JP3045354B2 - チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 - Google Patents
チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤Info
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規１−〔〔（ジアル
キルアミノ）アルキル〕アミノ〕−４−置換−チオキサ
ンテン−９−オン類に関し、これらのチオキサンテノン
類を含有する医薬組成物に関し、これらのチオキサンテ
ノン類による腫瘍の処置方法に関し、そしてこれらのチ
オキサンテノン類を含有する組成物で哺乳動物の癌を処
置する方法に関する。
キルアミノ）アルキル〕アミノ〕−４−置換−チオキサ
ンテン−９−オン類に関し、これらのチオキサンテノン
類を含有する医薬組成物に関し、これらのチオキサンテ
ノン類による腫瘍の処置方法に関し、そしてこれらのチ
オキサンテノン類を含有する組成物で哺乳動物の癌を処
置する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ナビ−（Ｎａｂｉｈ）およびエルシャイ
ク（Ｅｌｓｈｅｉｋｈ）のJ . Pharm. Sci . 54, 1672
〜1673 (1965) は、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（ジエチルアミノ）メチル〕チ
オキサンテン−９−オンを開示している。この化合物に
ついての用途は何も示されていない。
ク（Ｅｌｓｈｅｉｋｈ）のJ . Pharm. Sci . 54, 1672
〜1673 (1965) は、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（ジエチルアミノ）メチル〕チ
オキサンテン−９−オンを開示している。この化合物に
ついての用途は何も示されていない。
【０００３】コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）とロッシ（Ｒ
ｏｓｉ）の米国特許第３，７４５，１７２号明細書は、
下記式
ｏｓｉ）の米国特許第３，７４５，１７２号明細書は、
下記式
【０００４】
【化２】
【０００５】で示される抗真菌剤および抗菌剤の合成中
間体、ならびに下記式
間体、ならびに下記式
【０００６】
【化３】
【０００７】で示される駆虫剤および抗菌剤を公表して
いる。
いる。
【０００８】ロッシとペルゾッチ（Ｐｅｒｕｚｏｔｔ
ｉ）の米国特許第３，３１２，５９８号は、用途につい
て記載しないが発酵副産物として１−〔〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソ−９Ｈ−チオ
キサンテン−４−カルボン酸を開示している。
ｉ）の米国特許第３，３１２，５９８号は、用途につい
て記載しないが発酵副産物として１−〔〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソ−９Ｈ−チオ
キサンテン−４−カルボン酸を開示している。
【０００９】ブランツ（Ｂｌａｎｚ）とフレンチ（Ｆｒ
ｅｎｃｈ）は、J . Med . Chem. 6, 185 〜191 (1963)
でルカントンに関連する一連のチオキサンテノン類の合
成とそれらの化合物の白血病および２種の固形腫瘍に対
する試験結果を公表する。公表された化合物には次の式
で示されるものがある。
ｅｎｃｈ）は、J . Med . Chem. 6, 185 〜191 (1963)
でルカントンに関連する一連のチオキサンテノン類の合
成とそれらの化合物の白血病および２種の固形腫瘍に対
する試験結果を公表する。公表された化合物には次の式
で示されるものがある。
【００１０】
【化４】
【００１１】上式中、Ｒはメチル、メトキシおよびエト
キシ基であり、Ｅｔはエチル基である。
キシ基であり、Ｅｔはエチル基である。
【００１２】ヤリンスキ（Ｙａｒｉｎｓｋｙ）とフリー
レ（Ｆｒｅｅｌｅ）は、Journal of Tropical Medicin
e and Hygiene , 73, 23〜27 (1970) で抗住血吸虫
剤として次式で示される化合物を開示している。
レ（Ｆｒｅｅｌｅ）は、Journal of Tropical Medicin
e and Hygiene , 73, 23〜27 (1970) で抗住血吸虫
剤として次式で示される化合物を開示している。
【００１３】
【化５】
【００１４】パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）らは、J . Med
. Chem. 31, 707〜712 (1988)でＮ−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテ
ン−４−カルボキサミド一塩酸塩のネズミ白血病（Ｌ１
２１０）に対するインビボ試験およびＰ３８８白血病細
胞に対するインビボ試験を行い、この化合物は潜在的な
抗腫瘍剤として追試する価値がないものとみなしてい
る。
. Chem. 31, 707〜712 (1988)でＮ−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテ
ン−４−カルボキサミド一塩酸塩のネズミ白血病（Ｌ１
２１０）に対するインビボ試験およびＰ３８８白血病細
胞に対するインビボ試験を行い、この化合物は潜在的な
抗腫瘍剤として追試する価値がないものとみなしてい
る。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、腫瘍
サイズの低減に有効であることから、哺乳動物の腫瘍お
よび癌の処置に有用な化合物を提供することにある。
サイズの低減に有効であることから、哺乳動物の腫瘍お
よび癌の処置に有用な化合物を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）で
示される化合物、あるいはその酸付加塩または溶媒和物
を提供する。
示される化合物、あるいはその酸付加塩または溶媒和物
を提供する。
【００１７】
【化６】
【００１８】上式中、ｎは２または３であって、好まし
くは２であり、Ｒ1 およびＲ2 は、独立して低級アルキ
ル基であって、好ましくは両者ともエチル基であり、Ｑ
は、−ＣＨ2 ＮＨＲ3 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ
2 Ｒ7 ，−ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，−ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ，−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，
−ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）ＣＨＯおよび−ＣＨ2 Ｎ
（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 からなる群よ
り選ばれた残基であり、Ｒ3 は水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基で
あり、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはＡｒであ
って、好ましくは水素原子であり、Ｒ6 は水素原子また
は低級アルキル基であって、好ましくは水素原子であ
り、Ｒ7 は低級アルキル基（好ましくは、メチル基）ま
たはＡｒであり、Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、そしてＡｒ
はフェニル基であるかまたはメチル基、メトキシル基、
ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されたフェニル基
である。Ａｒはフェニル基が好ましい。これらの化合物
は哺乳動物の腫瘍の処置に有用である。
くは２であり、Ｒ1 およびＲ2 は、独立して低級アルキ
ル基であって、好ましくは両者ともエチル基であり、Ｑ
は、−ＣＨ2 ＮＨＲ3 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ
2 Ｒ7 ，−ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，−ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ，−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，
−ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）ＣＨＯおよび−ＣＨ2 Ｎ
（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 からなる群よ
り選ばれた残基であり、Ｒ3 は水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基で
あり、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはＡｒであ
って、好ましくは水素原子であり、Ｒ6 は水素原子また
は低級アルキル基であって、好ましくは水素原子であ
り、Ｒ7 は低級アルキル基（好ましくは、メチル基）ま
たはＡｒであり、Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、そしてＡｒ
はフェニル基であるかまたはメチル基、メトキシル基、
ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されたフェニル基
