JP3072600B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウィルス剤として潜在的に有用である新規
化合物、その製造方法、およびその化合物を含む抗ウイ
ルス薬組成物に関するものである。

〔従来の技術〕

EP−Ａ−242482（ビーチャム・グループ・ピー・エル
・シー）（この主題はこれを引用することにより本明細
書中に組み込まれるものである）には式（Ａ）： 〔式中、R_aは水素、またはCH₂OH;R_bは水素、または（R_a
が水素のときは〕ヒドロキシ基、またはCH₂OH;R_cはCH₂O
H、または（R_a,R_bが両方とも水素のときは）CH（OH）CH
₂OH;R_dは水素、ヒドロキシ基、アミノ基、またはOR_e（R
_eはC_1-6のアルキル、フエニル、またはフエニルC_1-2ア
ルキルで、そのフエニル部分は１箇、または２箇のハロ
基、C_1-4のアルキル基、またはC_1-4のアルコキシ基で置
換されていてもよい）、またR_a、R_bおよび／もしくはR_c
中のOH基のいずれかがＯ−アシル、リン酸塩、環状アセ
タール、またこれらの環状炭酸塩誘導体の形態であって
もよい〕の抗ウィルス性化合物とその製薬的に許容でき
る塩が開示されている。

R_dがヒドロキシ基以外の基である化合物はR_dがヒドロ
キシ基である式（Ａ）の化合物のプロドラッグである。
実施例１にはR_aとR_bが両方とも水素、R_cがCH₂OH、R_dが
ヒドロキシ基である式（Ａ）の化合物、９−（３−ヒド
ロキシプロプ−１−オキシ）グアニンが記載されてお
る。（これを以下E1という）。

E1のいくつかの誘導体はE1のプロドラッグであり、胃
腸吸収性が改善されていることを見出した。

〔発明の構成〕

従って、本発明は式（Ｉ）： （式中、R₁は水素、またはヒドロキシ基、R₂はC_1-6のア
ルキル基である）の化合物、または製薬上許容される塩
を提供するものである。

R₂のアルキル基の適切な基としてはメチル、エチル、
ｎ−およびイソプロピル、ｎ−、イソ−、sec−およびt
ert−ブチル、およびペンチル（すべて可能な異性体を
含む）、特にイソプロピルである。製薬上許容される塩
はEP−Ａ−242482に記載されている。そのアルカリ金属
塩をふくむ式（Ｉ）の化合物は水和物のような溶媒和化
合物を形成してもよく、式（Ｉ）の化合物、またはその
塩を本明細書で言及するときにはこれらの溶媒和化合物
もふくまれるものである。

式（Ｉ）でR₁がヒドロキシ基であるときは、化合物は
式（I A）： の互変異性形を主体として存在するものである。

本発明はまた、ｉ）式（II） （式中、Ｑはアミノまたはホルミルアミノであり;R₁′
はR₁、クロロまたはアルコキシであり;R_xは水素または
アミノ保護基であり；そしてR₅は−CH₂OR₂、水素または
保護基である）の化合物のイミダゾール環閉環を行なう
か、あるいは ii）式（IV） （式中、R₁′およびR_xは上記式（II）において定義した
とおりである）の化合物を式（Ｖ） R₅O（CH₂）₃Z （Ｖ） （式中、Ｚは脱離基であり、そしてR₅は上記式（II）に
おいて定義したとおりである）の側鎖中間体と縮合さ
せ、そしてその後、所望または必要の場合、 （イ）CH₂OR₂および（または）R₁以外のR₅および（また
は）R₁′をそれぞれCH₂OR₂および（または）R₁に転換
し、そして（あるいは）、 （ロ）CH₂OR₂および（または）R₁である場合のR₅および
（または）R₁′を他のCH₂OR₂および（または）R₁に転換
し、そして（あるいは） （ハ）アミノ保護基である場合のR_xを水素に転換するこ
とからなる、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に許
容出来る塩を製造する方法を提供する。

工程ｉ）は好ましくはＱがホルムアミノ基のときは酢
酸ジエトキシメチル、またはオルトギ酸トリエチルのよ
うな環化縮合を用いて、または融合により行うことがで
きる。

工程ii）はＺの適切な基としてヒドロキシ基、クロ
ル、ブロムおよびヨード、好ましくはヨードのようなハ
ロ基、またはメシロキシ、またはトシロキシのような容
易に求核試薬によって置換される上記以外の基を用いて
行うことができる。反応はジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で０〜50℃、好ましくは周囲温度で行う
ことが好ましい。Ｚがヒドロキシ基であるときは、反応
はトリフエニルホスフィンの存在下でアゾジカルボン酸
ジエチルのような脱水剤の存在下で行う。Ｚがハロ基の
ときは、反応は炭酸カリウムのような塩基の存在下で行
うのが好ましい。

各種基の転換例を以下に記載する。

R₁′−R₁ ａ）R₁のヒドロキシ基はエム．ジェー．ロビンスとビ
ー．オザンスキ〔can.J.Chem,59 2601（1981）］記載の
方法によりオキシ塩化リンのような試薬を用いて、好ま
しくはCH₃CN中で塩化テトラエチルアンモニウムとジメ
チルアニリン（酸受容体として）の存在下還流温度で塩
素化によりR₁′のクロロ基に転換できる。

ｂ）R₅がCH₂OR₂以外の基であるときは、R₁′のクロロ基
は塩酸のような水性無機酸、更に好ましくはギ酸のよう
な有機酸を用いて高温下、適切には70〜150℃、好まし
くは約100℃で加水分解によりR₁のヒドロキシ基に転換
できる。

ｃ）R₁′のクロロ基はナトリウム・メトキシドとの反応
によりR₁′のメトキシ基に転換できる。R₁′のメトキシ
基は逆に非酸性方法により、好ましくはメルカプトエタ
ノールを用いて加水分解によりR₁′のヒドロキシ基に転
換できる。

