etylowy, propylowy lub butylowy, a R2 i R3 sa jednakowe iub rózne i oznaczaja rodniki metylowe, etylowe, propylowe lub butylowe lub R2 razem z R3 oznaczaja rodnik tetrametylenowy, przy czym podstawniki Rr, R2, i R3 razem zawieraja co najmniej 6 atomów wegla. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1 oraz optycznych izomerów tych zwiazków. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci srodków miejscowo znieczulajacych.Z grupy acyloksylidydów znane sa przede wszystkim 2 zwiazki o wlasciwosciach miejscowo znieczulaja¬ cych, mianowicie N-n-butylopipekolilo-2,6-ksylidyd o wzorze 2, znany pod nazwa bupiwakainy lub markainy oraz dwuetyloaminoacetylo-2,6-ksylidyd czyli Gdwuety!oamino-2,6-dwumetyloacetanilid o wzorze 3, znany pod nazwa lidokamy lub ksylokainy. Wprawdzie pierwszy z tych znanych zwiazków wykazuje dlugotrwale dzialanie miejscowo znieczulajace ale ma te wade, ze dziala drazniaco na tkanki, zas drugi z tych zwiazków nie dziala drazniaco, ale jego dzialanie miejscowo znieczulajace jest krótkotrwale.Z pokrewnych zwiazków majacych zdolnosc miejscowego znieczulania znane &a równiez nastepujace: a-propyloaminopropiono-2-toluidyd czyli prilokaina,a-pirolidynoacetylo-2,6-ksylidyd czyli pirokaina i N-metylo- pipekolilo-2,6-ksylidyd czyli mepiwakaina. Wszystkie te zwiazki maja jednak tylko krótkotrwale dzialania miejscowo znieczulajace.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja silne i dlugotrwale dzialanie miejscowo znieczula jace, dopuszczalnie niskie wlasciwosci podrazniania tkanek i zadowalajaco niska toksycznosc.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki, 2-dwuetylo- amino-2',6'-n-butyroksylidyd czyli 2-etylo-2-dwuetyloamino-2',6'-acetyloksylidyd o wzorze 1a, 2-/N-etylo-n-pro- pyloam[no)-2',6'-n-butyroksylidyd czyli 2-etylo-2-(rVetylo-n-propyloamino)-2\6'-acetyloksylidyd o wzorze 1b, 2-dwuetyloamino-2',6'-n-waleroksylidyd czyli 2-n-propylo-2-dwuety!oamino-2',6'-acetoksylidyd o wzorze 1c, 2-pirolidyno-2',6'-n-butyroksylidyd czyli 2-etylo-2-piroiidyno-2',6'-acetoksylidyd o wzorze 1d, 2-(N-etylo-n-buty-2 83 097 loamino)-2',6'-n-butyrok$ylidyd czyli 2-etylo-2-(Netylo-n bu?ylo3mino)-2',6'-acelok5yiidyd o wzorze 1e, 2-dwu metyloamino -2 ,6 - kaproiloksylidyd czyli 2-n-buiyio -2-dwurnetyloamino-2 ,6 'aceiytoksyiidyd o wzorze 1f i 2-oirplidyno:2 ,6 -nwaleroksylidyd czyli 2-n propyio-2-pirohdyno-2 -6 -acetyloksylidyd o wzorze 1g.Sposobem wedlug wynalazku /wiazki o wzorze 1, w którym Rl, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom bromu lub jodu, ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. benzenu, w temperaturze podwyzszo¬ nej. Przebieg tej reakcji oraz reakcji wytwarzania produktu wyjsciowego o wzorze 4, w którym Y oznacza alom bromu, przedstawia schemat 1. Podstawniki R1, R2 i R3 w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza aiom bromu lub chloru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' ma wyzej podane znaczenia, aR2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki metylowe, etylowe, propylowe lub butylowe, przy czym R1, K2 \RJ razem zawieraja co najftinie^4^e*new^wcgla, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4, w4A#y^i-F£l M ¥ rriaja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze H2 NR2, w którym R2 |ia wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane Inacssefe^R^oznafcza atom wodoru, alkiluje sie w znany sposób za pomoca srodka alkilujacego, umozliwiajace- iS!^?^!!*??^^^!!^0^0^ R3 *°dtrikiem metylowym, etylowym, propylowym albo butylowym. Przebieg tego procesu oraz reakcji wytwarzania zwiazku o wzorze 4, podaje schemat 2. W schemacie tym uwidoczniono równiez wymiane atomu bromu na atom jodu (podstawnik Y).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i/albo rozdziela racematy na izomery optyczne znanymi sposobami, np. dzialajac kwasem 1-winowym lub d-winowym.Przyklad I. W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w chlodnice zwrotna i rurice zabezpieczajaca od dostepu wilgoci, do 1,20 mola kwasu a-brcmo-n-maslowego dodaje sie 2,40 mola przedestylowanego chlorku tionylu, mieszanine utrzymuje wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin, po czym nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie na lazni o temperaturze do 120°C i pozostala mieszanine poreakcyjna utrzymuje w ciagu 1 godziny w temperaturze 25-30°C pod cisnieniem obnizonym za pomoca prózniowej pompy wodnej, a nastepnie powoli podwyzsza temperature lazni do 80°C, powodujac dostylacje chlorku a-bromc-n-bu- tyrylu. Otrzymuje sie 1,10 mola (92% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 48—50°C.Produkt o czystosci dostatecznej do daiszego procesu otrzymuje sie równiez bez stosowania opisanej wyzej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, lecz przepuszczajac przez surowy produkt, po oddestylowaniu chlorku tionylu, strumien wysuszonego argonu lub azotu w temperaturze 80- 100°C w ciagu 1,5—2 godzin. 