PT91330A - Processo para a preparacao de novos derivados de guanina - Google Patents

Description

0 presente inventa diz respeita a compostas com sctivi-dade antivirai, a processos para a sua preparação s à sua uti1i-zaçlo coma produtos farmacêuticos» 0 pedido de patente europeia nS 242482 (Baecham Group p„l»c=5 descreve um grupa de derivadas ds quanina com um substi-tuints hidroKialcoxi na posiçSo 9 e que revela possuir aciividade antivirai„

Foi agora descoberta uma nova classe de compostos sstruturalíBsnte distintos que também revelam possuir actividads antivirai«

Em conformidade» o presente invento ais respeito a um composto da fórmula ΐI)?

representa hidroKÍs amino,; cloro ou GR^, emr que R-s representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbonos fenilo ou fsnilialquilo com la 2 átomos de carbono) estando

cada uma das fracções fenilo facultativamente substituída com 1 ou 2 substituintss seleccionados entre halo, alquilo com 1 a 4 átomos da carbono ou sIcomí com 1 a 4 átomos de cãrhono3 rapressnta amino ou, nos casos em que R1 representa hidroKi ou amino, hidrogénio, representa ou uma fracçSo com uma das estruturas ia), (h) ou Cc> , -CH- (CH2)nOR3 (a) -ch-ch2-

I • (CH2)mOR3 (b) -CH2-CH- (C) ch2or3

ίΡΓΕ'ΒβΠ l OU. |·“0Πρ“0·-.ι3Γΐ 'hz- i/t H.. :-r~ ':í· í o I !/ors ch2px xor6

K.~ e independentemente- um do outro H representam hidroqènio ou slquilo coíb i a 6 át.o carbono ou Tsnxlo tacuítstxvsíusrits SLtCp3txtt.ii.dcii

OU s£ UΓΠ íSSrU 3--5.1 T sãl^íBcãC EU. fc X C ^ιΤ'ΕΓι ÍIO -5,3 0 3. ^-â,V0 2 B

Mc ttriTi Qlte H .t r~0QP0tr-(rh: iiiOf i_?HX H_—; Y~ -x. U r~ 0 r:v (5 síflsinO U GufôgjQStlO Q -5 TòríuUi.5, \ 1 ) E ucis dsrivsou Qusnins* ί

Nos casos em que H., representa araino e R.-, representa hidrogénio o composto da fórmula \l) é um derivado de adsnirsa,

Nos casos SiTi que R„ representa hidroxi s R.~, representa

I ' âL hidrogénio o composto da fórmula (I) é- um derivado de hipoxanti— j là a

Nos casos sm que ambos os radicais R.. e R._. representam grupos amino o composta da fórmula (I) é ura derivado de 2?ó-dis~ minopurina. u composto da fórmula (I) é frequentemente um derivado de quanina ou de adenina, 31o exemplos adequados de R-, representando acilos acilo carboKÍlico5 tal como alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono s benzoílo facultatlvamsnts substituído no anel fenilo tal como atrás se referiu em rslaçSo a R^/R,Slo grupos acilo preferi-dosit acstilog propioni io;s butirilo5 heptanoilo s hexanoíio, SSo exemplos adequados de e R£? hidrogénio,, metilo? sitio,, n---propilo e isopropilo,, n-·,, s~? iso~ ε t---butilo s fenilo facu!tativamente substituído com ums dois ou trfs grupos ou átomos seleccionados entre halo-génio, tal como flúor,, cloro e bromo 5 e alquilo com i a 4 átomos de carbono ou alcoxi com ia 4 átomos ds carbono em que a frscçlo alquilo é ssleccionada entre as atrás referidas em relaçlo a SSo exemplos ds Ryi meti lo 3 etilo5 n-propi lo e isopro--ρ11α5 fenilo e benzi lo facultativamente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados entre meti lo j, etiIo3 n-propilo e isopropilo,, sstoKij etoxi, n-propoxi e isopropoxi5 flúor* cloro ou bromo. 81α exemplos de sais farmaesuticamenis aceitáveis do composta da fórmula (!) os sais de adiçSo de ácido obtidos a partir de um ácido farascsuticsraents aceitável tal como ácido clorídrico, ácido ortofosfórico e ácido sulfúrico» Também sSo sais farmaceuticamente aceitáveis os obtidos a partir de bases orgânicas, de prefertncia a partir de aminas, tais como etanol-amina e diaminas, e de metais alcalinos, tais como sódio ou potássio.

Uma vez que o composto da fórmula (!) contém um grupo fosfonafco, slo sais adequadas? sais metálicos, tais coma sais de metal alcalino, por exemplo de sódio ou de potássio, sais de metal alealino-terroso. tais coma sais de cálcio ou magnésio, s sais de amónio ou amónio substituído, por exemplo aqueles com talqu.il inferior laminas tais como trietilamina, hidrox i < alqui 1 inferior laminas,,· tais como 2-hxdroxietilamina. his---C2~hidroxi-~ etil >---amina ou. tris-\2~hidroxieiil l-amina. n!ote~~se que determinados compostos da fórmula <ϊ), especialmente aqueles em que X representa uma fracçlo de estrutura Ca)s Cb) ou <c)= possuem um centro de assimetria, podendo, conssquentemente, existir sob mais da que uma formas estereoméri— cas, 0 presente invento abrange ambas as formas, quer indivi-dualmente, quer sob a forma de misturas, incluindo racsmatos. Qs isómeros podem ser separados pelos convencionais métodos crornato-gráficos ou mediante a u.fcilisaçSo de um agente de resoluçlO:: AIternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados mediante síntese assimétrica a utilizando intermediários quiráli-cos»

Os compostos da fórmula (I) e ds seus sais de metal alcalino podem formar solvatos, tais como hidratas, e estes serio implicitamente abrangidos por posteriores refsrfncias no âmbito da presente memória descritiva a compostos da fórmula (I) ou a seus sais*

Deve notar-se que nos casos em que Ri representa hidroxi na fórmula (I) o composto existe sob a predominante forma tautomérica de estrutura (IA)*

0 presente invento também ai* respeito a um processo para a preparação de uni composto da fórmula Π) ou de um seu sal farmaceuticamsnte aceitável* processo esse que consiste em x> fecho do anel imidasole de um composto da fórmula (II)?

r4'och (II)

representa um grupo susceptivel de ciclização de modo a originar um anel imidazQls5 tal como amino ou um derivado de amino5 por exemplo formilamino, ou

ii) fecho do anel pirimidina de um composto da fórmula í 111 > P

(III)

em que Y representa amino ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono* com um agente de condensação com capacidade de cielicação da modo a originar um anel pirimidina com um substituindo FU, na posição .ti. Ξ:, de modo a obter-se um composto da fórmula (I) em que Ri representa hidroxi e R„ representa amino* ou iii) condensação de um composta da fórmula (IV)

com um intermediária de cadeia lateral da fórmula Cv>

R,, OCH^X ' I H' -s*i z representa um grupo dissociado. s em que5 nas fórmulas CII) a <V)5 R-j ‘ 5 5 5 "sl ' :

e K ou grupos ou representam, rsspsctivamentes R., , átomos neles convertivsis, s, se necessário ou desejado, a subsequente conversão de Ri,, , , K' s/ou ΡΪΛ, ? nas casas em que nSa representam 3 X e/ou em R1 , X e/ou Rfl3 rsspectivamente, s/ou a subsequente conversão de R«-j, 5 X' s/ou R,,? nos casos em que representam R1 5 R,?3 X s/ou R;,;i era outros R* 5 R,,, X e/ou 0 processo i) poda ser realizada, de preferencia quando Q representa formilamino, com auxílio de um agente de condensação

ciclisante, tal coma acetata de dietoximetilo ou ortoformata dos tristilo, ou mediante fusão» Q processo íi5 é realizado ds preferência tis acordo com os métodos descritos no pedido de patente europeia nS 242482, cujo conteúdo é incorporado na presente memória descritiva a titulo de referência. 0 processo iii) pode ser efsctuatío quando Z tem significados adequados que incluem hidroxi e halogénio, tal como cloro5 bromo e iodo, da preferência ipdo= ou outros grupos facilmente removidos por nucleófilos, tais como mesiloxi ou yosiloxi. A rescção tem lugar de preferência num solvente inerte, tal como dimet.ilformaniida, a uma temperatura situada entre ©°C s de preferência á temperatura ambiente. Quando Z representa hitíraxi a reacçSo tem preferencialmente lugar na presença ds um agente ds desidratação, tal como asodicarboxilato de distilo na presença de trifenilfosfito. Quando Z representa halo a rsacçáo tem preferencialmente lugar na presença de uma base tal como carbonato de potássio»