ｄ）メトキシ基のようなR₁′のアルコキシ基もデー・ア
ール・ハインズ（J.Med.Chem.1987,30,943）、およびケ
ー・ケー・オギルビーとエッチ・アール・ハンナ（Can.
J.Chem.1984,62,2702）の方法によりR₁のヒドロキシ基
に転換できる。

R₅−CH₂OR₂ ａ）R₅の水素はLCH₂OR₂（式中、Ｌはクロル基、または
アセテート基のような脱離基である）を用いてアセター
ルを製造する在来の方法でCH₂OR₂に転換できる。

ｂ）R₅の水素は保護基で置換し（この保護基は在来の脱
保護方法により除去できる）、次いで上記ａ）のように
してCH₂OR₂に転換できる。

保護基とその除去方法の適切な実施例はEP−Ａ−2424
82に記載されている。特に適切な保護基としては接触水
素化により除去されるベンジル基、エタノール中2M HCl
を用いる酸加水分解により除去されるアセテート基、高
温下、例えば約90℃で80％酢酸により除去できるｔ−ブ
チルジメチルシリル基である。

R_x′−R_x R_x′はホルミル基で、このホルミル基は好ましくは塩
基性条件下加水分解によりR_xの水素に転換できる。

上記の各種転換は式（Ｉ）の最終所望化合物を考慮し
た上で任意の所望の、または必要な順序で行うことがで
き、酸性条件を含む相互転換は式（Ｉ）中のOCH₂OR₂部
分に影響を与えるものである。

上記工程でのR₅は前記定義のCH₂OR₂であることが通常
好ましい。

式（II）の中間体は式（VI）： の対応化合物から、前記定義の式（Ｖ）の中間体（式
中、ＺはOHである）を経由してEP−Ａ−242482に記載の
方法で、すなわち、式（Ｖ）の化合物（式中、ＺはOHで
ある）をフタルイミドオキシ誘導体に変換し、次いで以
下の記載に記載のメチルヒドラジンと反応させて製造す
ることができる。

式（VI）の化合物でR¹がクロル基、R_xが水素である化
合物はテンプル等が記載した公知化合物である〔J.Org.
Chem.,40 （21）,3141,1975〕、式（IV）の化合物はEP
−Ａ−313289（ビーチャム・グループ・ピーエル・シ
ー）のに記載のように５−アミノ基がホルミル化されて
いる式（VI）の化合物をR₆が保護基であるR₆ONH₂と反応
させて式 （VII）： の化合物を生成し、この化合物を酢酸ジエトキシメチル
を用いて環化して、OH基が保護されている式（IV）の化
合物を生成して製造する。

R₆の適切な基としては水素化で除去できるベンジル
基、周囲温度で80％酢酸で処理して除去できるテトラヒ
ドロフラン−２−イル基である。

Ｚがヒドロキシ基である式（Ｖ）の中間体は公知化合
物であるか、または構造的に類似の公知化合物を製造す
るのに用いる方法と類似の方法で製造される。

Ｚがアミノオキシ基で置換され、R₅がCH₂OR₂である式
（II）、および（Ｖ）の中間体は新規化合物であると考
えられ、本発明を成すものである。

製薬上許容される塩は在来の方法、例えば酸付加塩の
場合は適当な有機酸、または無機酸との反応で製造でき
る。

本発明の化合物はウィルス特に単純疱疹１型、単純疱
疹２型、水痘性帯状疱疹、エプスチン．バール．ウィル
スのような疱疹ウィルス起因の感染症の治療で潜在的有
用性がある。

本発明の化合物は製薬組製物に使用されるように処方
できる。従って、本発明は更に式（Ｉ）の化合物、また
はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体、
または賦形剤とから成る抗ウイルス薬組成物を提供する
ものである。ヒトに経口投与される組成物はシロップ、
錠剤、またはカプセルの形で配合できる。組成物が錠剤
の形のときは、かかる固形組成物の処方に適切な製薬担
体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、でん粉、ラク
トース、クルコース、米粉、小麦粉、白墨粉を用いるこ
とができる。組成物はまた例えばゼラチンの経口摂取カ
プセルの形で本化合物を含有させてもよく、またシロッ
プ、溶液、または懸濁液の形でもよい。適切な液状製薬
担体としてはエチル・アルコール、グリセリン、食塩
水、水であり、これに芳香剤、着色剤を添加してシロッ
プとしてもよい。本化合物は注射用殺菌液状担体を用い
て提供してもよい。

本組成物は、皮膚、または眼の局所適用に処方でき
る。皮膚の局所適用では本組成物はクリーム、ローショ
ン、または軟膏の形とすることができる。これらの処方
は技術的に公知、例えば薬品、化粧品の標準的書物、例
えばレオナード・ヒル出版社刊行のハリーの化粧品学、
および英国薬局方に記載の如く在来の処方である。

眼への適用組成物は技術上公知の在来の滴眼組成物、
または軟膏組成物である。

好ましくは、本発明の組成物は単位服用量の形、また
は単一服用で投与できる別の形をとるもので、適切な服
用単位は活性成分50mg〜1g、例えば100〜500mg含有する
ものである。

このような服用量で１日に１〜４回、極く普通には１
日に２回、または３回投与する。本化合物の有効な服用
量は一般に１日当り1.0〜20mg/kg体重、極く普通には１
日当り2.0〜10mg/kg体重の範囲にある。

上記の服用量レベルでは何等許容できない毒性効果は
示されなかった。

また、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上
許容される塩を活性治療物質として、特にウィルス感染
症の治療に用いることである。

本発明の化合物はインターフェロンと協動して相乗的
抗ウィルス効果があると考えられ、従って同一、または
異なる経路で順次、または一緒に投与するためのこれら
二成分から成る組合せ製剤は本発明の範囲に入るもので
ある。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明を説明するものであり、また以
下の記載は中間体の製造を説明するものである。