1,005 mola chlorku a-bromo n-butyrylu dodaje sie do ochlodzonej do temperatury 5— 10°C mieszaniny 0,92 mola 2,6-ksylidyny i 814 ml lodowatego kwasu octowego w kolbie o pojemnosci 4 litra. Po szybkim wymieszaniu dodaje sie niezwlocznie ochlodzony roztwór 315,6 g trójwodzianu octanu sodowego w 1610 ml wody i wytrzasa w ciagu 30 minut. Nastepnie odsacza sie otrzymany osad i plucze go mieszajac z woda, w celu mozliwie dokladnego usuniecia kwasu octowego, po czym suszy w powietrzu i ewentualnie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,74 mola (80% wydajnosci teoretycznej) a-bromo-n-butyrylo-2,6;ksylidydu o temperatu¬ rze topnienia 198-200°C Analiza produktu: Obliczono dla wzoruCj2HI6BrNO Znaleziono %C 53,3 53,3 %H 5,97 5,79 %Br 29,6 297 Mieszanine 0,0148 mola a-hromo-n-butyrylo-2,6-ksylidydu, 0,0444 mola dwuetyloaminy i 25 ml bezwod¬ nego benzenu ogrzewa sie wciagu 15 godzin w temperaturze 100* C w autoklawie, po czym chlodzi, odsacza bromek dwuetyloamoniowy i benzenowy roztwór ekstrahuje 3 porcjami po 25 mi 1 m roztworu kwasu solnego.Wyciag przemywa sie 25 ml ateru, alkalizuje 7m roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH ~ 10 i ekstrahuje 4 porcjami po 28 mi eteru. Wyciag eterowy *uszy sie naci bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje tfter po:i zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,00499 rnoia (33,7% wydajnosci teoretycznej) a-dwuetyloamino-nbutyro-2,6-ksylidydu w postaci stalego produktu o konsystencji wosku. Pro dukt ten traktuje sie roztworem chlorowodoru w eterze i otrzymany chlorowodorek przekrystalizowuje trzykrot¬ nie z mieszaniny bezwodn&go etanolu z eterem, otrzymujac produkt topniejacy z objawami rozkladu w tempera¬ turze 224,5-226°C.83 097 3 Analiza produktu: %c %H % N Obliczono dla wzoruCl6H27CIN20 64,3 9,11 9,37 Znaleziono 64,4 9,12 9,39 Wyniki analizy widma w podczerwieni: (pastylka KBr, chlorowodorek) A3175 (przegiecie) (s, CH3 iCH2), 2577 (s, NHf ),^490 (s, NhT), 1685 (s, amid I), 1599 (w, fenyl), 1530 (s, amid II), 1479 (s), 1232 (s, amid III), 787 (s, fenyl 3 sasiednie atomy wodoru poza plaszczyzna) cm"1.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3, zasada) 51,10 (t, 9H, CH2 — CH3), 1,60—2,10 (m, 2H, CHCH2CH3), 2,18 (s, 6H, fenyl - CH3), 2,68 (q, 4H, N-CH2CH3), 3,25 (t, 1H, COCH)76,98 (s, 3H, fenyl), 8,73 (s szerokie, 1H, NHCO). Analiza metoda chromatografii gazowej wykazuje obecnosc pojedynczego piku.Przyklad II. W kolbie o pojemnosci 3 litry, wyposazonej w chlodnice zwrotna, mechaniczne miesza¬ dlo i plaszcz grzejny miesza sie 224,7 g (0,832 mola) a-bromo-n-butyrylo-2,6-ksylidydu, otrzymanego w sposób podany w przykladzie I, 191,2 g (1,15 mola) sproszkowanego jodku potasowego i 1200 ml bezwodnego metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia na okres 30 minut, mieszajac, a nastepnie wlewa mieszajac do zlewki zawierajacej 2,5 litra destylowanej wody i pozostawia na okres 1 godziny. Otrzymany osad odsacza sie i wyciska mozliwie dokladnie wode, po czym ponownie miesza z 1,5 litra destylowanej wody i odsacza, powtarzajac te zabiegi az do calkowitego usuniecia jonów bromu i jodu, a nastepnie suszy w powietrzu i/lub pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 243 g prawie bezbarwnego a-jodo-n-butyrylo-2,6-ksylidydu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 220—222°C. Produkt ten mozna bez dodatkowego oczyszczania stosowac w nastepnej fazie procesu. Próbka produktu przekrystalizowana z 95% etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 223,5°C. a) 67,9 g (1,15 mola) n-propyloaminy, 121,5 g (0,383 mola) a-jodo-n~butyrylo-2,6-ksylidydu i 1220 ml bezwodnego benzenu miesza sie w kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna, mieszadlo mechaniczne i plaszcz grzejny i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Otrzymany osad o barwie zóltej odsacza sie, przemywa starannie eterem (widmo w podczerwieni nie wykazuje pasma C-O) i odrzuca, a przesacz o barwie jasnozóltej laczy sie z