Exemplos de conversões de grupos variáveis;i a5 Um grupo hldroxi representando pode ser convertido em R, , representado por cloro mediante clorinaçlo usando um reagente tal como oxieloreto de fósforo, ds preferência na presença ds cloreto tíe tetraetilamónio e dimetilanilina (como aceitador de ácido) em CH-rCN ès temperaturas de refluxo, de acordo com α método descrito por M,. J B Robins s B» Ozanski sm Can. J. Chem.,59, 2601, 1981»

b) Uni grupo cloro representando r?* , pode ser convertido em R, representado por hidroxi mediante hidrólise cora auxilio ds ácido mineral aquoso* tal corno ácido clorídrico* ou* coa maior preferência* cora auxílio de ura ácido orgânico* tal como ácido térmico* a temperaturas elevadas* adequadamente entre 7®°C e 15©°C* tíe preferência próximas de 10®OC= c) Ura grupo cloro representando Ri; pode ser convertido era R = representado por araino mediante tratamento com amónia num alcanoi inferior* tal como efcanol ou metanol* numa autoclave a i®®°C durante um período de cerca de 7 horas ou* alternativamente, mediante tratamento com asida de sódio em dimetllformamida (obtendo-se um intermediário Ri representado por N_r>* seguido pela redução com formato de amónio /paládio sobre carbono* em metanol.. d) Um grupo alcoxi representando R*,* tal como mstoxi* pode ser convertido em R, representado por hidroxi pelos métodos descritos por R„ Haines em J* Med= Che®,* 3®* 943* 1987 e por K« Ogilvis s H = R. Hanna era Cai. J* Cheai.? 62* 27@2* 1984 = e) Ura grupo araino protegido representando R*..* tal como tritil-araino* pode ser convertido em amino mediante o tratamento cora ácido acética aquoso* de preferência ácido acético a 8Θ%* a uma tsfiiperaturd elevada* próxima de 80*0= R1, pode representar também ftalimido* que pode ser convertido era araino mediante o tratamento com meti1hidrasina ou hidrazina num solvente inerte* tal como diclororaetano* è temperatura ambiente* \ bLa-i—.r_Β'ΐ?. .‘i· jL. a) R.-,.. pode representar amino protegido? tal como formi lamino-* que pode ser convertido em representado por amino mediante hidrólise„

XlzJL a) ¥<~; representado por hidrogénio pode ser convertido em R^ representado por acilo mediante os convencionais processos de aeilaçSo. h) R-r pode ser substituído por um grupo protsctor que pode ser removido mediante métodos de desprotecçlo convencionais.

No pedido de patente europeia nS 242482 dsscrsvsin-se exemplos adequados de grupos protectores e de processos para a sua remoção» SSo grupos protectores aarticularments adequados es grupo bensiloç removível mediante hidroqenaçlo catalítica usando paládio sabre carbono s ácido acético a o grupo acetato» removível mediante hidrólise ácida usando HC1 2 H em etanol ou o grupo t-buiildimetilsililo» removível com auxilia de ácida acético a 80% a uma temperatura elevada, próxima de 90*C. a) Nos casos em que R,_ e em E£i nao representam hidrogénio podem ser convertidos em R,_ e representados por hidrogénio com auxilia de um agente de tíesestsrificação» tal como brometo de trimetilsililo, num solvente aprótico tal como dicloroíiietano ou dimstilfprinamiria ? à temperatura ambiente5 tal como é descrito por C„ E= McKsnna s outros em J„ C- = S« Chefiu Comnu? 7391979»

X A conversão seleciiva ds um dos radicais R_ s R, sm

Zj o hidrogénio pode ser efectuada nsediante q tratamento com o ião hidróxido, tal como é descrito por Rabínoisits em J. A» C= S.., 82.= 45ó45 196©= b) , pode representar hidrogénio, que pode ser convertido sm mediante o tratamento com QRj, , em que Q representa um grupo dissociado s &Ά tem o significado que lhe for atribuído* 0 representa de preferencia um grupo tosiloxi* As eondiçSss para esta rsacção slo as sequintess i) Formação preliminar de um alcóxido usando uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente aprétlco, por exemplo dimetliformamida» ii) Reacção coo? QIX a uma tensperatura próxima da ambiente* A reacção encontra-se descrita por A=. Holy s outros em Collsct,. Cesch* Chsm.= Comin,., 47.. 3447, 1982» Neste caso, R,_ e Ri não representam hidrogénio» o) Rs, pode representar hidrogénio que pode ser convertido, no caso em que X representa a fracção (a) em que n representa i e R~ representa hidrogénio, em representado por CH^POíOH)(OR-) mediante o tratamento com CiCH^PCl», sequido pelo tratamento com uma base, seguido por OR*--, ds acordo com o método descrito por

t-J A* Holy s outros em Csech» Chern» Comeu , 50, I5®7, 1985 e ihid, 52, 2775, 1987»

Deve notar-se que as conversões atrás descritas podem ter lugar por qualquer outra ardera, desejada ou necessária, com vista â obtenção do composto final desejado da fórmula ¢1)=

Os intermediários da fórmula (II) podem ser preparadas a partir de ura correspc^ndente composto da fórmula (VI)

(VI) e per intermédio da agentes intermediários da formula (V) em que 1 represente 0H? tal corno atrás se definiu* de acordo com os métodos descritos no pedido da patente europeia nS 242482s isto é? mediante a conversão do composto da fórmula <v> em que Z representa OH no derivado de ítalinsidoxi seguido pela reacçlo com mstilhidrasina* tal como se descreve na subsequente Descrição 1„ 0 composto da fórmula íVI) em que Ri, representa claro e Rn representa amina é um composto conhecido,, descrita por Tsmple e outros em 1= Drg* Chem=? 4Θ {21), 3141* Ϊ975» 0 composto da fórmula CV!> em que R1.. representa cloro e R;? representa hidrogénio é um composta comercializado,,

Os intermediários da fórmula (III) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no pedido de patente europeia nS 242482„

Os compostos da fórmula (IV) são preparados a partir de compostos da fórmula (VI) em que a grupo amino na posição 5 se encontra for®liado mediante a reacçlo com RQONH^? em que RÍS representa um grupo prctectcr, de modo a obter—se um compcssto da fórmula Cvíl)

Ύ

(VII) que pode ser ciclisado ca® acetato da disioKimeiilo de modo a obter-se um composto ds fórmula (IV) s® que o grupo OH se encontra protegido,, 83a significadas adequados ds Rss henzilo,, removível por hidrogenaçlo? s o grupo tetrahidrapiran-2-iIa,, removível mediante tratamento com ácido acético a 60% á temperatura ambiente» fi preparação de intermediários da fórmula CIv) foi descrita nos pedidos de patente europeia nS 313289 e 31922B (Beecham Group p„l„c„)„

Os intermediários da fórmula (V) sSo compostos conhecidos ou podem ser preparados mediante métodos análogos aos utilizados para preparar compostos estruturalmente semelhantes? tais como os apresentados na subsequente Descrição 1 a) s b)«