記載１（実施例１の中間体） ａ）３−（イソプロポキシメトキシ）プロパノール 1,3−プロパンジオール（19.4g,255mモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン（100ml）溶液を窒素下０〜５℃で水
素化ナトリウム（2.04g,85mモル）で処理し、１時間攪
拌した。クロロメチルイソプロピル・エーテル（9g,83m
モル）の乾燥テトラヒドロフラン（15ml）溶液を15分か
けて添加し、攪拌を更に２時間続けた。反応混合物を濾
過し、濾液を真空下蒸発した。残査をジクロロメタン：
メタノール（97:4）で溶離するシリカ・カラム・クロマ
トグラフィで精製して標記化合物を無色油状物として得
た（5.3g,44％）。

νmax（フイルム）3400,2910,2860,2805,2760,1460,144
0,1425,1410および1380cm^-1; δＨ（CDCL₃）1.17（3H,s,CH₃）,1.20（3H,s,CH₃）,1.8
4（2H,5重線,J＝6Hz,CH₂CH₂CH₂）,2.3（1H,br s,D₂O交
換性OH）,3.72（2H,t,J＝6Hz,CH₂OCH₂OCH（CH₃）_２）3.
76（2H,t,J＝6Hz,CH₂ON）,3.86（1H,m,CH（CH₃）_２）,
4.70（2H,s,OCH₂O）． ｂ）Ｎ−〔３−イソプロポキシメトキシ）プロポキシ〕
フタルイミド 〔３−（イソプロポキシメトキシ）プロパノール（5.
3g,35.8mモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（5.83g,
35.8mモル）、トリフエニルホスフィン（10.48g,40mモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（75ml）の混合物を０〜
５℃でアゾジカルボン酸ジエチル（6.96g,40mモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）の溶液を用いて15分か
けて処理した。この反応混合物を周囲温度で18時間攪拌
した。溶媒を真空下で除去し、残査をジエチル・エーテ
ル（100ml）に溶解し、５℃に２時間冷却した。固形物
を濾別し、濾液を真空下蒸発させ、残査をヘキサン：酢
酸エチル（70:30）で溶離するシリカ・カラム・クロマ
トグラフィで精製して標記化合物を油状物として得た
（9.3g,88％）。

νmax（フィルム）2980,2940,2900,1740,1475および138
0cm^-1;δＨ（CDCl₃）1.17（3H,s,CH₃）,1.19（3H,s,C
H₃）,2.06（2H,quintet,J＝6.3Hz CH₂CH₂CH₂）,3.77（2
H,t,J＝6.3Hz,CH₂OCH₂OCH（CH₃）_２）,3.88（1H,7重線,
J＝6.3Hz,OCH（CH₃）_２）,4.32（2H,t,J＝6.3HzCH₂O
N）,4.73（2H,s,OCH₂O）,7.78（4H,m,ArH）．測定値:C,
16.53;H,6.59;N,4.71％:C₁₅H₁₉NO₅の計算値:C,16.42;H,
6.52;N,4.77％）． Ｃ）Ｎ−〔３−（イソプロポキシメトキシ）プロポキシ
アミン Ｎ−〔３−（イソプロキシメトキシ）プロポキシ〕−
フタルイミド（9.3g,31.7mモル）の乾燥ジクロルメタン
（70ml）溶液を周囲温度でＮ−メチルヒドラジン（2.2
g,47.8モル）を用いて処理し、２時間攪拌した。この反
応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発し、残査をヘキ
サン：酢酸エチル（60:40）で溶離するシリカ・カラム
・クロマドグラフィで精製して標記化合物を無色油状物
として得た（4.2g,82％）。

νmax（フィルム）3310,3220,3160,2960,2920,2870,158
0,1465および1380cm^-1;δＨ（CDCl₃）1.10（3H,s,C
H₃）,1.18（3H,s,CH₃）,1.80（2H,quintet,J＝6.3Hz CH
₂CH₂CH₂）,3.52（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂OCH₂OCH（C
H₃）_２）,3.66（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂ON）,3.8（1H,7重
線,J＝6.3Hz OCH（CH₃）_２）,4.65,（2H,s,OCH₂O）,5.2
−55（2H,br s,D₂O交換性NH₂）． ｄ）４−クロロ−2,5−ジホルムアミド−６−〔（３−
イソプロポキシメトキシ）−プロポキシ〕アミノピリミ
ジン 4,6−ジクロロ−2,5−ジホルムアミドピリミジン（2.
9g,12.3mモル）、３−（イソプロポキシメトキシ）プロ
ポキシアミン（2.0g,12.2mモル）、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン（4.3ml,3.19g,24.6mモル）のジグライ
ム（50ml）混合物を100℃に３時間加熱する。この冷却
反応混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発した。残査を酢
酸エチル：ヘキサン（1:1）で溶離するシリカ・カラム
・クロマトグラフィで精製して標記化合物を黄色ガム状
物として得、これを酢酸エチルから結晶化した。（3.0
g,75％）．融点:132.4℃。

