PT95013B - Processo para a preparacao de derivados de purina - Google Patents

Description

V/ "tr J f %·

aO \

O (ch2)3or5 em que Q é um prupo capaz de sofrer ciclizsçSo para farme.r um anel ifi tidazole* tal como amino ou um derivado smin ‘Or, ptjr* enempio formilamino. 3 IS.otâ

quais são de uso potencial como agentes antivirais, a um processo para a sua preparação e ao seu uso como medicamentos farmacêuticos. EP-A-242482 (Beecham Group p.l.c.), cujo assunto é aqui incorporado para referencia, divulga compostos antivirais de fórmula (A) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

(A) em que R é hidrogénio ou CH-OH;

α Z é hidrogénio ou, (quando Ra é hidrogénio), hidroxi ou CH2OH; R é CHLOH ou, (quando R_ e R. são ambos hidrogénio),

C 6 α D CH(OH)CH2OH; R^ é hidrogénio, hidroxi, amino ou 0Re em que

Re é C2.-e fenilo ou fenil 01-2 alquilo, e qualquer das suas porções fenilo pode ser substituída por um ou dois grupos halo, alquilo ou alcoxi;

\ *" .· ^ R , R. e/ou R a d . c poc íem esti fosfata, ace ta1 cíc . 1 AUU ui R , é diferente α , de i íjlu r o. ; de fórmula (A) em que R , n rsto de fórmula (I) em que i e Rh é hidroxi , o qual é ϊϋ. a ί'~ D Ο Γ"ί a L. Q s nas quais os grupos OH em de seus derivados- O~aciío5 cíclico»

iconsti t UsíiTí ώ hidr oxi» R_ e Rb S-ãO Q -hi- ΪΓΙ V HQ OS- EI

Compostos em que K_, e pro—drogas para os cocapos* 0 exemplo í descreve o coí SffihQS hldrOQÉP.XQ r. R S CH» ~ * L. ^ dro;íiprop-l-o>;i )guanina a seguir referido como

Foi aqora descoberto que d e t e r m i n a d o s der constxtusii· pro—droga para EI apresentando propriedades· de absor cão qastro~-intestinanais melhoradas„

De acorde Fórmula (I) ou um sei pres-ent.e invenço ternses um uuurposxio <-t aal farmaceutícamente aceitáveis

sfú que

Rj é hidrogénio ou hidroxig e Fi-, é 0» / alquilo»

jCL i O inc luindi

Os valores apropriados para R.-, são metill, etili, n— e iso~propilo» n~ . so ai qui lo

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os descritos na. EP—A-242482« 0

Os comdostos LiS fórmula CI5 i n c1u indo os SSUS Í C- He* metal ale alino podem form ar solvatos tal como hidr atos e estes estão inc 1 u i d os ssíTé ργθ que um composto de fórmula < I) ou um seu sal seja aqui referido » Aprec i ar—ss- á que? quando K., # hidroKi na fórmula (I) o composto e κ i s t s π a f o Cffiâ te.U tOuYÉ Γ icâ predominante de estrutura. ÍCH2)3OCH2OR2 (IA) 0 i nven to tambêm fornece urn processo para a U 0 Π-5. I* §. O de um corapos to de fórmula (15 « ou u n\ seu sal farmai seu. t i c amen te tacei tá vel 5 e que è caractei 1 r i z 3.C Ο ΡΟΓ cou)p;reendsr quer JL } o fecho do anel imidacole de um composto de fórmula < II ) 3

sm que Q é um grupo capaz de sofrer ciclização para formar um anel imidasole, tal como amino ou um derivado amimo, por exemplo, formilaminoq ou ii) t' T T T '1 d fecho do anel pirimidina ds um composto de fórmula

COY

(III)

íapi QMS Y .a Λ{!»!Πη ΓιΗ f·. ^ ' ' Γ-& alcoxi, com um „ ivc> aqsnte de l» on q e h s a ç* a. q capas ds sofrer ciclizaç-ão para formar um anel pirttn idina tendo um substituints s O—r

<!HR formando-se um composto de forniu ia caracterizado pelo facto ds R1 ser hidroxiϋ ou iii) condensação de um composto de fórmula í iV)s

J-W

(IV) de cadeia lateral 3e Tarmiua (V) s

Kj-U í CH.-,). ) em que Z é um qrupo de liber caçao 5 e em qu.s? nas fórmulas <II) rt j I.) V „ R,_ ser UH-.OR.- OU. Um yrUjju Ll ’ .J •í» ·£· átomo nsl 0 conver-cxvsi ^ ser R1 ou um gi rupo ou. átomo nele convertiv e 15 R se r h i d roq én lo ou um grupo de protecçlo amxnon 0 a seuuir

quando o desejarmos íu for necessara C Dl l V tr Γ" ir-·3 Q Cf 0 s/ou R1'5 quando for out ru q ue nao L.-H:· ?Ur\r5 e/ou R1, em UrUliR,-, e/ ou R,, respec tivamen te 5 s/ ou con ver sSo de R * e/ou R,J quando CH^ORt, e/ou Ri noutro C.H.-,0Ro e' /ou Rí e/ou c on versão de R„.quando um * grupa de protecçãa amino, em hidrogénio,

0 processo i> pode ser sfestuado* ds preferencia quando (3 é formilamino* usando um agente de cic li sacio de condensação, tal como acetato de dietoximetilo ou or to forma to de trietilo* ou. por fusão» 0 processo ii) é de preferencia sfectuado de acordo cora os métodos descritos na EP-A-242482* cujo assunto é aqui incorporado para referencia» 0 processo iii) pode ser efectuado com valores apropriados para Σ incluindo hldroxi e halo* tal corao cloro* brorao e iodo, ds preferencia iodos ou outros grupos rapidamente deslocáveis por nucleófilos* tal como mesiloxi ou tosiioxi» A reacçSo tem de preferencia lugar -num solvente inerte* tal como tíimetil-for-mamida a ©-50OC* de preferencia à temperatura ambiente» Quando Z ê hidroxi* a rescçlo tem lugar na presença de um agente de desidratação* tal como dietil asocarboxilato na presença de trifeni1fosfina» Quando Z é halo* a reacção tem de preferencia lugar na pesença de uma base* tal como carbonato de potássio»