Deve notai1—se que? nos casos em que X tem uma das estruturas Ca)» Cb> ou íc) no composto da fórmula (Π resultante;, a síntese do intermediário da _ fórmula (V) em que Z representa hidroKi poda incluir a desprotecçla selsctiva de um intermediário em qus Z represente hidro;<i protegido s R^. se encontra substituído por um grupo protestar»

Os intermediários das fórmulas (II)5 ΠΙΙ) s (V) em que Z se encontra substituído por um grupo aminoxi s em que R3, representa R^ tal como foi definido em relação á fórmula (1) sSo considerados novos e constituem um ohjecto do presente invento»

Os sais farinaeeuticamente aceitáveis pode»! ser preparados de modo convencionai 3 por exemplo,, no caso de sais ds adição tís ácido» mediante a reacção com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado»

Deve notar-se que o presente invento dis respeito a um processo para a preparação de um composto da fármula (I) em que K tem uma das estruturas <a)? Cb> ou Cc) e R_,, representa hidrogénio 3 processo esse que inclui a desprotecção de um correspondente coaíposto da fórmula (I) em que R_ se encontra substituído por um grupo protestar» SSa métodos preferidas ds desprotscção5 tal como atrás se descreveu? as remoçSes dos grupos benzilo? acetato ou t-butildímetilsililo» 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R^. a R, representam ambos hidrogénio» processo esse que inclui a dsseste-rificação de um correspondente composto da fórmula Cl) em que R,~ s Rh representam o mesfííO grupo alquilo ou grupo fanilo facultati-vamants substituído»

Ds compostos ds acordo com o presente invento são potencialmente utilizáveis no tratamento ds infseções causadas por vírus3 especialmente lentivirus5 tais como vírus visna s vírus da imunodsficiância huiBana e ainda o vírus da varicela-zona s o oitomegalovírus»

Alguns dos compostos de acordo com o presente invento podem ser ainda agentes inibídorss de vírus tumorogénicos e/ou potencialmente utilizáveis no tratamento de doenças neoplásticas5 nomeadaments cancro» 19 ~~

'V

Qs compostos da acordo com o presente Invento podem ser formulados para serem utilizados sob a forma de composições farmacfuticas* Em conformidade? é outra abjscto do invento uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula íl) ou um seu sal fârmacsuticamants aceitável em conjunta com um suporte ou excipienie farmacsuticamente aceitável* A composição que pode ser administrada a seres humanos pela via oral pode ser formulada como Ksrops5 comprimido ou cápsula* Mo casa ds a composição se encontrar sob a forma de comprimido,: pode usar-se como suporte qualquer suporte farmacêutico adequado á formulações destas composições sói idas3 por exemplo sstearato de magnésio,: amido* lactose, glucose» arroz 5 farinha a giz* A composição pode também tomar a forma de uma cápsula ingerível, por exemplo de gelatina, contendo o composto ou sob a forma de um xarope, uma solução ou uma suspensão* São suportes farmacêuticos adequadoss álcool etílico, glicerina, salmoura s água a que podem ser adicionados agentes aromatizamtes ou corantes para formar xaropes* Os compostos também podem ser formulados com uai suporte líquido estéril quando se destinam a injecçSes* A composição também pode ser formulada ds modo apropriada para a aplicação tópica sobre a pele ou os olhos*

Quando destinada à aplicação tópica sobre a pela, a composição pode ser formulada como creme, loção ou unguento* Estas formulações podem ser formulações bem conhecidas dos especialistas da técnica* tais como as descritas nos manuais de farmacêutica e cosmética, por exemplo Harry's Cosmefcicology* publicado por Lsonard Hill Books e British Pharmaeopsia* 2® -¾. - «

ν t· 'v ' ' A composição destinada a ser aplicada sobre os olhos pode ssr uma composição do tipo gotas oftálmicas bem conhecida dos especialistas da técnica ou uma composição da tipo unguento* A composição de acordo com o presente invento encontra--se de preferfneia sob a forma de unidade de dosagem ou sob qualquer outra forma que possa ssr administrada numa dose única* Uma unidade de dosagens adequada pode conter entre 5® mg e 1 g de ingrediente activo, por snemplo 1®® mg a 5®® mg de ingrediente activo*

Estas doses podem ser administradas 1 a 4 vezss por dia QUj mais usualmente, 2 a 3 vezes por dia* A dose eficaz de composto situa-se em geral entre lf© mg/íkg de peso corporal) a 2® ®g/Ckg de peso corporal) por dia, mais usualmente entre 2,® mg/(kg ds peso corporal> a i® mg/ikq de peso corporal) por dia* NSo se observam efeitos toxícológicos inaceitáveis no Smbito dos intervalos de dosagem atrás descritos* Q presente inventa diz também respeito a um aiétodo para o tratamento ds infscçSes causadas por vírus em seres humanos ou animais* caracterisado por se administrar ao referido ser humano ou animal uma quantidade eficaz, não tónica, ds um composto da fórmula Cl) ou de um seu sal fararnaceuticamente aceitável* 0 presente invento diz também respeito a um composto da fórmula (Ϊ) ou a um seu sal farmaeeuticamente aceitável utilizáveis camo substâncias tsrapsutieamsnts activas, em particuler no tratamento de infeeçSes causadas por vírus* - ·.·; · '

Os exemplos que se seguem destinam-se presente inventog as descrições qus se sagus® ilustrar a preparação de agentes intermediários* a ilustrar o destinam-ss a

Η ο Β κ5θ\ΙΙ | p-ch2och2xo

Reo7

Ex.No. X n/m Ba RkO/RgO B 1 -(CH2)2- - - (EtO)2 G 2 "(CH2)2- - - (HO) 2 G 3 -(CH2)2- - - (EtO)2 D 4 -(CH2)2- - - (HO) 2 D 5 -(CH2)2- - - (EtO)2 A 6 -(CH2)2- - - (HO) 2 A 7 -(CH2)2- - - HO/EtO G 8 (b) 1 H (EtO)2 D 9 (b) 1 H (HO) 2 D 10 (b) 1 H (EtO)2 G 11 (b) 1 H (HO) 2 • G 12 (b) 1 ^ H (EtO)2 A 13 (b) 1 H (HO) 2 A 14 (b) 1 H HO/EtO A 15 (a) 1 H (EtO)2 G 16 (a) 1 H (HO) 2 G 17 (a) 1 H (EtO)2 A 18 (a) 1 H (HO) 2 A 19 (a) 1 H (EtO)2 D 20 (a) 1 H (HO) 2 D 21 (b) 0 H (HO) 2 G 22 (b) 0 H (EtO)2 A 23 (b) 0 H (HO) 2 A 24 (c) - H (EtO)2 G 25 (c) - H (HO) 2 G 26 (c) - H (EtO) 2· A 27 (c) - H (HO) 2 A » »

Descrição 1 íIntermediários <V) para qs Exemplos 1 a 6) £) 5;::Bg?n.aÃlQM_Dti 1 fosfonalto ds .dieti Io

Adicionou-se paraformaldsída <1,77 g, 59 mmol) a uma solução ds 3~benziloxipropanol (9,8 g, 59 mmol > sm diclorometano (80 Π51) e arrefeceu-se a suspensão resultante até 0OC= Em seguida fez-se passar cloreto de hidrogénio através da suspensão até à total dissolução e durante os 3w minutos subsequentes» A mistura de reacçlo foi depois sacada CHgSO^K filtrada a reduzida sob vácuo de modo a obter-se o éter clorometílico de 3-benzi ioxi-propila safe a forma de um óleo incolor» nu.,,, (película) 28èô, 1.13© on „ S,, (CDC1_) 1,9© C2H, fííc\K ’ ΓΊ Cs m» CH2CHgCH25 3552 <2H, t, J=é Hz, qj^QCH^h). 3577 <2H, t, J=è Hz, CH^OCHjCI)5 4,50 (2H, s, PhCH^O), 5,53 <2H, s, OCH^Cl), 7,4® <5H, s. C.H,_>.

