KR100209826B1

KR100209826B1 - 티옥산테논 항종양제

Info

Publication number: KR100209826B1
Application number: KR1019920009956A
Authority: KR
Inventors: 챨스 밀러 테오도어; 챨스 콜린스 죠세프; 챨스 매티스 켄네쓰; 필립 웬트랜드 마크; 브루노 페르니 로버트; 휴즈 코르베트 토마스
Original assignee: 디. 꼬쉬; 사노피
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-09
Publication date: 1999-07-15
Also published as: IL102139A; NZ242862A; NO922273D0; HU218655B; FI922694A0; IE66828B1; NO302364B1; DK0518414T3; CA2070120A1; FI114024B; IE921871A1; HU9201926D0; IL102139A0; DE69200179T2; JPH05178853A; AU1704692A; MX9202753A; CA2070120C; TW218015B; ES2055635T3

Abstract

본 발명은 항종양제로서 유용한 신규의 1-[[(디알킬아미노)알킬]아미노]-4-치환된-티옥산텐-9-온을 개시한다. 본 발명은 또한 이러한 티옥산테논을 함유하는 약학 조성물 및 이러한 티옥산테논으로 포유동물에서의 종양 및 암을 치료하는 방법도 또한 개시한다.

Description

티옥산테논 항종양제

본 발명은 신규의 1-[[(디알킬아미노)알킬]아미노]-4-치환된-티옥산텐-9-온, 티옥산테논을 함유하는 약학 조성물, 티옥산테논을 사용하여 종양을 치료하는 방법 및 티옥산테논을 함유하는 조성물을 사용하여 포유동물에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

문헌[Nabih and Elsheikh, J. Pharm. Sci. 54, 1672-1673(1965)]에는 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-4-[(디에틸아미노)메틸]티옥산텐-9-온이 개시되어 있지만, 그 화합물에 대한 효용은 전혀 논증되어 있지 않다.

콜린스 및 로시(Collins and Rosi)의 미합중국 특허 제 3,745,172 호에는 항진균제 및 항균제 합성시의 중간체로서의 화합물; 및 구충제 및 항균제로서의 화합물이 개시되어 있다.

로시 및 페루조티(Peruzotti)의 미합중국 특허 제 3,312,598 호에는 그의 효용이 전혀 개시되지 않은 발효 부산물로서의 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소-9H-티옥산텐-4-카복실산이 개시되어 있다.

문헌[Blanz and French, J. Med. Chem. 6, 185-191(1963)]에는 루칸톤과 관련된 일련의 티옥산테논의 합성 방법 및 백혈병과 2개의 연속된 종양에 대한 상기 화합물의 시험결과가 개시되어 있다. 이들중에서도 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다:

상기 식에서, R 은 메틸, 메톡실 또는 에톡실이다.

문헌[Yarinsky and Freele, Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23-27(1970)]에는 항주혈흡충제(antischistosomal agent)로서의 하기 화합물이 개시되어 있다.

문헌[Palmer et al., J. Med. Chem. 31,707-712(1988)]에는 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-옥소-9H-티옥산텐-4-카복스아미드 모노하이드로클로라이드가 개시되어 있는데, 이것은 쥐의 밸혈병(L1210)에 대해 시험관내 시험을 하고 P388 백혈병 세포에 대해 생체내 시험한 결과 잠재성 항종양제로서 추구할만한 가치가 거의 없는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 종양의 크기를 감소시키는데 효과적이며, 따라서 포유동물에서 종양 및 암의 치료에 유용하다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 산부가염 또는 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물(Ⅰ)은 포유동물에서의 종양의 치료에 유용하다:

상기 식에서, n 은 2 또는 3, 바람직하게는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 저급 알킬, 바람직하게는 둘 모두 에틸이며;

Q는 -CH₂NHR³, -CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, -CH₂NHCHO, -CH=N-Ar, -C(O)NR⁵R⁶, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂C₅)CHO 및 CH₂N(R⁴)P(O) (O-저급 알킬)₂로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기이고; R³은 수소 또는 저급 알킬이며; R⁴는 수소 또는 알킬이고; R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 Ar, 바람직하게는 수소이며; R⁶은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 수소이고; R⁷은 저급 알킬(바람직하게는 메틸) 또는 Ar이며; R⁸은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고; Ar 은 페닐, 또는 메틸, 메톡실, 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐, 바람직하게는 페닐이다.