Exemplos de conversões de grupos variáveis são os seguintess a) Um grupo R* hidroxi que pode ser convertido em R» * é o cloro* por clorinsção usando um reagente tal como oxicloreto de fósforo* de preferencia na presença de cloreto da tetraetilamónio e dimetilanilina Ccomo receptor ácido) em CH-^CN âs temperaturas ds refluxo, de acordo cora o método descrito por M=J= Bobins and B» Ocanski* Can» -J „ Chem, 59* 2ό®1 (1981)»

b) Quando Rr- é outro além do CH^OR.-,., um grupo R_. ' cloro que podo ser convertido e-m R,; é o hidroxi por hidrólise usando ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ou mais preferivelmente , usando um ácido orgânico, tal como ácido fórmico a temperatura elevada, apropriadamente 70-150c'C, de preferencia à volta ds Í00°C* c) UiTi grupo R» ' cloro que pode ser convertido em R» é o metoxi por reacção com metóxido de sódio» 0 R1' é o grupo metoxi pode ssr convertido em R1' é o hidroxi por hidrólise usando métodos não acidicos, usando de preferencia mercaptoetanol. d) Um grupo R., ! alcosi, tal como metoxi, pode também ser convertido em Rhidroxi pelos métodos de I) = R„ Haínes, j, ned» C-hem» 1937, 3Θ, 943 and K»K» Dqilvie and H„R» Hanna, Can» 3» Chem» 1984, 62, 27®2 =

SgzCRgORg a) R._ hidrogénio pode ser convertido em CH.^OR- por proces— sos convencionais para a preparação de aceíais, usando LCH^OR^ em que L é um grupo de libertação, tal como cloro ou acetato» b) hidrogénio pode ssr substituído por um grupo de protecçlo, o qual pode ser removido por métodos de dssprotecção convencionais, e a seguir subsequentements convertido em CH.-,0Ro como em a) acima»

Exemplos apropriados de grupos cie protecçao s processos para a sua remoção, são como descritos na EP-A-242482» Os grupos ds protecção particularmente apropriados incluem o grupo benziio, removido por hidroçienação cataiifcicap o grupo acetato removido por hidrólise ácida, HC1 2ii em etanol, ou o grupo

elevada, à volta de 9®°C. R ' -R.

Rw' pode ser formilc-r. o qual pode ser convertido em Rw é o hidrogénio por ! lidróliss: de preíerenci a sob condições básicas:

Será apreciado que as conversões anteriores podem tomar lugar em qualquer ordem desejada ou necessária, tendo em atenção o composto τanal sões envolvendo órmula íl)« 11l.sf cDover as condições ácidas podem afectar a metade OCH„OR, na Tormuia <, ,i ,> 'rgts normal mente que R._ nos processos acima descritos seja CH_0Ro como definido, m 5g -5 f y preparados

Os intermediários de fórmula ílí) podem a partir de um composto correspondente de fórmula (VI)

(VI)

e via intermediários cie definido* de acordo com c por conversão do corapostc do ftalimidoDKi ssqu.ido a sscjuir. descrito nas DsserieSe u ca ifflpost o de fórmula (Vl) em que '' é d oro e R hXÓ QQέ*Π ÍDç é 3 n 0 -mpota conhecia o cama descrito por Tempis a I «5 -3« 0rg-. C :hsm» ? 40 (21), 3141 , 1975 * ã-tói*" preparadas :¾ de fórmula (lll) pudam de acordo coro os· métodos descritos- na EP~A~242‘482I =

V

NHR x

Us compostos tís forniu 1 ja (IV ) sãu prapa rados Π D D descrito na EP-A-313289 (Beec ham Broup p»1. c») a pa r t i r de compostos de fórmula (vl ) em que o g rupo 5—affiino é for mi 1 ado 0ΟΓ reacçsío com R :,ONR_ onde Q £ R, é um ciru Ò P! o de protecçSo* pa ra obte nos lutí cuíTipos-Lu c!tí fórmula (vllís ;vii) a qual r-, H 'bum-sn? podf LUÍ!! acetato de d 181 .ox imetiloj par· ϋ i a (IV) em que d gru ; do OH 0 Qi •"OIBOi' do» Os valores apropriados para κΛ incluem benzi lo* amovível por 12 -

hidrogenaçSo, e ο grupo tstrahidropiran-2-iΙα amovível por trata-mento com ácido acético a 8Θ%, à temperatura ambiente.

Os intermediários de fórmula <V) em que Z é hidroxi são compostos conhecidos ou são preparados por métodos análogos aos usados para compostos estruturalmente análogos conhecidos.

Os intermediários de fórmulas (II). (111) e (V) mas em que Z é substituído por um qrupo aminooxi. e em que R,- é CH^OR._, yj dL di acredita—se serem novos e formam um aspecto do invento.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados da maneira convencional, por exemplo, no caso de sais ácidos de adiçãos por reacção com o ácido orgânico ou inorgânico apropriada.

Os compostos do invento são de uso potencial no tratamento de infscçSes causadas por viru.s = em especial, hiperviroses tal como herpes simplex tipo 1, herpes simplex tipo 2, varicella--coster e virus Epstein-Barr=

Os compostos do invento podem ser formulados para uso numa composição farmacêutica. Por consequência, num aspecto adicional do invento, fornsce-ss uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (Σ) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um suporte ou excipiente farmaceuticamsnte aceitável.

Uma composição que pode ser admnistratía por via oral a seres humanos pode ser composta na fornia de um xarope, pastilha ou cápsula. Quando a composição está na forma ds uma pastilha, podemos usar qualquer suporte farmacêutico apropriado para a formulação de tais composições sólidas, por exemplo estearato de ’ V. ί Ò ·\ maqnésio, amido, lactose, glicose, arroz, farinha e gres. A composição pode também estar na. forma de uma. cápsula ingerivel, por exemplo de gelatina, para conter o composto, ou na forma de um xarope, uma solução ou uma suspensão» Os suportes farmacêuticos líquidos apropriados incluem álcool etílico, glicerina, solução salina e água aos· quais juntamos agentes fragrantes e corantes para formar xaropes» Os compostos podem também estar presentes, com um suporte liquido estéril para injecção» A composição pode também der formulada para aplicação tópica a. pele ou. olhos»

Para aplicação tópica á pele, a composição pode estar na forma de u.m creme, loção ou u.n ti mento = Estas formulações podem ser formulações convencionais bem conhecidas na arte, por exemplo, como descrito em livros padrão de substancias farisacsuticas e cosméticos, tal como Harry's Cosmeticology publicada por Leonard Hill Books e a Briíish Pftarmacapaeia. A composição para aplicação aos olhos pode ser uma composição convencional de gotas para os olhos bem conhecida na arte, ou uma composição untimsnto.