popluczynami i odparowuje otrzymujac 143,4 g pozostalosci o barwie zóltej.Otrzymany produkt traktuje sie 380 ml 1 m roztworu kwasu solnego, odsacza nierozpuszczalna substancje [przemywa ja eterem, a kwasny przesacz ekstrahuje sie eterem, odsacza dodatkowo otrzymany osad i laczy go z poprzednio otrzymanym, uzyskujac 156,2 g stalego produktu (I). Kwasnyprzesacz (II) plucze sie czterema porcjami eteru. Staly produkt I utrzymuje sie w stanie wrzenia z bezwodnym benzenem, przesacza i plucze goracym benzenem i eterem. Polaczone wyciagi benzenowe i eterowe z tych operacji, zawierajace 6,8 g pozosta¬ losci, odrzuca sie. Staly produkt I i kwasny roztwór II laczy sie, alkalizuje 7m roztworem wodorotlenku sodowego i uwolniona zasade ekstrahuje eterem. Wyciag suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac 93 g pozostalosci o barwie kasztanowej. Produkt ten czesciowo zestala sie.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 80 ml eteru i w rozdzielaczu dodaje 200 ml fosforanowej substancji buforowej tak, aby uzyskac wartosc pH = 7,3. Utrzymujac t*e wartosc pH roztwór ekstrahuje sie trzema porcjami po 80 ml eteru. Z dydu o czystosci dostatecznej do stosowania tego produktu w dalszej fazie procesu. Zwiekszajac wartosc pH roztworu zawierajacego substancje buforowa do 11 i ekstrahujac ten roztwór eterem otrzymuje sie 6,3 g oleistego produktu, zawierajacego glównie izomer podstawiony w pozycji ($. Produkt ten odrzuca sie. b) a~(n propyloamino)-n-butyro-2,6-ksylidyd otrzymuje sie równiez w ten sposób, ze mieszanine 63,1 milimola a-bromo-n-butyrylo-2,6-ksylidydu, 254 milimoli n-propyloaminy, 63,1 milimóla jodku sodowego i 180 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 6,5 godzin, po czym odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z 200 ml 0,5 m roztworu kwasu solnego.Otrzymana zawiesine plucze sie dwiema porcjami po 100 ml eteru, alkalizuje 7 m roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 11 i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru. Wyciag suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 51,0 milimoli (81% wydajnosci teoretycznej) a-(n-propyloamino)-n- butyro-2,6-ksylidydu. Traktujac te zasade eterowym roztworem chlorowodoru z dodatkiem wody, otrzymuje sie wodzian chlorowodorku, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w temperatu¬ rze 199-199,5°C.Analiza produktu w postaci zasady: %C % H % N Obliczono dla wzoru C15H24N20 72,5 9,74 11,3 Znaleziono 72,5 9,81 11,24 83 097 W kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna, rurke osuszajaca i mieszadlo miesza sie 0,243 mola a-(n-propyloamino)-n-butyro-2,6-ksylidydu z 1,6 mola swiezo przedestylowanego siarczanu dwuetylowego i mie¬ szajac utrzymuje w temperaturze 90°C pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin, po czym chlodzi i w ciagu 15 minut dodaje mieszajac 110 ml wody i nastepnie 110 ml 4 m kwasu solnego. Otrzymany roztwór plucze sie 3 porcjami po 100 ml eteru, alkalizuje 7m roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH 10-11 i uwolniona zasade ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru. Polaczone wyciagi suszy sie nac siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego eteru i dodajac eterowego roztworu chlorowodoru otrzymuje chlorowodorek a-(N--etylo-n-propyloamino)-nbutyro-2f6-ksy!idydu. Po prze- krystalizowaniu odsaczonego osadu z mieszaniny etanolu z eterem i nastepnie izopropanolu z eterem izopropylo- wym otrzymuje sie 0,126 mola (52% wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia 203—203,5°C Analiza produktu: %C %H % Cl- Obliczono dla wzoru C18H31CIN20 65,3 9,34 11,3 Znaleziono 65,2 9,29 11,3 Widmo produktu w podczerwieni (pastylka K Br, chlorowodorek), X 3175 (s, amid NH), 2970 i 2940 (s, CH3 »CH2), 2580 (s, NrT), 2505 (s, NhT)f 1680 (s, amid I), 1595 (w, fenyl), 1531 (s, amid II), 1474 (s), 1227 ($, amid III), 778 (s, fenyl, 3 sasiednie atomy wodoru poza plaszczyzna) cm"1. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3, zasada) 51,06 (t, CH2 CH3), 1,26 (t, CH2CH3) [9 H dia dwóch tripletów], 1,58-2,48 (m, 4H CH2CH3), 2,53 (s, 6H fenyl CH3), 2,82-3,30 (m, 4H, NCH2), 3,72 (t, 1H COCH), 7,89 (s,3H,fenyl) . Badanie metoda chromatografii gazowej daje pojedynczy pik.Przyklad IM. 9,73 g (0,3519 molc) racemicznej zasady a-(N-etylo-n-propyloamino)-n-butyro-2,6-ksyli- dydu rozpuszcza sie w mieszaninie 5,28 g (0,3519 mola) kwasu l-winowego i 19,5 ml wody, lagodnie ogrzewajac, poczym przesacza i pozostawia do-krystalizac;? w temperaturze 4°C. Po odsaczeniu krysztalów przesacz steza sie d& polowy^ objetosci i ponownie poddaje krystalizacji, otrzymujac druga porcje produktu L Obie porcje przekrystalizowuje sie zwody az do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci optycznej a^f =—8,3°. Lugi macierzyste alkalizuje sie 7m roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje eterem i z wyciagu odparowuje eter, otrzymujac 3,18 g (0,0115 mola) zasady, która rozpuszcza sie na goraco w roztworze 1,73 g (0,0115 mola) kwasu d-winowego w 6,4 mi wody. Po ochlodzeniu do temperatury 4°C otrzymuje sie produkt II, który przekrystalizowuje sie zwody az do otrzymania produktu o stalej skrecalnosci optycznej a2p =+8,6°.Z otrzymanych winianów uwalnia sie zasady dzialajac wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Pierwsza z tych zasad ma skrecalnosc optyczna +34,1°, a druga -32,8°, a ich chlorowodorki przekrystalizowane z mieszaniny bezwodnego etanolu z eterem maja kat skrecania +6,2° i—6,2°. Temperatura topnienia obu produktów jest 184-185°C.W analogiczny sposób mozna zwiazki otrzymane sposobami opisanymi w przykladach I i IV—VIII rozdzie¬ lic na ich optyczne izomery dii.Przyklad IV. W kolbie o pojemnosci 2 litrów miesza sie 0,347 mola 2,6-ksylidyny z 310 mi lodowate¬ go kwasu octowego, mieszanine chlodzi do temperatury 12°C i szybko dodaje 0,349 mola chlorku 2 bromo-n- walerylowego. Po wymieszaniu dodaje sie niezwlocznie ochlodzony do temperatury 5^C roztwór 85 g trójwodzianu octanu sodu w 340 mi wody i wytrzasa mieszanine wciagu okolo 30 minut. Otrzymany staly produkt odsacza sie, przemywa kilkakrotnie woda az do uwolnienia od bromku, po czym suszy w eksykatorze nad stalym wodorotlenkiem potasu, otrzymuje 0,345 moia 2-brorno-2',6'-n-waleroksylidydu o temperaturze topnienia 189—190,5°C. Po przekrystaiizowaniu z 95% etanolu, produkt w postaci bezbarwnych krysztalów topnieje w temperaturze 190—190,b°C. Wydajnosc produktu wynosi 65—78% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu: %C %H % Br Obliczono dla wzoru C13H18BrJMO 54,9 6,38 28,1 Znaleziono 54,9 6,33 28,2 Mieszanine 0,176 mola 2-bromo-2\6' n-waleroksyiidydu, 0,528 mola dwuetyloaromy j 125 ml benzenu umieszcza sie w autoklawie i wciagu 35 godzin utrzymuje w temperaturze 1G0°C, po czym chlodzi, przesacza mieszanine o barwie brazowej, oddzielajac staly bromek dwuetyloamoniowy (23,2 g) i przemywajac go doklad¬ nie benzenem. Przesacz ekstrahuje sie 3 porcjami po 50 ml 4 n kwasu solnego, kwasny wyciag przemywa sie 3 porcjami po 50 ml eteru i chlodzac alkalizuje 7n roztworem wodorotlenku sodowego, z dodatkiem 100 ml eteru. Mieszanine ekstrahuje sie 2 porcjami po 50 ml eteru, wyciagi eterowe laczy i suszy nad siarczanem sodowym, a po odparowaniu eteru otrzymuje sie 16,5g pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w eterze, dodaje eterowego roztworu chlorowodorku i otrzymany chlorowodorek 2-dwuetyioamino-2',6'-n-waleroksyiidy-83 097 5 du przekrystahzowuje dwukrotnie z mieszaniny bezwodnego etanolu z eterem (3:5) otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 205~-206°C.Analiza produktu; %C % H % N Obliczono dlawzoru * .CI7H29CIN20 65,3 9,34 8,95 Znaleziono 55,2 9,49 9,15 Analiza otrzymanej soli metoda chromatografii gazowej wykazuje tylko jeden wyrazny pik. Analiza widma w podczerwieni (pastylka K Br, chlorowodorek): 3170 (m w, NH amid), 2968 i 2930 (m, CH3 i CH2); 2560 (rn, NhO; 1677 (s, amid I); 1593 (w, fenyl); 1528 (s, amid II); 1472 i 1433 (m s); 1230 (m w, amid III); 775 (m,3 sasiednie atomy wodoru rodnika fenylowego poz3 plaszczyzna).Przyklad V. Mieszanine 0,0463 mola 2-bromo-2',6'-butyroksyiidydu, 0,13 mola pirolidyny I 100 ml benzenu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 21 godzin, po czym rozpuszczalnik i nadmiar pirolidyny odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i zestalajaca sie czesciowo pozostalosc rozpusz¬ cza w 125 ml 1 n kwasu solnego. Kwasny roztwór plucze sie 2 porcjami pb 50 ml eteru, alkalizuje 7 n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml eteru. Wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje 2-piro!idyno-2',6'-n-buty- roksylidyd. Produkt ten przeprowadza sie w chlorowodorek przez rozpuszczenie w eterze i wprowadzenie gazowego chlorowodoru. Otrzymuje sie 0,0414 mola chlorowodorku, który po dwukrotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny 95% etanolu z octanu etylu (1 : 1) ma postac bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 238-240°C.Analiza produktu: %C %H % Cl Obliczono dla wzoru C16H25N2OCi 64,7 8,49 11,9 Znaleziono 64,9 8,59 12,1 Widmo w podczerwieni (chlorowodorek, pastylka K Br): 3450 (m, szerokie): 3175 (m s, amid NH); 2965 i 2927 (msr CH3 i CH2); 2670, 2630 i 2600 \ms); 2475 (m w, NH*); 1680 (s, amid I); 1529 (w, fenyl); 1525 (sf amid II); 1469 (ms); 1227 {m. amid III); 781 (ms, 3 sasiednie atomy wodoru rodnika fenylowego poza pla¬ szczyzna).Przyklad VI. Mieszanine 0,0315 mola 2-jodo-2',6'-butyrok$yiidydu, 0,0945 mola n-butyloaminy i 100 mi bezwodnego benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje benzen i nadmiar n-butyloaminy. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 n kwasie solnym, przemywa 3 porcjami po 25 ml eterur przesacza, alkalizuje 7 n roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH - 9 i ekstrahuje 4 porcjami po 25 ml eteru. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,0153 mola 2-n-butyloamino-2\6'-n-butyro- ksylidydu w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten jest dostatecznie czysty do poddawania go opisanemu nizej procesowi etylowania. Chlorowodorek tej zasady wytwarza sie traktujac oleista pozostalosc bezwodnym eterem i eterowym roztworem chlorowodoru. Produkt z trudnoscia krystalizuje z licznych rozpuszczalników, a po rozpuszczeniu w wodzie krystalizuje po dluzszym staniu. Po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu octanu etylu uwodniony produkt topnieje w temperaturze 92-95°C.Anaiiza produktu: zawartosc wody obliczona z wzoru Cj 6H27CIN20. H20 wynosi 5,71, a znaleziona 5,73.Analiza po wysuszeniu próbki produktu w podwyzszonej temperaturze, pod silnie obnizonym cisnieniem: %C %H %CI Obliczono dla wzoru CicH27C!ISi70 64,3 9,11 11,9 Znaleziono 64,1 9,26 11,8 Opisany wyzej surowy, oleisty produkt, stanowiacy mieszanine 0,0153 mosa 2-n-butyiOcimino-2',6'-buTyro- ksylidydu i 0,0996 mola siarczanu dwuetylu ogrzewa sie w temperaturze 90°C wciagu 5 godzin, po czym chlodzi i otrzymany klarowny roztwór o barwie bursztynowej miesza z 10 ml wody i po uplywie 15 minut dodaje 10 ml 4n kwasu solnego. Kwasny roztwór wytrzasa s\e kilkakrotnie z eterem odrzucajac warstwy eterowe, po czym warstwe wodna alkalizuje sie 7 n roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 11 i ekstrahuje 4 porcjami po 30 ml eteru. Wyciag suszy sie nad sirczansm sodowym i odparowuje eter, otrzymujac 0,0395 mola surowego 2-(N-ety!o-n-butyloamino}-2',6'-n butyroksylidydu. Chlorowodorek tej zasady wytwarza sie rozpuszczajac pozostalosc w bezwodnym eterze \ doddajac eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrysta lizowaniu z mieszaniny bezwodnego alkoholu z eterem otrzymuje sie produkt w-postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 202,5 204,5°C,6 83 097 Analiza produktu: %C %H % Cl Obliczono dla wzoru Cl8H3iCIN20 66,1 9,56 10,8 Znaleziono 66,1 9,71 11,1 Analiza widma w podczerwieni (chlorowodorek, pastylka K Br): 3160 (ms, amid NH); 2960 (s) i 2890 (ms) (CH3 i CH2); 2615-2595 (rn, szerokie); 2505 (m, NH+); 1680 (s, amid I); 1594 (w, fenyl); 1530 (s, amid I!); 1470 (s), 1228 (m,amid III); 781 (m, 3 sasiednie atomy wodoru z rodnika fenylowego poza plaszczyzna).Przyklad VII. Mieszanine 0,125 mola 2,6-ksylidyny i 115 mi lodowatego kwasu octowego chlodzi sie w kolbie o pojemnosci 1 litra do temperatury 10°C, dodaje 0,136 mola bromku 2-bromokaproilu i energicznie miesza, po czym mozliwie najszybciej dodaje ochlodzony (50°C) roztwór 45 g trójwodzianu octanu sodowego w 190 m! wody, wytrzasa mieszanine w ciagu 45 minut i przesacza- Osad przemywa sie woda az do usuniecia jonów bromku, po czym suszy w eksykatorze nad stalym wodorotlenkiem potasowym i przekrystalizowuje dwukrotnie z mieszaniny metanolu z woda (15 : 1). Otrzymuje sie 2-bromQ-2',6'-kaproiloksylid o temperaturze topnienia 167—169°C. Wydajnosc produktu wynosi 67% wydajnosci teoretycznej. Produkt nadaje sie bezposred¬ nio do dalszej fazy procesu. Produkt oczyszczony przez ponowna krystalizacje topnieje w temperaturze 168,5-169°C Analiza produktu: %C %H % Br Obliczono dla wzoru CMH2oBrNO 56,4 6,76 26,8 Znaieziono 56,2 6,40 25,9 Mieszanine 0,1 T9 moSa 2-bromo-2',6'-kaproiioksylidydu, 0,356 mola dwumetyjoaminy i 177 ml benzenu ogrzewa sie w autokiawie w temperaturze 100°C w ciagu 22 godzin, po czym chlodzi i przesacza. Ilosc bromku dwumetyioamoniowego otrzymanego w postaci osadu swiadczy o tym, ze 97% wyjsciowego produktu