본원에 사용된 용어 '저급 알킬'은 4개 또는 그 이하의 탄소원자를 함유하는 선형, 측쇄 또는 환상 탄화수소를 나타낸다. 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제외 함께 포함하는, 포유동물에서의 종양 또는 암치료용 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하여 포유동물에서의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하여 포유동물에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 화합물의 합성방법은 하기 도식 A 및 B에 도시된 바와 같이 약기할 수 있다:

일반식(Ⅲ)의 화합물(Q가 -CH=N-Ar인 일반식(Ⅰ)의 화합물)은 일반식(Ⅱ)의 알데하이드를 불활성 공비 용매, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔중에서 약 1 당량의 적절한 아닐린과 함께 환류 가열하여 합성할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 알데하이드를 용매로서의 포름아미드 또는 N-알킬-포름아미드중에서 약 10당량의 포름산의 존재하에서 150 내지 185℃에서 가열하여 제조할 수 있다. 반응조건은 류카트(Leuckart)반응 분야에 널리 공지되어 있다. 이어서, 상기 수득된 포름아미드를 산 가수분해시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.

일반식(Ⅵ)의 화합물(Q가 -CH₂N(R⁴)SO₂R⁷인 일반식(Ⅰ)의 화합물)은 아민(Ⅴ)을 적합한 용매, 바람직하게는 피리딘중 0 내지 50℃에서 조금 과량의 저급-알킬설포닐 또는 아릴설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜 합성할 수 있다.

다른 방법으로, R⁴가 저급 알킬인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 R⁴가 수소인 아민(Ⅴ)을 상술한 바와 같이 설포닐화시키고, 이어서 R⁴가 수소인 생성된 설폰아미드(Ⅵ)를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 과량의 염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리한 다음, 약 0℃ 내지 사용된 용매의 비점이하 범위의 온도에서 과량의 적절한 저급 알킬 할라이드로 처리하여 합성할 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 카복스아미드는 알데하이드(Ⅱ)를 임의로는 공용매를 함유하는 피리딘중에서 5 내지 6배 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 생성된 옥심(Ⅶ)을 크실렌과 같은 불활성 고비점 용매중에서 과량의 아세트산 무수물로 처리한 다음 가열하여 탈수시킨 다음, 마지막으로 생성된 니트릴(Ⅷ)을 진한 황산중에서 부분 가수분해시켜 합성할 수 있다. R⁵및 R⁶가 수소가 아닌 것을 원하는 경우에는, 생성된 아미드(Ⅸ)를 16% 알콜성 KOH 중에서 상응하는 산으로 더 가수분해시킨 다음, 이 산을 본 기술분야에 널리 공지된 절차를 이용하여 적당한 아민과 축합시킬 수 있다.

일반식(Ⅹ)의 화합물(Q가 CH₂N(R⁴)C(O)R⁷인 일반식(Ⅰ)의 화합물)은 아민(Ⅴ)을 적합한 용매, 바람직하게는 피리딘중에서, 임의로는 공용매, 바람직하게는 디클로로메탄의 존재하에 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 과량의 저급 알킬 산 클로라이드 또는 아릴산 클로라이드로 아실화시켜 합성할 수 있다.

일반식(XI)의 화합물(Q가 CH₂N(R⁴)P(O)(O-저급알킬)₂인 일반식(I)의 화합물)은 아민(Ⅴ)을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 과량의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 과량의 적절한 디-저급알킬 포스포르클로리데이트로 처리하여 합성할 수 있다.