& O 0 a-cloro éter bruto foi agitado durante 2 horas a Í4ô°C com trietilfosfIto ml, 59 ffimol) & tíurants mais 6Θ horas a 25°C» Apés evaporação sob pressão reduzida o resíduo foi tomado em clorofórmio, lavado duas vezes com hidrogenocarbonaio ds sódio saturado s uma ves com água» 0 entracto de clorofórmio foi secado (rlgSO*), filtrado e evaporado sob vácuo» A croma to-grafia do resíduo sobre coluna de sílica usando hexano/(acetato de efcila) como eluente ls3 deu origem ao fosfonato de 3-benzi l-o-Kipropoximetilo sob a forma de um óleo incolor (12,2 g, 65%)» (película) 287®, 124® e 1®5® cm l, Su (CDCl^.) 1,37 (6H, J=7 Hz, 1,9® <2H, m, CH^CH^CH,), 3,50-3,95 C6H, ffl, PhCH^OCHg. e CH^OCH^P), 4,2® (4H, m, <CH^CH^O),), 4,52 <2H, s, PhCH^O), 7,4® Í5H, s, CJ-ψ. b> 3Hi i d rο x i ρ r□oo x i me t iIfos fona to de distilo

Adicionou-se paládio sobra carbono a i®% (4S5 g) a uma solução da 3-bensiloKÍpropoximefcilfosfonato da distilo <145é gs 46 mmol) em etanol (25Θ ml) e ácido clorídrico 5 M (4 ml) s a mistura da reacçSo resultante fai agitada sob uma atmosfera tís hidrogénio durante 6 horas* 0 catalisador foi removido mediante filtração através de uns papel da fibra de vidro e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida* 0 resíduo foi em seguida dissolvido em clorofórmio,, secada (MgSQ^),, filtrado e reduzido sob vácuo dando origem ao 3-hidroxipropoxi®etilfosfonato de dietila sob a forma de um óleo incolor CB597 g5 86%)= nu„,.. tpelícula) 3419, 2935* 1241, 1029 cm"1 > * «tl íi fl ÍCDCU) í546 <6H5 t, J=7? 1 Hz, (CH^CH^) , 1=,83 (2H, m, CH^CHçj.CH.-j) 5 3573-3379 Í5H, m, CH^XH^CH^ e OH (D„0 permutável)) , 3581 <2H» d, J=7*9 Hz* CH0P), 4,18 (4H, m3 (CH^.CHX))^) * A- W MM Si c> S-tW-Ftalimidoxi)prqpQximetilfosfonato de distilo

Arrefeceu-se até ©°C uma mistura tíe 3—hidroxiprDpQHime— tilfosfonato de dietilo (8,,9¾ g, 39,3 smol>, N-hidroxiftalimida (7%7Θ g? 47,2 mmol) e trxfeni1fosfina <812538 gs 47,2 mmol) em tetrahidrofurano (2¾¾ ml) a que adicionou azodicarhoxilaio de dietila (7,43 ml, 47,= 2 mmol) sob agitação» A solução foi em ssquida agitada durante 24 horas a 25°C & depois evaporada até à secura» 0 resíduo foi triturado por duas vezes com êtsr5 evaporado até á secura ε subsequentemente cromatografado com hexano/-acetona 3s:l como eluente dando origem ao 3-(f4-ftalimidoKi)propo-xissetilfosfonato de dietilo (8,,8 gP 60%) sob a forma de um óleo incolor„ nu_x.. (película) 2990, 1785, 1740, 125®, 1Θ3® cm 1. hivSí fs (CDC1X) 1,51 <6H.1 t, J=7,0 Hz, (ΟΗ-ΧΗ^Ο) 2,Θ7 <2H, m, CHUCHU) , 3,85 í4H, m, CH^OCR-p), 4,19 (4H, í«, (CH^Cfeúp)^) , 4,32 <2H, t, J-6,2 He, CH„ON>, 7,63-7,86 <4H, m, C,H„>. ‘ o -f d) SrftgtinopXQ .....Qs.....d ie t i 1 o

Arrefeceu-se até ®°C uma solução de 3—<N-f talimidoKi }-propoximeiiifasfanato de distilo (8,8® q, 23,7 mmol) em dícloro-metano í/θ ml) a que se adicionou hidrazina metálica (2, li ml, 33,5 ir®g1) sob agitação, A solução foi então agitada a 25:;iC durante mais 2 horas e, em seguida, filtrada. Após remoção do solvente sob vácuo o resíduo foi triturado com éter, A concentração do filtrado seguida de cromatografia com cloroférmio/eta-nol 3®sí como eluenta deu origem ao 3-aminoprcj]:3Qximetilfosfonato de distilo <5,07 g, 89%) sob a forma de um óleo amarelo pálido» (película) 3313, 2984, 1242, 1Θ53 cm~'A, Su (CDCi.^) i,37 {6H3 t, d=7,0 Hz, ÍCliXH~0>2>, 1,9® Í2H, m, CH^CH^CU,), 3365 <2H, t, J=ó,3 Hz, CH^OCH^P) , 3,74 C2H, t, •ti. d. -:i_ 3-6,29 Hz, CH^OMi-^}, 3,89 (2H, d, J=8,5 Hz, CH^P) , 4,18 C4H, m, (CH-CHap)^), 4,40-5,40 <2H, s largo, ONH^).

Dascricão 2 (Intermediários para as Eíísmplos 1 a 4) a) 4-Cloro-ò-l3-(dietQKifosforimeto;<i ) proposlamino3-2,5~dlforma-OLid.op_irAmi_d.ina

Aqueceu-se atá 1®®°C e manteve—ss a essa temperatura durante 2 horas uma -mistura de 3-aminapropo>;iiBstiIfosfonata (4 g, iè,6 mmol), 4,6“dicioro~2,5~diformafflidopirimidina (3,9 g, íé,6 íMsol) e di-isopropiletilamina (8,67 ml, 49,8 mmo 1) em diglimai CB® ml>» Após remoção do solvente sob pressão reduzida, d resíduo X .- foi cromatografsdo asando clorofórmio/etanol íí®©sí, 5©sl? i©ni) como síuentB» Obteve-se o 4-cloro-ò~C3~(dietowifosforíIfDetoKi)~ prQpoHamincJ3-2s5“diformamidopiriflíidina sob a forma de um óleo amaraIo (4,61 o, 63%)* nu^i; (película) 32©©» 299©» 2Ó9©, 159©, Í22©, í@4© cm”1» §H nCD^)7S03 1,22 Í6H, t, J=7 Hz, CCH^CH^O)^, 1,85 C2H, m, CH7CHç,CH2), 3,65 (2H, t, J=6,3 Hz, CfU3CH„P) , 3,4© Í2H, d, J=S,2 Hz, CH2P)? 3592 (2H, t, J=6 Hz, Ctt^pm, 4,©4 C4H, b, CCH^CH^O)^), 8, 15 Í1H» s, CHO) , 9,25 <1H, s largo, CHO), 9,43 (X H» s largo, Dn0 permutável, NH>, i©,76 C1H5 s largo, D^O permutável, WH) , 1©,86 (1H, s largo, D»Jj permutável, WH)„ Encontrados M' 439, i©15» Ci ^R^ClH-D-yP rsqusrs n' 439, í©24» b> é>-Cloro—9-C3— (dietoKif osf ori Imetoxi ) proseai j-2-fcrmamidopuri— na 3

Aqueceu-se até 12©°C s manteve-ss a essa temperatura durante 2,5 horas uma soluçSo de 4~ciarQ-ê-C3“(distoxifosforiiffie·--toxí)propoK5míno3-255”diformamidopirimidina (4,48 g, I© mmol) em acetato de dietoximetilo (4© ml). Após remoçlo do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em metanol <5© ml) e adicionou-se amónia a 88% (2© ml) à saluçlo resultante que foi agitada durante 2 horas a 25°C» A mistura tíe reacçao foi subsequsntemente reduzida sob vácuo e co—evaporada por duas vssss com metanol» 0 resíduo foi cromatoqrafado usando clorofórmio/etanol í©©sí como sluents» Obteve—se a è—cloro—9—C3—Ídietoíltosforilmetoxi)prapo-xi3-2-íormamidopurina (2,92 g, 69%) sob a forma de um óleo amarelo = nuípisH (película) 3117, 1709, 1612, 1577, 15Θ8, 1244» 1Θ27 cm"1. SH L(CD_)^S03 1,23 <éH, t, J=7 Hz, (CHL^CH^O), > , 1,97 <2H, m, 8Η20Η^0Η^>, 3,74 C2H, t, J=1 Hz, CH^OCH^), 3,84 Í2H, d.