である。Ａｒはフェニル基が好ましい。これらの化合物
は哺乳動物の腫瘍の処置に有用である。
【００１９】本明細書で使用する低級アルキルは、炭素
原子４個以下を含む直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を
いい、ハロゲンは臭素、塩素またはフッ素をいう。本発
明はまた、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容されるキャリ
アまたは希釈剤とを含んでなる、哺乳動物の腫瘍および
癌を処置するための組成物も提供する。本発明はまた、
式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
る、哺乳動物の腫瘍の処置方法も提供する。
原子４個以下を含む直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を
いい、ハロゲンは臭素、塩素またはフッ素をいう。本発
明はまた、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容されるキャリ
アまたは希釈剤とを含んでなる、哺乳動物の腫瘍および
癌を処置するための組成物も提供する。本発明はまた、
式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
る、哺乳動物の腫瘍の処置方法も提供する。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と製薬上
許容されるキャリアまたは希釈剤とを含んでなる組成物
を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の癌を処
置するための方法も提供する。本発明の化合物の合成
は、スキームＡ及びＢに示すように概述できる。
許容されるキャリアまたは希釈剤とを含んでなる組成物
を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の癌を処
置するための方法も提供する。本発明の化合物の合成
は、スキームＡ及びＢに示すように概述できる。
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】式(III) の化合物（式（Ｉ）中のＱが−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ａｒのもの）は、不活性な共沸溶媒（好ましく
は、還流下のキシレンまたはトルエン）中で、式（II）
のアルデヒドを約１当量の適当なアニリンと一緒に加熱
することにより合成できる。
Ｈ＝Ｎ−Ａｒのもの）は、不活性な共沸溶媒（好ましく
は、還流下のキシレンまたはトルエン）中で、式（II）
のアルデヒドを約１当量の適当なアニリンと一緒に加熱
することにより合成できる。
【００２４】式（IV）の化合物は、溶媒としてのホルム
アミドまたはＮ−アルキルホルムアミド中で、約１０当
量のギ酸の存在下、１５０°〜１８５℃に加熱すること
により式（II）のアルデヒドから製造することができ
る。この反応条件は、当該技術分野でロイカルト（Ｌｅ
ｕｃｋａｒｔ）反応として周知である。次に、式（Ｖ）
の化合物は、上記ホルムアミドの酸加水分解によって得
られる。
アミドまたはＮ−アルキルホルムアミド中で、約１０当
量のギ酸の存在下、１５０°〜１８５℃に加熱すること
により式（II）のアルデヒドから製造することができ
る。この反応条件は、当該技術分野でロイカルト（Ｌｅ
ｕｃｋａｒｔ）反応として周知である。次に、式（Ｖ）
の化合物は、上記ホルムアミドの酸加水分解によって得
られる。
【００２５】式（VI）の化合物（式（Ｉ）のＱが−ＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 のもの）は、わずかに過剰の低
級アルキルスルホニルを用いるか、またはアリールスル
ホニルクロライドを用いて、適当な溶媒（好ましくは、
ピリジン）中で０°〜５０℃にてアミン（Ｖ）をスルホ
ニル化することによって合成できる。
2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 のもの）は、わずかに過剰の低
級アルキルスルホニルを用いるか、またはアリールスル
ホニルクロライドを用いて、適当な溶媒（好ましくは、
ピリジン）中で０°〜５０℃にてアミン（Ｖ）をスルホ
ニル化することによって合成できる。
【００２６】別法として、式（VI）の化合物（Ｒ4 が低
級アルキルのもの）は、アミン（Ｖ）（Ｒ4 が水素原子
のもの）を上記のようにスルホニル化し、次いで得られ
たスルホンアミド（VI）（Ｒ4 が水素原子）をテトラヒ
ドロフランのような適当な溶媒中で過剰の塩基（好まし
くは、水素化ナトリウム）で処理し、次いで約０℃から
使用する溶媒の沸点までの温度にて過剰の適当な低級ア
ルキルハロゲン化物で処理することにより合成できる。
級アルキルのもの）は、アミン（Ｖ）（Ｒ4 が水素原子
のもの）を上記のようにスルホニル化し、次いで得られ
たスルホンアミド（VI）（Ｒ4 が水素原子）をテトラヒ
ドロフランのような適当な溶媒中で過剰の塩基（好まし
くは、水素化ナトリウム）で処理し、次いで約０℃から
使用する溶媒の沸点までの温度にて過剰の適当な低級ア
ルキルハロゲン化物で処理することにより合成できる。
【００２７】式（IX）のカルボキサミド類は、ピリジン
（必要により補助溶媒を含む）中でアルデヒド（II）を
５〜６倍加剰のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
次いで加剰の無水酢酸で処理し、そしてキシレンのよう
な不活性高沸点溶媒中で加熱することによってオキシム
（VII)の脱水を行い、最後に、濃硫酸でニトリル（VII
I）の部分加水分解により合成できる。Ｒ5 とＲ6 が水
素原子以外であることが望まれる場合には、アミド（I
X）を１６％アルコール性ＫＯＨで対応する酸までさら
に加水分解し、次いでこの酸を当該技術分野で周知の方
法を用いて適当なアミンと縮合させればよい。
（必要により補助溶媒を含む）中でアルデヒド（II）を
５〜６倍加剰のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
次いで加剰の無水酢酸で処理し、そしてキシレンのよう
な不活性高沸点溶媒中で加熱することによってオキシム
（VII)の脱水を行い、最後に、濃硫酸でニトリル（VII
I）の部分加水分解により合成できる。Ｒ5 とＲ6 が水
素原子以外であることが望まれる場合には、アミド（I
X）を１６％アルコール性ＫＯＨで対応する酸までさら
に加水分解し、次いでこの酸を当該技術分野で周知の方
法を用いて適当なアミンと縮合させればよい。
【００２８】式（Ｘ）の化合物（式（Ｉ）中のＱがＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 のもの）は、適当な溶媒（好
ましくは、ピリジン）中、必要により補助溶媒（好まし
くは、ジクロロメタン）の存在下で約０℃〜約５０℃の
温度において過剰の低級アルキル酸クロライドまたはア
リール酸クロライドによりアミン（Ｖ）をアシル化する
ことによって合成できる。
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 のもの）は、適当な溶媒（好
ましくは、ピリジン）中、必要により補助溶媒（好まし
くは、ジクロロメタン）の存在下で約０℃〜約５０℃の
温度において過剰の低級アルキル酸クロライドまたはア
リール酸クロライドによりアミン（Ｖ）をアシル化する
ことによって合成できる。
【００２９】式（XI）の化合物（式（Ｉ）中のＱがＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 のもの）
は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、過剰の
塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の存在下、約０
℃〜約５０℃の温度で過剰の適当なジ−低級アルキルホ
スホロクロリデートによりアミン（Ｖ）を処理すること
により合成できる。
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 のもの）
は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、過剰の
塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の存在下、約０
℃〜約５０℃の温度で過剰の適当なジ−低級アルキルホ
スホロクロリデートによりアミン（Ｖ）を処理すること
により合成できる。
【００３０】アルデヒド（II）は、米国特許第３，２９
４，８０３号明細書に記載の方法によるか、または同
３，７１１，５１２号明細書に記載の方法で得られるア
ルコールのＭｎＯ2 酸化によって入手できる。
４，８０３号明細書に記載の方法によるか、または同
３，７１１，５１２号明細書に記載の方法で得られるア
ルコールのＭｎＯ2 酸化によって入手できる。
【００３１】式（Ｉ）の化合物類は、遊離塩基の形態と
酸付加塩の形態のどちらも有用であり、これらの両形態
が本発明の範囲内に入る。幾つかのケースでは、酸付加
塩が使用する上でより好都合であり、特に、塩基形態の
使用に本質的に等しい塩形態での使用が好ましい。酸付
加塩の調製に使用できる酸としては、遊離塩基と組み合
わせた場合に、医薬上許容される塩、すなわち塩のアニ
オンがそれに起因する副作用により本来遊離塩基が有す
る有益な特性が損われないような塩の医薬用量によって
動物の生体に対し相対的に無害である塩を生成するもの
が好ましい。本発明を実施する際には、塩酸塩、フマー
ル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはマレイン酸塩を形成するものが好都合である。しか