przereago- walo. Przesacz ekstrahuje sie 50 ml, a nastepnie 2 porcjami po 25 m! 4 n roztworu kwasu solnego, kwasny roztwór alkalizuje 7 n roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 11 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml eteru. Polaczone wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-dwumetyloamino-2',6'-kaproiloksylidyd, W celu przeprowadzenia tej zasady w chlorowodorek traktuje sie ja eterowym roztworem chlorowodoru. Po dwukrqtnym przekrystalizowaniu z mieszaniny bezwodne¬ go alkoholu z eterem (1:8) otrzymuje sie 0,0992 mola produktu o temperaturze topnienia 193,5—194,5°C.. Analiza produktu: %C %H % N % CJ Obliczono dla wzoru Ci6H27CIN20 Znaleziono 64,3 64,2 9,10 9,04- 9,37 9,52 11,9 12,0 Widmo produktu w podczerwieni (chlorowodorek, pastylka K Br); 3185 (m, amid NH); 2950 i 2920 (m s- m, CH3 i CH2); 2450 (ms, NH+); 1632 (s, amicj I); 1591 (w, fenyl); 1530 (s, amid II); 1470 (s); 1236 (mw, amid III); 776 (m, 3 sasiednie atomy wodoru i rodnika fenylowego poza plaszczyzna).Przyklad VIII. Mieszanine 0,137 mola 2-b!omo~2',6'-n-waleroksyHdydu, 0,274 mola jodku potasowe¬ go i 375 ml bezwodnego metanolu miesza sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi ido mieszaniny o barwie zóltej dodaje 1 litr wody i miesza w ciagu 15 minut. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa do usuniecia jonów chlorowcowych i suszy. Otrzymany 2-jodo-2',6'-n-waleroksylidyd przekrystali¬ zowuje sie z 95% etanolu otrzymujac 0,105 mola produktu o temperaturze topnienia 196,5~197.5°C, dostatecz¬ nie czystego do dalszej fazy procesu. Po ponownym przekrystalizowaniu produkt topnieje w temperaturze 197-198°C.Analiza produktu: %C %H %J Obliczono cl!a wzoru: C,3HuJNO 47/1 5,48 38,3 Znaleziono 47,3 5,36 38,2 Mieszanine 0,0754 mola 2~jodo-2',6'-n-waieroksyiidydu, 0,226 mo'a pirolidyny i 65 ml benzenu ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 100°C wciagu 24 godzin, po czym chlodzi i po zmniejszonym cisnieniem odparowuje benzen i nadmiar pirolidyny. Pozostalosc traktuje sie 150 ml wody, miesza wciagu 30 minut i przesacza. Przesacz alkalizuje sie 7 n roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 11, miesza w ciagu 30 minut, odsacza staly produkt, przemywa go starannie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 14 g surowego 2-pirolidyno-2\6'-n-waieroksylic1ydu. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu az do otrzymania produktu o niezmiennej temperaturze topnienia. Otrzymuje sie 4,9 g produktu83 097 7 topniejacego w temperaturze 126—127,5°C. Z lugów macierzystych otrzymuje sie dodatkowo 2,7 g produktu, to tez calkowita wydajnosc wynosi 37% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu: %c R% :- N% Obliczono dla wzoru Ci7H26N20 Znaleziono 74,4 74,1 9,55 9,66 10,2 10,4 Analiza widma w podczerwieni (zasada, tabletka K Br): 3210 (s, NH amid); 2933 (s), 2915 (ms) (CH3 iCH2); 1645 (s, amid I); 1593 (w, fenyl); 1529 (s, amid II); 1478 i 1465 (ms); 770 (s, 3 sasiednie atomy wodoru z rodnika fenylowego poza plaszczyzna).Przyklad IX* W celu otrzymania srodków farmaceutycznych w postaci roztworów zawierajacych 0,25%, 0,50%, 0,75% i 1,0% chlorowodorku 2-(N-etylopropyloamino)-2',6'-butyroksylidydu bez dodatku subs¬ tancji zwezajacej naczynia, stosuje sie skladniki podane w tablicy 1.Skladnik Chlorowodorek 2-(N-etylopropylo- amino)-2\6'-butyroksylidydu Chlorek sodowy farmakologiczny Woda do zastrzyków Tablica 1 Ilosc 0,25% 0,50% 2,50 5,00 8,53 8,07 do 1000 ml do 1000 ml w gramach 0,75% 7,50 7,70 do 1000 ml 1,0% 10,00 7,10 do 1000 ml W razie potrzeby, w celu dostosowania wartosci pH roztworu do 3,5—4,5 dodaje sie odpowiednia ilosc 2 n roztworu kwasu solnego lub wodorotlenku sodowego.W analogiczny sposób wytwarza sie srode.< zawierajacy chlorowodorek 2-dwuetyloamino-2'/6'-n~waleroksy- lidydu.Przyklad X. W celu otrzymania srodków farmaceutycznych w postaci roztworów zawierajacych 0,25%, 0,50%, 0,75% i 1,0% chlorowodorku 2-(N-etylopropyloamino)-2',6'-butyroksylidydu z dodatkiem znane¬ go zwiazku epinefryny w stosunku 1 : 200.000, stosuje sie skladniki podane w tablicy 2.Tablica 2 Skladnik Chlorowodorek 2-(N-etylopropylo- amino)-2',6'-butyroksylidydu Chlorek sodowy farmakologiczny Epinetryna farmakologiczna Woda do zastrzyków 0,25% 2,50 8,53 0,0050 do 1000 ml Ilosc 0,50% 5,00 8,07 0,0050 co 1000 ml w gramach 0,75% 7,50 7,70 0,0050 do 1000 ml 1,0% 10,00 7,10 0.0050 do 1000 ml W razie potrzeby, w celu dostosowania