알데하이드(Ⅱ)는 미합중국 특허 제 3,294,803 호에 개시된 방법, 및 미합중국 특허 제 3,711,512 호의 방법에 의해 수득된 알콜의 MnO₂산화에 의해 얻을 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태 모두가 유용하며, 이 두가지 형태는 모두 본 발명의 범위내이다. 몇몇 경우에는 산 부가염이 더욱 편리한 사용형태이며, 실제로는 염 형태를 염기 형태와 같이 사용한다. 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산에는 바람직하게는 유리 염기와 혼합할 때 약학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기가 본래 가지고 있는 유리한 성질들이 음이온에 기인한 부작용으로 인하여 손상되지 않도록 유리 염기의 음이온이 염의 의약적 복용시에 동물의 유기조직에 비교적 해가없는 염을 생성하는 그러한 산들이 포함된다. 본 발명을 실시하는 경우, 염산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메틸설폰산염 또는 밀레산염을 형성시키는 것이 편리하다. 그러나, 본 발명의 범주내에 속하는 기타의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 기타의 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염이다. 염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 알콜 수용액중에 용해시킨 다음 용액을 증발시켜 염을 단리시키거나, 또는 유리 염기 및 산을 유기용매중에서 반응시켜 제조한다. 이때, 염을 직접 분리시키는 경우에는 염을 제 2 유기용매를 사용하여 침전시키거나, 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있다. 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하지만, 모든 산부가염이 본 발명의 범주내에 속한다. 모든 산부가염은 비록 특정 염 그 자체가 예를들면, 염을 단지 정제 또는 확인의 목적으로 형성시키거나, 또는 이온 교환 절차에 의해 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 경우에 중간체로서 사용되는 경우에서와 같이 중간 생성물로서만 바람직한 경우에 조차도 유리염기의 공급원으로서 유용하다.

본 발명 화합물의 구조는 합성방법, 원소분석, 및 적외선, 자외선 및 핵자기공명 분광분석에 의해 확립되었다. 반응경과 및 생성물의 확인 및 동질성은 박충 크로마토그라피(TLC) 또는 기액(gas-liquid) 크로마토그라피(GLC)에 의해 평가하였다. 융점은 섭씨온도(℃)로 나타낸 것이며 보정하지 않았다. 출발물질은 상업적으로 구입이 가능하거나, 또는 본 기술분야에 널리 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[실시예]

[실시예 1]

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-4-(N-페닐포름이미도일)티옥산텐-9-온

(I : R¹=R²=Et; Q=CH=N-C₆H₅; R⁸=H; n=2)

톨루엔 100㎖중의 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-티옥산텐-4-카복시알데하이드 17.7g(50m㏖) 및 아닐린 15.1g(150m㏖)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 8 시간동안 환류시켰다. 알루미나상에서 클로로포름/핵산/이소프로필아민 10:10:2를 사용하여 TCL 한 결과 불완전한 반응을 나타내었다. 톨루엔을 증발시켜 제거하고, 아닐린 25㎖를 가한 다음, 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 크실렌 50㎖를 가하고, 반응물을 다시 3 시간동안 환류시켰다. 용매 및 과량의 아닐린을 진공에서 제거하고, 잔사를 벤젠으로부터 재결정시켜 조 생성물 19.9g 을 수득하였다. 이것을 대략 1.5ℓ의 헥산으로부터 재결정시켜 생성물 15.8g(86%)을 수득하였다. 융점 : 125-126°

[실시예 2]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]포름아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHCHO; R⁸=H; n=2)

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-4-카복시알데하이드 35.4g (0.1㏖), 포름아미드 420㎖ 및 포름산 50㎖(1㏖)의 용액을 160℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2ℓ의 물에 쏟아부은 다음, 35% 수산화나트륨 용액 약 50㎖를 사용하여 염기성으로 만들었다. 검상 침전물을 여과하여 진공건조시켰다. 건조된 침전물을 뜨거운 에틸 아세테이트 약 1.5ℓ에 용해시키고, 목탄으로 처리한 다음, 냉각시켜 결정화 시켰다. 생성물을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조시켜 생성물 29.0g(75%)을 수득하였다 : 융점 : 154-155°

[실시예 3]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]-N-메틸포름이미드

(IV : R¹=R²=Et; R⁴=Me; R⁸=H; n=2)

실시예 2에서와 유사한 절차에 따라, 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-4-카복시알데하이드 35.4g(0.1㏖), N-메틸포름아미드 394g 및 포름산 50㎖로부터 N-메틸포름아미드 24.6g 을 제조하였다. 이 생성물을 아세톤 150㎖로부터 재결정시켜 융점이 127 내지 130℃인 생성물을 수득하였다.