De preferencia, a composição deste invento é uma forma de dosagem unitária ou em qualquer outra forma que pode ser admnistrada num dose única. Uma dosagem unitária apropriada deverá conter de 50 mg a 1 g de ingrediente activo, por exemplo 100 a 500 mg.

Tais doses podem ser admnistradas 1 a 4 vezes por dia ou mais usual mente 2 a. 3 vezes por dia. A dose efectiva de compostos será em geral na gama de- 1,0 a 20 mg/kg de peso ao corpo por dia ou. mais normal mente 2,0 a i® mg/kg por dia. - 14 - c

inacei- táveis aos niveis de dosagem acima descritos,. 0 invento também fornece um método de tratamento de infecçSes virais num animal humano ou não humano5 o qual compreende a admnistraçSo ao animal de uma quantidade;, não tónica efbctiva de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuti-csmente acaitáve1= 0 invento também fornece um composto de fórmula CI> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso como uma substancia terapêutica activa , em particular para o tratamento de infecçSes virais»

Os compostos do invento acredita-se· apresentarem também um efeito antiviral sinerqistico em conjunção com interferonsp e os produtos de combinação compreendendo estes dois compostos para admn is tração sequencial ou concomitante,, pela mesma via ou diferente,, estão portanto dentro do âmbito do presente invento»

Os exemplos seguintes ilustram o inventou as descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários»

a) 5-<IsoQrosoKimetoKi)propanol

Uma aoIuçao de í , 3—propanediol <19.4 g5 255 mmol) em tetrahidrofurano seco (1 &Θ ml) sob azoto a ®-5°C foi tratada, com hidreto da sódio (2,®4 g, 85 mmol) e agitada durante i hora»

Juntamos éter clarometilisoprop.il (9 g, 83 mmol) em tetrahidrofu— rarso seco <15 ml) durante 15 min. A agitação continuou durante siais 2 horas» A mistura reagente foi filtrada· e o filtrado foi evaporada in vácuo» 0 resíduo foi purificado por cromatografia se coluna sobre silica eluindo com diclorometanos metanol í97s4) para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor,, í5,3 g, 44%) » nu maK (Filme) 34ΘΘ, 291®, 286®, 28®5, 276®, 146®» 144®, 1425, 141® e 138® cm"1 s , (CDCl-J 1,17 (3H, s, CR,), 1,2® π <3H, s, CB^>, 1s84 (2Hj quinteto, J=6Hz CH^CH^CH^), 2,3 (1H, br s5 D?0 permutável OH), 3,72 (2H, t, J=6Hz , CH^OCH^CH í O-U) ?) , 3.76 (2Ή, t, J^ÓHz, CtijDN) , 3,86 UH, m, CH(CH,)^)? 4,7® (2H, s, 0CH-,0) . b) N-C3-(Isopropaxímetoxi)propoxilftalimida

Uma mistura de C3—<isopropaximetoxi)propanol <5,3 g, 35,8 mmol), N-hidroxiftalimida (5,83 g, 35,8 mmol) e trifenilfDefina < 1®,, 48 g, 4® mmol) em tetrahidrofura.no seco <75 ml) a ®-5°C, foi tratada com uma solução de dietil azodicarboxilato (6,96 g, 4Θ mmol) em tetrahidrofurano seco (15 ml) durante 15 min» A mistura reagente foi agitada ã temperatura ambiente durante 18 hr« 0 solvente foi removido in vácua e a resíduo foi dissolvido em éter dietilico <1®·® ml) e arrefecido a 5°C durante 2 hr» 0 sólida foi filtrado, o filtrado evaporado in vácuo, e o residuo purificado por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com hexanos acetato de etilo < 7©ι3Θ) para obtermos o composto em

~Ν titulo na forma da um óleo <9,3 q, 88%)« fiu..sFi 1 s»e> 2980, 2940? 2900, Í740? 1475 s 138® cm”1? $ <CDC1T> 1,17 <3H, s, CH^), 1,19 <3H, s, CH-r) , 2,06 <2H, quinteto, 3=3Hz CH^CH^CH-,) , 3,77 <2H, t, 3=6,3Hz, CH^0CH20CH<CH^>2>, 3,88 <1H, septeto, 3=6,3Hz, OCHÍCH-j),), 4,32 Í2H, t, 3=6,3Hz, CH^OM) , 4,73 <2H, 3, 0CH2Q) , 7,78 (4H, m, ArH5 « (Observados C, 16,53? H, 6,59? N, 4,71%s ^,ΝΟ,- precisa de s C, 16,42? H, 6,52? N, 4,77%)= c> N-E3-(IsoprapoKimetPKi)prspqKiaminal

Uma solução de N-C3-ÍisopropoKimetoxi)propoxilftalimida <9,3 g, 31,7 mmol) em diclorometano saco <7® ml) â temperatura ambiente foi tratada com N-metilhidrazina <2,2 g, 47,8 mmol) e agitada durante 2 horas» A mistura reagente foi filtrada s o filtrado foi evaporado in vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com hesanos acetato » de etilo (6©s4©) para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor <4,2 g, 82%)= nu ma;·; (Filme) 331®, 322®, 316®, 296®, 292®, 287®, 158®, 1465 e 138® cm”1 ? (CuCl^) 1,10 Í3H, 3, a“! CH_>, 1,18 <3H, s, CH7>, 1,8® <2H, quinteto, J=6,3Hz CH^CH^CH^), 3,52 <2H, t, 3=6,3Hz, CHgOCHpOCHÍCH^)2>, 3,66 <2H, t, 3=6,3Hz, CH^ON), 3,8 <1H, septeto, J=6,3Bz OCHÍCH^>„>, 4,65 <2H, s, OCH.-jO), 5,2-5,5 <2H, br 3, D.-.0 permutável NH7)« d) 4™Clpro~2,,5~dif ormamido-ò-ES-(ispproposlmetoKi ) propc?;<i3- iBHímlE iffiMina