しながら、本発明の範囲内に入る他の適当な医薬上許容
される塩類は、他の無機酸および有機酸から誘導される
ものである。
酸付加塩の形態のどちらも有用であり、これらの両形態
が本発明の範囲内に入る。幾つかのケースでは、酸付加
塩が使用する上でより好都合であり、特に、塩基形態の
使用に本質的に等しい塩形態での使用が好ましい。酸付
加塩の調製に使用できる酸としては、遊離塩基と組み合
わせた場合に、医薬上許容される塩、すなわち塩のアニ
オンがそれに起因する副作用により本来遊離塩基が有す
る有益な特性が損われないような塩の医薬用量によって
動物の生体に対し相対的に無害である塩を生成するもの
が好ましい。本発明を実施する際には、塩酸塩、フマー
ル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはマレイン酸塩を形成するものが好都合である。しか
しながら、本発明の範囲内に入る他の適当な医薬上許容
される塩類は、他の無機酸および有機酸から誘導される
ものである。
【００３２】塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含
有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、次いで
溶媒を留去して塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で
遊離塩基と酸を反応させ、この場合、塩が直接分離する
か、第二の有機溶媒で塩を沈澱させるか、または溶液を
濃縮することによって調製することができる。このよう
な塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいけれど
も、すべての酸付加塩が本発明の範囲内に入る。例え
ば、精製もしくは同定の目的でのみ塩が形成される場合
や、イオン交換操作で医薬上許容される塩を調製する際
の中間体として塩が使用される場合のように、特定の塩
だけが中間生成物として好ましいとしても、すべての酸
付加塩が遊離塩基形態の原料として有用である。
有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、次いで
溶媒を留去して塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で
遊離塩基と酸を反応させ、この場合、塩が直接分離する
か、第二の有機溶媒で塩を沈澱させるか、または溶液を
濃縮することによって調製することができる。このよう
な塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいけれど
も、すべての酸付加塩が本発明の範囲内に入る。例え
ば、精製もしくは同定の目的でのみ塩が形成される場合
や、イオン交換操作で医薬上許容される塩を調製する際
の中間体として塩が使用される場合のように、特定の塩
だけが中間生成物として好ましいとしても、すべての酸
付加塩が遊離塩基形態の原料として有用である。
【００３３】本発明の化合物の構造は、合成の方法、元
素分析、ならびに赤外吸収スペクトル、紫外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルによって確定された。
反応の経過、ならびに生成物の同定および均一性は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または気相−液相クロマ
トグラフィー（ＧＬＣ）で評価した。融点は℃（摂氏
度）で示し、そして未補正である。出発原料は市販され
ているか、または当該技術分野で周知の方法によって製
造できる。
素分析、ならびに赤外吸収スペクトル、紫外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルによって確定された。
反応の経過、ならびに生成物の同定および均一性は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または気相−液相クロマ
トグラフィー（ＧＬＣ）で評価した。融点は℃（摂氏
度）で示し、そして未補正である。出発原料は市販され
ているか、または当該技術分野で周知の方法によって製
造できる。
【００３４】
【００３５】トルエン１００mL中の１−〔〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カ
ルボキシアルデヒド１７．７ｇ（５０ミリモル）とアニ
リン１５．１ｇ（１５０ミリモル）混合物をディーン・
スタークトラップを用いて８時間還流した。クロロホル
ム／ヘキサン／イソプロピルアミン（１０／１０／２）
を用いるアルミナ上でのＴＬＣは、反応が終了している
ことを示した。トルエンを留去し、アニリン２５mLを加
え、次いで４時間混合物を還流した。キシレン５０mLを
加え、反応混合物をさらに３時間還流した。減圧下で溶
媒と過剰のアニリンを留去し、残渣をベンゼンから再結
晶して粗生成物１９．９ｇを得た。これを約１．５Ｌの
ヘキサンから再結晶して、融点１２５〜１２６°の生成
物１５．８ｇ（８６％）を得た。
チルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カ
ルボキシアルデヒド１７．７ｇ（５０ミリモル）とアニ
リン１５．１ｇ（１５０ミリモル）混合物をディーン・
スタークトラップを用いて８時間還流した。クロロホル
ム／ヘキサン／イソプロピルアミン（１０／１０／２）
を用いるアルミナ上でのＴＬＣは、反応が終了している
ことを示した。トルエンを留去し、アニリン２５mLを加
え、次いで４時間混合物を還流した。キシレン５０mLを
加え、反応混合物をさらに３時間還流した。減圧下で溶
媒と過剰のアニリンを留去し、残渣をベンゼンから再結
晶して粗生成物１９．９ｇを得た。これを約１．５Ｌの
ヘキサンから再結晶して、融点１２５〜１２６°の生成
物１５．８ｇ（８６％）を得た。
【００３６】例２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソキサンテン−４−イル〕メチル〕ホル
ムアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣＨＯであり、Ｒ8 が水素原子であり、そし
てｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソキサンテン−４−イル〕メチル〕ホル
ムアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣＨＯであり、Ｒ8 が水素原子であり、そし
てｎが２であるもの〕
【００３７】１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド３
５．４ｇ（０．１モル) 、ホルムアミド４２０mLおよび
ギ酸５０mL（１モル）の溶液を１６０℃で１時間加熱し
た。反応混合物を冷却して水２Ｌに注ぎ込み、次いで３
５％水酸化ナトリウム溶液約５０mLでアルカリ性にし
た。ガム状沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。乾燥さ
れた沈殿物を熱酢酸エチル約１．５Ｌに溶解し、木炭で
処理し、次いで冷却して結晶化した。生成物を濾取し、
酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して融点１５４〜１５
５°の生成物２９．０ｇ（７５％）を得た。
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド３
５．４ｇ（０．１モル) 、ホルムアミド４２０mLおよび
ギ酸５０mL（１モル）の溶液を１６０℃で１時間加熱し
た。反応混合物を冷却して水２Ｌに注ぎ込み、次いで３
５％水酸化ナトリウム溶液約５０mLでアルカリ性にし
た。ガム状沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。乾燥さ
れた沈殿物を熱酢酸エチル約１．５Ｌに溶解し、木炭で
処理し、次いで冷却して結晶化した。生成物を濾取し、
酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して融点１５４〜１５
５°の生成物２９．０ｇ（７５％）を得た。
【００３８】例３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルホルムアミド 〔式（IV）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｒ4 が
メチル基であり、Ｒ8 がＨであり、そしてｎが２である
もの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルホルムアミド 〔式（IV）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｒ4 が
メチル基であり、Ｒ8 がＨであり、そしてｎが２である
もの〕
【００３９】例２と同様の方法により、１−〔〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−
４−カルボキシアルデヒド３５．４ｇ（０．１モル) 、
Ｎ−メチルホルムアミド３９４ｇおよびギ酸５０mLから
上記Ｎ−メチルホルムアミド２４．６ｇを、製造した。
生成物をアセトン１５０mLから再結晶したところ融点１
２７〜１３０°を示した。
（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−
４−カルボキシアルデヒド３５．４ｇ（０．１モル) 、
Ｎ−メチルホルムアミド３９４ｇおよびギ酸５０mLから
上記Ｎ−メチルホルムアミド２４．６ｇを、製造した。
生成物をアセトン１５０mLから再結晶したところ融点１