[실시예 4]

4-(아미노메틸)-1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-9-온

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NH₂; R⁸=H; n=2)

2N 염산 240㎖ 중의 실시예 2의 포름아미드 24.4g(64m㏖)의 용액을 스팀욕상에서 1 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 35% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 다음, 생성된 황색 침전물을 여과하여 수거하였다. 생성물을 벤젠에 용해시키고, 목탄으로 처리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 공비증류하여 미량의 물을 제거하였다. 건조 잔사를 메탄올 및 이소프로판올로부터 결정화시킨 다음 에테르성 염화수소를 부가하였다. 생성된 고체를 메탄올로부터 수회 재결정시켜 생성물 10.6g을 디하이드로 클로라이드 염으로서 수득하였다 : 융점 : 270-272°

[실시예 5]

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]티옥산텐-9-온

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHCH₃; R⁸=H; n=2)

실시예 4에서와 거의 유사한 방법으로, 실시예 3의 N-메틸포름아미드 14.6g (37m㏖) 및 2N 염산 150㎖ 로부터 메틸아민 10.5g을 디하이드로클로라이드 반수화물로서 수득하였다. 이 생성물은 241 내지 243°에서 용융되었다.

[실시예 6]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]메탄설폰아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂CH₃; R⁸=H; n=2)

피리딘 100㎖ 중의 실시예 4의 아민의 유리 염기 10.65g(30m㏖)의 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 메탄설포닐클로라이드 4g(35m㏖)을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 수산화나트륨 2g을 함유하는 물 750㎖에 부었다. 진한 황색 침전물을 수거하여 물로 세척한 다음 진공에서 밤새 건조시켰다. 여액에 과량의 수산화나트륨을 가한 다음 생성된 고체를 여과하여 제 2 분획을 얻었다. 합한 침전물을 건조시킨후에 벤젠으로부터 재결정시켜 메탄설폰아미드 6.4g을 수득하였다 : 융점 : 169-170°

[실시예 7]

1-[[2` -(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-카복스아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CONH₂; R⁸=H; n=2)

피리딘 400㎖ 중의 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-4-카복스알데하이드 74g(0.23㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 74g(1.06㏖)의 현탁액을 0.5 시간동안 환류시키고, 물 70㎖를 가하여 균질 용액을 얻었다. 이 용액을 추가로 2 시간동안 가열한 다음 14 시간동안 실온에서 방지하였다. 생성된 결정성 옥심을 여과하여 정량 수율로 얻었다 : 융점 : 215-218°

생성된 옥심 123g 을 아세트산 무수물 180㎖ 중에서 스팀욕상에서 간단히 가열하여 용액으로 만들었다. 용액을 냉각시키고, 에테르중의 1.8M HCl 100㎖를 가한 다음, 생성된 현탁액을 에테르 500㎖ 로 희석시켰다. 현탁액을 0°에서 14 시간동안 방치시킨 다음 여과하였다. 잔사(123g, 융점 : 109-112°)를 크실렌 250㎖ 중에서 슬러리화시킨 다음 20 분간 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 니트릴 71.3g 을 수득하였다 : 융점 : 265°

니트릴 10g 을 진한 H₂SO₄200㎖ 중 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응물을 진한 NH₄OH 로 중화시킨 다음 잔사를 여과하였다. 잔사를 가온된 EtOAc/EtOH 중에 온침시키고 여과한 다음 생성물을 냉각된 용액으로부터 결정화시켰다(융점 : 241-243°). 이것을 에탄올중에 용해시키고, 에탄올중의 1 당량의 HCl 을 가하였다. 아미드 하이드로클로라이드 6g 을 수득하였다 : 융점 : 271-272°

[실시예 8]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]-N-메틸메탄설폰아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; R⁸=H; n=2)

