PT94797A - Processo para a preparacao de derivados de ciclo-pentano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Clarges House, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores: Alan David Borth-wick, Keith Biggadike, Barrie Edward Kirk, Richard Storer, Niall Galbraith Weir, Anthony David Baxter e Chi Levng Mo, residentes na Inglaterra),para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLO-PENTANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM":

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados nucleosídicos carbocíclicos que possuem actividade contra virus, especialmente Herpetoviridae, a processos para a sua pre paração, a composições farmacêuticas que os contenham e à sua utilização em medicina.

Os tratamentos existentes para as infecções ví ricas incluem a administração de compostos químicos que são anã logos nucleosídicos, por exemplo 21-desoxi-5-iodouridina, (9-- (2-nidroxietilmetil) guanina e 9-/9-D-arabinofuranosiladenina.

Na especificação da Patente do Reino Unido NQ 2179349A descre-vem-se análogos carbocíclicos de nucleosidos em que a base nu-cleosídica é substituída por uma base purica. Tais compostos 1 i

são activos contra estirpes dos vírus do tipo I e II do herpes simplex. Existe, no entanto, uma necessidade de compostos com uma boa actividade antivírica associada a baixos níveis de ci-totoxicidade.

Descobriu-se agora, que os novos análogos car-boxílicos fluoro substituídos de nucleosidos que possuem a fórmula (I), que se segue, possuem uma boa actividade contra vírus, especialmente Herpetoviridae incluindo estirpes de vírus do tipo I (HSV-1), vírus do tipo 2 (HSV-2) e vírus Zoster(HVZ) da varicela, embora possuam um baixo nível de citoxicidade.

Assim, de acordo com um aspecto da presente in ção, proporciona-se um composto de fórmula (I) 0

HO (I) os seus sais, solvatos e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis .

Verificar-se-á que, na utilização farmacêutica os sais anteriormente referidos são os sais fisiologicamente aceites, mas podem utilizar-se outros sais, por exemplo, na pre paração de compostos de fórmula (I) e dos seus sais fisiológica mente aceites.

Os sais fisiologicamente aceitáveis do compos to de fórmula (I) incluem sais por adição de ácido formados com ácidos orgânicos e inorgânicos (por exemplo cloretos,brometos, * sulfatos, fosfatos, benzoatos, naftoatos, hidroxinaftoatos, p- • -tolueno-sulfonatos, metano-sulfonatos, sulfamatos, ascorbatos, 2

tartaratos, salicilatos, succinatos, lactatos, glutaratos, glu-conatos, acetatos, tricarbalilatos, citratos, fumaratos e ma-leatos) e especialmente sais alcalinos inorgânicos tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio).

Por "derivado farmaceuticamente aceite" pretende-se referir qualquer ester éter ou sal de tal éster ou éter de um composto de fórmula (I) ou de qualquer outro composto que, após administração a um mamífero, ê susceptível de se transformar (directa ou indirectamente) num composto de fórmula (I) ou num seu matabolito activo anti-vírico ou num seu resíduo.

Os esteres preferenciais de um composto de fõr mula (I) incluem esteres de ácido carboxílico nos quais o átomo ou o grupo deátomos se encontra ligado ao radical carbonilo do grupo ester e seleccionado entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, t--butilo, n-butilo) alcoxialquilo (por exemplo metoximetilo), aralquilo (por exemplo benzilo), ariloxialquilo (por exemplo fe noximetilo), arilo, por exemplo, fenilo opcionalmente substitui do por halogéneo, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C^-C^); esteres sul-fonados tais como alquilo ou aralquil-sulfonilo (por exemplo me tano-sulfonilo); esteres de aminoácidos (por exemplo L-valilo ou L-isoleucilo) e esteres de mono, di ou trifosfato.

Os esteres preferenciais de um composto de fór mula (I) incluem éster de alquiloC^C^ inferior, de cadeia linear ou ramificada, tal como os esteres de isopropilo.

No que se refere aos ésteres anteriormente des critos, nenhum radical alquilo apresenta, de modo vantajoso, de 1 a 18 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Nenhum radical arilo presente em tais ésteres possui, de um modo vantajoso, um grupo fenilo.

Daqui em diante a referência a um composto de \ acordo com a presente invenção incluirá o composto de fórmula

(I), os seus sais, solvatos e os seus derivados farmaceuticamen te aceitáveis. 0 composto de fórmula (I) pode existir nas for mas tautoméricas, por exemplo na forma

OH

e deverá entender-se que todas as formas tautoméricas do compos to de fórmula (I) se encontram abrangidas pelo âmbito da presen te invenção.

Deverá entender-se que a presente invensão engloba os enantiómeros individuais dos compostos de fórmula (I) e os seus tautõmeros, assim como as misturas racémicas totais ou parciais de tais enantiómeros, apesar das estruturas precisas, tal como se indicam, apenas se relacionarem com um enan-tiómero.

De acordo com a presente invenção, dá-se especial preferência a (+)-5-amino-3,6-di-hidro-3-[(IR,2R,3R,4R)--2-fluoro-3-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil-7H-l,2,3-tri-azol[4,5-d]-pirimidin-7-ona e aos seus sais farmaceuticamente aceites (por exemplo, o sal de sódio) e os seus solvatos e os seus derivados farmaceuticamente aceites.

Descobriu-se que os compostos da presente invenção, são altamente porentes, in vitro e in vivo, contra es- r tirpes de HSV-1, HSV-2 embora possuam um baixo nível de itotoxi cidade. Efectuaram-se os ensaios in vitro, utilizando o ensaio • normalizado de redução em placa, enquanto os ensaios in vivo se 4 t' «pwsk«s;

efectuarem no _xatof de acordo com o método descrito por Eric son e outros (1985) "antimicrobial Agentes Chemotthrapy" 27, 753-759.

Deverá ter-se em conta que os compostos da pre sente invenção não possuem uma ponte glicosídica que forma um sítio para a clivagem química e biológica. A estabilidade contra a clivagem glicosídica constitui, é claro, uma característica valiosa dos compostos, para utilização in vivo.

No que se refere â sua actividade anti-vírica, os compostos da presente invenção recomendam-se a si próprios para o tratamento de uma diversidade de doenças causadas por ví rus, especialmente infecções primárias e recorrentes causadas pelo Herpetoviridas em seres humanos e animais, incluindo doenças tais como estomatites, erupções cutâneas, varicela, herpes zoter, encefalites, infecções dos olhos e órgão genitais por herpes, retinites e pneumotites.

Deste modo, a presente invenção inclue, para além disso, um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisiològicamente aceites ou um seu derivado farmaceuticamente aceite, para utilização na terapia, para o tratamento ou profilaxia das infecções víricas, especialmente as infecções causadas pelo Herpetoviridae (por exemplo herpes simplex ou VZV) em seres humanos ou animais.

De acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato ou de um seu derivado farmaceuticamente aceite, para a manufactura de um medicamento para o trata mento ou profilaxia das infecções víricas, especialmente as infecções originadas pelo Herpetoviridae (por exemplo herpes simplex ou VZV) em seres humanos ou animais.