２７〜１３０°を示した。
【００４０】例４ ４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨ2 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎ
が２であるもの〕
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨ2 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎ
が２であるもの〕
【００４１】２Ｎ塩酸２４０mL中の例２のホルムアミド
２４．４ｇ（６４ミリモル）の溶液を蒸気浴上で１時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷却して３５％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次いで得られた黄
色沈殿物を濾取した。生成物をベンゼンに溶解し、木炭
で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで
微量の水を共沸留去した。エーテル系塩化水素を添加す
ることにより乾燥残渣をメタノールとイソプロパノール
から結晶化した。得られた固体をメタノールから数回に
分けて再結晶化して、融点２７０〜２７２°の生成物
（二塩酸塩として）１０．６ｇを得た。
２４．４ｇ（６４ミリモル）の溶液を蒸気浴上で１時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷却して３５％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、次いで得られた黄
色沈殿物を濾取した。生成物をベンゼンに溶解し、木炭
で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで
微量の水を共沸留去した。エーテル系塩化水素を添加す
ることにより乾燥残渣をメタノールとイソプロパノール
から結晶化した。得られた固体をメタノールから数回に
分けて再結晶化して、融点２７０〜２７２°の生成物
（二塩酸塩として）１０．６ｇを得た。
【００４２】例５ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕チオキサンテン−９−オ
ン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そし
てｎが２のもの〕
−〔（メチルアミノ）メチル〕チオキサンテン−９−オ
ン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そし
てｎが２のもの〕
【００４３】例４の方法と同様な方法により、例３のＮ
−メチルホルムアミド１４．６ｇ（３７ミリモル）と２
Ｎ塩酸１５０mLから二塩酸塩１／２水和物として上記メ
チルアミン１０．５ｇが得られた。この生成物は２４１
〜２４３°で溶融した。
−メチルホルムアミド１４．６ｇ（３７ミリモル）と２
Ｎ塩酸１５０mLから二塩酸塩１／２水和物として上記メ
チルアミン１０．５ｇが得られた。この生成物は２４１
〜２４３°で溶融した。
【００４４】例６ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 ＣＨ3であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 ＣＨ3であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
【００４５】ピリジン１００mL中の例４のアミンの遊離
塩基１０．６５ｇ（３０ミリモル）の溶液を、氷浴で冷
却し、メタンスルホニルクロライド４ｇ（３５ミリモ
ル）を一度に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、こ
れを水酸化ナトリウム２ｇを含む水７５０mLに注ぎ込ん
だ。暗黄色沈澱を集め、水洗し、次いで一夜減圧下で乾
燥した。濾液に過剰の水酸化ナトリウムを加えて二次沈
殿物を生じさせ、得られた固体を濾取した。乾燥後合わ
せた沈殿物をベンゼンから再結晶して融点１６９〜１７
０°の上記メタンスルホンアミド６．４ｇを得た。
塩基１０．６５ｇ（３０ミリモル）の溶液を、氷浴で冷
却し、メタンスルホニルクロライド４ｇ（３５ミリモ
ル）を一度に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、こ
れを水酸化ナトリウム２ｇを含む水７５０mLに注ぎ込ん
だ。暗黄色沈澱を集め、水洗し、次いで一夜減圧下で乾
燥した。濾液に過剰の水酸化ナトリウムを加えて二次沈
殿物を生じさせ、得られた固体を濾取した。乾燥後合わ
せた沈殿物をベンゼンから再結晶して融点１６９〜１７
０°の上記メタンスルホンアミド６．４ｇを得た。
【００４６】例７ １−〔〔２′−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−
９−オキソチオキサンテン−４−カルボキサミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチルであり、Ｑが−Ｃ
ＯＮＨ2 であり、Ｒ8 がＨであり、そしてｎが２である
もの〕
９−オキソチオキサンテン−４−カルボキサミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチルであり、Ｑが−Ｃ
ＯＮＨ2 であり、Ｒ8 がＨであり、そしてｎが２である
もの〕
【００４７】ピリジン４００mLとエタノール４００mL中
の１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チ
オキサンテン−４−カルボキシアルデヒド７４ｇ（０．
２３モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩７４ｇ（１．０
６モル) の懸濁液を０．５時間還流し、次いで水７０mL
を加えて均質溶液とした。この溶液をさらに２時間加熱
した後、室温に１４時間静置した。得られた結晶オキシ
ムを濾取したところ定量的収率であった（融点２１５〜
２１８°）。
の１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チ
オキサンテン−４−カルボキシアルデヒド７４ｇ（０．
２３モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩７４ｇ（１．０
６モル) の懸濁液を０．５時間還流し、次いで水７０mL
を加えて均質溶液とした。この溶液をさらに２時間加熱
した後、室温に１４時間静置した。得られた結晶オキシ
ムを濾取したところ定量的収率であった（融点２１５〜
２１８°）。
【００４８】このオキシム１２３ｇを無水酢酸１８０mL
中で蒸気浴上で短時間加熱して溶液とした。溶液を冷却
し、エーテル中１．８Ｍ ＨＣＬ １００mLを加え、得
られた懸濁液をエーテル５００mLで希釈した。懸濁液を
０℃で１４時間静置し、次いで濾過した。残渣（１２３
ｇ，融点１０９〜１１２°）をキシレン２５０mL中でス
ラリー化し、２０分間還流した。混合物を冷却し、ニト
リル７１．３ｇを濾取した（mp２６５°）。
中で蒸気浴上で短時間加熱して溶液とした。溶液を冷却
し、エーテル中１．８Ｍ ＨＣＬ １００mLを加え、得
られた懸濁液をエーテル５００mLで希釈した。懸濁液を
０℃で１４時間静置し、次いで濾過した。残渣（１２３
ｇ，融点１０９〜１１２°）をキシレン２５０mL中でス
ラリー化し、２０分間還流した。混合物を冷却し、ニト
リル７１．３ｇを濾取した（mp２６５°）。
【００４９】このニトリル１０ｇを濃硫酸２００mL中で
室温にて３日間撹拌した。反応混合物を濃アンモニア水
で中和し、残渣を濾取した。この残渣を温酢酸エチル／
エタノール中で温浸し、濾過し、次いでその冷溶液から
生成物を結晶させた（mp２４１〜２４３°）。これをエ
タノールに溶解し、エタノール中塩酸の１当量を加え
た。こうして上記アミドの塩酸塩６ｇを得た（融点２７
１〜２７２°）。
室温にて３日間撹拌した。反応混合物を濃アンモニア水
で中和し、残渣を濾取した。この残渣を温酢酸エチル／
エタノール中で温浸し、濾過し、次いでその冷溶液から
生成物を結晶させた（mp２４１〜２４３°）。これをエ
タノールに溶解し、エタノール中塩酸の１当量を加え
た。こうして上記アミドの塩酸塩６ｇを得た（融点２７
１〜２７２°）。
【００５０】例８ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
Ｎ−メチルメタンスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＳＯ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原
子であり、そしてｎは２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
Ｎ−メチルメタンスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＳＯ2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原
子であり、そしてｎは２であるもの〕
【００５１】テトラヒドロフラン６０mL中の例６のメタ
ンスルホンアミド１．５ｇ（３．５ミリモル）溶液を氷
浴で０℃に冷却し、次いでＮａＨ０．１６ｇ（４．０ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１０
分間撹拌し、次いでヨウ化メチル０．２５mL（４．０ミ
リモル）を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌
し、次いで減圧下で溶媒を留去した。残渣を、クロロホ