THF(60㎖)중의 실시예 6의 메탄설폰아미드 1.5g(3.5m㏖)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각시키고, NaH 0.16g(4.0m㏖)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10 분동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 0.25㎖(4.0m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 실리카상에서 클로로포름(100%)에 이어 1% 이소프로필아민/클로로포름으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하여 N-메틸-메탄설폰아미드 1.15g(74%)을 황색 분말로서 수득하였다 : 융점 : 175-177℃

[실시예 9]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]페닐설폰아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂Ph ; R⁸=H; n=2)

실시예 6에 기술된 것과 거의 유사한 절차에 따라, 실시예 4의 아민의 유리 염기 2.54g(7.15m㏖), 피리딘(50㎖) 및 벤젠설포닐 클로라이드(1.1㎖, 8.62m㏖)를 메탄올중에서 메탄설폰산으로 처리하여 페닐설폰아미드 2.4g(57%)을 메탄설폰산염으로서 수득하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정시켰다.

[실시예 10]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]아세트아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHC(O)CH₃; R⁸=H; n=2)

실시예 6에 기술된 바와 거의 유사한 절차에 따라, 실시예 4 의 아민의 유리 염기 4.15g(11.7m㏖), 피리딘(60㎖) 및 아세틸 클로라이드(0.82㎖, 11.53m㏖)로부터 아세트아미드 2.3g(52%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물을 아세톤으로부터 재결정시켰으며, 이것은 182 내지 183℃에서 용융되었다.

[실시예 11]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]벤즈아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHC(O)Ph ; R⁸=H; n=2)

실시예 6에 기술된 바와 거의 유사한 절차에 따라, 실시예 4의 아민의 유리 염기 1.17g(3.29m㏖), 피리딘(25㎖) 및 벤조일 클로라이드(0.42㎖, 3.62m㏖)로부터 벤즈아미드 1.02g(68%)을 황색 분말로서 수득하였다. 생성물을 실리카상에서 클로로포름(100%)에 이어서 1% 이소프로필아민/클로로포름으로 용출하면서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 생성물은 161 내지 163℃에서 용융되었다.

[실시예 12]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]디에틸 포스포르아미드

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHP(O)(OEt)₂; R⁸=H; n=2)

실시예 4의 아민의 유리 염기 2.28g(6.41m㏖), CH₂CI₂(50㎖) 및 트리에틸아민(2㎖)의 0℃ 용액을 디에틸 포스포로클로리데이트(1.0㎖, 6.9m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간동안, 이어서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트(100%), 이어서 5% 메탄올/에틸 아세테이트 및 마지막으로 메탄올/이소프로필아민/에틸 아세테이트(5/5/90)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하여 디에틸 포스포르아미드 2.28g(72%)을 황색 고체로서 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다 : 융점 : 108-110℃

[실시예 13]

N-[[1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]-N-에틸포름아미드

(I : R¹=R²=Et; R⁴=Et ; R⁸=H; n=2)

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-4-카복스알데하이드 2.0g( 5. 6m㏖), N-에틸포름아미드(24.0㎖) 및 포름산(3.0㎖, 79.5m㏖)의 용액을 170℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 쏟아부은 다음, 10% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 수득된 고체를 여과하여 수거한 다음 물로 세척하였다. 고체 잔사를 클로로포름/물중에 용해시키고, 유기층을 분리하여 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 이소프로필아민/메탄올/에틸아세테이트(0.5/1/98.5)로 용출하면서 방사상 크로마토그라피 하여 N-에틸포름아미드 1.32g(57%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다 : 융점 : 75-77℃

[실시예 14]

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-4-[(에틸아미노)메틸]티옥산텐-9-온

(I : R¹=R²=Et; Q=CH₂NHC₂H₅; R⁸=H; n=2)

실시예 4에서와 거의 유사한 절차에 따라, 실시예 14의 N-에틸포름아미드 1.3g(3.2m㏖) 및 2N 염산 10.8㎖로부터 에틸아민 1.29g(92%)을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 생성물을 에탄올/테트라하이드로푸란으로부터 재결정시켰으며, 160℃(분해)에서 용융되었다.