De acordo com um outro aspecto da presente in- 5

venção, proporciona-se um método para o tratamento do corpo do ser humano ou do animal para combater as infecções víricas, es pecialmente as infecções originadas pelo Herpetoviridae (por exemplo herpes simplex ou VZV), consistindo esse método na admi nistração ao referido corpo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solva-to fisiologicamente aceitável ou de um seu derivado, farmaceu-ticamente aceitável.

Podem formular-se os compostos da presente in venção para administração, segundo qualquer das vias convenien tes e a invenção também engloba no seu âmbito, composições far maceuticas para utilização no tratamento ou profilaxia de infecções víricas em seres humanos e animais que compreendem, pe lo menos, um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitáveis ou um seu derivado farmaceuticamen te aceitável conjuntamente, se se desejar, com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceites.

Podem formular-se, por exemplo, os compostos da presente invenção, para administração oral, bucal,parente-ral, tópica ou rectal.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tal como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, go ma acantina, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona; agen tes de preenchimento, como por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol; lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno-glicol ou sí lica; desintegrantes como por exemplo amido de batata ou amido glicolato de sódio; ou agentes estimulantes como lauril-sulfa-to de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos, de acordo com métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, sus pensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou eli-• xires ou podem apresentar-se como um produto seco para consti- 6

tuição com água ou outro veículo adequado, antes de se utilizar. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais (tais como agentes de suspensão) como por exemplo xarope de sor bitol, metil-celulose, glicose/açúcar em xarope, gelatina, hi-droximetilcelulose, carboxi-metil-celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras edíveis hidrogenadas; agentes emulsionan-tes como por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos edíveis), co mo por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos, álcool de propileno-glicol ou etílico; ou conservantes, como por exemplo metilo, ou p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico. Pode também formular-se o composto sob a forma de supo sitórios, contendo, por exemplo, as bases convencionais para su positórios, tais como manteiga de cacau ou outros gliceridos.

Para administração bucal, a composição pode to mar a forma de comprimidos ou de rebuçados formulados de acordo com o método convencional.

Também se podem formular os compostos da presente invenção para injecção e podem apresentar-se sob a forma de doses unitárias, por exemplo ampolas, frascos, infusões de pequeno volume ou seringas previamente cheias, ou em multidoses com um conservante adicionado. As composições podem tomar a for ma de soluções, suspensões ou de suspensões em veículos aquosos e não aquosos e podem conter agentes de formulação tais como an ti-oxidantes, tampões, agentes anti-microbianos e/ou agentes pa ra ajustamento da toxicidade. De um modo alternativo, o ingrediente activo pode encontrar-se na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada isen ta de pirogénio, antes de se utilizar. Pode preparar-se a forma de apresentação como um sólido seco, preenchendo recipientes es terilizados individuais com um pó esterilizado assèpticamente ou preenchendo assèpticamente o recipiente com uma solução este rilizada e liofilizando.

Para administração tópica podem formular-se os 7

compostos da presente invenção como unguentos, cremes, loções, põs, pessários, aspersões, aerossois ou gotas (por exemplo gotas para os olhos ou para o nariz). Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados, com uma base líquida oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelatinizantes adequa dos. Assim, estas bases podem, por exemplo, incluir água e/ou óleo tal como parafina líquida ou um óleo vegetal tal como óleo de arachis ou de castor. Os agentes espessantes que se podem utilizar incluem parafina mole, estearato de alumínio, álcool cetoestearílico, polietileno-glicois, cera microcristalizada e cera de abelha.

Podem formular-se as loções com uma base aquosa ou oleosa e conterão geralmente um ou mais agentes emulsio-nantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

Os pós para aplicação externa podem formar-se com o auxílio de qualquer base em pó, por exemplo talco, lactose ou amido. Podem formular-se as gotas com uma base aquosa ou não aquosa que compreenda um ou mais agentes dispersantes,agen tes solubilizantes ou agentes de suspensão.

As aspersões em aerossol são, de um modo conveniente, libertadas a partir de embalagens pressurizantes,com a utilização de um agente de propulsão, por exemplo, dicloro-metano, triclorofluorometano, diclorofluorometano, diõxido de carbono ou outros gases adequados.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, também podem conter outros ingredientes ac-tivos tais como agentes anti-microbianos ou conservantes.

As composições podem conter entre 0,1% - 99% de material activo. Para administração tópica, a composição con terá, de um modo geral, entre 0,01% e 20% e mais preferencial-. mente entre 0,5% e 5% do material anterior. 8

Para administração tópica, as doses diárias, tal como serão utilizadas para tratamento de um ser humano adul to, encontrar-se-ão compreendidas entre 0,1 mg e 100 mg, de pre ferência entre 0,5 mg e 10 mg. No entanto, deverá considerar-se que a utilização em grandes infecções da pele necessitarão da utilização de doses superiores.

Para administração sistémica, a dose diária em pregue para o tratamento de um ser humano adulto, encontrar-se--ã compreendida entre 5 mg e 5000 mg, de preferência entre 50 mg e 2000 mg, que se podem administrar de 1 a 5 doses diárias, dependendo por exemplo da via de administração e situação do paciente. Quando as composições compreendem dosagens unitárias, cada unidade conterá, de preferência entre 2 mg e 2000 mg de in grediente activo, por exemplo entre 50 mg e 500 mg. Para infecções mais graves deverão administrar-se os compostos por infusão intravenosa utilizando por exemplo entre 0,01 e 10 mg/Kg/ho ra do ingrediente activo.

Podem administrar-se os compostos da presente invenção em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, tal como um agente anti-vírico. A presente invenção proporciona, assim, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato fisiolõgicamente aceitável ou um seu derivado farma-ceuticamente aceitável conjuntamente com outro agente terapeuti camente activo, em especial um agente anti-vírico.

As combinações anteriormente referidas podem apresentar-se, de modo conveniente, sob a forma de uma formulação farmacêutica, pelo que as formulações farmacêuticas que com preendam uma combinação tal como anteriormente se definiu com um seu veículo farmaceuticamente aceitável constituem mais um dos aspectos da presente invenção.

Podem administrar-se os componentes individuais 9

de tais combinações, sequencial ou simultaneamente, em formulações farmacêuticas combinadas ou separadas.

Quando se utiliza um composto da presente invenção em combinação com um segundo agente terapêutico activo contra o mesmo vírus a dose de cada um dos compostos deve diferir daquela que se utilizaria quando se administrasse apenas o composto. 0 especialista verificará facilmente quais as doses adequadas.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um sal, solvato ou um seu derivado farmaceuticamente aceite. Deste modo um dos processos (a) para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um sal, solvato ou seu derivado farmaceuticamente aceitável, consiste num passo de conversão de um átomo ou do grupo X num composto de fórmula (II)

X

(em que X representa um átomo ou um grupo susceptivel de ser 12 . convertido num grupo hidroxi e R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos de pro-tecção) ou um seu sal num grupo hidroxi seguido, se necessário, da remoção de quaisquer grupos de protecção desnecessários no produto final, com formação de sal e conversão num derivado far maceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) como pas sos opcionais subsequentes. 0 átomo do grupo X pode ser, por exemplo, um 10 f. ι

átomo ou grupo susceptível de ser convertido por hidrólise num grupo hidroxi, tal como um átomo de halogéneo (por exemplo cloro) , NH2, alcoxiamino (por exemplo CH3OHN-) benziloxiamino ou alcoxi (por exemplo metoxi).