ルム（１００％）、次いで１％イソプロピルアミン／ク
ロロホルムを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点１７５〜１７７°の黄色
粉末として上記Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１．１
５ｇ（７４％）を得た。
ンスルホンアミド１．５ｇ（３．５ミリモル）溶液を氷
浴で０℃に冷却し、次いでＮａＨ０．１６ｇ（４．０ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１０
分間撹拌し、次いでヨウ化メチル０．２５mL（４．０ミ
リモル）を加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌
し、次いで減圧下で溶媒を留去した。残渣を、クロロホ
ルム（１００％）、次いで１％イソプロピルアミン／ク
ロロホルムを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、融点１７５〜１７７°の黄色
粉末として上記Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１．１
５ｇ（７４％）を得た。
【００５２】例９ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
フェニルスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 Ｐｈであり、Ｒ8 が水素原子であり、
そしてｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
フェニルスルホンアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 Ｐｈであり、Ｒ8 が水素原子であり、
そしてｎが２であるもの〕
【００５３】例６に記載される方法と実質的に同じ方法
に従い、例４のアミンの遊離塩基２．５４ｇ（７．１５
ミリモル）、ピリジン５０mLおよびベンゼンスルホニル
クロライド（１．１mL，８．６２ミリモル）を用い、次
いでメタノール中のメタンスルホン酸で処理して、メタ
ンスルホン酸塩として上記フェニルスルホンアミド２．
４ｇ（５７％）を得た。生成物をエタノールから再結晶
した。
に従い、例４のアミンの遊離塩基２．５４ｇ（７．１５
ミリモル）、ピリジン５０mLおよびベンゼンスルホニル
クロライド（１．１mL，８．６２ミリモル）を用い、次
いでメタノール中のメタンスルホン酸で処理して、メタ
ンスルホン酸塩として上記フェニルスルホンアミド２．
４ｇ（５７％）を得た。生成物をエタノールから再結晶
した。
【００５４】例１０ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
アセトアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
アセトアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
【００５５】例６に記載の方法と実質的に同じ方法に従
い、例４のアミンの遊離塩基４．１５ｇ（１１．７ミリ
モル）、ピリジン６０mLおよびアセチルクロライド
（０．８２mL，１１．５３ミリモル）からオレンジ色固
体として上記アセタミド２．３ｇ（５２％）を得た。生
成物をアセトンから再結晶したところ、１８２〜１８３
℃で溶融した。
い、例４のアミンの遊離塩基４．１５ｇ（１１．７ミリ
モル）、ピリジン６０mLおよびアセチルクロライド
（０．８２mL，１１．５３ミリモル）からオレンジ色固
体として上記アセタミド２．３ｇ（５２％）を得た。生
成物をアセトンから再結晶したところ、１８２〜１８３
℃で溶融した。
【００５６】例１１ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ベンズアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ4 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ベンズアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ4 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの〕
【００５７】例６に記載の方法と実質的に同じの方法に
従い、例４のアミンの遊離塩基１．１７ｇ（３．２９ミ
リモル）、ピリジン２５mLおよびベンゾイルクロライド
（０．４２mL，３．６２ミリモル）から黄色粉末として
上記ベンズアミド１．０２ｇ（６８％）を得た。クロロ
ホルム（１００％）→１％イソプロピルアミン／クロロ
ホルムを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、次いで酢酸エチルからの再結晶により生成物を
精製した。生成物は１６１〜１６３℃で溶解した。
従い、例４のアミンの遊離塩基１．１７ｇ（３．２９ミ
リモル）、ピリジン２５mLおよびベンゾイルクロライド
（０．４２mL，３．６２ミリモル）から黄色粉末として
上記ベンズアミド１．０２ｇ（６８％）を得た。クロロ
ホルム（１００％）→１％イソプロピルアミン／クロロ
ホルムを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、次いで酢酸エチルからの再結晶により生成物を
精製した。生成物は１６１〜１６３℃で溶解した。
【００５８】例１２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕ジエチル
ホスホロアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）2 であり、Ｒ8 が水素原
子であり、そしてｎが２であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕ジエチル
ホスホロアミド 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）2 であり、Ｒ8 が水素原
子であり、そしてｎが２であるもの〕
【００５９】０℃で例４のアミンの遊離塩基２．２８ｇ
（６．４１ミリモル），ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）および
トリエチルアミン（２mL）の溶液を、ジエチルホスホロ
クロリデート（１．０mL，６．９ミリモル）で処理し
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチ
ル（１００％）、次いで５％メタノール／酢酸エチルお
よび最後にメタノール／イソプロピルアミン／酢酸エチ
ル（５／５／９０）で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから再結
晶すると、融点１０８〜１１０℃の黄色固体として上記
ジエチルホスホロアミド２．２８ｇ（７２％）を得た。
（６．４１ミリモル），ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）および
トリエチルアミン（２mL）の溶液を、ジエチルホスホロ
クロリデート（１．０mL，６．９ミリモル）で処理し
た。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチ
ル（１００％）、次いで５％メタノール／酢酸エチルお
よび最後にメタノール／イソプロピルアミン／酢酸エチ
ル（５／５／９０）で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから再結
晶すると、融点１０８〜１１０℃の黄色固体として上記
ジエチルホスホロアミド２．２８ｇ（７２％）を得た。
【００６０】例１３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−エチルホルムアミド 〔式（IV）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｒ4 が
エチル基であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎが２
であるもの〕
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−エチルホルムアミド 〔式（IV）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｒ4 が
エチル基であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎが２
であるもの〕
【００６１】１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
２．０ｇ（５．６ミリモル）、Ｎ−エチルホルムアミド
（２４．０mL）およびギ酸（３．０mL，７９．５ミリモ
ル）の溶液を、１７０℃で４時間加熱した。反応混合物
を冷却して水に注ぎ込み、次いで１０％水酸化ナトリウ
ムで塩基性にした。生じた固体を濾取して、水洗した。
固体残渣をクロロホルム／水に溶解し、有機層を分離
し、次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧下で溶媒を留
去し、残渣をイソプロピルアミン／メタノール／酢酸エ
チル（０．５／１／９８．５）で溶離するラジアルクロ
マトグラフィーにより精製して融点７５〜７７℃のオレ
ンジ色固体として上記Ｎ−エチルホルムアミド１．３２
ｇ（５７％）を得た。
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
２．０ｇ（５．６ミリモル）、Ｎ−エチルホルムアミド