3=8*0 He* CH,P>, 4*Θ4 <4H, m, (CH„CHJ3)^)? 4*48 <2H* t* 3=6*3 Hz* CH^ON)* 8*83 (1H* 5* H-8)* 9*37 Í1H, s largo* CHO)* 11*30 <1H* s largo* D^O permutável* MH> = Encontrados C 40*05* H 5*22* N 16,35%; M+ 421,0921. C H„.Cip7P' requers C 39*87* H 5*92* N J X *1* ·£·*«* -í / 1 és * 60% ξ νΓ 42 í *0918.

Descrido 7 (Intermediários (9) para os Exemplos 15 a 18) a} Aliioximetilfosfonatp de dietilo

Adicionou-se* a uma suspensão* lavada com hexano* de hidreto de sódio a 6Θ% (262 mg* 6*5 mmol) em éter dietllico (1Θ ml)* hidroximetilfGsfonato de distilo (1 g* 5*95 mmal) s a mistura de rsaeção resultante foi agitada durante 1 hora a 2@°C sob uma atmosfera de azoto» Adicionou-se gota a gota brometo de alilo e agitou-se a mistura de reacçlo durante 2 horas a 2θ°ΰ = Os sólidos foram retirados por filtração s o filtrado foi diluído com dic1orometano (3Θ ml)= A solução foi lavada com água <2 κ 3Θ mH* secada írlgSO»} e o solvente foi evaporado» Obteve-se α aliloKimstilfosfonato de dietilo (0*85 g* 69%) sob a forma de um liquido límpido que não necessitou de uma ulterior purificação» nu.i.. (película) 126®, í®3® s 96® cm Ή 8,, <CDCI_»> Hídít * * l~í O* 1*34 (6H* t, 3=7*3 Hz* 2 x CHH * 3,71 (2H* d* 3=8*3 Hz* CH^P), 4*17 <6H* m* 2 >í CHgCH^ + CH^OCH^'), 5,28 (2H, m* Cit,. = CH>* 5*88 (1H, m, CH0=CH>. ji. b) 2,,3-Di-hidroKiproponimetilfosfonato de dietilo

Adicionou-se* a uma solução de aliloximetilfosfonata de distilo (4*2 g* 2Θ*2 mmol) numa mistura de acetona (5® ml) e água (25 ml)» tstróxido de ósffiio (í cristal) e 4-metilmorfolina-N-áxi··-do (3*8 g* 32*2 mmol)» A mistura de reacçlo foi agitada a 2®°C k 29

sob uma atmosfera de azoto até não existir qualquer alqueno inicial (6 dias)= Os solventes foram evaporados sob alto vácuo e o resíduo foi cromatoarafado sabre sílica usando cloroférmio/sis-ηαΐ ΙΘίΐΙ como eluenie» Obtsve-se o 253-di~hidroxipropoximefil·-fosfonsto de dietilo <4,2 g, 86%) sota a forma de um liquido límpido» nu 4„ (película) 34©Θ, 105Θ, 123®, 1100, 1030 e 960 cm”1. < CDC1 ) 1,35 <6H, t, J=7,3 Hz, 2 x CH^Cru) , 3,2© C2H, 5, Do0 permutávels 2 x OH), 3,62 (5H, m, CaJjH + CHOH + CH^nnW2F)5 3?79 f-2H, d, J'~852 Hz, CH2P) , 4,14 Í4H, m, 2 κ -Cf-LCj-U» m/z 243 (MH‘, 13%)« Encontrados C 3Q,5©, Η 7«7Θ%= C„H qjOAP»0,4R~S0 requers C 38,52« H 7,9% = c > 5r t-But ild imet ijsi 1 í loxi-2-hidroxiaropgx. imeti 1 f osf pnato de âistilo

Agitou-se durante 16 horas a 2©°C sob uma atmosfera de azoto uma solução de 2,3-di-hidraxiprapaHÍmefcilfosfonata <4,15 g, Í7,Í mmol), trietilamina (1,9 g, 2,62 ml, 18,81 mmol), 4-dimetil-aminopiridina <84 mg, β,7 mmo1) s t-butildiraetilclorosilano (2,92 q, 19,4 snfflol) en* diclorometano <5© ml) = A solução foi lavada com água (5® ml), clorsta de amónia saturado (5® ml) e secada <Na„SD„>= Os solventes foram evaporados até se obter um óleo amarelo que foi cromatografado sobre sílica usando acetato de atilo como sluente« Qhtsvs~se α 3-t-butildimetilsililoxi-2-hi-droKipropoximetilfosfonato de dietilo (4,35 q, 71%) sob a forma de um liquido amarelo limão pálido» nu^v (película) 34Θ®, 14Ó®, 1240, 1100, ΪΘ20 e 96Θ cns~' » 5h (CDC1_) 0,05 (6H, s, ÍCH^SI), ©,86 (9H, s, (CH^)^C), 1,31 Í6H, J=7,3 Hz, 2 κ CH^CH^), 2,5@ UH, s largo, D?Q permutável, OH), 3,70 <7H, m, CHgpSi 4- CHOH + CR^CBgP) , 4,12 Í4H, m, Λ

Ξ κ CH^CH,)· ιβ/ξ 357 <ΜΗ% 3%), 34! tM-CH^+, 4%). Encontrados C 46,89, Η 9,23%C^H^O^PSi requer C 47,17, H 9,33%= d > 3- t-By111 d 1 me tilsllil o ηϊ-2-i M~ í t a 11 o i dg κ i ) p r o so κ i me t i 1 f os f o~ natQ-ie-digtilg,

Arrefeceu-se até ©°C uma solução de 3~i~butiidimstilsi~ lilo>?i--2-hidroxiprppoKiffletilfosfonato de distilo <€>,9 g, 2.53 mmoi ) , N-hidroMif talimida <©,49 g, 3,©3 mool > e trifeni 1 fosf ina (©,8 g, 3,©3 mroal) em tetrahidrofurano seco (5® nu), tratou-se com asodicarboxilato de dietilo (0,66 g, ®,6 ml, 3,8 muiol) e agitou-se a 2©°C durante 16 horas, 0 solvente foi evaporado, o rssídwD semi-sólido foi triturado cométer (2 s 5® mi) e filtrado, 0 éter foi evaporadc? e o óleo foi cromatoorafatío sobre sílica usando acetato de etilo / metanol 5©sl como eluente. Obteve-se o 3-t“butildimetilsililojíi-2-(N-f talifflitíoxi ) propoximstilfosf onato de dietilo (1 y, 79%) sob a forma de um óleo amarelo pálido, nu iv (película) 179®, 173®, 146®, 137®, 125®, 1®2© e 96S cm""1 „ 5,« <CDCI_,) 0,05 (6H, s, (CH-*)„Si>, 0,85 (9H, s, 'ri -2* ·_> jL ‘ CCH^J-C}, 1,32 C6H, t, J=7,3bHz, 2 κ CH„CfcL=>, 3,9® <6H, m, CHçOSi 4- CHgOCHgP), 4,11 <4H, m, 2 κ CHgCH·^>, 4,42 C1H, «í, CHON), 7,8® (4H, m, ArH), Encontrados C 52,55, H 7,31, H 2,697= MH’ 502,204®, C^HTiNGRPSi requers C 52,68, H 7,23, H 2,79%? MH* 5©2,2©26= e> 2-ftmiηο κ i-3-t-but i1ri ime t iIs i1i1ox i propo x i met i1f osf on ato de -f