Uma mistura de 4,6-dicloro“2,5-diformamidopirimidina <2,9 g, 12,3 mmol), 3-(isopropoximetoKi)propoKiamina <2,® g, 12,2 mmol) e N,N-diisopropiletilamina <4,3 ml, 3,19 g, 24,6 mmol) em tíiglima <5® ml) foi aquecida a 1Θ®C'C durante 3 hr« A mistura, reagente arrefecida foi filtrada, e o filtrado foi evaporado in vacuo„ Q residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre

silica eluindo cois acetato da etilos hsxano- <''í'íí) a a. seguir acetato de atilo para obtermos o composto em titulo na forma da uma goma amarela, a qual cristalizou a partir de acetato da atilo <3,0 g, 75%) pf 132,4*C„. nu ma* (KBr) 3250, 2960, 2910, 2870, 1645, 1590, 1565, 1495, 1460 a 138« cm”1? £„ l CCD^ )^SOj , 1,08 ’ * * Η o <3H, s, CH^), 1,10 <3H, s, CH^), 1,84 <2H, quinteto, J=6,3Hz, CH-pCn^CH^í 5 3,58 <2H, t, J«6,3Hz» Ci^OCH^CHCChL)^) , 3,76 <1H, septeto, J=6,3Hzr, OCH<CH^)?) 3 3,93 í2H, t, J==é33Hz, CH^QN), 4,61 <2H5 s, 0CHo0)5 8,14 <1H, s, NHCHO), 9,25 <1H, br.s, NHCHO), 9,39 jL·. <1H, br.s, Do0 permutável NHOCH^}, 10,6-11,0 <2H, br, D,,0 permutável 2κNHCHO)« (Observados C, 43,20? H, 5,55? N, 19,24%, C, ^Η.-,^Ν^Ο,-01 precisa de sC, 43,15? H, 5,57? N, 19,35%),

Peseriego 2 <Intermediários para o Enemplo 2) a ’5 3- C Me to;·; ima toi ) propano 1

Uma solução de 1,3-propanediol <25,1 g, 33© mmol) em tetrahidrofurano seco <1® ml) foi tratada com hidreto de sódio (80%, 3,3 g, 110 mmol) à temperatura ambiente sob azoto» A solução foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min e a seguir juntamos gota a gota éter clorometilmeti! (8,85 g, 11Θ mmol) com agitação em tetrahidrofurano seco <15 ml), mantendo a temperatura a 1©°C (banho de gelo), A reacção foi agitada durante 2 horas, e a -seguir foi filtrada e α filtrado foi evaporado in vácuo» 0 residuo foi purificado por cromatografia se coluna sobre silica eluindo com diclorometa.no» metanol <97§35 para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor <7,6 g, 53%), nu ma>; (Filme) 34Θ©, 2920, 288©, 276©, 146©, 1435 s 138© cm”1 ? 6,. ÍÍ (CDCly) 1,8 (2H, quinteto, J=6Hz CH^CH^Cf-U) „ 3,1 <1H, s, D.-,0 permutável OH), 3,35 <3H, s, OCH-) , 3,7 (4H, m, CH^GH, CHgOCt^OCH-^5, 4,65 (2H, s, OCH^O) , 'ν b) Μ- ί ά- (Me to >; i me to κ i) p ro oox i]f ta1i m i d a sTiffio 15 , M-hidi rox i f tal. ( i *-* 3 Ϊ g, 5< ’ί i 1BÍRQ 1 ) 0fO da a. 6-5 °C CS tr •cá. tiadá (8 H 7 Qj 56 mmol } em A ΓΠ X mra t '"g. age Π te f 3

Uma solução de C3-(isopropoKioetoKÍ)propanol <5 g9 41,6 Lda <7,25 q, 44 mmal) e irifsnilfasfina ítrahidrofurano seco <156 ml) foi arrefeci— :om uma solução de dietil azodicarhoxila.fco hrahidrofurano seco <16 ml) durante 36 min» agitada á temperatura ambiente durante 18 hr» D solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em èter dxetxlxco <166 ml) e arrefecido a. 6—b:-'C durante 3 hr« 0 sólido foi removido por filtração* o filtrado evaporado in vacuo* 0 resíduo foi purificado por cromafcografia de coluna sobre silica e 1 u. i ndo cocn heKanos acetato de etilo < 76 = 36) par· a obtermos O c o m po s to em titulo : na forma de um óleo <4,5 g, 41%)* nu max < Fi1me) 2966, 2966 * 1866= 1 /46, 1626, 1486 e 1 386 cm ", ÍCDCU) φ \ 2*67 / “;U ϊ: i *-i « ? -·4 uinteto, 3=6,3Hz, CH 2CH2CH2)* 3 * 38 < 3H, s , OCH^), 3 1 _ / / ( 2H 5 t 5 , f “·* íf "3’ LJ “v U **'· w x| *„M ίώ. tj CH^CH ,-,CH 4,33 (2H , t; ,, u =6, -· Hz, Ci-UON) * 4, òé ** a S· rt OCH. 0)» 7,83 i 4ri, m, ArH) * 3-Me tu x i me to x x p ru po >; x am x i 1 imi da ida a. 1 > * A ada e

Uma solução de N— E3— (metoximetoxi ) propoxi Jf talimida <4,5 g.5 17 mmol 5 em dxclorometana seco <56 ml) fox errei 6-5°C e foi tratada com N—meti 1 hidrasina (1*2 q, 26 a mistura reagente agitada durante 2 hr* a a seguir foi fil o filtrado fox evaporado in vacuo, 0 res-iduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com hexanas acetato de etilo (66s46) para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo incolor <í5í g* 567) * nu max (Filme) 3316* 3246, 3166,, 29ô6, 2916* 15965 1465 e 1386 cm ~s (CDC1 _r5 2,67 <2H, quinte to, -3=6,3Hz CH2CH2CH2)5 3,38 <3B, s, CH-^O) , 3,56 <2B, t, 3=6*3112, υΗ,-,ΟΝΗ^) 5 4,66 ί2H, s, OCH^O), 5,2-5,5 (2H, br*s, D-jO permutável,, 93.0/2>

5? VV 19 •kss? - *S.*L t Vv.

^/S3õ

d ) 4.....Cloro.....6— Γ 3- ( rnetoxlrnetoxi ) propoxi "I arn:lno-.2,...^ rimidina

Uma mistura de 4, 6-dieloro-2, 5-diforrnarnidopirimidina (1,75 g, 7,4 mmol), 3-( metoximetoxi) propoxiamina (1,0 g, 7,4 rnmol) e N, N-diisopropiletilamina (2 g, 15, 5 mmol) ern diglima foi aquecida a 100°C durante 2 hr. A mistura reagente arrefecida foi filtrada, e o filtrado foi evaporado in vácuo. C) residuo foi purificado por cromatografia «de coluna sobre siliea eluindo com acetato de etilo: hexano (50:50) e a seguir acetato de etilo para obtermos o composto ern titulo na forma de um õleo amarelo, o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo (1,2 g, 50%) pf 136-8°C- nu max (KBr) 3240, 2920, 2880, 1705, 1640, 1590, 1565, 1495, 1460, 1410 e 1380 cm”1SH [ J=6, 3Hz, CH2C!HÍ.2CH2), 3,24 (3H, s,CH,,aCHo0CHoj, 3,94 (2H, t, J=6, 3Hz. Cj8,15 (1H, s, NHCH0), 9,26 (1H, d, (CDg)2S0] 1,85 (2H, 3,58 Ç2H, t, S J=9, 6Hz, colapsa em och<3).