（２４．０mL）およびギ酸（３．０mL，７９．５ミリモ
ル）の溶液を、１７０℃で４時間加熱した。反応混合物
を冷却して水に注ぎ込み、次いで１０％水酸化ナトリウ
ムで塩基性にした。生じた固体を濾取して、水洗した。
固体残渣をクロロホルム／水に溶解し、有機層を分離
し、次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧下で溶媒を留
去し、残渣をイソプロピルアミン／メタノール／酢酸エ
チル（０．５／１／９８．５）で溶離するラジアルクロ
マトグラフィーにより精製して融点７５〜７７℃のオレ
ンジ色固体として上記Ｎ−エチルホルムアミド１．３２
ｇ（５７％）を得た。
【００６２】例１４ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（エチルアミノ）メチル〕−チオキサンテン−９−
オン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そ
してｎが２であるもの〕
−〔（エチルアミノ）メチル〕−チオキサンテン−９−
オン 〔式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−
ＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そ
してｎが２であるもの〕
【００６３】例４に記載したのと実質的に同じ方法によ
り、例１４のＮ−エチルホルムアミド１．３ｇ（３．２
ミリモル）と２Ｎ塩酸１０．８mLから塩酸塩として上記
エチルアミンを１．２９ｇ（９２％）得た。生成物をエ
タノール／テトラヒドロフランから再結晶すると、１６
０℃（分解）で溶融した。
り、例１４のＮ−エチルホルムアミド１．３ｇ（３．２
ミリモル）と２Ｎ塩酸１０．８mLから塩酸塩として上記
エチルアミンを１．２９ｇ（９２％）得た。生成物をエ
タノール／テトラヒドロフランから再結晶すると、１６
０℃（分解）で溶融した。
【００６４】式（Ｉ）の他の化合物も、例１〜１４の方
法と類似の方法で、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデ
ヒドに代えて、適当な１−〔〔２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシ
アルデヒドまたは１−〔〔３−（ジアルキルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアル
デヒドを用いて合成することができる。これらのアルデ
ヒド類およびそれらの前駆体は米国特許第３，２９４，
８０３号明細書に記載されており、これは引用すること
により本明細書の内容となる。
法と類似の方法で、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデ
ヒドに代えて、適当な１−〔〔２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシ
アルデヒドまたは１−〔〔３−（ジアルキルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアル
デヒドを用いて合成することができる。これらのアルデ
ヒド類およびそれらの前駆体は米国特許第３，２９４，
８０３号明細書に記載されており、これは引用すること
により本明細書の内容となる。
【００６５】
【作用】以下の操作に従いマウスにおける抗腫瘍活性に
ついて本発明の代表例を試験した。動物をプールし、１
２−ゲージトロカールにより腫瘍断片３０〜６０mgを皮
下移植し、そして各種処置群と対照群を非選択的に区分
する前に再度プールした。初期段階の処置では、化学療
法を腫瘍移植後１〜５日目に開始したが、細胞数は比較
的少なかった（１０7 〜１０8 細胞）。進行した段階の
処置では、腫瘍が比較的大きく（２００〜３００mgサイ
ズ）なるまで化学療法を遅らせた。３００mgの腫瘍は総
細胞数約３×１０8 個を含む。示した試行の進行段階の
腫瘍は動物の９０％について２．５倍のサイズ範囲内に
あった。腫瘍はカリパスを使って毎週（増殖のより早い
腫瘍については週２回）測定した。それらの腫瘍が１５
００mg（すなわち、腫瘍が動物を苦しめるようになる
前）に達したときマウスを殺した。腫瘍の大きさは２次
元測定値から評価した。
ついて本発明の代表例を試験した。動物をプールし、１
２−ゲージトロカールにより腫瘍断片３０〜６０mgを皮
下移植し、そして各種処置群と対照群を非選択的に区分
する前に再度プールした。初期段階の処置では、化学療
法を腫瘍移植後１〜５日目に開始したが、細胞数は比較
的少なかった（１０7 〜１０8 細胞）。進行した段階の
処置では、腫瘍が比較的大きく（２００〜３００mgサイ
ズ）なるまで化学療法を遅らせた。３００mgの腫瘍は総
細胞数約３×１０8 個を含む。示した試行の進行段階の
腫瘍は動物の９０％について２．５倍のサイズ範囲内に
あった。腫瘍はカリパスを使って毎週（増殖のより早い
腫瘍については週２回）測定した。それらの腫瘍が１５
００mg（すなわち、腫瘍が動物を苦しめるようになる
前）に達したときマウスを殺した。腫瘍の大きさは２次
元測定値から評価した。
【００６６】対照群の腫瘍が約７００〜１２００mgのサ
イズ（群の中央値）に達したとき処置群と対照群を測定
した。各群の中央（ゼロを含む）腫瘍重量を測定した。
パーセントで表すＴ／Ｃ値が抗腫瘍活性の指標であり、
米国ＮＣＩの癌療法部の薬剤評価部門（Drug Evaluatio
n Branch of the Division of Cancer Treatment (NC
I)) では４２％以下のＴ／Ｃが有意な抗腫瘍活性を示す
とみなされる。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に高い有
意な抗腫瘍活性を示すとみなされる。群の平均で２０％
を越える体重の低下があるかまたは薬物死が２０％を越
えると、過剰毒性投与量であるとみなされる。
イズ（群の中央値）に達したとき処置群と対照群を測定
した。各群の中央（ゼロを含む）腫瘍重量を測定した。
パーセントで表すＴ／Ｃ値が抗腫瘍活性の指標であり、
米国ＮＣＩの癌療法部の薬剤評価部門（Drug Evaluatio
n Branch of the Division of Cancer Treatment (NC
I)) では４２％以下のＴ／Ｃが有意な抗腫瘍活性を示す
とみなされる。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に高い有
意な抗腫瘍活性を示すとみなされる。群の平均で２０％
を越える体重の低下があるかまたは薬物死が２０％を越
えると、過剰毒性投与量であるとみなされる。
【００６７】膵管腺癌＃０３に対する結果を表１に、結
腸腺癌＃３８に対する結果を表２に示す。
腸腺癌＃３８に対する結果を表２に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】例５の化合物を表３に示すような数種の他
の腫瘍について静脈内注入で試験しそして結腸腺癌＃３
８に対して３００mg／kg p.o. で活性を示した。例６の
化合物を表４に示すような数種の他の腫瘍についてボー
ラス静注で試験した。
の腫瘍について静脈内注入で試験しそして結腸腺癌＃３
８に対して３００mg／kg p.o. で活性を示した。例６の
化合物を表４に示すような数種の他の腫瘍についてボー
ラス静注で試験した。
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】本発明の医薬組成物は、非経口注射用、固
形もしくは液状での経口投与用、または直腸もしくは局
所投与用等の１種以上の無毒性の生理学上許容されるキ
ャリア、補助剤または賦形剤（本明細書ではこれらを総
括してキャリアと称する）と共に組成物として製剤され
る。
形もしくは液状での経口投与用、または直腸もしくは局
所投与用等の１種以上の無毒性の生理学上許容されるキ
ャリア、補助剤または賦形剤（本明細書ではこれらを総
括してキャリアと称する）と共に組成物として製剤され
る。
【００７４】本発明の医薬組成物は、ヒトまたは動物に
対し、経口的に、直腸内に、非経口的（静脈内、筋肉内
または皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内にまたは局所
的に投与することができ、あるいはバッカルまたは経鼻
スプレーとして投与することができる。非経口的注射に
適する組成物は、生理学的に許容される無菌の水性もし
くは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および
無菌の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成するため
の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性溶液および非水
性キャリア、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、
水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、そ
れらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）およ
びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類
が挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンのよ
うな被膜形成性物の使用により、分散液にあっては目的
とする粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使
用により保持することができる。
対し、経口的に、直腸内に、非経口的（静脈内、筋肉内
または皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内にまたは局所
的に投与することができ、あるいはバッカルまたは経鼻
スプレーとして投与することができる。非経口的注射に
適する組成物は、生理学的に許容される無菌の水性もし
くは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および
無菌の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成するため
の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性溶液および非水
性キャリア、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、
水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、そ
れらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）およ
びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類
が挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンのよ
うな被膜形成性物の使用により、分散液にあっては目的
とする粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使
用により保持することができる。
【００７５】これらの組成物は、また、保存剤、湿潤
剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともで
きる。微生物の作用の抑制は、各種抗菌剤および抗真菌
剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール
およびソルビン酸などによって達成できる。また、等張
剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを含めること
も好ましい。注射可能な剤形の持続性吸収は、吸収を遅
延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によって達成できる。
剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含むこともで
きる。微生物の作用の抑制は、各種抗菌剤および抗真菌
剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール
およびソルビン酸などによって達成できる。また、等張
剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを含めること
も好ましい。注射可能な剤形の持続性吸収は、吸収を遅
延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によって達成できる。
【００７６】場合によって、より有効な分布のために
は、化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよび
マイクロカプセルなどの徐放性または標的デリバリーシ
ステムに組み入れてもよい。これらは、例えば細菌除去
フィルターを通した濾過により、あるいは滅菌水または
他の滅菌注射可能な媒質中に使用直前に溶解できる無菌
固体組成物の形態で滅菌剤を含めることにより滅菌する
ことができる。
は、化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよび
マイクロカプセルなどの徐放性または標的デリバリーシ
ステムに組み入れてもよい。これらは、例えば細菌除去
フィルターを通した濾過により、あるいは滅菌水または
他の滅菌注射可能な媒質中に使用直前に溶解できる無菌
固体組成物の形態で滅菌剤を含めることにより滅菌する
ことができる。
【００７７】経口投与用の固体剤形としては、カプセ
ル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。この
ような固体剤形では、活性化合物が少なくとも１種の不
活性な常用賦形剤（またはキャリア）、例えばクエン酸
ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）
充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ
糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、
（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖
およびアラビアガムなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセ
ロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、ア
ルギン酸、特定の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム
など、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物な
ど、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリ
セロールモノステアレートなど、（ｈ）吸着剤、例えば
カオリンおよびベントナイトなど、ならびに（ｉ）滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウ
リル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物と配合され
る。カプセル、錠剤およびピルの場合の投与剤形では、
緩衝剤を含むこともできる。
ル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。この
ような固体剤形では、活性化合物が少なくとも１種の不
活性な常用賦形剤（またはキャリア）、例えばクエン酸
ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）
充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ
糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、
（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖
およびアラビアガムなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセ
ロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、ア
ルギン酸、特定の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム
など、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物な
ど、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリ
セロールモノステアレートなど、（ｈ）吸着剤、例えば
カオリンおよびベントナイトなど、ならびに（ｉ）滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウ
リル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物と配合され
る。カプセル、錠剤およびピルの場合の投与剤形では、
緩衝剤を含むこともできる。
【００７８】組成物中の活性成分の含有量および腫瘍も
しくは癌の処置方法は、適当な用量が得られるように変
えることができる。特定の患者に投与される用量は、投
与経路、処置期間、患者のサイズおよび状態、活性成分
の効能ならびに患者の応答を基準として医師の判断によ
り変えられる。従って、活性成分の有効用量は、すべて
の基準を考慮しそして患者の性質に対する最善の判断を
用いて、臨床医により決定されうる。
しくは癌の処置方法は、適当な用量が得られるように変
えることができる。特定の患者に投与される用量は、投
与経路、処置期間、患者のサイズおよび状態、活性成分
の効能ならびに患者の応答を基準として医師の判断によ
り変えられる。従って、活性成分の有効用量は、すべて
の基準を考慮しそして患者の性質に対する最善の判断を
用いて、臨床医により決定されうる。
【００７９】
【発明の効果】本発明によれば、腫瘍サイズの低減に有
効であることから、哺乳動物の腫瘍および癌の処置に有
効な化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物
が提供される。
効であることから、哺乳動物の腫瘍および癌の処置に有
効な化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物