νmax（KBr）3250,2960,2910,2870,1705,1645,1590,156
5,1495,1460および1380cm^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］,1.08
（3H,s,CH₃）,1.10（3H,s,CH₃）,1.84（2H,quintet,J＝
6.3Hz CH₂CH₂CH₂）,3.58（2H,t,J,6.3Hz,CH₂OCH₂OCH（C
H₃）_２）,3.76（1H,7重線,J＝6.3Hz,OCH（CH₃）_２）,3.
93（2H,t,J 6.3Hz,CH₂ON）,4.61（2H,s,OCH₂O）,8.14
（1H,s,NHCHO）,9.25（1H,br.s,NHCHO）,9.39（1H,br.
s,D₂O交換性NHOCH₂）,10.6−11.0（2H,br,D₂O交換性,2
x NHCHO）． （測定値:C,43.20;H,5.55;N,19.24％． C₁₃H₂₀N₅O₅Clの計算値:C,43.15;H,5.57;N,19.35％）． 記載２（実施例２の中間体） ａ）３−（メトキシメトキシ）プロパノール 1,3−プパンジオール（25.1g,330mモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液を水素化ナトリウム（80
％,3.3g,110mモル）を用いて窒素下室温で処理した。こ
の溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いでクロロメチル
メチル・エーテル（8.85g,110mモル）を温度を10℃（氷
浴）に維持し、乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中で攪
拌しなから滴下した。この反応混合物を２時間攪拌し、
次いで濾過し、濾液を真空下蒸発した。残査はジクロロ
メタン：メタノール（97:3）で溶離するシリカ・カラム
・クロマトグラフィで精製し、標記化合物を無色油状物
として得た（7.0g,53％）． νmax（フィルム）3400,2920,2880,2760,1460,1435,お
よび1380cm^-1;δＨ（CDCl₃）1.8（2H,5重線,J＝6Hz,CH₂
CH₂CH₂）,3.1（1H,s,D₂O交換性,OH）,3.35（3H,s,OC
H₃）,3.7（4H,m,CH₂OH,CH₂OCH₂OCH₃）,4.65（2H,s,OCH₂
O）． ｂ）Ｎ−〔３−（メトキシメトキシ）プロポキシ〕フタ
ルイミド ３−（メトキシメトキシ）プロパノール（5g,41.6mモ
ル）、トリフエニルホスフィン（13.1g,50mモル）、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド（7.25g,44mモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン（150ml）の溶液を０〜５℃に冷却
し、アゾジカルボン酸ジエチル（8.7g,50mモル）のテト
ラヒドロフラン（10ml）溶液で1/2時間かけて処理し
た。この反応混合物を次いで周囲温度で18時間攪拌し
た。溶媒を真空下除去し、残査をジエチル・エーテル
（100ml）に溶解し、この混合物を０〜５℃に３時間冷
却した。固形状物を濾過除去し、濾液を真空下蒸発させ
た。残査はヘキサン：酢酸エチル（70:30）で溶離する
シリカ・カラム・クロマトグラフィで精製して標記化合
物を油状物として得た（4.5g,41％）． νmax（フイルム）2960,2900,1800,1740,1620,1480およ
び1380cm^-1;δＨ（CDCl₃）2.07（2H,quintet,J＝6.3Hz,
CH₂CH₂CH₂）,3.38（3H,s,OCH₃）,3.77（2H,t,J＝6.3Hz,
CH₂OCH₂OCH（CH₃）,4.33（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂ON）4.66
（2H,s,OCH₂O）,7.83（4H,m,ArH）． ｃ）３−メトキシメトキシプロポキシアミン Ｎ〔３−（メトキシメトキシ）プロポキシ〕フタルイ
ミド（4.5g,17mモル）の乾燥ジクロロメタン（50ml）溶
液を０〜５℃に冷却し、Ｎ−メチルヒドラジン（1.2g,2
6mモル）で処理した。この反応混合物を２時間攪拌し、
次いで濾過し、濾液を真空下蒸発させた。残査はヘキサ
ン：酢酸エチル（60:40）で溶離するシリカ・カラム・
クロマトグラフィで精製して標記化合物を無色油状物と
して得た（1.1g,50％）。

νmax（フイルム）3310,3240,3160,2960,2910,1590,146
5,および1380cm^-1;δＨ（CDCl₃）2.07（2H,5重線,J＝6.
3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.38（3H,s,CH₃O）,3.50（2H,t,J＝6.
3Hz,CH₂OCH₂OCH₃）,3.70（2H,t,J6.3Hz,CH₂ONH₂）,4.66
（2H,s,OCH₂O）,5.2−5.5（2H,br.s,D₂O交換性,NH₂）． ｄ）４−クロロ−６−〔３−（メトキシメトキシ）プロ
ポキシ〕アミノ−2,5−ジホルムアミドピリミジン 4,6−ジクロロ−2,5−ジホルムアミドピリミジン（1.
75g,7.4mモル）３−（メトキシメトキシ）プロポキシア
ミン（1.0g,7.4mモル）、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（2g,15.5mモル）の乾燥ジクライム混合物を100℃
に２時間加熱した。この冷却反応混合物を濾過し、濾液
を真空下蒸発させた。残渣は酢酸エチル：ヘキサン（5
0:50）で溶離するシリカ・カラム・クロマトグラフィで
精製して標記化合物を黄色油状物として得た、これを酢
酸エチルで結晶化した（1.2g,50％）。融点:136〜８
℃。

νmax（KBr）3240,2920,2880,1705,1640,1590,1565,149
5,14650,1410及び1380cm^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］,1.85
（2H,5重線,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.24（3H,s,OCH₃）,
3.58（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂OCH₂OCH₃）,3.94（2H,t,J＝6.
3Hz,CH₂ONH）,4.5（2H,s,OCH₂O）,8.15（1H,s,NHCHO）,
9.26（1H,d,J＝9.6Hz,D₂O,NHCHO上で１重線に崩壊）,9.
4（1H,s,D₂O交換性NHOCH₂）,10.73（1H,s,D₂O,交換性NH
CHO）,10.84（1H,d,J＝9.6Hz,D₂O交換性,NHCHO）． 記載３（実施例４と５の中間体） ３−（エトキシメトキシ）プロパン−１−オール クロロメチルエチル・エーテル（50mモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン（10ml）溶液を1,3−プロパンジオー
ル（150mモル）の乾燥テトラヒドロフラン（100ml）と
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（75mモル）との攪拌
溶液に０〜５℃で滴下し、この混合物を室温で２時間攪
拌し、溶媒は真空下蒸発させ、残査はジクロロメタン：
メタノール（98:2）で溶離するシリカ・カラム・クロマ
トグラフィで精製し、標記化合物を無色油状物として得
た（5.6g,83％）。