CH20NH), 4,5 (2H quinteto, J=6, 3Hz,ocn2o), simples sobre D^O, IMHCHO), 9,4 (1H, s, £1,0 permutável MH0CH2), 10,73 (1H, s, DgO permutável NHCH0), 10,84 (1H, d, DgO permutável. MHCHO)..

Descrioão 3 (Intermediário para os Exemp3„os 4 e 5) 3-( Etoxirnetoxi )propan-l-ol

Uma solução de éter ciorometiletilico (50 rnrnpl) ern te--· trahidrofurano seco (10 ml) foi adicionada gota a gota a 0-5°C a uma solução agitada de 1,3.....propanediol (1.50 mmol) em tetrahidro-· furano seco (100 ml) e Isl, N-diisopropiletilamina (75 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente, o solven te foi evaporado i.ri,.,,va(2uo e o resíduo foi purificado por crornato— grafia de coluna sobre siliea, eluindo com diclorometano: metanol (98:2) para obtermos o composto em título na forma de um õleo incolor (5,6 g, 83%).. nu rnax (Filme) 3420, 2980, 2940, 2880, 1480, 1446,

fexg.ffi.oiSS

Preparamos os compostos seguintes de fórmula Exemplo No LLj.. % 1 H ÍCR^CH 2 H ch3 3 OH ích3)2ch 4 OH ~2h5 5 H “ΞΗ5 Í^líMLÍa_Í 2-fimlno-~9~i5~ (isopropoximetoKi) propoxi) purina a) Uma mistura de 4 - c 1 o r o - 2,5 - d i f o r m a m i d o - 6 -13 - < i s ο ρ r ο ρ o x i m e t o --· xi)propoKlamino3-'pirimidina (3,3 g, 9,12 mmol > s acetato de dietoximetil (1Θ ml) foi aquecida a 12Φ°C durante 1 hr= A solução foi a seguir evaporada a o residuo processado em metanol (30 ml) e amónia aquosa concentrada (3 ml). Após 1 hr. a 2®°C o solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com hsxano; acetato de? etilo (1 ?. 1) para obtermos ó-cloro—2-f ormamido-9-E3-< isopropoKimeto-xi)pro poxi3purina (1,89 g; 60%), nu max (KBr) 2970, 1697, 16®9, 1581, 1503, 1383 cm-'’% 8 . C<CD^)oS03, 1 ,1® (6H, d, J=6,3Hz, 2 x CH,>,

Hiâ/i O jíL O 1,97 (2H, quinteto, J =6,3Hz, CH2CH2CH2>, 3,67 C2H, t, d=6,3Hz, CH20Q), 3,77 (1H, septeto, J=6,3Bz, CH), 4,49 <2H, t, J=6,3Hz, CH20N>, 4,65 (2H, s, OCHgO), 8,81 <1H, s, H-B), 9,37 C1H, d, J=9,1Hz, CHO>, 11,30 \1H, hr.s, J=9,lHz, ΙΜΗΪ.

b) Uma mistura de 6~clorQ-2-formsmida-9-C3-(Isopropoxiraetoxi )-propoxiamino3purina (í,S6 g, 5,40 mmol), i&% de paládio sobre carbono (18Θ mg)., trietilamina (3,8 αι 1 , 27 mmol 2 e metanol (30 ml > foi agitada sob uma. -atmosfera, de hidrogénio a. 2Θ-°C durante 4 hr, A suspens-So foi filtrada., o catalisador lavado com clorofórmio e o conjunto dos filtrados evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em diciorometano (5Θ ml)s lavado com água salgada, saturadaságua (2s í) , seco (sulfato de magnésio) e evaporada» 0 residuo foi dissolvida em metóxida de sódio &55 M em metanol C21,6 ml) e aquecido a refluKo durante 1 hr, A solução foi levada à neutralidade us-ando AMBERLITE IR 120(H) e evaporado» 0 residuo foi purificado por cromatoqrafia de coluna sobre silica gel aluindo com clorofórmio - metanol (20sl) para. obtermos o composto em titulo <63@ mg? 41%) após recristalização a partir de acetona - hexano? nu max CKBr) 3333» 3192, 1661, 1623, 1577, 1516, 1433 ci"1? S.. líCD-^SOj 1,09 (6H, d, <3~6,Θ5Η2:, 2 x CH„) , M ' o 1 ,95 Í2H, quinteto, J = 6,6 e 6,3Hz, CH^CH^Ca,), 3,63 (2H, t» J=6,3Hz, CH^OO, 3,77 (1H, septeto, J=6,0Hz, CH), 4,39 (2H, J=6,6Bz, CB^ON), 4,64 (2H, s, DCB^O), 6,69 (2H, br.s, D.-,0 permutável, NH._,) r- 8,31 (1H, s, H-8) , 8,59 (1H, s, H-6)» Observados C, 51,21? H, 6,84? N, 24,82%? C^H^NgO^ precisa des C, '51,22? H, 6 5 821 N, 243 89% =

Exemplo 2

Sc^ino-9-£3-(metoximetoxi )propoxi) Purina a) Uma. mistura de 4—cloro—2,5—diformamido—6—E3—(metoximetoxi) — propoxijpiriíiiidina (1,2 g, 3,8-0 ííííbq 1) e acetato ds dietox.imst.il (10 ml) foi aquecida a. 12Θ°0 durante 1 hr, e foi s seguir evaporada» 0 residuo foi processado em metanol (íΘ ml) e amónia aquosa, concentrada (1 ml) e agitado a 2Θ"-C durante 1 hr. 0 solvente foi removido m vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de