Deverá considerar-se que o composto resultante no qual X representa um grupo hidroxi é meramente a forma tauto mérica do composto de fórmula (I).

Pode efectuar-se a reacção de hidrólise num solvente aquoso tal como água ou uma mistura de água e de um solvente miscível em água tal como um álcool, por exemplo metanol ou etanol, um éter, por exemplo dioxano ou tetra-hidrofura-no, uma cetona, por exemplo acetona, uma amida, por exemplo di-metilformamida ou um sulfóxido, por exemplo dimetil-sulfóxido, de um modo conveniente, por exemplo na presença de um ácido ou de uma base.

Os ácidos adequados que se podem utilizar no processo anterior, de acordo com a presente invenção, incluem ácidos orgânicos, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfõnico e ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico, ácido nitri co e ácido sulfúrico. Nalguns casos (por exemplo quando se utiliza ácido clorídrico) o ácido pode ser também o solvente da re acção. As bases adequadas que se podem utilizar no processo anterior, de acordo com a presente invenção, incluem bases inorgâ nicas, por exemplo hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos tais como o hidróxido de sódio ou de potássio ou o carbonato de sódio ou de potássio.

Leva-se a efeito o processo, deum modo conveniente, a uma temperatura compreendida entre -100 e +150°C, entre por exemplo 50°C e 120°C.

Também se pode converter o grupo X,na fórmula (II), num grupo hidroxilo, por hidrólise mediada por um enzima. Deste modo, pode levar-se a efeito de um modo conveniente, tratando o composto0de fórmula (II) com um enzima tal como adeno- 11

sina-desaminase, na presença de um tampão de fosfato (por exemplo hidrogénio-fosfato de sódio). Pode efectuar-se a reacção, de um modo conveniente, a uma temperatura elevada (por exemplo a 40°C). A hidrólise mediada por um enzima consiste num meio conveniente paraa preparação de um composto de fórmula (I) opti camente activo, a partir de um racemato de fórmula (II). 1 2

Em que R e/ou R representam um grupo de pro-tecção, que pode ser um grupo hidroxi de protecção convencional de acordo, por exemplo, com o descrito em "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F. McOmie (plenum Press, 1973) ou "Protective Groups in Organic Synthesis" por Thedora W. Greene (John Xiley e Filhos, 1981). Constituem grupos de protecção, adequados, os grupos alquilo tais como metoximetilo; grupos arai quilo tais como benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo; grupos heterocíclicos tais como grupos trialquil-silílicos como por . . . . . 12 exemplo t-butildimetil-sililo. R e R também podem formar um único grupo de protecção, por exemplo, um grupo tetra-alquil--di-sililoxi, tal como um grupo 1,1,3,3-tetraisopropildi-sililo xi ou um grupo de benzilideno.

Podem remover-se os grupos de protecção utilizando técnicas convencionais para proporcionar um composto de fórmula (I). Deste modo pode remover-se um grupo alquilo, arilo, sililo ou um grupo heterocíclico, por solvólise, por exemplo hi drólise sob condições ácidas ou alcalinas e pode clivar-se um grupo aralquilo com um tri-halogeneto de boro, por exemplo tri-cloro de boro num solvente tal como cloreto de metileno a baixa temperatura. Quando R e R representam conjuntamente um grupo tetra-alquil-di-sililoxi, pode remover-se este grupo por tratamento com um halogeneto de tetralquilamónio, como por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamõnio.

Um outro processo (b) para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável consiste na reacção de um composto de fórmula (III) 12

1 2 . . (em que R e R estão de acordo com o anteriormente definido e X representa um grupo hidroxi ou um atomo ou grupo X tal como anteriormente definido) ou um seu sal com ácido nitroso seguidcv se necessário, da conversão de X^ num grupo hidroxi e por remoção de quaisquer grupos protectores desnecessários no produto final, com formação de sal e conversão num derivado farmaceuti-camente aceitável de um composto de fórmula (I), como passos opcionais subsequentes.

Pode levar-se a efeito a reacção com ácido nitroso, de um modo conveniente, adicionando uma solução de nitri to a uma solução aquosa de um composto de fórmula (III) na presença de um ácido, por exemplo ácido acético, a baixa temperatura, 0°C, por exemplo. Como alternativa, pode empregar-se ni-trito de isoanilo em clorofórmio com uma quantidade catalítica de ácido acético. Pode efectuar-se a conversão de X num grupo hidroxi sob as condições descritas no processo (a) anterior e pode efectuar-se a remoção de quaisquer grupos protectores presentes, tal como anteriormente descrito.

Podem preparar-se os compostos intermédios de fórmula (II) fazendo reagir os compostos de fórmula (III) nos . 1 2 . . quais R e R estão de acordo com o anteriormente definido e X^ representa um átomo ou grupo X, tal como anteriormente definido ou um seu sal com ácido nitroso, de acordo com o método do processo (b) anterior. Também se podem preparar os compostos de fórmula (II) a partir de outros compostos de fórmula (II) nos 13

quais X representa um átomo ou grupo diferente, susceptível de ser convertido num grupo hidroxilo, de acordo com os métodos convencionais de troca de aniónica.

Um método preferencial para a preparação do (+) nantiõmero do composto de fórmula (I) (isto é, o composto (+)-5-amino-3,6-di-hidro-3-[IR,2R,3R,4R)-2-fluoro-3-hidroxi-4--(hidroximetil)ciclopenti]-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7--ona e dos seus sais e solvatos fisiològicamente aceites e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis é a partir do enan- tiómero adequado de fórmula (II) no qual X representa alquilami 12 -no ou, mais preferencialmente, benziloxiamino e R e R representam átomos de hidrogénio sob as condições descritas no processo (a) anterior. Pode preparar-se este composto de fórmula (II), de acordo com a seguinte sequência de reacção:

HO HO (VI) (IV) (V) (iii) 3 (em que R representa alquilo ou benzilo) NOR 3

HO 14 (II) _ . ---1 '

J

Pode efectuar-se o passo (i) por oxidação uti lizando, por exemplo, um perãcido, como por exemplo ácido m- -cloroperbenzoico num solvente tal como um éter aquoso ( por exemplo 1,4 dioxano aquoso). 0 passo (ii) envolve a reacção do composto de fórmula (V) com brometo de cianogénio num solvente tal como um álcool (por exemplo metanol) ou uma amida (por exem pio dimetilformamida) a uma temperatura reduzida, por exemplo entre --50C e 0°C, seguido do tratamento com um álcool R OH (em 3 que R esta de acordo com o anteriormente definido) ou com um 3 alquil-halogeneto R Hal (em que Hal representa um atomo de ha-logéneo, tal como bromo) e de uma base adequada tal como amina terciária (por exemplo trietilamina). Pode efectuar-se o passo (iii) aquecendo um composto de fórmula (IV) (por exemplo até ao refluxo) num solvente adequado tal como um álcool (como por exemplo etanol) e na presença de uma base adequada (como por exemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).