Arrefeceu—se até ®°C uma solução de 3-t-fautildimetilsi— liloxi“2-<N-ftalifflidoxi)propoximetilfosfQnatQ (3,7 g, 7,39 esmoí) em diclorometano (1©® ml) no decurso da adição de metilhidrasina í©,68 g, 0,79 ml, 14,8 mmol) e agitou-se a mistura de rsacçSo resultante durante 2 horas a 2©°C» A mistura de rsacçlo foi filtrada,, o solvente foi evaporado e o resíduo foi suspendido em éter e novamsnte filtrado» Q éter foi evaporado e o óleo residual foi croffiatoçraíado sobre sílica usando acetato de etilo como eiuent©» Obteve-se o 2~aminoxi“3~t-butildimstiIsililaxipropOKÍ-mstilfosfonato ds distilo Cl„7 g, 63%) sob a forma de um óleo límpido» nunj4v (película) 348©, 332®« 15?®« 146®, 125®, 11©®, s, ÍCHT)0Si), ® ,86 (PH, s. i®5® s 96® cm"1» o,, <CBC1„> ®„®5 (ÒH,

1~1 O

CCÍ-U)._C)? 1,32 •J? O C6H, ts u~7,3 Hz 5 2 x CH^CH^), 3,7® C7H, m, 4,11 <4H, m, 2 x CKXH-), 4,8® (2H, s largo, Do0 permutável, NH-, > = Encontrados C 45,24, H 9,22, N 3,7®%? MH5 372,1947« C. H^NO^PSi requers C 45,26, H 9,23, N 3,77%5 MH+ 372,1971« CH^OSi + CHONH„ + CH^OCH-p),

Descriclo 9 (Intermediários para os Exemplos lo, 16, 19 s 2®) a > 4--"(l.;-t--Butildimetilsililoxi-5-dietoKlfosforilmetoxiprQp-2- rQMmjJigI-àrclgrp-2,5-d if orgamidopir intid ina

Agitou-se durante 3 noras a 15®°C uma mistura de 2~aminoxi-3-t-butildiíTistilsiI iloxipropoximetil fosfonato da distilo C®,8 g, 2,16 mmol), 4,6—dicloro-2,5-diformamidapirimidina \®,15 q, 2,16 mmol) e di-isopropiletilamina C®,84 g, 1,12 ml, &«47 mmol) em diglima (20 ml)» 0 solvente foi evaporado a o óleo residual foi crofiiatoyrafado sobre sílica usando cloroférmio/msta---nol 40§i como eluente» Obteve-ss a 4-Cl-t-butildimetilsililoxi--3-distoxifosforilmetoxiprop-2-oxiaffiino)-6~cloro-2,5~diformamido-pirimidina (©,74 g= 6®%) sob a forma de uma espuma amarela» numáy CKBrJ 322®, 17®©, 159®, 147®, 125®, i®2® e 96® cm-1. $H <CDC1X) ©,9@ <6H, s, (CHT)0Si), ©,89 <9H, s, CCH?)?C>, i

l, 35 <6H, t, 3=7,2 Hz, 2 x CH^CH^), 3,85 Í7H, m, CH^OSi + ~ CHQM -í- CH^CH^P) , 4=17 (414, m, 2 x CH^CH^i , 8,®6 ÍÍH, s largo, 0,0 permutável, NH), 8,32 ÍÍH, s, CHO), 8,7® ÍÍH, s larga, D,0 permutável, MH), 9,38 <1H, d=i©,i Hz, CHO), 9 = 8© <1H, 3 largo, D.-jO permutável, NH> = Encontrados C 42,16, H é,34, N 12,29%¾ π' 569,1845, C^H^N^PoClPSi requers c 42,14, H 6,54, N 12,29%| rf‘ 569,1838, b > g=llz±=Bytild Miet i js i J_ll QK.i -5--CI ietoxifqsfprilmetOKi g r o a~2- -0x1)-6-c1pro-2-fQrmafflidapurina

Agitou—se a 12®°C durante 4 horas uma solução tís 4-í l--t-batilaimetilsililoxi-"3“tíietoxif osforilíistoxIprop-"2-oxiami--· no)“-ò“cloro-2,5“-diformamidopirimidina <0,68 g, 1,19 mmol > sitt distoximetilacetato <1® ml), 0 solvente foi evaporado sob alto vácuo, o resíduo foi dissolvido sai metanol Cl® ml) s adicionou-se amónia a 88% í©,3 ml) à saluçlo resultante que foi aqitatía durante 1 hora a 20*0, Após evaporação até à secura, o resíduo foi cromatografado sobre sílica usando clorofórmio/metanol 4®sl como eluente» Obteve-se a 9~<l™t-butildimetilsililoxi~3-distoxi~ fosforilmstoxiprop-2—cxi)-6—cloro-2-forrmamidopurina <©,32 g, 49%) sob a forma de um óleo amarelo pálido, nu.^. (película) 342®, 171®, 162©, 158®, 1510, 144®, 139®, 125® s 103® cm""-·, SR (CDCl^) 0,8® ÍÒH, s, (CH^)^Sil, ©,37 C9H, s, CCH3)^C), 1,3® <6H, t, J-7,2 Hs, 2 x CH^CH^,) , 3,86 ÍÓH, m, CH2QSi * CHgOCH^P), 4,15 <4H, m, 2 x CH^CHT), 4,5® (1H, m, CHON), 8,26 ÍÍH, s, H~8>, 9,®© UH, s largo, J=l®,5 Hz, D^O permutável, NHCHO) , 9,53 ÍÍH, d, d==l©,5 Hs, MHCHO), Encontrados C 43,®2, H 6,49, M 12,18%5 H+ 352,1812, C_H-,_N_CL,ClPSi.Θ.5H-0

-~‘D D / *' Z requer C 42,82, Η 6547? N 12,47%? MHT 532,1810= c > è---Cloro—9—t l-(distox ifc?sfariImetoxi ) - j-hidrox 1 prop-2-oxi 1 -2- -· f armam 1 doguripa

Tratou-ss uma solução de 9-CÍ~<t-butiIdimstilsiIilQKÍ>— -3-ídietQjíifosforilffletoKi) prop-"2-Q>;I3-"6-~c:loro-2"-forma{iiidcipurina (:ίθ© mg, ®,i8 inmol) em tstrahidrofurano C5 ml) com fluoreto de tetrabutilamónio <6® mgP ®,18 miaol) e a solução resultante foi agitada durante 4 horas a 2©°C» 0 solvente foi reduzido sob vácuo a o resíduo foi partilhado entre hidrogenocarbonato de sódio saturado e diclorometano» 0 tíicioromeiano foi separado e secado (HgSO„) e o solvente foi evaporada sob vácua» 0 resídua foi cromatogrsfado sobre sílica usando clorofórmio/metanol 2®ni corno sluente» Obteve~se a ó—cloro-9"Cl-(dietQKÍfosfarilmetaKi) — •3“hidro5iiprop—2—OKÍ3—2~f orinamidopurina (3® mg, 37%) sob a forma de um óleo límpido» nu iw (película) 34®®, 325®, 17®®, 161®, 157® e 15®® cm"1» <CDC1.T) 1,37 <ÒH, t, J=7»ihHz, 2 κ CH^CHg.), 3,84--3,96 (7H, m, CH20H + CH2P), 4,21 C4H, m, 2 a 4,57 CÍH, m5 CHDN), 8,37 <1H, s, H~8>, 8,67 <1H, d? a=i©,l Hz, Do0 permutável, .-i- NH), 9,5® (1H, d, d=l®,l Hz, CHO). m/z CIto positivo FAB) 438 (MH+) . ^r.!^SM.MÈmlJ03ÍS^ÀMstciíi> proposilguan ina