wartosci pM roztworu do 3,5—4,5, dodaje sie odpowiednia ilosc 2 n roztworu wodorotlenku sodowego iub kwasu solnego.W analogiczny sposób wytwarza sie roztwory zawierajace-chlorowodorek 2-dwuetyloamino-2',6'-n-walero- ksylidydu.W tablicach 3—7 podarto porównawcze dane czasu trwania miejscowego znieczulenia wywolanego za pomoca zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w tablicy 8 podano dane porównawcze stopnia podraznienia tkanek powodowanego przez te zwiazki, w tablicach 9 i 10 dane dotyczace toksycznosci tych zwiazków, a w tablicach 11—13 wyniki prób klinicznych przeprowadzonych na ludziach. W tablicach tych badane zwiazki oznaczono skrótami, których znaczenie jest nastepujace: A oznacza 2-dwuetyloamino-2',6'-n-butyroksyiidyd, B oznacza 2-(N-etylo-n propyloamino)-2',6'-n-butyroksylidyd, C oznacza izomer d racemicznego zwiazku B, D oznacza izomer I racemicznego zwiazku B, E oznacza 2-dwuetyloamino-2',6'-n-waleroksyiidyd/8 83 097 F oznacza 2-pirolidyno-2\6'-n43Utyroksylidyd, G oznacza 2-(N-etylo-n-butyloaminc)-2'/6'-n-butyroksyiidyd, H oznacza 2-dwumetyloamino-2\6'-kaproiloksyiidyd, ! oznacza 2-pirolidyno-2\6'-n-waieroksy!idyd, X oznacza znany Nn-butylopipekoliio-2,6-ksy!idyd (markaina).Y oznacza znany dwuetyloaminoacety!o-2,6-ksyiidyd (ksylokainaS, Z oznacza a-(dwuetyloamino}-n-butyromezydyd o wzorze 6.Roztwory wymienione w tablicach 3—7 zawieraly epinefryne w stezeniu i : 100.000, roztwory wymsnio¬ ne w tablicach 10, 11 i 13 zawieraly epinefryne w stezeniu 1 .200,000, roztwory wymienione w tablicy 12 zawieraly ten zwiazek w stezeniu 1 : 200, a roztwory wymienione w tabiicach 8 i 9 nie zawieraly teao zwiazku. 1 a b i i c a 3 3lokowanie nerwu kulszowego u szczura*} Czas trwania w minutach ± typowe odchylenie Steze¬ nie ba¬ danego zwia¬ zku ja¬ ko za¬ sady wf% OJ 25 0.25 0,5 1.0 2,0 A 156± 235± 297± 308+ — 32 12 6 5 B 156+41 222±54 279±16 313 C 81 ±22 96+16 114±23 97± 6 172±37 D liii. 5 148±19 160±27 (91+57 287±86 E . 117.-.11 123±19 140-': 12 179±27 268+36 r 96± 5 116t 9 135±18 178±18 180+43** o 131±16 179±18 236+38** 3 dni H 96+22 117+11 126-13 145+19 280+42** X 121+32 175±16 212+34 213 — Y _ 102+15 123+10 162±39 18G±23 ~ Z 101+15 114+14 118+15 126±21 146-+18 *) Badane metoda Truant, A. P : Aren. Int. Pharmacodyn. 115:483-497 (1958) **) U niektórych zwierzat zablokowanie trwalo ponad 12 godzin. » Tablica 4 Naklucia sródskórne u swinki morskiej*) Czas trwania w minutach ± Typowe odchylenie Stezenie badanego zwiazku jako zasady w % OJ 25 0,25 0.5 1,0 2.0 A _ 95±8 110±4 169±6 — B ._ 154+15 171+12 232+11 _ X 156±11 182-r A 262+ 5 314+10 "~ Y __ 78i 9 110±13 117+ 6 121±72 Z _ 96.L12 101+12 117x14 166t19 *) Badanie metoda Bulbring, E. i Wajda, L. J. Pharrnacoi. rtxp. Therap. 85: 78-8^ (1945).83 097 9 Tablica 5 Znieczulanie okolo opony twardej u kota*) Czas trwania zablokowania utrzymywania ciezaru ciala w minutach ± typowe odchylenie Stezenie badanego zwiazku jako zasady w% 0.5 1.0 2,0 A 143±24 236±26 6 209±23 308t21 — X 136±30 296±77**) _ 88±10 *) Badanie metoda Duce, B. R., Zelechowski K., Camougis, G. i Smith E. R.Brit. J. Anaesth. 41: 579-587 (1969) **) Przy tym stezeniu zaobserwowano objawy zatrucia.Tablica 6 Znieczulenie okolo opony twardej u swinki morskiej*) Czas trwania zablokowania utrzymywania ciezaru ciala w minutach ± typowo odchylenie Stezenie badanego zwiazku jako zasady w% 0,25 0,5 1,0 E 39±7 55±7 68±5 G 46± 8 101±21 ** X 38± 7 59±12 89 ± 8 Y 10 14t2 21±6 *) Badanie metoda Tan S Snów, Am. J. Vet. Res., 29, 487 (1968) **) Trzy zwierzeta zdechly w 5 minut po wstrzyknieciu, a jedno nie wyzdrowialo po zablokowaniu Tablica 7 Znieczulenie okolo opony twardej u psa*) Czas trwania zablokowania utrzymywania ciezaru ciala w minutach ± typowe odchylenie Stezenie badanego zwiazku jako zasady w% 0,5 1.0 2,0 304 417 137 *) Dorosle samce psa gonczego przygotowuje sie chirurgicznie przez wszczepie¬ nie rurki do kregu ledzwiowego tak, aby umozliwic wprowadzenie w rejon opony twardej 5 ml badanego roztworu, Po wprowadzeniu roztworu znieczulajacego zwierzeta bada sie w odstepach czasu, w celu ustalenia czasu trwania blokady ruchu (utrzymywanie ciezaru ciala).83 097^ T a b I i c a 8 Badanie wlasciwosci drazniacych; naklucia sródskórru? u królika*) Wskaznik stopnia podraznienia Stezenie baaanego zwiazku jako zasady w % 0,5 1,0 2,0 A 2,2 2,7 8.2 B 1.6 4,4 7,5 X 5.3 • 6,3 9,0 Y 0 0 2.0 Z 3.1 4.4 10.0 *) Badanie metoda Truant,A. P.:Aren. Im. Pharmacodyn- 115: 483-497 (19bS) Tablica 9 Ostra toksycznosc u zenskich osobników myszy LDS 0 i 95% wartosci bezpiecznej Fiedlera w mg/kg w postaci zasady 3adany zwiazek A B C D ' E G H X Y Z Dootrzewnowo 54(46-117* 62(53- 82) - ' 51(41-58) 37(28-49) - 40(28-56) 102(73-142) 93(81-110) Dozylnie 9,4(8,2-11 ) 5.8(5,1- 6,5) 15,9(14,0-18,6) 6(5,4-6,7) - - 11,3(9,2-13,9) 6,4(5.5- 7,3) 25(22-33} 9,4(8 3-10.6) TgbMca 10 Ostra toksycznosc u szczurów obu plci przy podawaniu podskórnym LDS0 i 95% wartosci bezpiecznej Fiedlera w mg/kg w postaci nasady Plecszc/ura A B Sami* - 136(102-172) 71(53-90) Samica 94(73-120) 124! 