1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]티옥산텐-4-카복스알데하이드를 적절한 1-[[2-(디알킬아미노)에틸]아미노]-또는 1-[[3-(디알킬아미노)프로필]아미노]티옥산텐-4-카복스 알데하이드로 대체시켜 상기한 실시예 1 내지 14에서와 유사한 방식으로 다른 부류의 화합물(I)을 제조할 수 있음을 예상할 수 있을 것이다. 알데하이드류 및 이들의 전구체들은 본원에 참고로 인용된 미합중국 특허 제 3,294,803 호에 기술되어 있다.

본 발명의 대표적인 실시예들을 하기 절차에 따라 마우스에서 항종양 활성에 대해 시험하였다:

동물들을 모아, 12-게이지 투관침(12-gauge trocar)을 사용하여 30 내지 60㎎ 종양 단편으로 피하내에 이식시키고, 비선택적으로 분포되기 전에 각종 처리군 및 대조군으로 다시 나누었다. 초기 단계 처리를 위하여, 종양이식후 1 내지 5 일이내에 세포의 수가 비교적 적은 (10⁷내지 10⁸개의 세포)동안 화학요법을 시작하였다. 후속 단계 처리를 위하여, 종양이 비교적 크게될 때까지(200 내지 300㎎ 크기) 화학요법을 지연시켰다. 300㎎ 종양은 대략 총 3 x 10⁸개의 세포를 함유한다. 소정의 후속 단계 시도에 있어서의 종양은 동물의 90%에서 2.5 배 크기범위 이내였다. 캘리퍼스를 사용하여 매주(또는 더욱 빠르게 성장하는 종양에 대해서는 주당 2 회) 종양을 측정하였다. 그들의 종양이 1500㎎에 도달했을 때(즉, 종양이 동물의 불편을 야기시킬 수 있기 전에) 마우스를 희생시켰다. 이차원 측정값으로부터 종양의 중량을 평가하였다.

대조군 종양의 크기가 대략 700 내지 1200㎎(중간그룹)에 도달했을 때 처리군 및 대조군을 측정하였다. 각 그룹의 중간 종양 중량을 측정하였다(0을 포함함), T/C 값(처리된 종양의 중량/대조군 종양의 중량)(%)은 항종양 효과의 지표이다 : Drug Evaluation Branch of Division of Cancer Treatment(NCI)에 의하면 42%와 동등하거나 또는 그 이하의 T/C 값이 상당한 항종양 활성을 나타내는 것으로 여겨진다. 10% 미만의 T/C 값은 매우 상당한 항종양 활성을 나타내는 것으로 여겨진다. 최하 20% 이상의 체중손실(그룹의 평균) 또는 20% 이상의 약물사(drug-death)는 과도한 독성 투여량을 지시하는 것으로 여겨진다.

시험결과를 췌장관 선암 #03에 대해서는 표 1에, 그리고 결장 선암 #38에 대해서는 표 2에 나타내었다.

실시예 5의 화합물은 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 많은 기타 종양에 대해 정맥내 주입시켜 시험하였으며, 이것은 결장 선암 #38에 대해 경구 투여량 300㎎/㎏에서 활성을 나타내었다.

실시예 6의 화합물은 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 많은 다른 종양에 대해 농축괴(bolus) 정맥주사에 의해 시험하였다.

본 발명의 약학 조성물은 비경구투여용, 고체 또는 액체형태의 경구투여용, 직장 또는 국소투여용등의 하나 이상의 비독성의 생리학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(이들을 본원에서는 담체로서 총칭한다)과 함께 조성물내에 배합된 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함한다.

본 발명의 조성물은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하투여), 지망막하조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제)투여하거나, 또는 협측(buccal) 또는 비측(nasal) 분무하여 인간 또는 동물에 투여할 수 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탄액 또는 유화액, 및 멸균 주사용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 실레로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)등이 포함된다. 적당한 유동성은, 예를들면, 레시틴과 같은 피복제를 사용하고, 분산액의 경우에는 필요한 입경을 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.