Aqueceu-se é-cloro“9“C3-(dietoMif cssforilmetaKi ) pra-pQKÍl--2~formamidopurina (1,5 g, 3,56 mmol) até 1®®°C em ácido fórmico a 8©% (15 ml), manteve—se a essa temperatura durante 2 horas e evaporou-se sob pressão reduzida» 0 resíduo foi tomado em metanol (15 ml) s amónia a 88% (15 ml) e foi agitada a 25°C durante 1 hora após o que foi evaporado até à secura» A precipitação em água quente deu origem à 9-C3-idistoxiíasícsriIme-toxi)propoxiJguanina C0,69 g, 52%) sob a forma de um sólido amarelo pálido* nu .. 3335 * max 1694, 1475, 1390, 1249, i©26 -1 cm *14 tCD-^ )^803 ♦«* -1 1,22 í6H, t, J~7 Hz, ÍCH^CH^), i 5 90 Í2H, m. CH^CH^CH^) , 3,68 < 2H , t, J—6 Hz, CH^QCH^P), 3,83 (2H, d. J=€.*3 Hz, CH.->P} , 4,®3 (4H, m, (CH^CH^O)^), 4,31 (2H, t, J~é,è Hz, CH^QIM) ? 6,60 (2H, s largo, Lf-,0 permutável, NH^), /,9o CiH, s,

Η~·8>, 1β,50 íiHj s largo, D**0 permutável, NH) * Encontrados C 41,90, H 5,94, N 1865%, C^H^N^O.P reauers C 41*6©, H 5,91, H i ·> O o " ' ’ 18,61%. gzClziFo^o

Adicionou-se, gota a gota* bromotrimetilsilano <0,79 ml 3 6 fflffiol) a uma solução ds 9-13-(distoxifosforilínetoxi)propo-«ijguanina C®,38 g* 1 mmol) em NPN-dimetilformainida seco (4 ml) s agitou-se a mistura ds reacção resultante sob uma atmosfera de azoto, a 25°C, durante 2 horas* A concentração sob vácuo seguida da co-evaporação, por trãs vezes, com metanol deram origem a um sólido esbranquiçado que, após recristalização a partir de água quente* deu origem à 9-C3--Í fosfonomstoxi ) propoxi Jguanina (2é7 mg, B3%) sob a forma de um sólido cristalino branco, p*f* 247-250°C* nu iv ÍKBr) 3320, 1693, 1646, 1370, 1250 c<?f1» CCCD^SOi 1990 (2H* ra, CH^HgCH,) , 3,57 <2H, d* J=8,5 Hz* CH,P) , 3*67 Í2H, J=ó Hz, CHgOCHjjP), 4*32 (2H, t* J*6,6 Hz, MOO-L·)* 6*6® <2H, s largo, 0,-,0 permutável, NH?) , 7,95 CiH* s5 H~8) , 10,63 <1H, s largo* D,?0 permutável, WH)* Encontrados C 33,84, H 4,6®, M 21,57%, CpHj^Ns-O^P requers C 33,86, H 4,42, N 21,94%*

Exemplo........Z. 9"E3,-í£tQHÍ t hidroKi) f psf orlImetOKi)..propoxiHguanina

Aqueceu-se até á temperatura de refluxo em hidróxido tíe sódio a i&% (5 ml) e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas 9-C3-ÍdeioxifosforilmetoxiJpropoxilguanina ίθ,2ό g, «,69 mmol) » Em seguida arrsfeoeu-ss e adicionou-se ácido clorídrico 5 H até o pH atingir o valor 2,θ = Após evaporação até à secura, o rssiduo foi purificado mediante cromatografia de fase reversa soí metanol aquoso obtendo-se a 9-C3-<etoxi < hidroxi ) fosf orilsneto-xi>propox.i.3guanina (27 mgs 11%) sob a forma ds um sólido branco, p.f. 166-175°C. nu màx <KBr) 1693, 1646, 1595, 1477 cm -1 6.. C<CD„)_S03 H C* A- 1519 <3H, t, J~7,1 Hz, (CH^CH^O)^), 1,9Φ (2H, m, CH^CH^Cri-J, 3,66 <2H, m, CH^OCH^P), 3,â7 (2H, d5 d=«35 Hz, CHLjpí, 3,96 <2H, m, CH^CHçjjD), 4,31 C2H, t, J=6,6 Hz, CHON), 6,60 C2H, s largo, Do0 permutável NH„)„ 7,95 (1H, s, H-8), 10,64 < ÍH, s largo, D^u permutável, MH)„ Encontradas C 36,85, H 5,24, N 19,19%, ειιΗιΛ°ΑΡ“0?6Ηο° rsHuers C 36,90, H 5,40, N 19,56%» m/z CiSo positivo FAB) MH* 348.

Exemplo 15 toxi fosf or limetox1 -3- hid roxi prop-2-oy ij.quanina.

Agitou-se durante 3 horas a 120°C uma solução de 9-< i--t-butilDimetilsililoxi™3-dietoxifosforiimetoxiprop“2-oxi )-6--cloro-2-forma.'sidG-purina C2S® mg, θ,51 mmol) em ácido térmico aquoso a 8β% (5 ml). 0 ácido foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em metanol <1 ml) a amónia a 88% <1 ml) e a solução resultante foi agitada durante I hora a 2Θ°0, Após evaporação o *

resíduo foi dissolvida sm água quente (5 mi9 e extraído com éter (3 x 5 mi>= ft sdIuçSd aquosa foi obrigada a passar através de uma coluna tís sílica ens fase reversa usando metanol a um máximo de Í5%„ Obteve—se 9-í1-diatioxifosforiImetoxi—3—hidrDxiprop—2— -qxí)guanina (1Θ5 mg, 53%) :! p.f. 238~24θ°ΰ=

I cm -1 nu .. (KBr) max 380p 1700? lé®0s 138Φ, Ή θ’.* •503 15 24 CèH 5 t, J=7 CHgOHíp 3 ;?ei í 2H,, ds CH„P>, 45 ®4 (4H s m3 5¥®6 UH5 t, d=ò5® Hz, x CH^CH.,, > :i 4 ? 39 ( 12405 1030 e 960 κ (CH2CtL.)5 3 p 61 ÍH. C2H,, s largo? D^U permutável , Ν!-ί,)? 7,,86 C1HS s, H-6>f l®,:éV (1H5 s largo 5 Ό....β permutáveis NH>» m/z (ião positivo FAB) 392 (illii 2%)j 414 (KMa'3 100%). Encontrados C 39f27? H 5,,60 = N 17,78%. C1XHWN,_OAP.0,3H,O requers C 3953ò5 Η 55745 N 1/566% =

Exemplo,. 16 9rCl:-Hidrpxi-3--foefonoffletoxiprop--2-oxi)quanina

Adicionou-se braiiiatrimefeilsilana (29® sg 5 ®525 ml, 1,9 mmal) a uma solução de 9-( I-dietoKÍfosforilmetoxi-3-hidroxiprop··--2-oxi)guanina (74 mg., ®519 mmol) em N5M-dimetilformamida (5 ml) e adicionou-se a mistura de reacção resultante durante 4 horas a 2®u c:= apés evaporação do solvente* α resíduo foi cromatografada através de sílica em fase reversa usando água como siaenie* As fracçSes correctas foram evaporadas s a resíduo foi recristal içado a partir de água/etanol. Obteve-se a 9-íí-hidroxi.-3-fosf ono~ mstoxiprQp-2-oxi >guanina (36 mg„ 57%) sob a forma de uni sólida branco 5 p.f. 7300^0= (KBr) 387®5 C<CDf3r)_S0j Í7105 lambda,^, \H.-XJ) 2 = 03 (6 13 1®®) nnu 165®,, 160®h 138® „ ilé®5 i®5® a 94® cflf1*