98-160) 74(58-98)83097 11 T a b 11« a 11 Znieczulanie w rejo"te opony twurdoj u c/lowieka, zwiazek $ Wystapienie i c/as trwania w minutach ,'.¦ typowe odchylenie Stanie bitnego Srodka w% 0,5 0,5 0,75 0,75 1,0 1,0 Objetosc w ml 20 30 20 30 20 30 Dawka w mg 100 150 150 225 200 300 Znieczuleni poczatek 4.6iU 4,7±0.8 4.4+0,9 4.7i0,8 4,4±1,1 4.0+0,6 ie czuciowe calkowite 17,1 ±3,8 15,8+4,1 16,3+2.0 15,8+3.4 18,4+3.3 16,7+3,1 Znieczulei poczatek 10,5+2.5 10,8+5,4 10,3 + 1.8 9.8+2,1 9,9±2,6 9,8+2,1 nie ruchowe oal kowito 17,4+2.3 18.7±4,6 17.6±2.1 14,5+2.7 17,5*3,2 17,0±5.1 Calkowita ustapienie £ni(jc/n lor tia czuciowego 189,7*51,0 242,1 ±43.2 256.4152,2 243.5.128,1 285+53,0 319,4+62.8 ruchowago '147,8*31.6 165,0+31.5 181,6*39,2 195,5+31.3 220,3i57,8 261,3i66,3 Lic/ba pacjentów 10-16 4-7 7-8 11-12 16-21 20-23 *) Liczba pacjentów— granice wskazuja na niekompletnosc danych Tablica 12 Blokowanie miedzyzebrowe u czlowieka. Zwiazek B Wystqpienie i czas trwania znieczulenia w minutach ± typowo odchylenie Stezenia badanego zwiazku w% 0.25 0.5 x- 0,5 Objetosc w mi 60 30 60 Dawka w mg 150 150 300 Znieczulenie czuciowe poczatek calkowite 3,4±0.7 3.6*1,4 3.4+0,8 Tabi 6.8* 5.0 14.3i 12.0 5,7 + 1,3 ica 13 Ustapienie znieczulenia czuciowego poczatek calkowite 348,0+ 77.7 366,8*87,0 432+161 723.0i 113 590,5± 115.5 790,5+106 Liczba pacjentów 10 11 10 Znieczulanie splotu barkowego u czlowieka. Zwiazek B.Wystapienie i czas trwania w minutach + typowe odchylenie Stezenie badanego zwiazku w% Znieczulenie uczuciowe Znieczulenie ruchowe Objetosc w nil 0,5 0.5 Dawka w mg poczatek calkowite poczatek calkowite 20 30 100 150 3,7i 1,4 3.2±2.1 9.U3.1 7.2*2,4 3.H1.7 2,910.6 10.3i4.2 6.6i2,1 Calkowite ustapienie znieczulenia Liczba czuciowego ruchowego pacjentów 606.71135 516.0+155 571.7± 173 4 75.7i 140 6-8 7-10 Wlasciwosci drazniace podane w tablicy 8 okresla sie w ten sposób, ze na wygolonych grzbietach królików bielaków, przez sródskórne wstrzykiwanie wodnych roztworów badanego zwiazku, powoduje sie powstawanie babli i po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia bada sie powstaly babel, stwierdzajac, czy wystepuje rumien oraz jego nasilenie, obrzek i jego nasilenie oraz badajac, czy wystepuja w bablu tkanki obumarle. Ocene prowadzi sie wedlug zalozonej skali liczbowej, w której liczby oznaczaja wskaznik stopnia podraznienia przy danym stezeniu badanego zwiazku.Badania ostrej toksycznosci wymienione w tablicach 9 i 10 prowadzi sie w ten sposób, ze doswiadczalne zwierzeta obu plci, dojrzale plciowo, dzieli sie na grupy po 10 sztuk i podaje im roztwór badanego zwiazku lub nosnik. Nastepnie co kilka godzin ustala sie liczbe przypadków smiertelnych, po czyni zwierzeta, które przezyly, gromadzi sie w zaleznosci od podanej im dawki srodka i obserwuje w dalszym ciagu, czy nie wystapia opóznione przypadki smiertelne.Wartosci LD50 i 95% wartosc bezpieczna Fiedlera (95% wartosci granicznej) oblicza sie metoda logaryt¬ miczna podana przez Berkson'a (J. Am. Stat.Assoc: 48 : 565 (1953)).12 83 097 Badania metodami chirurgicznymi przeprowadzano na pacjentach, którym zwiazek B podawano nadopono- wo (tablica 11), miedzyzebrowo (tablica 12) lub w okolice splotu barkowego (tablica 13). Szczególnie godnym uwagi jest nieoczekiwanie krótki okres czasu, w którym zaczyna wystepowac znieczulenie oraz calkowity brak ubocznych skutków ukladowych i miejscowych. Obserwuje sie tez korzystne rozluznienie miesni, ulatwiajace prowadzenie zabiegów chirurgicznych, np. przy operacjach brzusznych.Dane porównawcze podane w tablicach 3—10 pozwalaja stwierdzic, ze zwiazki racemiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza przy stezeniach 1% lub 2% maja przewaznie dzialanie miejscowo znieczulajace trwajace znacznie dluzej niz w przypadku znanych zwiazków Y i Z, a równoczesnie i wskaznik stopnia podrazniania i ostra toksycznosc sa dostatecznie niskie. PL PL