νmax（フイルム）3420,2980,2940,2880,1480,1445,139
0及び1180cm^-1;δＨ（CDCl₃）1.20（3H,t,J＝6.5Hz,CH₃
CH₂）,1.8（2H,m,CH₂CH₂CH₂）,3.2（1H,s,OH）,3.6（6
H,m,CH₂OH,CH₂O and CH₃CH₂）,4.8（2H,s,OCH₂O）。

以下の実施例で式（Ｉ）の下記の化合物を製造した。

実施例番号 R₁ R₂ １ Ｈ （CH₃）₂CH ２ Ｈ CH₃ ３ OH （CH₃）₂CH ４ OH C₂H₅ ５ Ｈ C₂H₅ 実施例１ ２−アミノ−９−〔３−（イソプロポキシメトキシ）プ
ロポキシ〕プリン ａ）４−クロロ−2,5−ジホルムアミド−６−〔３−
（イソプロポキシメトキシ）プロポキシアミノピリミジ
ン（3.3g,9.12mモル）と酢酸ジエトキシメチル（10ml）
の混合物を120℃で１時間加熱した。次いで、この溶液
を蒸発し、残査はメタノール（30ml）と濃アンモニヤ水
（3ml）に移し、20℃１時間放置したのち、溶媒を除去
し、残査はヘキサン：酢酸エチル（1:1）で溶離するシ
リカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィで精製し、６−
クロロ−２−ホルムアミド−９−〔３−（イソプロポキ
シメトキシ）プロポキシ〕プリンを得た（1.89g,60
％）。

νmax（KBr）2970,1697,1609,1581,1503,1383cm^-1δＨ
［（CD₃）SO₂］,1.10（6H,d,J＝6.3Hz,2xCH₃）,1.97（2
H,5重線,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.67（2H,t,J＝6.3Hz,C
H₂OC）,3.77（1H,7重線,J＝6.3Hz,CH）,4.49（2H,t,J＝
6.3Hz,CH₂ON）,4.65（2H,s,OCH₂O）,8.81（1H,s,H−
８）,9.37（1H,d,J＝9.1Hz,CHO）,11.30（1H,br.s,J＝
9.1Hz,NH）． ｂ）６−クロロ−２−ホルムアミド−９−〔３−（イソ
プロポキシメトキシ）プロポキシ〕プリン（1.86g,5.40
mモル）、木炭担持10％パラジウム（190mg）、トリエチ
ルアミン（3.8ml,27mモル）、メタノール（30ml）の混
合物を水素雰囲気中で20℃４時間攪拌した。この懸濁液
を濾過し、触媒をクロロホルムで洗滌し、濾液は一緒に
して減圧下蒸発させた。残査はジクロロメタン（50ml）
に溶解し、飽和塩水−水（2:1）で洗滌し、乾燥（硫酸
マグネシウム）、蒸発させた。残査は0.5Mナトリウム・
メトキシドのメタノール（21.6ml）溶液に溶解し、還流
下１時間加熱した。この溶液をアンバーライトIR120
（Ｈ）を用いて中性にし、蒸発させた。残査はクロロホ
ルム−メタノール（20:1）で溶離するシリカ・ゲル・カ
ラム・クロマトグラフィで精製し、アセトン−ヘキサン
からの再結晶後標記化合物を得た（630mg,41％）。

νmax（KBr）3333,3192,1661,1623,1577,1516,1433c
m^-1;δＨ［（CD₃）SO₂］1.09（6H,d,J＝6.05Hz,2 x C
H₃）,1.95（2H,5重線,J＝6.6 and 6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,
3.63（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂OC）,3.77（1H,7重線,J＝6.0H
z,CH）,4.39（2H,J＝6.6Hz,CH₂ON）,4.64（2H,s,OCH
₂O）,6.69（2H,br.s,D₂O交換性,NH₂）,8.31（1H,s,H−
８）,8.59（1H,s,H−６）． 測定値:C,51.21;H、6.84;N,24.82％； C₁₂H₁₉N₅O₃の計算値:C,51.22;H,6.82;N,24.89％。

実施例２ ２−アミノ−９−〔３−（メトキシメトキシ）プロポキ
シ〕プリン ａ）４−クロロ−2,5−ジホルムアミド−６−〔３−
（メトキシメトキシ）プロポキシ〕ピリミジン（1.2g,
3.80mモル）と酢酸ジエトキシメチル（10ml）の混合物
を120℃で１時間加熱し、次いで冷却、蒸発させた。残
査はメタノール（10ml）と濃アンモニヤ水（1ml）に移
し、20℃１時間攪拌した。次いで、真空下溶媒を署虚し
た。残渣は酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶離するシ
リカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して６−
クロロ−２−ホルムアミド−９−〔３−（メトキシメト
キシ）プロポキシ〕プリンを得た（0.45g,1.42mモ
ル）、これをメタノール（30ml）に溶解し、過剰のトリ
エチルアミン（1ml）で処理した。このフラスコを窒素
置換し、カーボン担持パジウム（10％,40mg）を添加
し、この混合物を水素吸収が止むまで標準温度と標準圧
力下で水素化した。この混合物を濾過し、濾液を真空下
蒸発させて、残査をメタノールから晶出させて精製して
２−ホルムアミド−９−〔３−（メトキシメトキシ）プ
ロポキシ〕プリンを無色結晶として得た（0.4g,100
％）。融点:153〜116℃。