H * 37 * 37

s ^ 11 2,75-4,25 <3H, s muito larga, D^O permutável, 3 x OH5, 3,6i C2H, d, J=4S7 Hz, CH^QH), 3,62 Í2H, d, ,1=8,5 Hz, CH^P) , 3,76 <2H, d, J-4,7 Hz, CH^OCH^P) , 6,61 <2H, s larga, DJ3 permutável, NH,·,), 7,89 < 1H, s, H~8), 10,65 (ÍH, s larga, D„0 perfisutàvel, WH),: m/z íiSo positivo FAB) 3,36 (MH*, 61%), 358 íMÍMa‘% 71%), Encontrados C 31,3.1, H 4,47, M 20,76%, C^H, ^Ν^Ο-,Ρ.® ,5Ho0 requers C 31,4©, H 4,39, N 2©,37%n

Hctividade antiviral sMum teste ds inibição CPE (monacamada estabelecida) de Isntivíras, as campastas dos Exemplos 2, 7 s 16 revelaram ser activos contra vírus vísna originando, respectivamerits, os seguintes valores da CI^s 1,©, 3 e 1© pg/rnl*

Hum teste de redução de placa, o composto do Exemplo 16 revelou. ser também activa contra α vírus da varicela-zona 6,2 pg/ffll) s contra α citomegalovírus CCIc.^ 4,4 \±q/m I>„ ** ϋ y

Claims (4)

1. REIVINDICÔSiESi is - Processo para a preparação tíe um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fsrmaceuticaments aceitável

   em que R^ representa hidroKi» amino„ cloro ou OR-, em que R.? representa alquilo5 fsnilo ou fenilo C..alquilo^ podendo as fracçSes fenilo de qualquer um deles ser substituídas com um ou dois substituir?tss seleccionados entre halo» alquilo ou C., βίοοκίρ R,.. representa smino» ou quando R., è hidroxi ou amino» R,n 1 ' --'J. pode também ser hidrogéniop X representa -CH^CH-·- ou uma fracçlo de estrutura (a)y C b> OU < c 5 s -CH- (CH2)nOR3-ch-ch2- (CH2)mOR3-ch2-ch-ch2or3

   (a; (b; (c; III é; -á . í ò r snu. i a ; Π X Cl Γ* DO ί~-Π X O ucu grupo ds ch2p / ORg \ or6 H r-“\D ^3 1 SríDC iOíl-SClDb X HOSuSOOS5 i <3 * entre hidrogénio, substituído § & 1 q u i 1 o 0 f 0n i uu (i) o fecho de um anel de imidazols de um composto eis fórmula ¢11)t

   (II) em que Q representa uni grupo capaz de ciclizar para formar um ansl imidazole5 tal como o amino ou um derivado cio amino, por eKSiBplo, formilaminoh ou Cii) o fecho de um anel de piridina de um composto de fórmula < 111) s COY N R4'0CH2X'CI

   2 (III)

   V representa amino ou Ci-i alcoKi,, com um agente de condensação capaz de ciclisar para formar um anel de piridina com um suhstituinte :: d se obter Uã composto de fórmula (i) em que K1 é HidroKi e R0 ê aminos au (iii) a condensação de uir composto de fórmula (IV)s

   (IV) com um intermediária de cadeia lateral de fórmula <V)g R;g r DCH^X ' Z < V) em que Z é um grupo separávels s sns ques nas fórmulas (11) a (V) , ,, X% R.^.. representam respectivamente R1 r, R.7,5 R~, e RA? ou grupos ou átomos males convertivsiss s em seguidas sempre que se deseje ou seja nscessá-rios caractericado por se converter R., 5 R,v ? X' e/ou R^.. ? se forem diferentes de R. ? R.-j5 X e/ou s em R.* s R^? X e/ou R/s respectivamente? e/ou por se converter R1 , 5 Ri,, s X' e/ou R„; quando sSo R1 ? R„s X s/ou R* em outros R.= P R.~.? X e/ou Rfl» 2â - Processo de acordo com a Reivindicação 13 caracts-risada por R, ser hidroni e R7 ser amino? ou R., ser amíno e R7 ser hidrogénio» ·»

   ^ ^ ν “ 3§ Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2? caracterizado por X ser c .•L. 4â - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações ls 2 ou 3, caracterizado por X ter a estrutura <a> ta3. cama foi definida na Reivindicação ís e n ser t. aã - Processo de acordo cora qualquer uma das Keivindi-caçSss 1 a 4g caracterizado por R,_ s serem ambos hidrogénio» éã - Processo de acordo com a Reivindicação 1? caracts™ rizaoo por se preparar um composto seleccionado entre o grupo constituído pors 9-C3-í dietoxifosforilmetoxi 3propoKiiguaninas 9— L3— C fosf DnDiaeioKi) propo:d. ]gaanina? 2sfe-diamino-9“[3-C dietoxifosforilmetoxi)propoxi 3purina, 2 5 6-d iamino-9--E3- C f osf onometoxi ) propoxi 3 purina 5 9~!13-< die toxi f osf oril metox i > propoxi Jadenina,, 9-1.3-- ç fosf onometoKi) propoxi j aderi ina5 9-C3-Cetoxi{ hidroxi)fosforilmetoxi)propoxijquanina5 2,, ô-dianiino-9-Γ {3-dietoxifosf orilmetoxi-2-hidroximetiϊ > prop-oxi 3purina? 2 ? è-~d i am i n o-9— l (2-hidroKÍmetxl-3-f osf ononsetoxi) propoxi 3purina 3 9--l < 3-dietcKÍf osf QrilínetQKÍ--2--hidrcKinistil) propoxiilgusnina s 9- Γ í 2~· h i d ro κ í me t i 1 - 3- f dsf on orne t ο κ i) ρ r d dq k í 3 g u an i n a 3 9---E í 3--dietcxIfosforiIffletDxi™2“hitíro>iimstil) propoxi jaclsnins, 9-l (2~-hiaroKÍmeti Ι-3-fosfariDinetoni) propaxi jadenina,. 9-T. (3-etQKi (hidroKi) f osf orilmeioxi ) ~-2-hidroMÍffistil) propoxi3 guaninaj
2. 9--C l-dietoxí ÍDsforiImetoKÍ~3”hidrofíiprop--2~o;<x )guanina3
3. 9-C l““hidraxi-3-fQsfQnoffleto;<iprop"-2~axi)guanina? 9- { i-”dietpxxf osf orilfnstDXi“'3“hidrDxiprDp--2~oxi )adenina 5 9- ( i-HidroK i-3-f osf onofuetoK iprop~2~oM i) adenina 3 2?6™dxamino—9"-L 1- (distoKif osfori Ifnstoxi }~3-hidroKÍprop-~2--oxi3purina„ 23cr-dIaminO"-9-C í—hidroxi~3- C f osf onoiita+oxi ) prop—2-okí 3purina 9--C2-hidrox 1--3--( fosf onometoxi) prapoxi jguaninas 9--C3--(dietoxifQsforilmsto>íi )-2"-hidroKlpropoxi3 >adsnina5 9--L2--hidroxi-”3~( fosfonomstoxi) prapaxi]adsnina5 9-L4-(dxetoxifosfDriImetoxi 5-i“hidroxibut-2-οκi jguanina?
4. 9-C j.~hidroKl-4-< fosfonometoxi 5 bui~-2-~oxi3guanina5 9-l4~< dietoKifasforiImstoxi >-í—hidroKibut-2—okí 3)adsnina s 9--Γ i-~hitíroKÍ--4-- i fosíonoffietoKi ) but-2--oxi jsdsnina? 7§ - Método para a utilização ds uss composta da fórmula (!) tal como foi definido em qualquer uma das Reivindicações i a é ou de um seu sal farmaceuticaments aceitável, caractsrizado por o referido composto ser usado na manufactura de um medicamento para o tratamento ds infecçSss virais ou ds doenças neoplásticas tendo a composiçlo na forma de dosagem unitária de 5®mg até iq do ingrediente activo por exemplo ds i&& a 5©0mg= Lisboa, -51 de Julho de iVtíV

   1200 LISBOA