이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 미생물의 활동은 각종 항균제 및 항진규제, 예를 들면, 파라밴, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산등을 사용하여 방지할 수 있다. 등장시약, 예를들면 당, 염화나트륨등을 포함시키는 것도 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학형태의 흡수성은 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 연장시킬 수 있다.

경우에 따라서, 및 더욱 효과적인 분배를 위해서, 화합물을 중합제 매트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적 전달 시스템내에 혼입시킬 수 있다. 이들은, 예를들면, 박테리아-보유 필터를 통하여 여과하거나, 또는 멸균제를 사용전에 즉시 멸균수 또는 몇몇 기타의 멸균 주사가능한 매질내에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태내에 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.

경구투여용의 고체 용량형에는 캡슐제, 정제, 환제, 분제 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물을 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상의 불활성 부형제(또는 담체), 또는 (a) 충진제 또는 중량제(예 : 전분, 락토오즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산), (b) 결합제 (예 : 카복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아 검), (c) 휴멕탄트(humectant) (예 : 글리세롤), (d) 붕해제(예 : 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 및 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 복합 실리케이트 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제 (예 : 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예 : 4 급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예 : 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡착제(예 : 카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제 (예 : 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다.

종양 또는 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 있어서의 활성 화합물의 백분율(%)은 적합한 용량이 얻어지도록 변화시킬 수 있다. 특정 환자에 투여하는 용량은 기준으로서 사용하는 임상과 의사의 판단기준, 즉, 투여경로, 치료기간, 환자의 크기 및 상태, 활성성분의 효능, 및 그에 대한 환자의 응답에 따라 변할 수 있다. 그러므로, 활성 성분의 효과적인 복용량은 임상과 의사가 모든 기준을 고려하고 환자측에 대해 최상의 판단을 하여 쉽게 결정할 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 용매화물.

상기식에서, n은 2 또는 3 이고, R¹및 R²는 독립적으로 저급 알킬이며; Q는 -CH₂NHR³, -CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, -CH₂NHCHO, -CH=N-Ar, -C(O)NR⁵R⁶, CH₂N( R⁴) C ( O)R⁷, CH₂N(C₂C₅)CHO 및 CH₂N(R⁴)P(O) (O-저급 알킬)₂로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기이고; R³은 수소 또는 저급 알킬이며; R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고; R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 Ar이며; R⁶은 수소 또는 저급 알킬이고; R⁷은 저급 알킬 또는 Ar 이며; R⁸은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고; Ar은 페닐, 또는 메틸, 메톡실, 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐이다.
제1항에 있어서, Q가 CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂NHCHO, CH=N-Ar 및 C(O)NR⁵R⁶로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기이고, R³은 수소 또는 메틸이며, R⁷이 저급 알킬인 화합물.
제2항에 있어서, n이 2 이고, R¹및 R²가 모두 에틸이며, R⁸이 수소인 화합물.
제3항에 있어서, Q 가 CH₂NHR³, CH₂N(R⁴)SO₂R⁷및 CH₂NHCHO 로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기인 화합물.
제4항에 있어서, Q 가 CH₂NHR³인 화합물.
제5항에 있어서, 1-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]티옥산텐-9-온인 화합물.
제1항에 있어서, Q 가 CH₂N(R⁴)SO₂R⁷, CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH₂N(C₂H₅)CHO 및 CH₂N(R⁴)P(O)(O-저급 알킬)₂로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기인 화합물.
제7항에 있어서, n이 2이고, R¹및 R²가 모두 에틸이며, R⁸이 수소인 화합물.
제8항에 있어서, Q가 CH₂N(R⁴)C(O)R⁷인 화합물.
제8항에 있어서, Q 가 CH₂N(R⁴)SO₂R⁷인 화합물.
제10항에 있어서, N-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-9-옥소티옥산텐-4-일]메틸]메탄설폰아미드인 화합물.
제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물에서의 종양 또는 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
제6항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물에서의 종양 또는 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
제11항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물에서의 종양 또는 암을 치료하기 위한 약학 조성물.