λmax（MeOH）231（ε23,880）,255（8120）および290n
m（9430）；νmax（KBr）3120,3070,2930,2810,1690,16
10,1510,1445,1410および1375cm^-1. δＨ［（CD₃）₂SO］1.98（2H,5重線,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH
₂）,3.25（3H,s,OCH₃）,3.67（2H,t,J6.3Hz,CH₂OCH₂OCH
₃）,4.5（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂ON）,4.58（2H,s,OCH₂O）,
8.73（1H,s,8−Ｈ）,8.98（1H,s,6−Ｈ）,9.42（1H,d,J
＝9.6Hz,D₂O,NHCHO上で１重線に崩壊）,11.1（1H,d,J＝
9.6Hz,D₂O交換性NHCHO）． （測定値:C,47.11;H,5.27;N,24.18％,C₁₁H₁₅N₅O₄の計算
値:C,46.97;H,5.37;N,24.90％）。

ｂ）２−ホルムアミド−９−〔３−（メトキシメトキ
シ）−プロポキシ〕プリン （0.4g,1.42mモル）のメタノール（15ml）溶液をナト
リウム・メトキシド溶液（0.5M,5ml）で処理し、２時間
還流加熱した。この冷却反応混合物をアンバーライトIR
120H樹脂で中和し、濾過し、溶媒を真空下除去した。残
査は酢酸エチル（50ml）に溶解し、水洗し（２×20m
l）、乾燥し（MgSO₄）、濾過した。濾液は真空下蒸発さ
せた。残査は酢酸エチルで溶離するシリカ・カラム・ク
ロマトグラフィで精製し、アセトン−ヘキサンから晶出
させて、標記化合物を無色結晶として得た（0.2g,55
％）、融点80〜１℃。

λmax（MeOH）223（ε26,375）,245（5020）および310n
m（7320）νmax（KBr）3320,3180,3080,2940,2880,164
5,1610,1580,1505,1465,及び1430cm^-1,δＨ［（CD₃）₂S
O］1.95（2H,5重線,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.25（3H,s,
OCH₃）,3.63（2H,t,J＝6.3HzCH₂OCH₂OCH₃）,4.40（2H,
t,J＝6.3Hz,CH₂ON）,4.57（2H,s,OCH₂O）,6.68（2H,br.
s,D₂O交換性NH₂）,8.3（1H,s,8−Ｈ）,8.59（1H,s,6−
Ｈ）． （測定値:C,47.34;H,6.08％,C₁₀H₁₅N₅O₃の計算値:C,47.
42;H,59.7％）。

実施例３ ９−〔３−（イソプロポキシメトキシ）プロポキシ〕グ
アニン ａ）アゾカルボン酸ジエチル（1.24ml,7.87mモル）を２
−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９−
ヒドロキシ−６−メトキシプリン（2.0g,5.23mモル）、
３−（イソプロポキシメトキシ）プロパノール（0.85g,
5.75mモル）、トリフエニルホスフィン（2.06g,7.87mモ
ル）のTHF（50ml）冷却溶液に添加し、この反応混合物
を16時間攪拌し、次いで減圧下蒸発させる。残査はシリ
カ・ゲル・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン−アセ
トン:3:1）で精製し、２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ〕−９−〔３−（イソプポキシメトキ
シ）−プロポキシ〕−６−メトキシプリン（2.23g,83
％）を得た。

νmax（KBr）,2975,1788,1761,1597,および1389cm^-1; δＨ［（CD₃）₂SO］1.90（6H,d,J＝6.3Hz,2xCH₃）,1.40
（18H,s,6xCH₃）,1.96（2H,5重線,J＝6.3Hz,OCH₂CH₂CH₂
O）,3.64（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂O）,3.78（1H,5重線,J＝
6.3Hz,CHO）,4.08（2H,s,OCH₃）,4.48（2H,t,J＝6.3Hz,
CH₂ON）,4.63（2H,s,OCH₂O）,8.74（1H,s,H−８）． （測定値:C,54.09;H,7.59％;N,13.65％． C₂₃H₃₇N₅O₈の計算値:C,53.99;H,7.30;N,13.69％）。

ｂ）２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−９−〔３−（イソプロポキシメトキシ）プロポキシ〕
−６−メトキシプリンが0.5Mナトリウム・メトキシドの
メタノール溶液（33ml）に溶解した溶液を還流温度で16
時間加熱し、次いで２−メルカプトエタノール（1.3m
l）を添加し、反応混合物を更に48時間加熱した。この
懸濁液を冷却し、中和し、蒸発乾固した。残査は水−メ
タノール−濃アンモニヤ水（10:1:1）で溶離する逆相ク
ロマトグラフィで精製し、水から晶出して標記化合物を
得た（390mg,34％）。

νmax（KBr）3332,3131,3168,1695,1599,1586および138
4cm^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］1.09（6H,d,J＝6.1Hz,2xC
H₃）,1.91（2H,5重線,J＝6.6Hz,6.3Hz,OCH₂CH₂CH₂O）,
3.61（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂O）,3.77（1H,7重線,J＝6.0H
z,CHO）,4.32（2H,t,J＝6.6Hz,CH₂ON）,4.63（2H,s,OCH
₂O）,6.58（2H,br.s,NH₂）,7.93（1H,s,H−８）,0.64
（1H,br.s,H−１）． （測定値:C,48.58;H,6.39;N,23.44％． C₁₂H₁₉N₅O₄の計算値C:48.47;H,6.45;N,23.56％） 実施例４ ９−〔３−（エトキシメトキシ）プロポキシ〕グアニン ａ）２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−９−ヒドロキシ−６−メトキシプリン（2.85g,7.48m
モル）、３−（エトキシメトキシ）プロパン−１−オー
ル（1.0g,7.46mモル）、トリフエニルホスフィン（2.62
g,10mモル）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）混合物
を０〜５℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（1.78
g,10mモル）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）の溶液
で処理した。次いで、この溶液を室温で一晩静置した。
次いで、溶媒を真空下除去し、残査はヘキサン：アセト
ン（95:5）で溶離するシリカ・カラム・クロマトグラフ
ィで精製して２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ〕−９−〔３−（エトキシメトキシ）−プロポキ
シ〕−６−メトキシプリンを黄色ガム状物として得た
（1.7g,46％）。