Podem preparar-se os compostos de fórmula (VI) a partir de aristeromicina, de acordo com as sequências de reacção (a) ou (b), adiante:

15

HO OH aristeromicina

(VIII)(6) T NlHR7

(7) —— (VI) 16 (VII)

NHR7

(XIII) (XIV)

(12) f NHR7

17

iaawwa»* “

Nas sequências de reacçao (a) e (b) , anteriores, 4 7 R -R representam grupos de protecçao hidroxilo e amino, adequados, tal como descrito, por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (plenum Press, 1973) ou em "Protective Groups in Organic Sintesis" por Teodora W. Greene (John Wiley e Filhos, 1981). Exemplos de grupos de protecçao adequados incluem grupos acilo tal como benzoilo.

Pode efectuar-se o passo (1) de acordo com mé- 4 7 todos convenientes. Assim, por exemplo, quando R -R representam cada um deles um grupo benzoilo, podem introduzir-se os gru pos de protecçao fazendo reagir aristomicina com cloreto de ben zoilo, na presença de piridina.

Pode efectuar-se o passo (2) tratando o compos to de fórmula (XII) com uma base forte tal como terc-butoxi de potássio num solvente éter (por exemplo tetra-hidrofurano) abai xa temperatura (por exemplo a -40°C).

Pode levar-se a efeito o passo (3) tratando o composto de fórmula (XI) com um agente de fluoração. Os agentes de fluoração adequados incluem.trifluoreto dietilamino-sulfúri-co ou dietil-(2-cloro-l,1,2-trifluoroetil)amina. Efectua-se a reacção de um modo conveniente, num solvente inerte tal como um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou clorofórmio ou um éter (como por exemplo tetra-hidrofurano) e a uma tempera tura compreendida entre, por exemplo, -70°C e 0°C. 0 passo (4) envolve a reacção de um composto de fórmula (X) com pirocarbonato de dibenzilo num éter solvente tal como tetrahidrofurano e opcionalmente na presença de água e, de um modo conveniente, à temperatura ambiente.

Pode levar-se a efeito o passo (5) por hidro-genólise e descarboxilação de um composto de fórmula (IX) utili zando hidrogénio na presença de um agente catalítico adequado . tal como paládio em carbono e um solvente tal como acetato de * etilo. 18

Pode efectuar-se o passo (6) de acordo com o procedimento anteriormente traçado no processo geral (b) anterior.

Pode levar-se a efeito o passo (7) de acordo com procedimentos de desprotecção normalizados. Assim, quando por exemplo R -R representam cada um deles um grupo benzoílo podem remover-se de modo conveniente os grupos de protecção por tratamento do composto de fórmula (VII) com uma base tal como um alcóxido de metal alcalino (por exemplo metõxido de sódio) num solvente alcoólico (por exemplo metanol), de um modo conveniente, à temperatura ambiente.

Podem efectuar-se os passos (8), (9), (10), (11) e (12) sob as condições gerais anteriormente descritas para os passos (4), (5), (6), (2) e (3), respectivamente.

Os compostos de fórmula (III) são compostos cg nhecidos, descritos na Especificação da Patente Nõ 2179349A do Reino Unido ou podem ser preparados a partir de compostos conhe eidos de fórmula (III), de acordo com procedimentos convencionais .

Os compostos de fórmulas (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XII), (XIV), (XV) e (XVI) são novos intermediários e constituem outros aspectos da presente invenção. O composto de fórmula (VI) representa um intermediário chave na síntese de (+)-5-amino-3,6-fi-hidro-3-[lR,2R,3R,4R)-2-fluoro-3-hi-droxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-7H-l,2,3-triazol[4,5-d]-pi-rimidina-7-ona.

Quando se desejar preparar um sal por adição de ácido de um composto de fórmula (I), pode converter-se o pro duto de qualquer dos procedimentos anteriores num sal, por tratamento das bases livres resultantes, com um ácido adequado, utilizando os métodos convencionais.

Podem preparar-se os sais por adição de ácido 19 *^^3Íg|£2lW^^ -í'' fisiològicamente aceitáveis do composto de fórmula (I), fazendo reagir um composto de fórmula (I) na forma de base livre com um ácido adequado, opcionalmente na presença de um solvente adequa do tal como um éster (por exemplo acetato de etilo) ou um álcool (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol).

Podem preparar-se os sais alcalinos inorgânicos, fazendo reagir a base livre de um composto de fórmula (I) com uma base adequada, por exemplo um alcõxido, tal como metõ-xido de sódio na presença de um solvente (por exemplo um álcool tal como metanol).

Também se podem preparar os sais fisiológica-mente aceitáveis a partir de outros sais incluindo outros sais fisiològicamente aceitáveis do composto de fórmula (I) utilizan do métodos convencionais.

Pode converter-se o composto de fórmula (I) num seu derivado farmaceuticamente aceitável, de acordo com métodos convencionais. Assim, pode preparar-se, por exemplo, um fosfato farmaceuticamente aceitável ou outro éster, fazendo reagir um composto de fórmula (I) com um agente de fosforilação, tal como POCl^ ou com um agente de esterificação adequados, tal como um halogeneto ácido ou um anidrido, conforme adequado.

Os solvatos (como por exemplo hidratos) de um composto de fórmula (I) podem ser formados durante o processamento de um dos passos processuais anteriormente referidos.

As Preparações e Exemplos que se seguem são fornecidos com fins puramente ilustrativos e não devem, de modo algum, limitar o âmbuto da presente invenção. Todas as temperaturas são em °C.

Intermediário 1 (í) (1#.,2/3,3^,4/4) -4- [2,5-diamino-4-cloro-6-pirimidil) amino] -3--fluoro-2-hidroxiciclopentanometanol 20 ft ς. ··—

Intermediário 6, na Especificação da Patente NQ 2179349A do Reino Unido.

Intermediário 2 (í) (1<X,2#,30Ç, 4o() -4- (5-Amino-7-cloro-3H-l,2,3-triazol [4/5-d] -pirimidin-3-ilo)-3-fluoro-2-hidroxiciclopentanemetanol

Adicionou-se a uma solução de nitrito de sódio (145 mg) em água (3 ml) gota a gota a uma solução agitada e arrefecida (0°C) do Intermediário 1 (530 mg) em água (5 ml) e áci do acético glacial (1r67 ml). Após mais 30 minutos a 0°C recolheu-se o precipitado, lavou-se com água gelada e secou-se no vácuo para proprocionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco, (473 mg; p.f. 103-106° (Kofler), Xmax(etanol) 226nm(E',780), 315nm(E',780),315nm(E',225).