í?c coluna sobre silica gel eluindo com hssanos acetato de etilo ( 1 s 1) para obtermos 6-c loro—2-formamido-9—E3-< mstoximstοxi > propo-xilpurina (0,45 g| 1,42 mmal) a qual foi dissolvida em metanol C3€f ml > 5 s tratada com excesso de trieti lamina (i ml), 0 frasco foi passada a azoto, juntamos paládio sobre carbono <10%,, 4Θ mg) e a mistura foi hidrogenada a S.T.P» até acabar o consumo de hidrogénio, A mistura reagente foi filtrada, o filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo purificado por cristalização a partir de metanol para obtermos 2-formamido-9~-L3—(metoximetoxi >-propoxi3purina na forma de cristais incolores í@s4 gq 1ΘΘ %) pf 115-116°u, nu max (KBr) 3120, 307*3 293ΘP 2810 3 1690, 1610, 1510, 1445, 141,0 e 1375 -1 Cffi òj., t(CD_57S01 15 98 (2H 3 quinteto, J =6 3 3Hz 3 CHL-,CH?CH._, > , 3 3 25 (3H3 s3 OCH^), 3 3 67 <2H, t, 3=ά,3Ηζ, CHjgOCH^OCH^), 4,5 <2H, t, .3~6 53Ηζ , CHo0M > 3 4,58 (2H, s, OCI-UO) 3 8,73 íiH, s3 H-8) 3 8?98 ÍIH, s5 6~H)3 9,42 (1H, d, J=9,614 z 3

colapsa em simples sobre D^U NHCHO), 11,1 íiH, d? D^U jí permutável NHCHO), (Observados C5 47,11 ε H, 5,27s N. 24,18%, C1 1 precisa de; C, 46,97; H, 5,373 N, 24,90%), b> Uma solução de 2—formamido—9-C3-ímetoximetoxi > propoxi3purina (0,4 g, 1,42 mmol) em metanol <15 ml) foi tratada coai solução de metóido de sódio í@,5 M, 5 ml) e aquecida a refluxo durante 2 hr« A mistura reagente arrefecida foi levada à neutralidade usando Aív]BERL 1 TE í R 12Θ Hfiltrada e o solvente foi removido in vácuo, 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml), lavado com água (2 x 2Θ ml), seco UigBO, ), filtrado e o filtrado foi evaporado in vacuo, O residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo come acetato de etilo, após cristalização a partir de acetona - hexano para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores (Θ?2 g, 55%) pf 80-1*8,. 3 nu max UleOH) 332Θ, 31ΒΘ, 3080, 2940, 2880, 1645, 1610, 1580? 1505, 1465 e 1430 αιΓ1; §μ EÍCDy^BOj 1,95 Í2H, quinteto, J-6,3Hz 5 CHgCt^CH^j), 3,25 (3H, s, OCH^>, 3,63 (2H, t, 3=6,3142,

CH^OCH^OCH^) , 4,4® <2H, t, J«6,6Hz, CH2ON>, 4,57 Í2H, s, 0CH20), 6,68 (2H, br = s, u„Q permutável, NH._j , 8,3 (1H, s, 8—H) , 8,59 Í1H, s, 6—H>. (Observados C-, 47,34= H, 6,®8% Cbprecisa des C, 47,42p H, 59,7%) = ^siêBMÃSLJ. 9~i3-"lIsoprpppKÍinetpKÍ ? ipronox ilguanina a) Juntamos dietii azodicarboxilato (1,24 ml, 7,87 mmol) a uma solução arrefecida de 2-C(his-t-butoxicarbonil>amino3-9-hidraxi--ò-metoxipurina (2,® g, 5,23 mmol), 3-íisopropoKÍmeto;<i)propanDi íè,85 g, 5,75 mmol) e trifenilfosfina Í2,®6 g, 7,87 mmol) em THF (5Θ ml)« A mistura reagente foi agitada durante 16 horas, e foi a seguir evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia ds coluna sobre silica gel eluindo com hsxanos acetona (3sl) para obtermos 2-C C bis---t--butcoxicarbon.il) amino 1-9-13---•(isDpropoximetoxi)prQpoxiJ~6--metoMipurina (2,23 g? 83%), nu max (KBr) 2975, 1788, 1761, 1597 e 1389 cm"1? iíCD^l^SQj 1,9® (6H, d, J«6,3Hz, 2 x CH-ς), 1,4® (18H, s, 6xCH^) , 1,96 (2H, quinteto, J =6,3Hz, 0CH^CH._,CH._,0) , 3,64 Í2H, t, J«6,3Hz, CHo0>, 3,78 C1H, quinteto, J=6,3Hz, CHO), 4,®8 (2H, s, 0CH_), 4,48 (2H, t, J”6,3Hz, CH^GN), 4,63 <2H, s, OCH^G), 8,74 ÍÍH, s, H-8). (Gbser- .•4. j£. vados C, 54,®9? H, 7,59? N, 13,65%. precisa des C, 53,99? H, 7,3®= N, 13,69%). b) Uma solução de 2-Eíbis-t-butoxicarbonil)amino3~9-C3—(isopro— poximetoxi)propoxij-6--metoKÍpurina em metéxido de sádio ®,5 M em metanol (33 ml 5 foi aquecida á temperatura de refluxo durante 16 horas. Juntamos então 2—mercaptoetano1 (1,3 ml) e a mistura reagente foi aquecida durante mais 48 horas. A suspensão foi arrefecida, neutralizada a evaporada à secura. G residuo foi purificado por cromatograf ia de fase inversa, eluindo com água e a

seguir com àgua-metanol-amònia aquosa concentrada. C1 © s 1; 1, ) para. obtermos o composto sm título i39© mg? 34%) após recristalizaçao a partir de água? nu max (!<Br) -3332, 31.31, 3168, 16-95, 1599, 1586 o 1384 cm"1? , [(CD., >^803 1,09 (6H, d, 3=6,1Hz, 2 x CH,), 1,91 fl i ·- Í2H, quinteto, J = 6,6Hz, è,3Hz, DCH^CHUCH^O), 3,61 C2H, t, J=6,3Hz, CH70C), 3,77 (1H, septeto, 3=6,ΘΗζ, CHD), 4,32 C2H, J=6,6Hz, CH.70M) , 4,63 <2B, s, OCH^D) , 6,58 <2H, br.s, NR_,) , 7,93 (1H, s, H-8), θ,64 C1H, br.s, H~1). Observados C, 48,58? H, 6,39? N, 23,44%s C17H1^Ni=.0^ precisa de: C, 48,47? H, 6,45? N, 23,56%).