νmax（薄膜）3120,2980,2940,2880,1795,1760,1595,14
75,1410,1390,1370,1280および1255cm^-1δＨ［（CD₃）₂
SO］1.10（3H,t,J＝6.8Hz,CH₃CH₂）,1.4（18H,s,CH₃x
6）,1.96（2H,m,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.47（2H,q,J＝
6.8Hz,CH₃CH₂）,3.64（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂CH₂ON）,4.07
（3H,s,OCH₃）,4.47（2H,t,J＝6.3Hz,OCH₂CH₂）,4.6（2
H,s,OCH₂O）,8.74（1H,s,8−Ｈ）． （測定値:C,52.57;H,7.18％;N,13.92％； C₂₂H₃₅N₅O₈の計算値:C,53.10;H,7.09;N,14.07％）MS（7
0eV）m/z498（MH⁺）。

ｂ）２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−９−〔３−（エトキシメトキシ）プロポキシ〕−６−
メトキシプリン（0.7g,1.4mモル）のナトリウム・メト
キシド（0.5M,25ml）の溶液を18時間還流加熱した。次
いで、２−メルカプトエタノール（1ml）をこの溶液に
添加し、加熱を更に18時間継続した。この冷却反応混合
物を塩酸溶液（0.5M）で中和し、溶媒を真空下除去し
た。残査 はクロロホルム：メタノール（90:10）で溶
離シリカ・カラム・クロマトグラフィで精製し、次いで
メタノールから晶出して標記化合物を無色結晶として得
た（0.1g,25％）。融点:242〜５℃。

λmax（MeOH）250nm（14080）；νmax（KBr）3320,316
0,2870,2730,1690,1645,1590,1535,1470,1385,および13
20cm^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］1.11（3H,t,J＝7.1Hz,CH₂CH
₃）,1.92（2H,m,J＝6.5Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.5（2H,q,J＝
7.1Hz,CH₂CH₃）,3.61（2H,,J＝6.3Hz,CH₂CH₂ON）4.32
（2H,t,J＝6.3Hz,OCH₂CH₂）,4.60（2H,s,OCH₂O）,6.57
（2H,br.s,D₂O交換性,NH₂）,7.92（1H,s,8−Ｈ）,10.63
（1H,br.s,D₂O交換性,NH）．（測定値:C,46.64;H,5.78;
N,24.55％;C₁₁H₁₇N₅O₄の計算値:C,46.63;H,6.05;N,24.7
2％）MS（70eV）m/z＝284（MH⁺）。

実施例５ ２−アミノ−９−〔３−（エトキシメトキシ）プロポキ
シ〕プリン ａ）２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−６−クロロ−９−ヒドロキシプリン（2.4g,4.7mモ
ル）、３−（エトキシメトキシ）プロパン−１−オール
（1.0g,7.4mモル）、トリフエニルホスフィン（2.62g,1
0mモル）の乾燥テトラヒドロフラン（35ml）の溶液を０
〜５℃に冷却し、アゾカルボン酸ジエチル乾燥テトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液で処理した。この溶液を室温で
１晩静置し、溶媒を真空下除去した。残査をクロロホル
ム：メタノール（98:2）で溶離するシリカ・カラム・ク
ロマトグラフィで精製し、更にヘキサン：アセトン（9
0:10）で溶離するカラムで精製して２−〔（ビス−ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ〕−６−クロロ−９−〔３
−（エトキシメトキシ）−プロポキシ〕プリンを無色ガ
ム状物として得た（1.7g,46％）。

νmax（薄膜）3100,2980,2930,2880,1795,1760,1600,15
60,1425,1370,1280および1155cm^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］
1.11（3H,t,J＝7.1Hz,CH₃CH₃）,1.4（18H,s,CH₃x6）,2.
01（2H,m,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.5（2H,q,J＝7.1Hz,C
H₃CH₂）,3.64（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂CH₂ON）,4.55（2H,t,
J＝6.3Hz,OCH₂CH₂）4.6（2H,s,OCH₂O）,9.08（1H,s,8−
Ｈ）． （測定値:C,50.28;H,6.55％;N,13.70％； C₂₁H₃₂N₅O₇Clの計算値:C,50.24;H,6.42;N,13.95％）;MS
（70eV）m/z＝502（MH⁺）。

ｂ）窒素雰囲気下２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ〕−６−クロロ−９−〔３−（エトキシメ
トキシ）プロポキシ〕プリン（1.5g,2.98mモル）のメタ
ノール（25ml）とトリエチルアミン（1ml）の溶液にカ
ーボン担持パラジウム（５％,0.1g）を加え、この混合
物を水素吸収が止むまで標準温度、標準圧力下水素化し
た。反応混合物は濾過し、真空下で蒸発させた。残査は
酢酸エチル：ヘキサン（50:50）で溶離するシリカ・カ
ラム・クロマトグラフィで精製して２〔（ビス−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−９−〔３−（エトキシメ
トキシ）プロポキシ〕プリンを無色ガム状物として得た
（1.2g,86％）。