Intermediário 3 (IR,2R,3R,4R)N-[9-[3-(benziloxi)-4[(benziloxi)metil]-2-fluoro-ciclopentil]-9H-purina-6-il]-benzamida (cf. K. Bigadike e outros J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988,899).

Intermediário 4

Ester metílico de ácido(1R,2R,3R,4R)2-[2-[(3-benziloxi)-4-[(benziloxi) metil]-2-fluorociclopentil]aminoj-4-(benzilamino)pirimi-din-3-il]-carbâmico

Agitaram-se à temperatura ambiente pirocarbo-nato de dibenzilo (1,5 1) e água (375 ml), durante 60 horas. Adicionou-se tampão de hidrogeno-fosfato de sódio (pH 7,0, 0,5 M 1,71) e extraiu-se o produto com acetato de etilo (3 x 500ml). Secaram-se (MgSO^) os extractos combinados e evaporaram-se proporcionando um óleo castanho. Submeteu-se este óleo a cromato-grafia sobre gel de sílica (1 Kg, Merck 9385) , eluiu-se com mis turas de ciclo-hexano/acetato de etilo/ácido acético (30:30:1) [ para proporcionar o composto em epígrafe (24,59 g) sob a forma - 21 -

de uma espuma incolor; [od]^ -10,0°(C1,48, CHCl^) , ^maxíCHBr^) 3300-3200, 1720, 1675, 1600, 1582 cm"1 2

Intermediário 5 (1R,2R,3R,4R)N-[6-[[3-benziloxi)-4-[(benziloxi)metil3-2-fluoro-cilopentil]amino]-5-aminopiridin-6-il]benzamida A uma solução do Intermediário 4 (8,85 g) em acetato de etilo (25 ml) e etanol (480 ml) adicionou-se 10% do agente catalítico, paládio em carbono (2,99 g). Borbulhou-se hi drogénio através desta mistura, ã temperatura ambiente, durante 28 horas. Adicionou-se mais agente catalítico (0,75 g) e fez-se prosseguir a reacção durante 19 horas. Filtrou-se a mistura através de um Keiselgur e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (6,50 g); [0i]£° -29,28° (c=, 87, CHCI3) , \ max (EtOH) 229,4 nm (E',720), 307,0 nm (E', 151) nm; \>max(nujol)3394, 1718, 1676, 1600, 1581 cm 2.

Intermediário 6 22 1 (1R,2R,3R,4R)N-[3-[3-(benziloxi)-[benzoiloxi)metil-2-fluoroci-clopentil]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-11]benzamida 2

Adicionou-se nitrito de sódio (0,63 g) em água (20,7 ml) a uma solução aquosa do Intermediário 5 (4,45 g). Adi cionou-se acido acético gota a gota a solução anterior, a 0 C, durante 0.18 horas, agitou-se depois a mistura durante 4 horas entre 0°C-22°C. Dividiu-se a mistura com acetato de etilo e água, separou-se a fase orgânica e lavou-se com hidrogeno-car-bonato de sódio aquoso e solução salina. A evaporação proporcio nou um produto espumoso castanho, que se submeteu a cromatogra-fia sobre gel de sílica (Merck 7734) , e que se eluiu com misturas de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) para proporcionar o composto em epígrafe (2,19 g) sob a forma de uma espuma incolor;

[0( ]g°-23,91°(c 1,02, CHC13 Amax (EtOH) 228,6 nm (E',587), 281,2 nm(E',362) nm, "Vmax(nujol) 3300, 1720, 1599 cm"1. (ii) Agitou-se até ao refluxo durante 1.42 horas, uma mistura do Intermediário 5 (10,26 g) , nitrito de isoamilo (2,53 g) e ácido acético (68 mg) em clorofórmio (200 ml). Evapo rou-se o solvente e dividiu-se o resíduo em acetato de etilo e uma solução hidrogenocarbonato de sódio. Evaporou-se a fase or gânica para proporcionar uma espuma cinzenta (10,25 g). Submeteu-se este material a cromatografia (Merck 7734, 120 g), eluiu -se com misturas de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma leve, castanha (5,53 g). Os dados espectrofotométricos (½ nmr e IR) deste material foram idênticos ao do composto preparado de acordo com o método (i).

Intermediário 7 (IR,2R,3R,4R)-4-[7-amino-3H-l,2,3-triazol[pirimidin-3-il-3--fluoro-2-hidroxi-ciclopentano-metanol

Adicionou-se uma solução de metóxido de sódio em metanol (1%, 78,1 ml) a uma solução do Intermediário 6 (3,1 g) em tetrahidrofurano (10 ml) e metanol (30 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Adi cionou-se resina DOWEX 50-W-X8 (ca 25 ml) e prosseguiu-se a agi tação durante 0.25 horas. Após filtração, evaporou-se o líquido para proporcionar um produto que se cristalizou com metanol (3 ml) para proporcionar o composto em epígrafe (0,25 g); p.f. 214, 216°C, C<X ]§° +94,69° (c 0,97, dimetil-sulfóxido).

Intermediário 8 6-õxido de (1R,2R,3R,4R)-4-[7-amino-3H-l,2,3-triazol[pirimidin--3-il-3-fluoro-2-hidroxi-ciclopentano-metanol . Agitou-se ã temperatura ambiente durante 72 ] horas uma solução do intermediário 7 (324 mg) e 80-90% de ácido 23

Ql-:

u metacloroperoxibenzoico (396 g) em 1,4-dioxano (6 ml) em água (6 ml). A evaporação proporcionao um resíduo que ebuliu cometer/ depois com metanol e que se recolheu por filtração para proporcionar o composto em epígrafe (222 mg) sob a forma de um sólido incolor; p.f. 260-264° (dec), [ ]p^+97,86^ (c 0,99, dimetil- -sulfóxido).

Intermediário 9 3-[2-fluoro-3-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-6-[(fenilme-til)oxi]-1,2,3-triazol[4/5-d]-pirimidina-7-il]cianamida

Adicionou-se a uma suspensão do Intermediário 8 (225 mg) em dimetilformamida (2 ml) a 0°C, uma solução de bro meto de cianogénio (98 mg) em dimetilformamida (0,6 ml). Após agitação a 0°C durante 1 hora e a 22°C durante 2 horas, voltou a arrefecer-se a mistura até 0°C. Adicionou-se brometo de benzi lo (280 μΐ), seguido de trietilamina (0,33 ml). Agitou-se a mis tura durante 2,6 horas e depois evaporaram-se os solventes. Sub meteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (40 g, Merck, 7734), eluiu-se com misturas de ciclorometano/metanol, para proporcionar o composto em epígrafe (307 mg) sob a forma de uma goma castanha; H n.m.r. (DMSO-d,) $ 9,17(1H), 7,7 (5H),

O 5,70 (1H), 5,51 (2H), 5,50 (1H), 5,19 (1H), 4,98 (1H), 4,22 (1H), 3,75 (2H), 2,55 (2H), 2,20 (1H).