が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス チャールズ マテス アメリカ合衆国，ニューヨーク 14617, ロチェスター，オークリッジ ドライブ 75 (72)発明者 マーク フィリップ ウェントランド アメリカ合衆国，ニューヨーク 12211, ロードンビル，トラディショナル レー ン 30 (72)発明者 ロバート ブルーノ パーニ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12184, バラティー，スカイビュー レーン，ボ ックス 75，アール．ディー．１ (72)発明者 トーマス ヒューエス コーベット アメリカ合衆国，ミシガン 48230，グ ロス ポイント パーク，グレイトン ストリート 1259 (56)参考文献 特開 昭60−202879（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 335/16 C07F 9/6553 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 次式 【化１】 〔上式中、 ｎは２または３であり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立して低級アルキル基であり、 Ｑは、ＣＨ2 ＮＨＲ3 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，
ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ
6 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ
5 ）ＣＨＯおよびＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級
アルキル）2 からなる群より選ばれた残基であり、 Ｒ3 は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはＡｒであり、 Ｒ6 は水素原子または低級アルキル基であり、 Ｒ7 は低級アルキル基またはＡｒであり、 Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはハロゲン原子であり、そしてＡｒはフェニル基であ
るかまたはメチル基、メトキシル基、ハロゲン原子もし
くはニトロ基で置換されたフェニル基である〕で示され
る化合物、あるいはその製薬上許容される酸付加塩また
は溶媒和物。 - 【請求項２】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ
4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，ＣＨ＝Ｎ−Ａｒお
よびＣ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 からなる群より選ばれた残基で
あり、Ｒ3 が水素原子またはメチル基であり、そしてＲ
7 が低級アルキル基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 上記ｎが２であり、Ｒ1 とＲ2 がともに
エチル基であり、そしてＲ8 が水素原子である、請求項
２記載の化合物。 - 【請求項４】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ
4 ）ＳＯ2 Ｒ7 およびＣＨ2 ＮＨＣＨＯからなる群より
選ばれた残基である、請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 である、請求項
４記載の化合物。 - 【請求項６】 １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−チオ
キサンテン−９−オンである、請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，
ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）
ＣＨＯおよびＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アル
キル）2 からなる群より選ばれた残基である、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項８】 上記ｎが２であり、そしてＲ1 とＲ2 が
ともにメチル基であり、そしてＲ8 が水素原子である、
請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7
である、請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7
である、請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチオキサンテン−４
−イル〕メチル〕メタンスルホナミドである、請求項１
０記載の化合物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物および製薬上許
容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる、哺乳動物
の腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。 - 【請求項１３】 請求項６記載の化合物および製薬上許
容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる、哺乳動物
の腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１１記載の化合物および製薬上
許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる、哺乳動
物の腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71317391A | 1991-06-10 | 1991-06-10 | |
| US83515992A | 1992-02-13 | 1992-02-13 | |
| US835159 | 1992-02-13 | ||
| US713173 | 1992-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178853A JPH05178853A (ja) | 1993-07-20 |
| JP3045354B2 true JP3045354B2 (ja) | 2000-05-29 |
Family
ID=27108950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4147101A Expired - Fee Related JP3045354B2 (ja) | 1991-06-10 | 1992-06-08 | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 |
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|---|---|
| EP (1) | EP0518414B1 (ja) |
| JP (1) | JP3045354B2 (ja) |
| KR (1) | KR100209826B1 (ja) |
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| AU (1) | AU642596B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2055635T3 (ja) |
| FI (1) | FI114024B (ja) |
| HU (1) | HU218655B (ja) |
| IE (1) | IE66828B1 (ja) |
| IL (1) | IL102139A (ja) |
| MX (1) | MX9202753A (ja) |
| NO (1) | NO302364B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ242862A (ja) |
| PH (1) | PH30883A (ja) |
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| SG (1) | SG50625A1 (ja) |
| TW (1) | TW218015B (ja) |
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| US5346917A (en) * | 1991-06-10 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| WO2009018353A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | University Of North Dakota Research Foundation | Improved method for the synthesis of substituted formylamines and substituted amines |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3745172A (en) * | 1970-10-05 | 1973-07-10 | Sterling Drug Inc | 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes |
| US4539412A (en) * | 1982-07-08 | 1985-09-03 | Rensselaer Polytechnic Institute | 7-Hydroxylucanthone, 7-hydroxhycanthone and their analogs |
| US5091410A (en) * | 1991-06-10 | 1992-02-25 | Sterling Winthrop Inc. | Thioxanthenone antitumor agents |
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