νmax（薄膜）3100,2980,2930,2880,1790,1735,1600,15
75,1480,1455,1390,1370,1280および1250cm^-1;δＨ
［（CD₃）₂SO］1.11（3H,t,J＝7.1Hz,CH₂CH₃）,1.38（1
8H,s,CH₃x6）,1.98（2H,m,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.5
（2H,q,J＝7.1Hz,CH₂CH₃）,3.65（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂CH
₂ON）,4.52（2H,t,J＝6.3Hz,OCH₂CH₂）,4.60（2H,s,OCH
₂O）,8.98（1H,s,8−Ｈ）,9.21（1H,s,6−Ｈ）． （測定値:C,53.88;H,7.26;N,15.13％； C₂₁H₃₃N₅O₇の計算値:C,53.94:H,7.11;N,14.98％）MS（7
0eV）m/z＝468（MH⁺）． ｃ）２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−９−〔３−（エトキシメトキシ）プロポキシ〕プリン
（0.5g,1.07mモル）をナトリウム・メトキシド溶液（0.
5M,30ml）に溶解し、18時間還流加熱した。この冷却混
合物を真空下蒸発させ、残査は酢酸エチル：ヘキサン
（60:40）で溶離するシリカ・カラム・クロマトグラフ
ィで精製し、アセトン：ヘキサンから晶出して標記化合
物を無色結晶として得た（0.25g,89％）。融点:73〜４
℃。

λmax（MeOH）224,246および310nm.（5610,3750and20,7
00）；νmax（KBr）3370,3330,3200,3080,2930,2880,16
45,1615,1570,1505,1475,1425,1320,1280および1220cm
^-1;δＨ［（CD₃）₂SO］1.11（3H,t,J＝7.1Hz,CH₂CH₃）,
1.95（2H,m,J＝6.3Hz,CH₂CH₂CH₂）,3.50（2H,q,J＝7.1H
z,CH₂CH₃）,3.63（2H,t,J＝6.3Hz,CH₂CH₂ON）;4.4（2H,
t,J＝6.6Hz,OCH₂CH₂）,4.61（2H,s,OCH₂O）,6.69（2H,b
r.s,D₂O交換性,NH₂）,8.31（1H,s,8−Ｈ）,8.59（1H,s,
6−Ｈ）． （測定値:C,49.48;H,6.50;N,26.33％； C₁₁H₁₇N₅O₃の計算値:C,49.42;H,6.41;N,26.20％）;MS
（70eV）m/z＝268（MH⁺）。

生物学的評価 方法 化合物を１％カルボキシメチル・セルローズ0.1ml中の
0.2mモル/kgの単一服用量として経口ガバージュにより
体重20gのメスのBalb/Cマウスに投与した。実験の開始
前18時間はマウスに食物は与えなかった。服用後15分、
60分、180分目にヘパリン化注射器を用いて血液を心臓
穿刺により集めた。３匹のマウスからの等容積（0.2m
l）を各時点でプールし、0.6mlの氷冷エタノールを添加
した。−20℃での冷却と遠心分離を行ったあとで、0.5m
lの上澄液を減圧下乾燥した。次いで、試料は0.5mlの0.
4M NH₄OAc（pH6.0）で復元し、HPLCで分析した。

下記表で血中に存在する９−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）グアニン（E1）は前出のEP−Ａ−242482において
抗ウイルス活性を有することが確認されている。被験化
合物投与がE1自体の投与の場合よりも高濃度で血中にE1
を提供する場合は抗ウイルス効果を十分に発揮出来るこ
とをまた示しているということが出来る。

フロントページの続き (72)発明者 ポール・グラハム・ワイアット イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，スミスクライ ンビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (72)発明者 レスリー・ジョン・アーサー・ジェニン グス イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，スミスクライ ンビーチャムファーマシューチカルズ （番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 473/18 C07D 473/32 A61K 31/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R₁は水素またはヒドロキシでありそしてR₂はC
   _1-6アルキルである）の化合物またはその製薬的に許容
   出来る塩。
2. 【請求項２】R₁が水素である、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】R₂がイソプロピルである、請求項１または
   ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】２−アミノ−９−［３−（イソプロポキシ
   メトキシ）プロポキシ］プリン； ２−アミノ−９−［３−（メトキシメトキシ）プロポキ
   シ］プリン； ９−［３−（イソプロポキシメトキシ）プロポキシ］グ
   アニン； ９−［３−（エトキシメトキシ）プロポキシ］グアニ
   ン； および ２−アミノ−９−［３−（エトキシメトキシ）プロポキ
   シ］プリン； からなる群から選ばれた化合物。
5. 【請求項５】式（II）： （式中、Ｑはアミノまたはホルミルアミノであり;R₅はC
   H₂OR₂、水素または保護基であり;R₁′はR₁、クロロまた
   はアルコキシであり;R_xは水素またはアミノ保護基であ
   る）の化合物のイミダゾール環閉環を行ない； そしてその後、所望または必要の場合、 （イ） CH₂OR₂および（または）R₁以外のR₅および（ま
   たは）R₁′をそれぞれCH₂OR₂および（または）R₁に転換
   し、そして（あるいは）、 （ロ） CH₂OR₂および（または）R₁である場合のR₅およ
   び（または）R₁′を他のCH₂OR₂および（または）R₁に転
   換し、 そして（あるいは） （ハ） アミノ保護基である場合のR_xを水素に転換す
   る、 ことからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】式（IV）： （式中、R₁′はR₁、クロロまたはアルコキシであり;R_x
   は水素またはアミノ保護基である）の化合物を式
   （Ｖ）： R₅O（CH₂）₃Z （Ｖ） （式中、R₅はCH₂OR₂、水素または保護基でありそしてＺ
   は脱離基である）の側鎖中間体と縮合させ、そしてその
   後、所望または必要の場合、 （イ） CH₂OR₂および（または）R₁以外のR₅および（ま
   たは）R₁′をそれぞれCH₂OR₂および（または）R₁に転換
   し、そして（あるいは）、 （ロ） CH₂OR₂および（または）R₁である場合のR₅およ
   び（または）R₁′を他のCH₂OR₂および（または）R₁に転
   換し、 そして（あるいは） （ハ） アミノ保護基である場合のR_xを水素に転換す
   る、 ことからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
7. 【請求項７】請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合
   物および製薬的に許容出来る担体を含む、抗ウイルス薬
   組成物。
8. 【請求項８】ウイルス感染を治療するのに使用するため
   の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。