Intermediário 10 (1R,2R,3R,4R)-4-[5-amino-7[(fenilmetoxi)aminoj-3H-1,2,3-tria-zol[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-fluoro-2-hidroxiciclopentanometanol

Aqueceu-se até ao refluxo, durante 3 horas,uma suspensão do Intermediário 9 (249 mg) em etanol (4,9 ml), 1,8--diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (56 mg) e água (49 )il) . Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com clorofórmio para proporcionar o composto em epígrafe (164 mg); H n.m.r. (DMSO--d6) <5 10,07 (1H), 7,4 (5H), 7,05 (2H), 5,40 (1H), 5,09 (2H), • 4,92 (1H), 4,86 (1H), 4,24 (1H), 4,02 (1H), 3,49 (2H), 2,36 (1H) 24

1,94 (1Η), 1,62 (1H).

Intermediário 11

Ester metílico de ácido (1R,2S,3R,4R)-2-[2-[[2,3-bis[(benzilo-xi)]-4-[(benziloxi)metil]ciclopentil] amino]-4-(benzoilamino)-pirimidin-3-il3-carbâmico

Agitou-se à temperatura ambiente,durante 24 ho ras, uma solução de (IR,2S,3R,4R)-N-[9-[[2,3-bis[(benziloxi)]--4-(benziloxi)metil]ciclopentil]-9H-purin-6-il]benzamida (1,0 g; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 898-900) e de pirocarbonato de dibenzilo (0,842 g) em tetra-hidrofurano (44 ml) e água (11 ml). Adicionou-se tampão hidrogeno-fosfato de sódio (pH 7,00, 0,5M, 20 ml) e extrairam-se os produtos com acetato de etilo. Secou-se o extracto (MgSO^) e evaporou-se paraproporcionar um xarope incolor (1,89 g). Submeteu-se este produto a cromatogra-fia sobre sílica (Merck 7734, 100 g) eluiu-se com acetato de etilo/éter dietílico (1:2) para proporcionar uma goma (1,62 g). Triturou-se este material com éter isopropílico para proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor; (0,98 g); p.f. 94-99° (com amolecimento a partir de 60°), [ «Ud0-90,31° (c 1,01, CHC13); 1H n.m.r. (DMSO-dg) & 10,63 (1H) , 8,29 (1H), 8,00-7,1 (27H), 5,64 (2H), 5,05 (3H), 4,50 (2H), 2,90 (1H), 2,50 (1H), 1,71 (1H).

Intermediário 12 (1R,2S,3R,4R)-N-[6-[2,3-bis [ (benziloxi) [4-[ (benziloxi)metil]-ciclopentil]amino]-5-aminopirimidin-6-il]benzamida

Hidrogenou-se sobre 10% de agente catalítico paládio/carbono (4,0 g), durante 18 horas, ã temperatura ambien te, uma solução do Intermediário 11 (4,25 g) em etanol (400 ml). Separou-se o agente catalítico por filtração através de Keisel-gur. A evaporação do filtrado proporcionou o composto em epígra-* fe (3,37 g) sob a forma de uma espuma amarelo-esverdeada; p.f. 25

(espuma) 100-108°, [Λ]§° -115,27° (c 1,01, CHC13); 1H n.m.r. (DMSO-dg) 10,4 (1H), 7,87 (1H), 8,1-7,3 (20H), 7,10 (1H), 5,66 (1H), 5,57 (1H), 4,90 (1H), 4,59 (2H), 4,52 (2H), 2,92 (1H), 2,69 (1H), 1,65 (1H).

Intermediário 13 (IR,2S,3R,4R)-N-[6-[2,3-bis[(benziloxi)[4-[(benziloxi)metilj-ciclopentil]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-7-il]benzamida A uma solução do intermediário 12 (3,37 g) em tetra-hidrofurano (37,5 ml) a 0°C adicionou-se, com agitação, nitrito de sódio (403 mg) em água (14 ml) seguido de ácido acético (4,6 ml, em cinco porções durante 20 minutos). Agitou-se a mistura de reacção, ã temperatura ambiente, durante 1,75 horas. Dividiu-se a mistura com acetato de etilo e hidrogeno-carbonato de sódio em solução aquosa. Evaporou-se o extracto orgânico para proporcionar uma espuma castanha (3,19 g). Submeteu-se este material a cromatografia sobre sílica (Merck 7734, 150 g), elu-iu-se com misturas de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma amarela (1,83 g); p.f. (espuma) 98-103°C, {gUd° “114,9° (c 1,06, CHC13), 1H n.m.r. (DMSO-dg) £ 12,00 (1H), 8,85 (1H), 8,15 -7,3 (20H), 6,14 (1H), 5,90 (2H), 4,65 (2H), 3,19 (1H), 2,90 (1H), 2,60 (1H).

Intermediário 14 (1R,2S,3R,4R)-N-[3-[3-[(benziloxi)[-4-[(benziloxi)metil]-2-hi-droxiciclopentil]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-7-il]benza-mida

Adicionou-se t-butõxido de potássio (4,38 g) em tetra-hidrofurano (90 ml) durante 0,5 horas, a uma solução do Intermediário 13 (7,60 g) em tetra-hidrofurano (24 ml) e man teve-se a -50°C. Após adição, agitou-se a solução de um azul brilhante a -40°C para 30°C, durante 2 horas. Após novo arrefe-• cimento para -50°C, adicionou-se uma mistura de diclorometano e - 26 -

t hidrogeno-fosfato de sódio tampão (0,5 M, pH 7,00). Evaporou-se o extracto orgânico para proporcionar uma espuma castanha (5,81 g). Submeteu-se este material a cromatografia sobre sílica (Merck 7734, 400 g), eluiu-se com uma mistura de acetato de eti lo/ciclo-hexano para se proprocionar o composto em epígrafe (4,77 g), sob a forma de uma espuma amarelo-pálida; p.f. (espuma 108-118°C , [0Ug° -78,06° (c 1,06, CHC13), λΕ NMR (DMSO-dg) è 12,00 (1H), 8,85 (1H), 8,15-7,45 (15H), 5,75 (1H), 5,50 (1H), 5,44 (1H), 4,95 (1H), 4,55 (2H), 2,92 (1H), 2,70 (1H), 2,33(1H).

Intermediário 15 (1R,2S,3R,4R)-N-[3-[3-[(benziloxi)[-4-[(benziloxi)metil-2-fluo-rociclopentil]-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-7-il]benzami da A uma solução de trifluoreto de dietilamino-en xofre (2,27 ml) em diclorometano (85 ml) e de piridina (3,95 ml) adicionou-se o Intermediário 14 (4,68 g) em diclorometano (188 ml), durante uma hora, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 96 horas antes de se adicionar uma solução saturada arrefecida, de hidrogeno-carbonato de sódio (ca 100 ml). Decorridas 0,5 horas, separou-se a fase orgânica para proporcionar uma goma castanha (5,68 g). Submeteu-se a goma a cromatografia sobre sílica (Merck 7734, 300 g), eluiu-se com acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1), para se obter o·composto em epígrafe sob a forma de uma espuma leve, amarela; [dJp® --25,77° (c 1,09, CHC13). Os dados espectrofométricos (UV e IR) deste produto foram idênticos aos do material preparado segundo o método anteriormente descrito para o Intermediário 6.