Exemplo 4 9zÍ5iJ..j^gKimetoKi) proposi)guanina a) Uma mistura de 2-E<bís-t-hutoxicarbonillamino3-9-hidroKi-6~ -metoxipurina <2,85 g, 7,48 mmol), 3—Cetoximetoxi ) propan-i-ol Cl,© g, 7,46 mmol) e trifenilfosfina (2,62 q, 1Θ mmol) em tetra-hidrofurano seco <5© ml) foi arrefecida a «3--5°C e tratada com uma solução de dietil azodicarboxilato (1,74 g, 1Θ mmol) em tetrahi-drofurano seco (1 © ml), e a solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi a seguir removido in vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel aluindo com hexanos acetona <95s5) para obtermos 2-E íbis—t—butoxicarbonillaminoJ-9-E3-(etoxímetoxi)propo— xi.3-6-~metaxipur.ina na forma de uma goma amarela (1,7 g? 46 %) . nu max (Filme) 312®, 298©, 294©, 288©, 1795, 176©, 1595, 1475, 141©, 139©, 137Θ, 1370, 128Θ e 1255 cm"1. E(CD^)^S03 1,10 C3Ht, 3 =6,8Hz, CH^CH2), 1,4 C18H, s, CH^x6), 1,96 (2H, m, 3=6,3Rz, CH2CH2CH2), 3,47 Í2H, q, 3=6,8Hz, CH^CH,), 3,64 (2H, t, 3=6,3Hz, CH?CH^0N), 4,07- (3H, s, OCH,), 4,47 (2H, t, 3=6,3Hz, 0CH«CH^>, 4,6 (2H, s, OCH.-.D), 8,74 (1H, s, 8-H) , (Observados C, 52,57? H, 53,10? H, 7,09? N, 7,18? N, 13,92%s C.-,.-, H·^ Hu 0g p r ec i sa d e s C, 14, «37%) MS <70sV> m/z = 498 (lvIH ) = -V. . . _ - ' b) Uma solução de 2—C(bis-t-hutoxicarbonil)amirsOi-9-r3-ístoxi·-metoxi)propoxi3-6-meioxipurina (0,7 g, 1,4 mmol) em metéxido de sódio <0,5 Mn 25 ml) foi aquecida a refluxo durante 18 hr= Juntamos então 2-mercaptoetanol 81 ml) à solução e o aquecimento continuou durante «nais 18 hr. A mistura reagente arrefecida foi neutralizada com solução de ácido hidroclórico Μ) e o solvente foi a seguir removido in vácuo« 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com clorofórmios metanol < 90 s t Θ) seguido por cristalização a partir de metanol para obtermos o composto em titulo na forma de cristais incolores <0,1 qs 25 %), pf 242-5°C. nu max (rteOH) 250 nm (14080)? nu max ÍKBr) 3320, 3160, 287Θ, 2730, 1645, 159®, 1535, 1470, 1385 e 132Θ cm”1. E(CD^>^S03 1,11 C3H, t, J =7,lHz, CH^CH^), 1,92 (2H, m, 3=6,5Ηξ, CH^CH^CH^), 3,5 (2H, q, 3=7,ÍHz, CH^CH-,.), 3,61 Í2H, i, 3=6,3Hz, CH^CH^OM), 4,32 (2H, t, 3=6,3Hz, i^. jL il OCH^u„), 4,60 <2H„ s, 0CR,0) , 5,57 (2H, br.s, D„0 permutável, NH„), 7,92 Í1H, s, B-H) , 10,63 (1H, br„s, D„0 permutável, MH)» JÍ. ' ’ * ÍÍ (Observados C, 46,64? H, 5,78? M, 24,55%? C., precisa des C, 46,63, H, 6,05= N, 24,72%) MS (70eV) m/z = 284 (MH+)«

Exemplo 5 2-AiTiino-9- C 3— (etqx ime toxi) propon i ? Purina a) Uma solução de 2-Cíbis-t-butoxicarboni1)amino3—6~cloro-9-hi-droxipurina (2,4 g, 7,4 mmol), 3~<eto>d.metoxi) propan-l-ol < 15Θ g, 7,4 mmol) e trifenilfosfina (2,62 g, 1Θ mmol) em tetrahidrofurano seco ’· 35 ml) foi arrefecida, a Θ-5 °C e tratada com uma solução de dietil azodicarfaoxilato (1,75 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano seco <10 ml). Ã solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi a seguir evaporado in vacuo a a residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com clorofórmios metanol (98s2) sequido por uma colunai adicional eluindo com hexanos acetona (9Θ; 1Θ) para obtermos 2-l(bis-t-hutoxicarbonil>aminoj-6-clorD-9—E3~{etoKimeto->ii) propo;<i3purina na forma de uma goma incolor <1,7 g§ 46 %) = nu. max (Filme) 31ΦΘ, 2980, 2930, 2880, 1795, 1760, 16Φ0, 1560, 1425, 1370, 1280 e 1155 cm"1. $ l<CD^>2803 1,11 C3H, t, 3 =7,lHz, CH^CH,), 1,4 Í1SH, s, CH^xô), 2,01 C2H, m, 3=6,3Hz, CH2CB2CH2>, 3,5 (2H, q, 3=7,1Hz* CH^CHg), 3,64 C2H, t, 3=6,3Hz, C^CÈ^ON), 4,55 (2:H, t, 3=6,3Hz, OCB^ClL) , 4,6 (2H, s, OCR/)) , 9,08 C1H, s, 8”H)„ (Observados C, 50,28= H, 6,55? N, 13,70%? C^H^N^O^Cl precisa des C, 50,24? H, 6,42? N, 13,95%)? MS C76eV) m/z = 5β2 < Mi-f)« h) A uma solução de 2~E {bis—t—buto-xicarbonil )amino3-6-cloro-9-~ -C3-<etoKÍmetoKi)ρΓοροκΐIpurina <1,5 g, 2,98 mmol) em metanol (25 ml) e trietilamina (1 ml) sob uma atmosfera de azoto Juntamos paládio sobre carbono (5%, 0,1 g) e a mistura foi bidrogenada a S.T.P» até acabar o consumo de hidrogénio. A mistura reagente foi filtrada in vácuo e, α resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com acetato de etílos hsxano (50s50) para obtermos 2-Cíbis-t-butoxicarbanil>sffiina3~9“C3-<etoxi meioxi )pro-ροκi 3purina na forma de uma goma incolor. (1,2 gs 86 %)- nu max (Filme) 3100, 2900, 2930, 288Θ, 1790, 1735, 16ΘΘ, í575, 1480, 1455, 1390, Í370, 1280 e 125© cm”1 . SR C (50-),,803 l, 11 í3H, t, 3 =7,1Hz, CHgCH^), 1,38 U8H, s, CH^xò), i,98~ (2H, m, 3=6,3Hz, CH2CH2CH^3, 3,5 <2H, q, 3=7,1Hz, CH^CH^), 3,65 (2H, t, 3=6,3Hz, CH^CH^ON), 4,52 (2H, t, 3=6,3Hz, OCH^^) , 4,60 (2H, s, ΟΟΗ,-,Ο), 8,98 (1H, s, 8-H) , 9,21 <1H, s, 6—H) . (Observados C, 53,88? H, 7,26? N, 15,13%? 0o1 precisa des C, 53,94? H, 7,11? N, 14,98%) MS (70eV) m/z = 468 (MH+)»