Exemplo 1 (+) -5-amino-3,6-di-hidro-3- [la(, 2qí, 30,4ôÍ) -2-f luoro-3-hidroxi-4--(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-7--ona

Efectuou-se uma suspensão do intermediário 2 ] (220 mg) em 0,5 N ácido clorídrico (8 ml) e aqueceu-se a mistu- - 27 - íi'i:i — —~- ιττ^·^,·η·ττ·-ΐ"-Λ*··».?/’ι:/'·,'·π-ν..... t / ra até ao refluxo, durante 75 minutos, e depois arrefeceu-se com gelo. Eecolheu-se o produto precipitado, lavou-se com água gelada e secou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos; P.f. 254-256°, \ax(H2^ 253,5 nm (E433), 1H n.m.r. (DMSO-dg) 3 10,94 (1H), 6,90 (2H), 5,39 (1H), 5,03 (1H), 4,95 (1H), 4,70 (1H), 4,07 (1H), 3,44--3,65 (2H), 2,43 (2H) e 2,03 (1H).

Exemplo 2

Sal de sódio de (+) -5-amino-3,6-di-hidro-3-[l^Ç, 2CL, 3(9,4flJ-2--fluoro-3-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-tria-zol[4,5-d]pirimidin-7-ona

Adicionou-se uma solugão de ΙΝ-hidróxido de sódio (0,61 ml) a uma suspensão agitada do produto do Exemplo 1 (175 mg) em água (3 ml). Liofilizou-se a solução resultante, para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sóli do branco amorfo (193 mg), n.m.r. (DMSO-dg <§ 5,54 (2H) , 5,38 (1H), 4,7-5,0 (3H), 4,04 (1H), 3,4-3,65 (2H), 2,34 (2H), e 1,97 (1H).

Análise encontrada C 36,45 H 4,39 N 25,24 C10H12FN6Na^3 necess^-'f:a de c 36,24 H 4,50 N 25,36 %.

Exemplo 3 (+)-5-amino-3,6-di-hidro-3-[IR,2R,3R,4R)-2-fluoro-3-hidroxi-4--(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin--7-ona

Adicionou-se o Intermediário 2 (4,26 g) a tampão de hidrogenfosfato de sódio (0,1M, pH 7, 540 ml), submeteu--se a tratamento com ultra-sons e aqueceu-se até 50°C para dissolver o sólido. Filtrou-se a mistura para se separar uma pequena quantidade de material insolúvel. Arrefeceu-se o filtrado até 40°C e adicionou-se adenosina-desaminase (9,00 ml de uma suspensão aquosa contendo ca 0,09 g de enzima). Agitou-se a mis tura, que se conservou a 40°C, durante 29 horas. Filtrou-se a • mistura de reacção e extraiu-se o filtrado com acetato de etil© 28 * nrr*r«n-j- ^jmmmSsaabSiSatUr<

J

(4 x 125 ml). Liofilizaeam-se as fases aquosas combinadas para se obter um sólido incolor. Cristalizações múltiplas com água proporcionaram o composto em epígrafe em dois lotes. Obteve-se o primeiro lote (0,56 g) sob a forma de um sólido incolor? P.f. 251-55° (dec), [^]¾0 +97,07° (c 0,958, H20).

Análise encontrada: C, 38,86; H, 4,51; N, 28,04 C,nH-oFN,0o:NaH„P0.:Ho0 (7:1:1) necessita de: 1U 13 o 3 2 4 2 C, 39,18 H, 4,56? N, 27,42 %.

Exemplo 4

Sal de sódio de (+)-5-amino-3,6-di-hidro-3-[1R,2R,3R,4R)-2--fluoro-3-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-tri-azol[4,5-d]pirimidin-7-ona

Dissolveu-se o produto do Exemplo 3 (0,54 g) em

água destilada (30 ml) e adicionou-se hidjrlóxido de sódio 1M (1,78 ml). Liofilizou-se a solução clara, amarelo-pálida para se obter o composto em epígrafe (0,59 g) sob a forma de um sólido de um amarelo bastante pálido; +80,00° (c 1, H20) .

Análise encontrada: C, 34,39; H, 4,08? N, 24,12; F, 5,8 C-nH-oFHcNa0o:NaH„P0.:H„0 (6:1:1) necessita de: 10 12 6 3 242 C, 34,59; H, 4,26; N, 24,20; F,5,47%.

Exemplo 5 (+)-5-amino-3,6-di-hidro-3-[IR,2R,3R,4R)-2-fluoro-3-hidroxi-4--(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin--7-ona

Aqueceu-se a 125°C, durante 2,5 horas, uma sus pensão do Intermediário 10 (0,31 g) em ácido clorídrico 2M (5 ml). Durante o arrefecimento neutralizou-se a mistura com hidro geno-carbonato de sódio e depois filtrou-se através de uma colu na de carvão (3 g) eluiu-se com água, depois com misturas de etanol/ãgua 0,88 amónia (10:10:1), para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho pálido (72 mg), 29

1H n.m.r. (DMSO-dg) $ 9,70 (1H) , 7,05 (2H), 5,41 (1H), 5,00 (1H), 4,90 (1H), 4,71 (1H), 4,03 (1H), 3,55 (2H), 2,40 (2H), 1,99 (1H).

Exemplo 6

Composições farmacêuticas 1) Cremes para Utilização Tópica % p/v a) Ingrediente activo 0,25 b) Butilano-glicol O tn t—I c) Glicerol 2,5 d) Álcool cetoestearílico 10,0 e) Mono-estearina auto-emulsificante 1/5 f) Éter olelílico de polioxietileno(2) 5/0 g) Cera de abelhas 3,0 h) Clorocresol 0,1 Agua destilada para 100,0

Aquecer a água a 70°C e dissolver o clorocre- sol (h). Fundir d), e), f) e g) conjuntamente aquecendo até 70° C. Adicionar o material fundido à água com agitação. Efectuar uma dispersão de a) numa mistura de b) e de c) e adicionar a ~ o - dispersão (aquecida a 55 C) a mistura principal. Arrefecer com agitação até 35°C.

Unquentos para os Olhos % p/v Ingrediente activo 3,0 Parafina líquida 25,00 Parafina branca mole para 100,0

Fundir a parafina branca e mole aquecendo-se até 70°C. Efectuar a dispersão do ingrediente activo na parafina líquida, arrefecer a dispersão até 55°C e adicionar, com agi tação a parafina branca mole fundida. Arrefecer com agitação até 35°C. 30

3) Gotas para os Olhos % p/v

Ingrediente activo 0,5

Cloreto de benzalcõnio 0,01

Cloreto de sódio 0,85

Citrato de sódio 0,05

Acido cítrico 95 para pH5,0

Agua para injecções para 100,0

Dissolver o cloreto de benzalcõnio e o citrato de sódio em 90% de água e efectuar a dispersão do ingrediente activo na solução. Dissolver o ácido cítrico em 5% de água e adicioná-lo à suspensão do ingrediente activo. Mexer até o ingrediente activo se ter dissolvido. Adicionar e dissolver o cio reto de sódio e perfazer a solução até ao volume com água. Filtrar a solução, recolher a solução, recolher o filtrado assepti camente e introduzir (assepticamente) em recipientes adequados, esterilizados, de gotas para os olhos. 4a) Comprimidos para Administracção por Via Oral

Comprimidos % P/v Ingrediente activo 100 38,3 Lactose ...100 38,3 Amido de milho . 50 19,2 Polivinil-pirrolidona 2 0,75 Amido-glicolato de sódio 7 2,7 Estearato de magnésio 2 0,75

Peneirar o ingrediente activo e o amido de milho através de um crivo de malha 40. Misturar o amido de milho com o ingrediente activo num misturador adequado. Efectuar uma solução aquosa de polivinil-pirrolidona numa solução entre 5--10%, p/v. Adicionar esta solução aos pós misturados e misturar até se encontrarem granulados. Utilizando equipamento adequado fazer passar o granulado através de um crivo de malha 12. Secar • os grânulos num fogão ou num secador de base fluida. Fazer pas- 31 *

sar os grânulos secos através de um crivo de malha 16 e misturar no amidoglicolato de sódio e no estearato de magnésio que se fe2 passar prèviamente através de um crivo de malha 60. Comprimir em matrizes adequadas de uma máquina automática para comprimidos. Podem revestir-se os comprimidos com um fino revestimento de polímero que se aplica, de acordo com as técnicas habituais de revestimento de películas. Pode englobar-se um pigmento na película de revestimento. 4b) Comprimidos para Utilização Oral

Comprimidos % p/v Ingrediente activo 100 33,3 Celulose microcristalina 192 64,0 Amido-glicolato de sódio 6 2,0 Estearato de magnésio 2 0,7

Fazer passar o ingrediente activo e a celulose microcristalina através de um crivo de malha 40. Fazer passar o amido-glicolato de sódio e o estearato de magnésio através de um crivo de malha 60. Misturar os põs conjuntamente num mistura dor adequado até ã homogeneidade. Comprimir sobre as matrizes de uma máquina de comprimidos automática. Podem revestir-se os comprimidos com um fino revestimento de polímero que se aplica, segundo as técnicas habituais de revestimento com películas. Po de incluir-se um pigmento na película de revestimento. 5) Cápsulas para Administração Oral mg/cápsula % p/p

Ingrediente activo 100 40,0 Lactose anidra 135 54,0 Estearato de magnésio 2 0,8 Amido-glicolato de sódio 13 5,2

Fazer passar todos os ingredientes através de um crivo e misturar num misturador adequado. Introduzir o material em cápsulas de gelatina dura de dimensões adequadas, uti- 32

lizando uma máquina automática de preenchimento de cápsulas. 6) Xaropes para Administragão por Via Oral % p/v 1,0 60,0 q.b. pH 4,0 0,15 0,02 q.b. q.b. para 100,0

Ingrediente activo Sacarose Tampão Citrato Hidroxibenzoato de metilo Hidroxibenzoato de propilo Corante (opcional)

Aroma (opcional) Ãgua destilada

Dissolver a sacarose e os hidroxibenzoatos em água com o auxílio de calor. Arrefecer e dissolver o tampão, o ingrediente activo e outros itens. Verificar o pH, ajustar, se necessário, e depois perfazer o volume. Introduzir o xarope em recipientes adequados para xaropes. 7) Suspensões Orais % P/v 5.0 1.0 60,0 3,0 0,15 0,02 q.b. para pH 7,0 q.b. q.b. para 100,0

Ingrediente activo Mono-oleato de sorbitano Sacarose

Carboximetil-celulose Hidroxibenzoato de metilo Hidroxibenzoato de propilo Citrato tampão Corante (opcional) Cromatizante (opcional) Água destilada

Dissolver a sacarose e os hidrobenzoatos na maior parte de ãgua com o auxílio de calor. Arrefecer e efectuar a dispersão de carboximetil-celulose em parte da água, com agitação. Misturar o xarope e o gel de carboximetil-celulose. Dis- 33

solver o mono-oleato de sorbitano em tampão, na dispersão, com agitação. Afectuar a dispersão do ingrediente activo finamente dividido e da mistura resultante. Adicionar o corante e o sabor necessários. Verificar o pH e ajustá-lo, se necessário. Perfazer o volume da mistura e introduzir no interior de recipientes para suspensões. 8) Pós (para uso externo)

% P/P

Ingrediente activo 3,0

Dióxido de silicone 2,0

Amido de milho para 100,0

Misturar o ingrediente activo que se fez passar por um crivo, o dióxido de silicone e o amido de milho num misturador mecânico adequado. Preencher com a mistura em pó resultante, recipientes adequados para pós.

Nos exemplos farmacêuticos anteriores o ingrediente activo é (+)-5-amino-3,6-di-hidro-[(IR,2R,3R,4R)-2-fluo-ro-3-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-7H-1,2,3-triazol[4,5--d]pirimidin-7-ona. Podem formular-se de igual modo outros compostos da presente invenção.

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Claims (1)

1. #0^ h J”JI»nCX33'J

   REIVINDICAÇÕES I ã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I 0

   (I) e dos seus sais, solvatos e derivados farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por pelo meos se efectuar um dos seguintes passos: a) conversão do átomo ou grupo X num composto de fórmula II X

   (II) (em que X representa um átomo ou grupo convertível num grupo hi 12 ... droxilo e cada R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector) ou um seu sal num grupo hidroxilo, seguido quando necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores não necessários no produto 35

   final; ou b) reacção de um composto de fórmula III

   (III) 1 2 1 (em que R e R sao como definido anteriormente e X representa um grupo hidroxilo ou um átomo ou grupo X como definido ante-rioemente) ou um seu sal de ácido nitroso, seguido quando neces sário pela conversão de X^ num grupo hidroxilo e/ou pela remoção de quaisquer grupos protectores não necessários no produto final; com formação de sal e conversão num derivado farmaceuti-camente aceitável de um composto de fórmula I como passos opcio nais seguintes ao processo a) ou b) anteriores. - 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por no processo do passo a) o átomo ou grupo X ser um átomo ou grupo convertível por hidrólise num grupo hidroxilo. - 38 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por no processo do passo a) o átomo ou grupo X ser • halogéneo, NH„, alcoxi-amino, benziloxi-amino ou alcoxi. 36 Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado por se preparar a (+)-5-amino--3,6-di-hidro-3[(IR,2R,3R,4R)-2-fluoro-3-hidroxi-4-(hidroxi-me-til)ciclo-pentil]-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona e seus sais fisiològicamente aceitáveis e solvatos e derivados farma-ceuticamente aceitáveis. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I os seus sais fisiològicamente aceitáveis e solvatos e derivados farmaceuticamente aceitáveis quando preparados de acordo com as reivindicações anteriores. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 24 de Julho de 1989 e em 17 de Maio de 1990, sob os n°s. 8916854.6 e 90011053.7, respectivamen te. Lisboa, 24 de Julho de 1990

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