c) Dissolvemos 2-1Cbis-t-hutoxicarbonil)amino3-9-13-(etoxime-toxi)propoxi3purina (0,5 g, 1,07 mmol) em solução de matóxido de sódio (0,5 n, 30 ml) e aquecemos a refluxo durante 18 hr« A - 28 - ν

foi purificado por croraatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com acetato de e ti las hexana <6Θ?.4Θ) seguido por cristalização a partir de acetonashexano para obtermos o composto em titula na forma de cristais incolores (Θ.25 q?; 89 %) pf 73-4^0. nu maK CneOH) 224, 246 e 31® nm = (561®, 375® e 2®=7®®)? lambda max (í<Br) 3370, 33305 32®®, 308®, 293®, 288Θ? 1645, 1615, 157®, 15Θ5, 1475? 1425, 1320, 1286 e 1226 cm"1. L(CDt)^SQj 1,11 Í3H, t, J =75í Hz5 CH2CH-^), 1,95 (2H, m, J=6,3H2, CH^ÕhIc^), 3,5® (2H, q, •1=7, íHz 5 CH^,CHT) s 3,63 <2H, t, d=6,3Hz, CH^CiUON) , 4,4 Í2H, t, J=6,3Hz, 0CH7nw„>, 4,61 (2H, s, OCH^O), 6,6? (2H, br.s, LUO permutável, NH7), 8,31 Í1H, s, 8-H), 8,5? (1H, s, 6-H). (Observados C, 49,48¾ H, 6,5®f N, 26,33%¾ precisa des C, 49,42| H, 6,41? N, 26,2®%); MS <7®ev) m/z = 268 (MH+)»

Avaliação Biológica Pj^edimentg

Os compostos foram administrados na forma de doses simples, de €5,2 mmole/kg em ®,1 ml de carboximetilcelulase a 1% por deglutição oral, a femeas de ratinhos Balb/c pesando 2® g„ Os ratinhos jejuaram durante 18 horas antes da inicio de. experiência, 0 sangue foi recolhido por acumpunctura cardiaca usando seringas heparinisadas 15, 6® e 18® mins após a dosagem, Juntamos iguais volumes (€5,2 ml) de 3 ratinhos em cada ponto e adicionamos €5,6 ml de etanol arrefecido por gelo. Após arrefecimento a —2®°C e centrifugaçao, ®s5 ml da parte sobrenadante foram secos sob pressão reduzida, A amostra foi a seguir reconstituída com €?,5 ml de NH^DAc €5,4 M (pH 6,®) e analisada por HPLC. -ν -ν

ResuItad os

Composto d o E! ?·· s? sTí p i o NO e 11 60 Λ 137 54 1 36 14 1 1 1“ Εκρί. 1 C irr. 2?e ___í 1 7A 12 3 3 7,j5 5 / 1 4 *? 1 J_ 3 ΐ 4,6 t f i cr - - j-ι j- -*“ P‘-= ·-- Zi "7 O * 3 / 10 1 E„ i í 1 3,3 ! 1

SiTí que Ri é hidrogénio ou . hidroKi. ρ e s·**- é C<<_i alquilo| g s. r ac ta r i z ad o po r compreender ou i) o fecho •do anel lenida (II ) s

.D C*0 f ÓfíBCílâ

Claims (2)

1. (CH2>3OR5 em que U é um grupa anel imidasole? tal

   dl) capas ds sofrer cicliz-crfíQ ami.no ou um derivado 3o para forn iar um mino, por si·· iemplo. torffliiamino? ou i i) (III) o f ee h ao SDBi oiriiMoma ae um Zifíl DDE t; O Q 5 formais

   (ch2)3oe5 (III) βΐΤϊ QUE- Y é amino ou ro , 1 £3 alco: ;< i - C OIT! um agente de conder ssaçlo capaz de sofrer cicIi sacão para f ΟΓ&8.Γ um anel pirimidina tendo

   £3 >_ S D u i iii) contí um composto a

   R-.0 í CH„

   em que 2 é um grupo de I i be r t a ç W. o s e em que-;, r i a s fórmulas í 11) a (V ) 3 K_ é Ul· 1-,QHí-. ou. uni g ru po ou átomo nele convertivel* R „ ' é R., ou I i um grupo OU é.tO/ííO nele c onver— tivel? R.. é hidrogénio au um grupo ds profcscçSa aminop e segui |U5hqo o desej armos ou for 3.0 te COHVSrsáO Q0 Ur tj e/ou R.'? quando for ou.tr o que nSa CH „QR,_ w/ ou R .. em CH.-.QK.-; e/ou R* respec tivam^n te ~ ?= /nu' X r * conversão d f= R '5 -e/ou R_- * ' qus indo CH.-, 0R.-t e/ou R.| noutro CH.-jOR.-;, s/ ou R. e/ou i conv 1 fr? s Ç (d Q P quando um 0rupo de protecção aasino, em hidroqén io„ r- *£*/* '*r *"✓> % */> 2|n ~ Processo de a s ^ :*\ S ,··' corda com a Hei^irrtfôcaçlo 1 ? caracte O t B cto de R4 ser hZ ui Γ* DCj 0Π1D» i ”?* £> ._’j ***** Processo de acordo cora a Reivindicação 1 ou : :ado pelo facto de R.-, ser iso-propiio= 4a — Processo de acorda com a Reivindicação í para , Hg um composto seleccionado entre o grupa formado por 2-amino—9~C3— Cisopropox imetoxi)propox i 3 ρurina, 2-ausinD-9-C3" CmetoximstoKi) prDpoKi3purina? 9---Ϊ3--· í isDDfDDQX imetox i > propox i Iquan ina., 9-l3~ ietoximetoxi> propoxijguanina 2-amino-9-Có-(εtdximetoxi)propoxi 3purina.
2. 51 - Método para o tratamento de infecçSss virais caracter1zado por se administrar ura medicamento pus contém ura composto preparado de acordo com a reivindicação I numa gama de dosagem de cerca de i sõ a 20 wq/Kq de peso corporal por dia» Ifc- rio Lisboa.

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA