EA004987B1 - Производные пурина - Google Patents

Производные пурина Download PDF

Info

Publication number
EA004987B1
EA004987B1 EA200200770A EA200200770A EA004987B1 EA 004987 B1 EA004987 B1 EA 004987B1 EA 200200770 A EA200200770 A EA 200200770A EA 200200770 A EA200200770 A EA 200200770A EA 004987 B1 EA004987 B1 EA 004987B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
carbonyl
ethylamino
Prior art date
Application number
EA200200770A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200770A1 (ru
Inventor
Саймон Джон Мэнтэлл
Сандра Марина Монаган
Питер Томас Стефенсон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200200770A1 publication Critical patent/EA200200770A1/ru
Publication of EA004987B1 publication Critical patent/EA004987B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, к способам их получения, композициям, содержащим их, и использованию указанных соединений в качестве агонистов аденозин А2а рецепторов.

Description

Данное изобретение относится к определенным производным пурина. Более конкретно, данное изобретение относится к производным пурин-2-илкарбоксамида, к их получению и к композициям, использованию и промежуточным соединениям, используемым для их получения. Данные производные являются селективными функциональными агонистами А2а рецептора аденозина человека и могут быть использованы в качестве противовоспалительных агентов при лечении, среди прочих, заболеваний дыхательных путей.
Аденозин представляет собой убиквитарную молекулу, играющую центральную роль в промежуточном обмене у млекопитающих. Независимо аденозин действует на множественные поверхностные рецепторы, вызывая различные реакции. Классификация рецепторов показывает присутствие по крайней мере четырех подтипов: А1, А2а, А2Ь и А3. Описано, что стимуляция А2 рецепторов аденозина на поверхности нейтрофилов человека значительно ингибирует ряд функций нейтрофила. Активированные нейтрофилы могут повредить ткань легких, выделяя реакционноспособные частицы кислорода, такие как радикалы анионов надперекиси (О2 -) и гранулированные продукты, такие как эластаза нейтрофила человека (ЭНЧ), среди других воспалительных медиаторов. Кроме того, активированные нейтрофилы осуществляют как бе ηονο синтез, так и выделение продуктов арахидоната, таких как лейкотриен В4 (ЛТВ4). ЛТВ4 является мощным химическим аттрактантом, который вовлекает дополнительные нейтрофилы в воспалительный фокус, в то время как выделяемые О2- и ЭНЧ неблагоприятно влияют на внеклеточную матрицу легких. Подтип рецептора А2, медиирующий многие из этих реакций (О2- и ЛТВ4/ЭНЧ выделение и клеточную адгезию), определен как А2а. Подтип А2 (А2а или А2Ь), медиирующий другие эффекты, еще устанавливается.
Считается, что селективное агонистическое действие на рецептор А2а имеет большой терапевтический потенциал по сравнению с неселективными агонистами рецептора аденозина, так как взаимодействие с другими подтипами рецептора связано с неблагоприятными эффектами на легкие при изучении животных моделей и ткани легких человека. Например, у астматиков, в отличие от не астматиков, при введении аденозина ингаляцией, возникает бронхостеноз. Такая реакция возникает, по крайней мере, частично из-за активации подтипа рецептора А1. Активация А1 рецептора также содействует хемотаксису нейтрофилов и адгезии к эндотелиальным клеткам, тем самым вызывая повреждение легких. Более того, многим пациентам с респираторными заболеваниями также прописывают агонисты β2, и при изучении на животных было показано отрицательное взаимодействие между изопреналином и рецепторами аде нозина, отрицательно связанными с аденилат циклазой. Дегранулирование клеток молочных желез человека промотируется активацией А2Ь рецепторов аденозина, таким образом, селективность по отношению к данному рецептору является преимуществом.
Было неожиданно обнаружено, что данные производные пурина настоящего изобретения ингибируют функцию нейтрофила и являются селективными агонистами А2а рецептора аденозина.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения любых заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора аденозина. Они могут быть использованы для лечения заболеваний, в которых имеет место повреждение тканей, вызванное лейкоцитами (например, нейтрофилом, эозинофилом, базофилом, лимфоцитом, макрофагом). Они используются в качестве противовоспалительных агентов при лечении заболеваний дыхательных путей, таких как респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астма, эмфизема, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть использованы при лечении септического шока, дисфункции эрекции у мужчин, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергических дерматитов, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспаления толстой кишки, Не1юЬас!ет ру1оп-гастрита, не Не1юЬас1ег ру1ог1-гастрита, повреждений желудочнокишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами или психиатрических расстройств, или для заживления ран.
Следовательно, в одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где В1 является водородом, С1-С6алкилом или С3-С7циклоалкилом, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, флуоренила, фенила и нафтила, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-С6 алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
А является связью или С1-С6алкиленом;
В2 является (ΐ) водородом, С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом или нафтилом, где указанные С3-С7циклоалкил, фенил и нафтил необязательно замещены С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогеном, -ОВ3, циано, -СООВ3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тВ4, -ΝΒ3Β3, -§О2ЫВ3В3, -СОХВ'в'. -Х1В3СОВ4 или -ХВ38О2В4, при условии, что В2 не является водородом, если А является связью, или (ίί) если А является С2-С6 алкиленом, -Х1В3В3, -ОВ3, -СООВ3, -ОСОВ4, -8О2В4, -ΟΝ, -8О2Х1В3В4, -Х1В38О2В4, -ХВ3СОВ4 или -СОХ1В3В3, или (ίίί) С-связанным 4-11-членным, моноили бициклическим гетероциклом, имеющим либо от 1 до 4 атомов азота в кольце, либо от 1 до 2 атомов азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы в кольце, необязательно С-замещенным оксо, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С1С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, фтор-(С2-С5)алканоилом, галогеном, циано, -ОВ5, В6, -СОВ5, -ХВ'В'. -СООВ5, -8(О)тВ6, -8О2Х1В5В5, -СОХВ'В'. -Х1В58О2В6 или -NΒ5СОΒ6 и необязательно Ν-замещенным (С1С6)алкокси-(С1 -С6)алкилом, амино-(С1 -С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С2-С5)алканоилом, В6, -СОВ5, -СООВ6, -8О2В6, -8О;ХВ'В' или -СОХВ5В5, или (ίν) если А является С2-С6алкиленом, Ν-связанным азетидинилом, пирролидинилом, морфолинилом, тетрагидроизохинолинилом, пиперидинилом или пиперазинилом, где каждый необязательно С-замещен С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогеном, -ОВ3, циано, -СООВ3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тВ4, -ХВ3В3, -8О2ХВ3В3, -СОХ1В3В3, -ХВ3СОВ4 или -ХВ38О2В4, где указанный пиперазинил необязательно Ν-замещен С1-С6 алкилом, фенилом, С1 -С6алкокси-(С1 -С6)алкилом, амино-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, С2-С5алканоилом, -СООВ4, С3-С7циклоалкилом, -8О2В4,
-8О21ХВ3В3 или -СО1ХВ3В3;
каждый В3 независимо выбирают из Н, С1С6алкила, фенила или пиридинила;
В4 является С1-С6алкилом или фенилом;
В5 является Н, С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом или гет;
В6 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом или гет;
т равно 0, 1 или 2;
В7 является водородом, С1-С6алкилом, С3С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом, азетидин3-илом, пирролидин-3-илом, пиперидин-3-илом, пиперидин-4-илом или гет, где указанные азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил необязательно замещены С^С6 алкилом;
В8 является Н или С1 -С6алкилом; и «гет», используемый в определениях В5, В6 и В7, означает С-связанный пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил или хиноксалинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, циано или галогеном.
Предпочтительно В1 является циклогексилом или необязательно замещенным С1С6алкилом. Более предпочтительно В1 является необязательно замещенным С1-С5алкилом и наиболее предпочтительно В1 является необязательно замещенным С1-С2алкилом.
Предпочтительно заместители С1-С6, С1-С5 или С1-С2 алкилов выбирают из бензила, флуоренила, фенила и гидроксила.
Предпочтительно, если В1 замещен фенилом, существуют 1 или 2 фенильные группы.
Предпочтительно В1 выбирают из 2,2дифенилэтила, циклогексила, 1-этилпропила, 1бензил-2-гидроксиэтила, 9Н-флуорен-9-илметила и 1-бензил-2-фенилэтила.
Предпочтительно В1 является 2,2дифенилэтилом.
Предпочтительно А является С1-С6алкиленом.
Предпочтительно А является С1-С4алкиленом.
Предпочтительно А выбирают из метилена, 1,2-этилена, 1,3-пропилена и 1,4-бутилена.
Предпочтительно А является 1,2-этиленом.
Предпочтительно В2 выбирают из фенила, пирролидинила, пиридинила, необязательно замещенного пиперидинила, необязательно замещенного пиперазинила, необязательно замещенного имидазолила, морфолинила, тетрагидроизохинолила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, пиридиниламино и -ХВ38О2В4.
Предпочтительно В2 выбирают из фенила, 2-пиридинила, 1-пиперазинила, 4-пиперидинила, 1-пирролидинила, 4-морфолинила, 3,4тетрагидро-2(1Н)-изохинолинила, С1 -С3алкиламино, ди-С1-С3алкиламино и замещенного 1Нимидазол-4-ила.
Предпочтительно В2 выбирают из изопропиламино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, 1-метил-1Н-имидазол-4-ила, 5-метил1 Н-имидазол-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 1(2-пропил)пиперидин-4-ила и 2-пиридиламино.
Предпочтительно В2 является пиперидинилом, необязательно замещенным С1-С6алкилом или метокси.
Предпочтительно В2 является пиперидинилом, замещенным в положении 1 или положении 4 С1-С6алкилом или метокси.
Предпочтительно В2 является Х-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным
С1-С6алкилом или метокси.
Предпочтительно К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным С1-С3алкилом или метокси.
Предпочтительно К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным метилом, метокси или пропилом.
Предпочтительно К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно замещенным в положении 4 метилом, метокси или пропилом.
Предпочтительно К2 является пиперидин1-илом, 4-(метил)пиперидин-1-илом, 4-(метокси)пиперидин-1-илом или 4-(проп-2-ил)пиперидин-1-илом.
Предпочтительно К3 является метилом.
Предпочтительно К4 является метилом или фенилом.
Предпочтительно К7 является С1-С6алкилом.
Предпочтительно К7 является С1-С4алкилом.
Предпочтительно К7 является этилом или н-пропилом.
Предпочтительно К8 является Н.
В другом аспекте данное изобретение представляет соединение формулы (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (ΧΣΧδ), (хТХе) или ^Кб).
ΝΗΡ
(XIV) О
где К1-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше; Р1, Р2 и Р3 являются защитными группами; и Ζ является уходящей группой.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия сложного эфира формулы (II)
с амином формулы Κ2-Ά-ΝΗΚ8 (X), где КЗ-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения, представлен способ получения соединения формулы (II)
включающий стадию снятия защиты с соединения формулы (III)
где Р1 и Р2 являются защитными группами, которые могут быть одинаковыми или разными или могут быть частью одной и той же защитной группы, и где К/-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения формулы (III)
включающий стадию взаимодействия соединения формулы (XI)
Р2о' ОР1 где Р1 и Р2 являются защитными группами, с триметилсилилтрифторметансульфонатом и соединением формулы (IV) где соединение формулы (IV) получают из N,0бис(триметилсилил)ацетамида и затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (XI), и где К/-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения
включающий алкоголиз и последующий гидролиз нитрила формулы (V)
ΝΗΗ1
(V) где К/-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения формулы (V)
ΝΗΚ1
(V) включающий снятие защиты у соединения формулы (VI) νηη’
г (VI) где Р3 является защитной группой, и К/-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения формулы (VI)
ΝΗΗ1
Γ (VI) включающий замещение хлора в соединении формулы (VII)
ΝΗΚ’
(VII) цианогруппой, где КЗ-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения
включающий взаимодействие соединения формулы (VIII)
С1
р3 с амином формулы Κ1ΝΗ2 (XII), где К1-К6, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные выше.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ получения соединения формулы (VIII)
С1
р3 (VIII) включающий защиту 2,6-дихлор-9Н-пурина (IX)
С1
(IX)
В представленных выше определениях галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкил, алкилен, алканоил и алкоксигруппы, со держащие указанное количество атомов углерода, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Гетероцикл, определенный в К2, часть (ίίί), может быть ароматическим или полностью, или частично насыщенным. Выражение «С-связанный», используемое в определениях К2 и гет, означает, что группа связана с соседним атомом через атом углерода кольца. Выражение «Ν-связанный», используемое в определениях К2, означает, что группа связана с соседним атомом через атом азота кольца. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Примеры алкилена включают метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,3-пропилен и 1,2-пропилен. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотноаддитивные соли и основные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые дают нетоксичные соли, примерами которых являются гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и пальмоат.
Подходящие основные соли получают из оснований, которые дают нетоксичные соли, примерами которых являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина.
Обзор подходящих солей можно найти в
Вегде е! а1., I. РКагт. 8ст, 1977, 66, 1-19.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединения формулы (I) включают его гидраты.
Также в объем данного изобретения включены полиморфы соединений формулы (I).
Соединение формулы (I) может содержать один или более дополнительных асимметричных атома углерода и, следовательно, существовать в двух или более стереоизомерных формах. Данное изобретение охватывает отдельные стереоизомеры соединений формулы (I), а также их смеси, где это возможно, вместе с отдельными таутомерами соединений формулы (I) и их смесями.
Разделение диастереоизомеров может быть проведено обычными методами, например, фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или разделением, таким как
ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной подложки, или фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, подходящим образом.
Все соединения формулы (I) могут быть получены обычными методами, такими как методики, описанные в общих методах, представленных ниже, или специальными методами, описанными в примерах, или подобными методами. Данное изобретение также охватывает любой один или большинство этих способов получения соединения формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, использованным в них. В описанных общих методах В , В , В , В и А имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I), если не указано иначе.
Все соединения формулы (I) могут быть получены методом, описанным на схеме 1, где В9 является С1-С4алкилом, предпочтительно метилом или этилом, и Р1, Р2 и Р3 являются защитными группами.
Схема 1
но'' 'он
Согласно схеме 1 соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием сложного эфира формулы (II) с амином формулы
В2-А-ЯВ8 (X)
Реакция может проводиться при повышенной температуре, предпочтительно от 100 до 150°С и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол. В обычной методике, соединение формулы (II) и амин формулы (X) нагревают вместе при температуре около 120°С. Соединения формулы (II) могут быть получены снятием защиты у соединения формулы (III), где защитные группы Р1 и Р2 могут быть одинаковыми или разными и необязательно могут образовывать часть одной и той же защитной группы. Примеры подходящих защитных групп известны специалистам в данной области техники [например, см. «Рго1есйп§ Огоирз ΐη Огдашс ЗупШезш (второе издание)», Тйеойога А. Огееп апй Ре!ег О.М. АнК .1о1ш Айеу апй 8опз, 1991]. Предпочтительными индивидуальными защитными группами являются алканоил и ароил. Предпочтительными защитными группами, когда Р1 и Р2 образуют часть одной и той же защитной группы, являются такие, в которых Р1 и Р2, взятые вместе, являются С1-С6алкиленом. Особенно предпочтительными отдельными защитными группами являются ацетил и бензоил. Особенно предпочтительно защитной группой, когда Р1 и Р2 образуют часть одной и той же защитной группы, является такая, в которой Р1 и Р2, взятые вместе, являются диметилметиленом. Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны в данной области техники [например, см. «Рго1есйп§ Огоирз 1п Огдашс 8уп1Вез1'з (второе издание)», Тйеойога А. Огееп апй Ре!ег О.М. АШз, .1о1ш Айеу апй 8опз, 1991]. В обычной методике, если Р1 и Р2 каждая является бензоилом, защитные группы могут быть удалены обработкой раствора соединения формулы (III) в подходящем растворителе, таком как метанол, основанием, таким как карбонат калия, обычно при комнатной температуре. Соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XI)
(в котором Р1 и Р2 имеют значения, определенные выше) с триметилсилилтрифторметансульфонатом и соединением формулы (IV), которое является производным Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамида. В обычной методике соединение формулы (IV) нагревают в присутствии подходящего растворителя, такого как 1,1,1трихлорэтан, и Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамида при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения. Затем смесь охлаждают и растворитель удаляют. Остаток обрабатывают раствором соединения формулы (XI) в подходящем растворителе, таком как толуол, с последующей обработкой триметилсилилтрифторметансульфонатом и смесь нагревают в атмосфере азота при температуре между комнатной температурой и температурой кипения выбранного растворителя, с получением соединения формулы (III). При использовании толуола, например, предпочтительна температура 110°С. Соединения формулы (IV) могут быть получены последовательным алкоголизом и гидролизом нитрила формулы (V). В обычной методике раствор нитрила формулы (V) в спиртовом растворителе В9ОН обрабатывают алкок13 сидом натрия формулы СО\а и нагревают при температуре кипения (К9 такой, как определен выше). Полученную смесь охлаждают, выпаривают, растворяют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран и обрабатывают кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, предпочтительно 2н. хлористоводородная кислота, с получением соединения формулы (IV). Соединения формулы (V) могут быть получены снятием защиты у соединения формулы (VI), где Р3 является подходящей защитной группой. Примеры подходящих защитных групп очевидны для специалистов в данной области техники [например, см. «Рго1ес11пд Сгоирз ΐη Огдашс 8уп1йез1з (второе издание)», Тйеодога Сгееп апд Ре1ег С.М. \\'и1з, ,1о11п \УПеу апд 8опз, 1991]. Предпочтительной защитной группой является такая, в которой Р3 является тетрагидропиран-2-илом. Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны в данной области техники [например, см. «Рго1ес1шд Сгоирз ш Огдашс 8упШез1з (второе издание)», Тйеодога Сгееп апд Ре1ег С.М. \\'и1з, ,1о11п \\'Пеу апд 8опз, 1991]. В обычной методике, где Р3 является тетрагиропиран-2-илом, защитная группа может быть удалена обработкой раствора соединения формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как этанол, кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Соединения формулы (VI) могут быть получены замещением группы хлора в соединении формулы (VII) цианогруппой. В обычной методике раствор соединения формулы (VII) в подходящем растворителе, таком как \,\-диметилформамид, обрабатывают цианидом цинка, тетракис (трифенилфосфин)палладием(О) и акцептором кислоты, таким как триметиламин, и нагревают в атмосфере азота до температуры от 80 до 120°С, предпочтительно до 100°С. Продукт реакции обычно загрязнен некоторым количеством соответствующего соединения формулы (V), которое может быть отделено обычной хроматографией.
Соединения формулы (VII) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VIII) с амином формулы
К1\Н2 (XII)
В обычной методике раствор соединения формулы (VIII) в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт, обрабатывают соединением формулы (XII) и нагревают до кипения, не обязательно в присутствии акцептора кислоты, такого как \-этил-\-изопропил-2пропиламин. Соединения формулы (VIII) могут быть получены снятием защиты у 2,6-дихлор9Н-пурина (IX). Примеры подходящих защитных групп Р3 очевидны для специалистов в данной области техники [например, см. «Рго1есйпд Сгоирз 1п Огдашс 8упШез1з (второе издание)», Тйеодога Сгееп апд Ре1ег С.М. \\'и1з, ,1о11п \УПеу апд 8опз, 1991]. Предпочтительной защитной группой является такая, в которой Р3 является тетрагидропиран-2-илом. Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны в данной области техники [например, см. «Рго1ес1шд Сгоирз ш Огдашс 8упШез1з (второе издание)», Тйеодога Сгееп апд Ре1ег С.М. \\'и1з, ,1о11п \\'Пеу апд 8опз, 1991] . В обычной методике, где Р3 является тетрагиропиран-2-илом, раствор 2,6-дихлор-9Н-пурина (IX) и кислого катализатора, такого как моногидрат 4-толуолсульфокислоты, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, нагревают до температуры от 30 до 70°С, предпочтительно до 50°С, и обрабатывают раствором 2,3-дигидропирана в подходящем растворителе, таком как этилацетат.
Все соединения формулы (I) могут быть получены способом, описанным на схеме 2, где К9, Р1, Р2 и Р3 имеют значения, определенные выше.
Согласно схеме 2, соединения формулы (I) могут быть получены снятием защиты с соединения формулы (XIII). Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны специалистам в данной области техники [например, см. «Рго1ес1шд Сгоирз ш Огдашс 8упШез1з (второе издание)», Тйеодога Сгееп апд Ре1ег С.М. \\'и1з, ,1о11п \\'Пеу апд 8опз, 1991]. В обычной методике, где Р1 и Р2 каждая является бензоилом, защитные группы могут быть удалены обработкой раствора соединения формулы (XIII) в подхо дящем растворителе, таком как метанол, основанием, таким как карбонат калия, обычно при комнатной температуре. Соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XI)
(где Р1 и Р2 имеют значения, определенные выше) с триметилсилилтрифторметансульфонатом и соединением формулы (XIV), которое является производным \,О-бис(триметилсилил)ацет15 амида. В обычной методике соединение формулы (XIV) нагревают в присутствии подходящего растворителя, такого как 1,1,1-трихлорэтан, и Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамида при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения. Затем смесь охлаждают и растворитель удаляют. Остаток обрабатывают раствором соединения формулы (XI) в подходящем растворителе, таком как толуол, с последующей обработкой триметилсилилтрифторметансульфонатом и смесь нагревают в атмосфере азота при температуре между комнатной температурой и температурой кипения выбранного растворителя, с получением соединения формулы (XIII). При использовании толуола, например, предпочтительна температура 90°С. Соединения формулы (XIV) могут быть получены снятием защиты у соединения формулы (XV). Подходящие условия для снятия защиты хорошо известны в данной области техники [например, см. «Рго!ес1тд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к (второе издание)», Тйеойога V. Сгееп апй Рс1сг С.М. XVПК 1оЬп ^йеу апй 8опк, 1991]. В обычной методике, где Р3 является тетрагидропиран2-илом, защитная группа может быть удалена обработкой раствора соединения формулы (XV) в подходящем растворителе, таком как этанол, кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием сложного эфира формулы (XVI) с амином формулы (X)
Κ2-Α-ΝΚ8 (X) при повышенной температуре, предпочтительно при 100-150°С. В обычной методике соединения формулы (XVI) и амин формулы (X) нагревают вместе при температуре 130°С. Соединения формулы (XVI) могут быть получены алкоголизом с последующим гидролизом нитрила формулы (VI). В обычной методике раствор нитрила формулы (VI) в спиртовом растворителе К9ОН обрабатывают алкоксидом натрия формулы Ρ9ΌΝ;·ι и нагревают до кипения. Полученную смесь охлаждают, выпаривают, растворяют в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана и воды (предпочтительно 3:1 по объему) и обрабатывают кислотой, такой как уксусная кислота. Полученную смесь нагревают при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения, с получением соединения формулы (XVI).
Соединения формулы (XI), используемые в схемах 1 и 2, могут быть получены согласно схеме 3, где Р1 и Р2 имеют значения, определенные выше.
Схема 3
Соединения формулы (XI) могут быть получены обработкой соединения формулы (XVII) смесью уксусной кислоты, уксусного ангидрида и сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, при охлаждении (обычно до -10°С). Соединение формулы (XVII) может быть получено из кислоты формулы (XVIII) активацией кислоты как, например, хлорангидрида, и обработкой такого активированного промежуточного соединения амином формулы (ХКа)
Κ7ΝΗ2 (ЯКа)
В обычной методике соединение формулы (XVIII) растворяют в подходящем инертном растворителе (например, дихлорметане) и обрабатывают оксалилхлоридом и каталитическим количеством Ν,Ν-диметилформамида. После удаления избытка растворителя и реагента выпариванием при пониженном давлении, остаток растворяют в безводном дихлорметане и обрабатывают амином формулы ^Ка). Что касается условий, используемых на последующих стадиях, может быть полезным заменить защитные группы Р1 и Р2 в соединениях формулы (XVII). Альтернативно, подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники [например, см. «Рго!ес1тд Сгоирк ш Огдашс 8уп1йещк (второе издание)», Тйеойога V. Сгееп апй Ре!ег С.М. ΧνιιΙκ. 1оЬп XVНеу апй 8опк, 1991]. В обычной методике раствор соединения формулы (XVII), где Р1 и Р2, взятые вместе, являются диметилметиленом, в подходящем растворителе, таком как метанол, может быть обработан кислотой, такой как пиридиний паратолуолсульфонат, с получением соединения формулы (XVII), где Р1 и Р2 обе заменены Н, который далее может быть защищен другими функциональными группами. Например, соединение формулы (XVII), где Р1 и Р2 обе заменены Н, может быть растворено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и полученный раствор может быть обработан акцептором кислоты, таким как пиридин, и бензоилхлоридом, с получением соединения формулы (XVII), где Р1 и Р2 обе являются бензоилом. Соединения формулы (XVIII) известны в данной области техники, например, см. I. Ашег.Сйеш.8ос, 1958, 80, 5168, где Р1 и Р2, взятые вместе, являются диметилметиленом.
Амины формул Κ7ΝΗ2 ^Ка), ΚΤΝΗ2 (XII) и Κ2-Α-ΝΗΚ8 (X) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Все соединения формулы (I) альтернативно могут быть получены конденсацией кислоты формулы (XIX) с амином формулы (X), как показано на схеме 4.
Схема 4
Конденсацию обычно проводят в обычных условиях сочетания пептидов. Например, раствор кислоты (XIX) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, может быть обработан сначала подходящим агентом сочетания, таким как карбонилдиимидазол, и затем соединением формулы (X). Кислота формулы (XIX) может быть получена гидролизом соединения формулы (II). Для проведения гидролиза, соединение формулы (II) обычно растворяют в подходящем растворителе, таком как этанол, и обрабатывают подходящим основанием, таким как водный гидроксид натрия.
Соединения формулы (I) альтернативно могут быть получены аминокарбонилированием соединения формулы (XIXЬ)
где Ζ является подходящей уходящей группой, такой как бром, йод, 8п(С1-С12алкил)3 или СЕ38О2О-, предпочтительно йодом, с соединением формулы Κ2-Α-ΝΗΚ8 (X) в присутствии окиси углерода и подходящего катализатора сочетания. Предпочтительно катализатором является палладиевый (II) катализатор, более предпочтительно 1,1 '-бис(дифенилфосфино) ферроцендихлорпалладий (II) (необязательно в 1:1 комплексе с дихлорметаном). Альтернативно может быть использован ацетат палладия (II) в присутствии подходящего лиганда, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин или (К)-, (8)- или рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил.
В обычной методике реакцию проводят в герметичном сосуде в присутствии окиси углерода при повышенном давлении, например, около 345 кПа (50 ф/д2), при повышенной температуре, например, около 60°С, и в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, метаноле или этаноле. Необязательно может присутствовать подходящее органическое основание, такое как третичный амин, например, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или 4метилморфолин.
Промежуточные соединения формулы ^Кс) могут быть получены, как показано на схеме 5.
где Ζ имеет значения, определенные выше для соединения формулы (XIXЬ), и Ас является ацетилом.
В обычной методике соединение формулы ^Κά) взаимодействует с амином формулы Κ3ΝΗ2 (XII) в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина, и в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при повышенной температуре, при необходимости. Полученный продукт формулы ^Кс) может быть лишен защиты гидролизом с получением соединения формулы (XIXЬ) обычным способом, таким как использование подходящего неорганического основания, например, карбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, и в подходящем растворителе, например, метаноле, этаноле, изопропаноле, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране, диметилформамиде, ацетоне, 2-бутаноне или 4-метил-2-пентаноне, необязательно в водных условиях, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, например, при комнатной температуре. Альтернативно, снятие защиты может быть проведено с использованием подходящего основания амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, аммиак, метиламин, этиламин или диметиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя. Соединения формулы ^Κά) могут быть получены обычным способом.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена смешиванием растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, подходящим образом. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией, или может быть выделена выпариванием растворителя.
Противовоспалительные свойства соединений формулы (I) подтверждаются их способностью ингибировать функцию нейтрофила, что означает агонистическое действие в отношении
А2а рецептора. Эта способность оценивается определением действия соединения в исследовании, в котором измеряют продуцирование надперекиси из нейтрофилов, активированных £МЬР. Нейтрофилы выделяют из периферической крови человека, используя осаждение декстраном с последующим центрифугированием через раствор Фиколь-Гипак. Любые загрязняющие эритроциты в осадке гранулоцитов удаляют лизисом с ледяной дистиллированной водой. Продуцирование надперекиси из нейтрофилов индуцируется 1МЬР в присутствии начальной концентрации цитохалазина В. Аденозин деаминазу включают в исследование для удаления любого полученного эндогенно аденозина, который может подавлять продуцирование надперекиси. Действие соединения на 1МЬРвызванную реакцию контролируют колориметрически по снижению цитохрома С в экспериментальном буфере. Активность соединений оценивают как концентрацию, дающую 50% ингибирование (1С50), по сравнению с контрольной реакцией на 1МЬР.
В данном исследовании соединения в соответствии с данным изобретением имели 1С50 менее 200 нМ. Соединения примеров 7, 10, 12, 16, 20, 21, 27 и 31 являются наиболее эффективными и имеют значения 1С50 менее 40 нМ.
Данное изобретения также относится к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы (I), определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или их композиции, для использования в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или их композиции, для использования в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции, для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или их композиции, для использования в качестве противовоспалительного агента.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции, для производства противовоспалительного агента.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемей соли, сольвата или их композиции, для производства лекарственного средства для лечения респираторного заболевания. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), описанному выше, где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит.
Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции, для производства лекарственного средства для лечения септического шока, дисфункции эрекции у мужчин, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, пост-ишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергических дерматитов, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспаления толстой кишки, Не1юЬае1ет ру1опгастрита, не Не1юЬае1ет ру1ог1-гастрита, повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами или психиатрических расстройств, или для заживления ран.
Данное изобретение также включает способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора, который состоит в лечении указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), такого как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
Данное изобретение также включает способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения воспалительных заболеваний, который состоит в лечении указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), такого как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
Данное изобретение также включает способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения респираторных заболеваний, который состоит в лечении указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), такого как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции. Данное изобретение также представляет метод, такой как описан выше, где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболева ние легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит.
Данное изобретение также включает способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения септического шока, дисфункции эрекции у мужчин, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, пост-ишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергических дерматитов, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспаления толстой кишки, Не1юЬас!ег ру1ог1-гастрита, не Не1юЬас!ег ру1оп-гастрита, повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами или психиатрических расстройств, или для заживления ран, который состоит в лечении указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), такого как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
Соединения формулы (I) могут вводиться в чистом виде, но обычно вводят в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с предполагаемым способом введения и стандартной фармацевтической практикой.
Например, соединения формулы (I) могут вводиться перорально, трансбуккально или подъязычно в виде таблеток, капсул, шариков, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать вкусовую добавку или краситель, для немедленного, отсроченного, пролонгированного или контролируемого выделения.
Такие таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), гликолят натрий крахмала, кросскармеллозу натрия и определенный комплекс силикатов, и связывающие агенты гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы как наполнители для желатиновых капсул. Предпочтительные наполнители в данном случае включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Для водных суспензий и/или эликсиров, соединения формулы (I) могут быть объединены с различными подсластителями или вкусовыми добавками, красящими веществами или краси телями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль или глицерин, и их комбинациями.
Соединения формулы (I) также могут вводиться парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, подоболочечно, внутрь желудка, внутрь груди, внутрь черепа, внутримышечно или подкожно, или они могут вводиться вливанием. Наиболее предпочтительно использовать их в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Водные растворы должны быть соответствующим образом буферированы (предпочтительно, до рН от 3 до 9), при необходимости. Получение таких подходящих для парентерального введения препаративных форм в стерильных условиях может быть легко осуществлено стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Для перорального и парентерального введения человеку, суточная доза соединения формулы (I) обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг веса тела подвергаемого лечению пациента, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг (одной или несколькими дозами).
Таким образом, таблетки или капсулы соединения формулы (I) могут содержать от 5 до 500 мг активного соединения для введения одной или двумя или более дозами одновременно, если это приемлемо. В любом случае, терапевт должен определить дозу, которая наиболее подходит для каждого конкретного пациента, и которая будет варьироваться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозы являются примерными и усредненными. Конечно, могут быть случаи, в которых необходимо применение более высоких или низких доз по отношению к указанному диапазону, которые также включены в объем данного изобретения.
Соединения формулы (I) также могут вводиться интраназально или ингаляциями и, соответственно, иметь форму ингалятора с сухим порошком или аэрозольного распылителя из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, пульверизатора или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕЛ 134А™) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (НЕА 227ЕА™), двуокиси углерода или других подходящих газов. При использовании аэрозоля под давлением, дозированная форма может быть определена дозировочным клапаном. Контейнер под давлением, насос, спрей, пульверизатор или распылитель могут содержать раствор или сус23 пензию активного соединения, например, используя смесь этанола и пропеллента в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающий агент, например, сорбитана триолеат. Капсулы и картриджи (например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут содержать порошковую смесь соединения формулы (I) и подходящего порошка, такого как лактоза или крахмал. Аэрозоль или порошковые препаративные формы предпочтительно сделаны так, чтобы каждая отмеренная доза или «пшик» содержала от 20 до 4000 мкг соединения формулы (I) для доставки пациенту. Общая суточная доза при использовании аэрозоля может составлять от 20 мкг до 20 мг, которые могут вводиться одной дозой или, более часто, несколькими дозами в течение дня.
Альтернативно соединения формулы (I) могут вводиться в виде суппозиториев или пессариев, или они могут наноситься местно в виде лосьона, раствора, крема, мази, геля, суспензии, распыляемого порошка, спрея или повязки, содержащей лекарственное средство (например, сетчатого перевязочного материала, марли, пропитанной белым мягким парафином или полиэтиленгликолем, или гидрогеля, гидроколлоида, альгината или пленки). Соединения формулы (I) также могут вводиться чрескожно, например, при использовании пластыря.
Для местного введения на кожу соединения формулы (I) могут быть сформованы в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более из минерального масла, жидкого вазелина, белого вазелина, пропиленгиколя, соединения полиоксиэтилен полиоксипропилена, эмульгирующего парафина и воды. Альтернативно, они могут быть сформованы в подходящий лосьон или крем, суспендированный или растворенный, например, в смеси одного или более из минерального масла, сорбитан моностеарата, полиэтиленгликоля, жидкого парафина, полисорбата 60, цетиловых сложных эфиров, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и воды. Они также могут быть сформованы в виде гидрогеля с производными целлюлозы или полиакрилата, или другими вязкими модификаторами.
Необходимо понимать, что все приведенные здесь ссылки на лечение включают исцеляющее, паллиативное и профилактическое лечение.
Примеры
Представленные ниже примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I). Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствуют предложенным структурам.
Характеристические химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион на фоне тетраме тилсилана, используя обычные аббревиатуры для определения основных пиков, например, с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Масс-спектр (т/ζ) снимают в режиме тепловой распылительной ионизации. Для основных растворителей использованы следующие аббревиатуры: СОСГ, дейтерохлороформ; ДМСО, диметилсульфоксид; ТГФ, тетрагидрофуран. Если используется тонкослойная хроматография (ТСХ), она представляет собой ТСХ на селикагеле с использованием пластинок с силикагелем 60 Е254, Кг является расстоянием, пройденным соединением, деленным на расстояние, пройденное растворителем на пластинке ТСХ.
Пример 1. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Раствор бензоата (2К,3К,4К,58)-4-(бензоилокси)-2-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-({[2(1 -пиперидинил)этил] амино} карбонил)-9Нпурин-9-ил]-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранила (пример получения 7) (104 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают карбонатом калия (100 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом (90:10 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,76 (1Н, с),
8,67 (1Н, шир. м), 7,63 (1Н, шир. м), 7,38-7,19 (10Н, м), 6,92 (1Н, м), 6,07 (1Н, шир. м), 5,10 (2Н, м), 4,55 (1Н, м), 4,36 (4Н, м), 3,52 (2Н, м),
3,40 (2Н, м), 2,60 (2Н, шир. м), 2,40 (4Н, шир. м), 1,37 (6Н, м), 1,23 (3Н, т).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 643, [ΜΝα+] 665.
Пример 2. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[2-(4изопропил-1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
нил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Нпурин-2-карбоксамид.
Метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9{(2В,3В,48,58)-5- [(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксилат (пример получения 11) (100 мг, 0,18 ммоль) и 2-(4-изопропил-1-пиперидинил)этиламин (пример получения 17) (300 мг, 1,76 ммоль) нагревают при температуре 120°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом:
концентрированным водным аммиаком (90:10:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (76 мг, 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,80 (1Н, шир. с), 8,60 (1Н, шир. с), 7,55 (2Н, шир. м), 7,35-7,20 (10Н, м), 6,95 (1Н, шир. м), 5,95 (1Н, шир. м),
5,10 (2Н, м), 4,50 (1Н, шир. м), 4,40-4,20 (5Н, м),
3,60-3,30 (5Н, м), 2,85 (1Н, шир. м), 2,60 (2Н, шир. м), 1,95 (1 Н, шир. м), 1,60-1,50 (3Н, шир. м), 1,30-0,90 (6Н, м), 0,80 (6Н, д).
1.ИМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 686.
Примеры 3-34.
Соединения примеров 3-33 получают по способу примера 2 или примера 34 (для примеров 10, 11, 20 и 28). Данные масс-спектроскопии получены методом электрораспыления.
Пример 3. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2В,3В,48,58)-5- [(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-(2пиридинилметил)-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 9,35 (1Н, шир. с), 8,75 (1Н, с), 8,30 (1Н, шир. с), 7,70 (1Н, т),
7,40 (1Н, шир. с), 7,35-7,15 (10Н, м), 6,85 (1Н, м), 6,60 (1Н, м), 5,00 (1Н, с), 4,75 (2Н, м), 4,55
4,30 (5Н, м), 3,40 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
[МН+] 623, [МЫа+] 645.
Пример 4. Ы-Бензил-6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-{ (2В,3В,48,58)-5-[(этиламино)карбо-
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,85 (1Н, с),
8,50 (1Н, шир. с), 7,40-7,10 (15Н, м), 6,95 (1Н, д),
6,80 (1Н, шир. с), 5,10 (1Н, с), 4,65 (2Н, м), 4,50 (1Н, м), 4,35 (2Н, м), 4,25 (2Н, м), 3,25 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
[МН] 622 [МЫа+] 644.
Пример 5. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2В,3В,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-(2-фенилэтил)-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,80 (1Н, с),
8,20 (1Н, м), 7,45 (1Н, м), 7,40-7,10 (15Н, м), 6,95 (1Н, д), 6,30 (1Н, шир. с), 5,10 (1Н, с), 4,50 (1Н, м), 4,35 (2Н, м), 4,20 (1Н, шир. с), 3,70 (2Н, м),
3,40 (2Н, м), 2,90 (2Н, т), 1,20 (3Н, т).
[МН+] 636, [МЫа-] 658.
Пример 6. Ы-[2-(Диметиламино)этил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2В,3В,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
7,70-7,45 (2Н, м), 7,35-7,20 (10Н, м), 6,95 (1Н, д),
6,00 (1Н, шир. с), 5,20 (1Н, м), 5,10 (1Н, м), 4,50 (1Н, с), 4,40-4,20 (4Н, м), 3,55-3,35 (4Н, м), 2,55 (2Н, м), 2,10 (6Н, с), 1,20 (3Н, т).
[МН+] 604.
Пример 7. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(1пирролидинил)пропил]-9Н-пурин-2-карбокс-
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,75 (1Н, шир.
с), 8,40 (1Н, шир. с), 7,35-7,20 (10Н, м), 6,90 (1Н, шир. с), 6,00 (1Н, шир. с), 5,10 (2Н, м), 4,60 (1Н, шир. с), 4,40-4,20 (4Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,40 (2Н, м), 2,60-2,40 (6Н, м), 1,85 (2Н, м), 1,70 (4Н, шир. с), 1,20 (3Н, т).
[ΜΗ+] 644.
Пример 8. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(2пиридинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 9,02 (1Н, м),
8,80 (1Н, с), 8,06 (1Н, шир. с), 7,77 (1Н, с), 7,61 (1Н, м), 7,50 (1Н, т), 7,23-7,39 (10Н, м), 7,12 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 6,92 (1Н, м), 5,95 (1Н, шир. с),
5,18 (1Н, д), 5,11 (1Н, с), 4,55 (1Н, д), 4,18-4,42 (4Н, м), 3,88 (2Н, м), 3,43 (2Н, м), 3,11 (2Н, т), 1,22 (3Н, т).
[МН+] 638, [ΜΝα+] 660.
Пример 9. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(4морфолинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,80 (1Н, с),
8,65 (1Н, шир. с), 7,60 (1Н, шир. с), 7,50 (1Н, шир. с), 7,20-7,40 (10Н, м), 6,95 (1Н, д), 6,00 (1Н, шир. д), 5,10 (2Н, т), 4,55 (1Н, д), 4,20-4,40 (4Н, т), 3,30-3,60 (8Н, т), 2,60 (2Н, т), 2,40 (4Н, т),
1,25 (3Н, т).
[МН + ] 64 6, [ΜΝα+] 668.
Пример 10. 9-{(2К,3К,48,58)-5-[(Этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил }-6-[(1-этилпропил)амино]-№[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 8,45 (1Н, с),
6,10 (1Н, д), 4,85 (1Н, т), 4,35-4,50 (3Н, м), 3,60 (2Н, т), 3,25-3,45 (3Н, м), 2,40-2,70 (6Н, м), 1,40-
1,80 (10Н, м), 1,05 (3Н, т), 0,95 (6Н, м).
[МН+] 534, [ΜΝα+] 556.
Пример 11. 6-{[(18)-1-Бензил-2-гидроксиэтил]амино}-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино) карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-
7,30 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,10 (1Н, д), 4,80 (1Н, т), 4,45 (1Н, с), 4,40 (1Н, д), 3,70 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,20-3,45 (2Н, м), 3,10 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,40-2,70 (7Н, м), 1,65 (4Н, м),
1,50 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
[ΜΗ+] 598, [ΜΝα+] 620.
Пример 12. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(4изопропил-1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
Пример 15. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[4-(1пиперидинил)бутил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
с), 8,55 (1Н, шир. с), 7,65 (2Н, шир. м), 7,55 (1Н, шир. с), 7,20-7,35 (10Н, м), 6,95 (1Н, шир. д),
5,95 (1Н, шир. с), 5,05-5,15 (2Н, м), 4,55 (1Н, шир. с), 4,20-4,45 (4Н, м), 3,30-3,60 (4Н, м), 2,85 (2Н, шир. с), 2,55 (2Н, шир. с), 1,95 (2Н, шир. т), 0,90-1,55 (9Н, м), 0,80 (6Н, д).
[МН+] 686, [МЫа+] 708.
Пример 13. Ы-[2-(3,4-Дигидро-2(1Н)-изохинолинил)этил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксамид.
с) , 8,60 (1Н, шир. с), 7,50 (2Н, шир. м), 6,85-7,30 (15Н, м), 5,85 (1Н, шир. с), 5,05 (2Н, шир. м),
4,50 (1Н, шир. с), 4,05-4,40 (4Н, м), 3,50-3,75 (4Н, м), 3,40 (2Н, м), 2,60-2,90 (6Н, м), 1,20 (3Н,
т) .
[МН+] 692, [МЫа+] 714.
Пример 14. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-(4-пиперидинилметил)-9Н-пурин-2-карбоксамид.
8,45 (1Н,с), 8,10 (1Н шир. с), 7,00-7,40 (11Н, м),
6,55 (1Н, шир. с), 6,25 (1Н, шир. с), 4,15-4,90 (6Н, м), 3,15-3,50 (4Н, м), 3,00-3,15 (2Н, м), 1,55-
1,75 (3Н, м), 0,90-1,40 (5Н, м).
[МН+] 630, [МЫа+] 652.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ: 8,73 (1Н, м),
8,56-8,42 (1Н, м), 7,52-7,40 (1Н, м), 7,40-7,26 (10Н, м), 6,90 (1Н, м), 6,06-5,94 (1Н, м), 5,05 (1Н, м), 4,69-4,53 (1Н, м), 4,45-4,16 (4Н, м), 3,61-
3,29 (4Н, м), 2,77-2,60 (3Н, м), 1,85-1,73 (2Н, м),
1,24-1,14 (3Н, м), 1,00-0,93 (6Н, м).
[МН+] 671.
Пример 16. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К.,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[3(изопропиламино)пропил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ: 8,73 (1Н, м),
8,56-8,42 (1Н, м), 7,52-7,40 (1Н, м), 7,40-7,26 (10Н, м), 6,90 (1Н, м), 6,06-5,94 (1Н, м), 5,05 (1Н, м), 4,69-4,53 (1Н, м), 4,45-4,16 (4Н, м), 3,61-
3,29 (4Н, м), 2,77-2,60 (3Н, м), 1,85-1,73 (2Н, м),
1,24-1,14 (3Н, м), 1,00-0,93 (6Н, м).
[МН+] 631, [МЫа+] 653.
Пример 17. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К.,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро -2-фуранил }-Ν-[3-(2пиридиниламино)пропил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ: 8,45 (2Н, м),
7,80-7,60 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,30-7,00 (10Н,
м), 6,80-6,64 (1Н, м), 6,48 (1Н, м), 6,35 (1Н, м), 5,03-4,90 (1Н, м), 4,77-4,60 (1Н, м), 4,52-4,13 (4Н, м), 3,68-3,20 (8Н, м), 1,97-1,85 (2Н, м), 1,201,05 (3Н, м).
[МН+] 666, [ΜΝα+] 688.
Пример 18. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№{3[метил(фенилсульфонил)амино]пропил}-9Н-
1Н ЯМР (400 МГц, С^С1з) δ: 8,95 (1Н, м),
8,76 (1Н, м), 7,75 (2Н, м), 7,63-7,40 (5Н, м), 7,407,06 (10Н, м), 6,97 (1Н, м), 6,00-5,87 (1Н, м), 5,16 (1Н, м), 5,10 (1Н, м), 4,60-4,24 (5Н, м), 3,70-3,55 (2Н, м), 3,48-3,34 (2Н, м), 3,22-3,00 (2Н, м), 2,82-
2,60 (3Н, м), 1,93-1,73 (2Н, м), 1,23 (3Н, т).
[МН+] 743, [ΜΝα+] 765.
Пример 19. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№{3[метил(метилсульфонил)амино]пропил}-9Н-
1Н ЯМР (400 МГц, С^С1з) δ: 8,93-8,80 (1Н, м), 8,77-8,68 (1Н, м), 7,53-7,45 (1Н, м), 7,30-7,20 (10Н, м), 6,90 (1Н, м), 5,97-5,87 (1Н, м), 5,19-
5,10 (1Н, м), 5,06 (1Н, м), 4,56-4,27 (5Н, м), 3,64-
3,48 (2Н, м), 3,47-3,30 (2Н, м), 3,30-3,16 (2Н, м),
2,90-2,77 (3Н, м), 2,60-2,43 (3Н, м), 1,90-1,74 (2Н, м), 1,22 (3Н, т).
[МН+] 681.
Пример 20. 9-{(2К,3К,48,58)-5-[(Этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-6-[(9Н-флуорен-9-илметил)амино]-№[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ: 8,45 (1Н, с),
7,80 (2Н, м), 7,68 (2Н, м), 7,34 (2Н, м), 7,24 (2Н, м), 6,13 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 4,43 (1Н, м), 4,40 (2Н, м), 4,27-4,18 (2Н, м), 3,53 (2Н, м), 3,40-3,23 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 2,50-2,35 (4Н, м), 1,55-1,42 (4Н, м), 1,42-1,32 (2Н, м), 1,06 (3Н, т).
[МН+] 641.
Пример 21. №[3-(Диэтиламино)пропил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С1з) δ: 8,95-8,60 (2Н, м), 7,90-7,65 (1Н, м), 7,65-7,50 (1Н, м), 7,45-7,30 (10Н, м), 7,05-6,90 (1Н, м), 6,10-5,85 (1Н, м),
5,25-5,05 (2Н, м), 4,60-4,50 (1Н, м), 4,50-4,20 (4Н, м), 3,65-3,30 (4Н, м), 2,60-2,50 (2Н, м), 2,50-
2,30 (4Н, м), 1,80-1,70 (2Н, м), 1,30-1,15 (3Н, м), 1,00-0,85 (1Н, м).
[МН+] 645, [ΜΝα+] 667.
Пример 22. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(4морфолинил)пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С1з + ДМСО^): δ:
8,65-8,50 (1Н, м), 8,30-8,10 (1Н, м), 7,60-7,45 (1Н, м), 7,35-7,15 (10Н, м), 7,15-7,00 (1Н, м),
6,75-6,65 (1Н, м), 6,30-6,15 (1Н, м), 5,00-4,85 (2Н, м), 4,50-4,45 (1Н, м), 4,45-4,35 (2Н, м), 4,354,15 (2Н, м), 3,65-3,55 (4Н, м), 3,55-3,30 (4Н, м),
2,45-2,25 (6Н, м), 1,85-1,70 (2Н, м), 1,15 (3Н, т).
[МН+] 659.
Пример 23. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(метиламино)пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 9,10-8,95 (1Н, м), 8,80-8,70 (1Н, м), 7,60-7,50 (1Н, м), 7,40-7,25 (10Н, м), 7,00-6,85 (1 Н, м), 6,10-5,90 (1Н, м), 5,10-5,05 (1Н, м), 4,65-4,55 (1Н, м), 4,40-4,20 (4Н, м), 3,60-3,45 (2Н, м), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,70-
2,60 (2Н, м), 2,25-2,15 (3Н, м), 1,80-1,70 (2Η, м),
1,25-1,10 (3Н, м).
[МН+] 603.
Пример 24. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[2-(5метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ: 8,20 (1Н, с),
7,40-7,10 (11Н, м), 6,10 (1Н, д), 4,90-4,70 (1Н, м),
4,55-4,25 (5Н, м), 3,70-3,55 (2Н, м), 3,45-3,20 (2Н, м), 2,90-2,80 (2Н, м), 2,25-2,05 (3Н, м), 1,10 (1 Н, т).
[МН+] 640.
Пример 25. №[4-(Диметиламино)бутил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,60-4,50 (1Н, м), 8,20-8,10 (1Н, м), 7,35-7,25 (10Н, м), 6,80-
6,60 (1Н, м), 6,10-5,90 (1Η, м), 4,45-4,20 (4Η, м), 3,70-3,50 (1Н, м), 3,45-3,20 (3Н, м), 2,60-2,35 (1Н, м), 2,30-2,10 (9Н, м), 1,80-1,50 (6Н, м), 1,151,00 (3Н, м).
[МН+] 631, [ΜΝα+] 653.
Пример 26. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(4метил-1-пиперазинил)пропил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,90-8,70 (1Н, м), 8,35-8,20 (1Н, м), 7,70-7,40 (2Н, м), 7,40-7,25 (10Н, м), 7,00-6,85 (1Н, м), 6,10-5,90 (1Н, м),
5,20-5,00 (2Н, м), 4,65-4,50 (1Н, м), 4,45-4,20 (4Н, м), 3,60-3,30 (4Н, м), 2,55-2,30 (8Н, м), 2,302,15 (3Н, м), 1,90-1,85 (2Н, м), 1,30-1,10 (3Н, м).
[МН+] 672.
Пример 27. №[3-(Диметиламино)пропил]6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,90-8,70 (1Н,
м), 7,60-7,45 (1Н, м), 7,45-7,25 (10Н, м), 7,006,90 (1Н, м), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,20-5,00 (2Н, м),
4,65-4,50 (1Н, м), 4,45-4,20 (4Н, м), 3,60-3,45 (2Н, м), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,45-2,30 (2Н, м), 2,152,00 (6Н, м), 1,85-1,70 (2Н, м), 1,25-1,10 (3Н, м).
[МН+]; 617, [ΜΝα+] 639.
Пример 28. 6-[(1-Бензил-2-фенилэтил) амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбокс-
7,30-7,25 (4Η, м), 7,20-7,10 (4Η, т), 7,10-7,05 (2Н, т), 6,05-6,00 (1Н, т), 5,10-5,00 (1Н, т), 4,40 (1Н, с), 4,40-4,30 (1Н, м), 3,60-3,50 (2Н, м), 3,40-
3,20 (2Н, м), 3,10-3,00 (2Н, м), 3,00-2,90 (2Н, м),
2,65-2,60 (2Н, м), 2,60-2,50 (4Н, м), 1,70-1,60 (4Н, м), 1,55-1,45 (2Н, м), 1,05 (3Н, т).
[МН+] 657.
Пример 29. 9-{(2К,3К,48,58)-3,4-Дигидрокси-5-[(пропиламино)карбонил]тетрагидро-2фуранил }-6- [(2,2-дифенилэтил)амино]-№-[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Ή ЯМР (4 00 МГц, СОС13) δ: 8,75 (1Н, с),
8,65 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,35-7,15 (10Н, м), 6,90 (1Н, м), 6,10 (1Н, м), 5,05 (1Н, с), 4,55 (1Н, с),
4,45-4,20 (4Н, м), 3,60-3,40 (2Н, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 2,70-2,50 (2Н, м), 2,50-2,30 (4Н, м), 1,65-
1,50 (2Н, м), 1,50-1,20 (6Н, м), 0,95 (3Н, м).
Пример 30. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[2-(1изопропил-4-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
(1Н, м), 7,40-7,20 (10Н, м), 7,00-6,90 (1Н, м),
5,15-5,00 (2Н, м), 4,60-4,50 (1Н, м), 4,45-4,15 (4Н, м), 3,55-3,30 (4Н, м), 2,90-2,80 (2Н, м), 2,80-
2,60 (1Н, м), 2,10-1,95 (2Н, м), 1,75-1,50 (4Н, м),
1,40-1,15 (6Н, м), 1,05-0,95 (6Н, м).
Пример 31. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№-[2-(4метил-1 -пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-
8,60-8,50 (1Η, м), 7,60-7,50 (1Η, м), 7,40-7,20 (10Н, м), 7,00-6,90 (1Н, м), 6,00-5,90 (1Н, м),
5,20-5,00 (2Н, м), 4,50-4,45 (1Н, м), 4,45-4,20 (4Н, м), 3,60-3,35 (4Н, м), 2,80-2,70 (2Н, м), 2,60-
2,50 (2Н, м), 2,00-1,90 (2Н, м), 1,55-1,40 (2Н, м),
1,40-1,10 (5Н, м), 1,10-0,95 (2Н, м), 0,95-0,80 (3Н, м).
[МИ*] 657.
Пример 32. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№-[2-(4метокси-1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2карбоксамид.
:Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,80 (1Н, с),
8,65-8,55 (1Н, м), 7,70-7,50 (2Η, м), 7,40-7,20 (10Н, м), 7,00-6,95 (1Н, м), 6,00-5,90 (1Н, м),
5,10 (2Н, с), 4,55-4,50 (1Н, м), 4,40-4,20 (4Н, м),
3,55-3,35 (4Н, м), 3,20-3,10 (1Н, м), 2,70-2,50 (4Н, м), 2,25-2,15 (2Н, м), 1,75-1,40 (5Н, м), 1,25-
1,20 (3Н, т).
Пример 33. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[(1 -метил1 Н-имидазол-4-ил)метил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,80-8,70 (1Н, м), 8,15-8,05 (1Н, м), 7,75-7,55 (1Н, м), 7,50-7,40
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,75 (1Н, с),
8,65-8,55 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,35-7,20 ( 10Н, м),
6,95-6,90 (1Н, м), 6,80 (1Н, с), 5,05 (1Н, с), 4,60-
4,20 (6Н, м), 3,60 (3Н, с), 3,40-3,25 (2Н, м), 1,20-
1,10 (3Н, т).
Пример 34. 6-(Циклогексиламино)-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Раствор (28,38,4К,5К)-5-[6-(циклогексиламино)-2-йод-9Н-пурин-9-ил]-№этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамида (пример получения 31) (125 мг, 0,24 ммоль), 2-(1пиперидинил)этиламина (0,14 мл, 0,96 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (20 мг, 0,024 ммоль) в ТГФ (5 мл) карбонилируют при температуре 60°С и 345 кПа окиси углерода в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом: концентрированным водным аммиаком (95:5:1 по объему). После выпаривания соответствующих фракций остаток растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат с получением целевого соединения в виде бежевого порошка (77 мг, 58%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,45 (1Н, с),
6,15-6,10 (1Н, м), 4,90-4,85 (1Н, м), 4,50-4,30 (3Н, м), 3,65-3,50 (2Н, м), 3,45-3,25 (2Н, м), 2,65-
2,45 (6Н, м), 2,10-2,00 (2Н, м), 1,90-1,80 (2Н, м), 1,75-1,30 (13Н, м), 1,10-1,05 (3Н, м).
В следующих примерах получения описано получение определенных промежуточных соединений, используемых в указанных выше примерах.
Пример получения 1. 2,6-Дихлор-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин.
О
2,6-Дихлор-9Н-пурин (20 г, 0,11 моль) и моногидрат 4-толуолсульфокислоты (0,2 г) растворяют в этилацетате (300 мл), смесь нагревают до температуры 50°С и медленно добавляют раствор 2,3-дигидропирана (12,6 мл, 0,14 моль) в этилацетате (50 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и рН раствора доводят до 7 добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют азеотропно с пентаном (х2) с получением указанного в заголовке соединения в виде немного загрязненного белого твердого вещества (30,9 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,30 (1Н, с),
5,75 (1Н, дд), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,85-3,70 (1Н, м),
2,20-1,60 (6Н, м).
Пример получения 2. 2-Хлор-№(2,2дифенилэтил)-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-
Раствор 2,6-дихлор-9-тетрагидро-2Нпиран-2-ил-9Н-пурина (пример получения 1) (30,0 г, 0,11 моль) в изопропиловом спирте (600 мл) обрабатывают №этил-№изопропил-2пропанамином (47,5 мл, 0,27 моль) и 2,2дифенилэтиламином (24,8 г, 0,13 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток азеотропно перегоняют с этилацетатом. Затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой этилацетат: гексан (40:60 по объему) постепенно изменяющейся до этилацетат: гексан (60:40 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (49,7 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7,95-7,75 (1Н, шир. с), 7,35-7,15 (10Н, м), 5,80-5,70 (1Н, шир.
с), 5,65 (1Н, д), 4,35 (1Н, м), 4,30-4,18 (1Н, шир.
с), 4,10 (1Н, д), 3,70 (1Н, т), 2,05-1,95 (2Н, м),
1,95-1,80 (1Н, м), 1,80-1,55 (3Н, м).
Пример получения 3. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Нпурин-2-карбонитрил.
Раствор 2-хлор-Ы-(2,2-дифенилэтил)-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-6-амина (пример получения 2) (1,0 г, 2,31 ммоль), цианида цинка (0,162 г, 1,38 ммоль), триэтиламина (0,28 г, 2,77 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) (0,133 г, 0,12 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) нагревают в атмосфере азота при температуре 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и разделяют между этилацетатом (100 мл) и 2М раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученную смесь 1:1 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-тетрагидро-2Н-пиран-2ил-9Н-пурин-2-карбонитрила и 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбонитрила (пример получения 8) разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой этилацетат:гексан (40:60 по объему) постепенно изменяющейся до этилацетат:гексан (60:40 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ: 8,00 (1Н, с),
7,40-7,20 (10Н, м), 6,00-5,75 (1Н, шир. с), 5,70 (1Н, д), 4,40-4,20 (3Н, м), 4,20-4,10 (1Н, м), 3,80-
3,70 (1Н, м), 2,20-1,90 (3Н, м), 1,90-1,60 (3Н, м).
Пример получения 4. Метил 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-тетрагидро-2Н-пиран-2ил-9Н-пурин-2-карбоксилат.
Суспензию 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2-карбонитрила (пример получения 3) (1,00 г, 2,36 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают метоксидом натрия (0,14 г, 2,59 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. ТСХ анализ показывает, что некоторое количество исходного материала еще остается, поэтому опять добавляют метоксид натрия (64 мг, 1,18 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота еще час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют тетрагидрофуран (30 мл) и воду (10 мл) и рН доводят до 4 добавлением уксусной кислоты (1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.
ТСХ анализ показывает, что некоторое количество исходного материала еще остается, поэтому опять добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом (98,5:1,5 по объему) с получением указанного в заголовке соединения (521 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ: 8,05 (1Н, шир. с), 7,37-7,18 (10Н, м), 5,84 (2Н, м), 4,40 (3Н, м),
4,14 (1Н, д), 4,00 (3Н, с), 3,78 (1Н, т), 2,17-1,60 (6Н, м).
ЬРМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 458, [ΜΝα+] 480.
Пример получения 5. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-№ [2-(1-пиперидинил)этил]-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2-карбоксамид.
Метил 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2-карбоксилат (пример получения 4) (100 мг, 0,22 ммоль) и 1-(2-аминоэтил)пиперидин (0,31 мл, 2,19 ммоль) нагревают вместе при температуре 130°С в течение 2 ч. Избыток амина удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом (95:5 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (104 мг).
111 ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,43 (1Н, шир. м), 8,00 (1Н, шир. с), 7,17-7,36 (10Н, м), 5,94 (1Н, д), 5,80 (1Н, шир. м), 4,37 (3Н, м), 4,33 (1Н, д), 3,78 (1Н, т), 3,57 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 2,40 (4Н, шир. м), 1,65-2,17 (6Н, м), 1,26-1,33 (6Н, шир. м).
ЬВМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 554.
Пример получения 6. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-П-[2-(1-пиперидинил)этил]-9Нпурин-2-карбоксамид.
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-П-[2(1-пиперидинил)этил]-9-тетрагидро-2Н-пиран2-ил-9Н-пурин-2-карбоксамида (пример получения 5) (420 мг, 0,76 ммоль) в этаноле (20 мл) обрабатывают хлористо-водородной кислотой (2М, 0,9 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего образуется белый осадок. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между дихлорметаном и 10% об. водным аммиаком. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с полу чением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (319 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: 8,57 (1Н, шир. м), 8,30 (1Н, с), 7,40-7,20 (10Н, м), 5,93 (1Н, шир. с), 4,39 (3Н, м), 3,62 (2Н, м), 2,56 (2Н, т),
2,40 (4Н, шир. м), 1,47-1,24 (6Н, шир. м).
ЕГМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 470, [МЫа+] 492.
Пример получения 7. (2В,3В,4В,58)-4(Бензилокси)-2-[6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2({[2-( 1-пиперидинил)этил] амино }карбонил)-9Нпурин-9-ил]-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Суспензию 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-П[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамида (пример получения 6) (100 мг, 0,21 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (2 мл) обрабатывают К,О-бис(триметилсилил)ацетамидом (0,21 мл, 0,85 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают раствором (28,3В,4В,5В)- и (28,3В,4В,58)-5-(ацетилокси)-4-(бензоилокси)2-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 15) (111 мг, 0,25 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонатом (0,05 мл, 0,30 ммоль). Полученный раствор затем нагревают до температуры 90°С в атмосфере азота в течение 1 ч. ТСХ анализ показывает, что осталось некоторое количество исходного материала, поэтому опять добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,05 мл, 0,30 ммоль) и нагревание продолжают в течение 2 ч. Опять ТСХ анализ показывает, что осталось некоторое количество исходного материала, поэтому опять добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,025 мл, 0,15 ммоль) и нагревание продолжают в течение еще 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом (90:10 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (109 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ: 8,35 (1Н, шир. м), 8,06 (3Н, д), 7,93 (2Н, д), 7,69-7,18 (15Н, м),
6,44 (1Н, д), 6,23 (2Н, шир. м), 5,91 (1Н, шир. м),
4,92 (1Н, д), 4,37 (3Н, м), 3,53 (4Н, м), 2,60 (2Н, шир. м), 2,44 (4Н, шир. м), 1,40 (6Н, м), 1,13 (3Н, т). +
ЕВМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 851.
Пример получения 8. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбонитрил.
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-9Н-пурин-2-карбонитрила (пример получения 3) (17 г, 40,1 ммоль) в этаноле (850 мл) обрабатывают 2М водный хлористо-водородной кислотой (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пони43 женном давлении, остаток растворяют в этаноле и растворитель снова удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и пентаном и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (13,6 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ: 8,30 (1Н, с), 8,20-8,05 (1Н, шир. с), 7,40-7,10 (10Н, м),
4,60-4,40 (1,4Н, м), 4,20-4,00 (1,6Н, м).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 341.
Пример получения 9. Метил 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
о
Раствор 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9Нпурин-2-карбонитрила (пример получения 8) (5,0 г, 14,7 ммоль) и метоксида натрия (4,0 г, 74,1 ммоль) в метаноле (300 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Опять добавляют метоксид натрия (2,0 г, 37 ммоль) и метанол (100 мл) и нагревание продолжают в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТГФ (375 мл), добавляют 2М хлористо-водородную кислоту (125 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. ТГФ удаляют при пониженном давлении и суспензию доводят до рН 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем добавляют этилацетат (100 мл) и белое твердое вещество, содержащее в основном желаемый продукт, фильтруют, промывают небольшим количеством воды и этилацетата и сушат. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентной системой дихлорметан:метанол (90:10 по объему), постепенно изменяющейся до дихлорметан:метанол (75:25 по объему), дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,25 г). Выпаривание этилацетата из фильтрата дает 2,6 г исходного материала.
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 12,40 (1Н, шир. с), 8,05 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,30-7,20 (10Н, м), 4,80 (2Н, м), 4,75 (1Н, м), 3,80 (3Н, с).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 375.
Пример получения 10. Метил 9{(2К,3К,4К,58)-3,4-бис(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-2-фуранил}-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9Н-пурин-2-карбоксилат.
Суспензию метил 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9Н-пурин-2-карбоксилата (пример получения 9) (440 мг, 1,18 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (25 мл) обрабатывают НО-бис(триметилсилил)ацетамидом (1,7 мл, 6,95 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении.
Остаток обрабатывают раствором (28,3К,4К,5К)- и (28,3К,4К,58)-5-(ацетилокси)4-(бензоилокси)-2-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 15) (620 мг, 1,4 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонатом (0,26 мл, 1,42 ммоль). Полученный раствор затем нагревают до температуры 110°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия.
Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:этилацетатом (5:1 по объему), затем дихлорметаном: этилацетатом (1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (540 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, С17СП) δ: 8,10 (3Н, м),
7,80 (2Н, д), 7,60 (1Н, м), 7,50-7,40 (4Н, м), 7,35-
7,20 (16Н, м), 6,40 (1Н, м), 6,20 (2Н, м), 5,90 (1Н, м), 4,90 (1Н, д), 4,40 (3Н, м), 4,00 (3Н, с), 3,55 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 1,15 (3Н, т).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ |МКа'| 777.
Пример получения 11. Метил 6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксилат.
и
Раствор метил 9-{(2К,3К,4К,58)-3,4-бис (бензоилокси)-5 - [(этиламино)карбонил]тетрагидро-2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9Н-пурин-2-карбоксилата (пример получения 10) (3,4 г, 4,5 ммоль) и карбоната натрия (50 мг) в сухом метаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток помещают в смесь дихлорметана: метанола (95:5 по объему, 60 мл). Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и сушат с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2,4 г).
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО) δ: 8,60 (1Н, м), 8,15 (2Н, шир. с), 7,40-7,15 (10Н, м), 6,00 (1Н, шир. м), 5,60 (1Н, шир. с), 5,50 (1Н, шир. с),
4,60-4,40 (3Н, м), 4,30 (1Н, с), 4,10-4,05 (2Н, м), 4,00-3,80 (3Н, м), 3,20 (2Н, м), 1,00 (3Н, т).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 547.
Пример получения 12. (3а8,48,6К,6аК)-ХЭтил-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоксамид.
Оксалилхлорид (14,0 мл, 160 ммоль) по каплям добавляют в перемешиваемый раствор (3аК,48,6К,6аК)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (I. Ат. СКет. 8ос, 1958, 80, 5168) (23,30 г, 107 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (2 капли) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч до тех пор, пока не прекратится выделение газа. ТСХ анализ показывает, что некоторое количество исходного материала еще остается, поэтому опять добавляют Ν,Νдиметилформамид (2 капли) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перегоняют азеотропно с безводным дихлорметаном (х2). Затем остаток растворяют в безводном дихлорметане (200 мл) и раствор по каплям обрабатывают этиламином (2М в тетрагидрофуране, 140 мл, 280 ммоль). Этот раствор оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Добавляют диэтиловый эфир (250 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь фильтруют и растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой дихлорметан:этилацетат (100:0 по объему), постепенно изменяющейся до дихлорметан :этилацетат (44:66 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (24,70 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 6,53 (1Н, шир. м), 5,12 (1Н, дд), 5,07 (1Н, д), 4,60 (1Н, д), 4,54 (1Н, дд), 3,46 (3Н, с), 3,32 (2Н, м), 1,51 (3Н, с),
1,34 (3Н, с), 1,15 (3Н, т).
ЬКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 246.
Пример получения 13. (28,38,4К,5К)- и (28,38,4К,58)^-этил-3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Раствор (3а8,48,6К,6аК)^-этил-6-метокси2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол4-карбоксамида (пример получения 12) (24,60 г, 100 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфоната (2,50 г, 10 ммоль) в метаноле (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. ЯМР анализ показывает, что некоторое количество исходного материала еще остается. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (500 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. ЯМР анализ показывает, что некоторое количество исходного материала еще остается, поэтому растворитель опять удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (500 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перегоняют азеотропно с дихлорметаном (х3) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (20,50 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 6,58 (1Н, шир. м), 4,99 (0,25Н, д), 4,94 (0,75Н, д), 4,46 (0,25Н, д), 4,37 (1,5Н, м), 4,24 (0,25Н, дд), 4,05 (1Н, м),
3,52 (0,75Н, с), 3,47 (2,25Н, с), 3,30 (2Н, м), 1,16 (3Н, м).
Пример получения 14. (28,3К,4К,58)- и (2К,3К,4К,58)-4-(Бензоилокси)-5-[(этиламино) карбонил]-2-метокситетрагидро-3-фуранил бензоат.
Раствор бензоилхлорида (30,0 мл, 259 ммоль) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляют к раствору (28,3 8,4В, 5К)- и (28,38,4В,58)-К-этил-3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидро-2-фуранкарбоксамида (пример получения 13) (20,50 г, 100 ммоль) и пиридина (33,0 мл, 409 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между диэтиловым эфиром и хлористо-водородной кислотой (1М, 300 мл). Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой дихлорметан:диэтиловый эфир (95:5 по объему) постепенно изменяющейся до дихлорметан:диэтиловый эфир (80:20 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла и в виде смеси α и β аномеров (37,0 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,16 (0,5Н, д),
7,95 (1,5Н, д), 7,88 (1,5Н, д), 7,81 (0,5Н, д), 7,66-
7,25 (6Н, м), 6,65 (1Н, шир. м), 5,88 (1Н, м), 5,60 (0,75Н, дд), 5,46 (0,25Н, д), 5,23 (0,75Н, д), 5,17 (0,25Н, т), 4,80 (1Н, м), 3,59 (2,25Н, с), 3,49 (0,75Н, с), 3,39 (2Н, м), 1,23 (3Н, т).
Пример получения 15. (28,3В,4В,5В)- и (28,3В,4В,58)-5-(Ацетилокси)-4-(бензоилокси)2-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Раствор (28,3В,4В,58)- и (2В,3В,4В,58)-4(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]-2метокситетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 14) (37,0 г, 89,6 ммоль) в смеси уксусной кислоты (330 мл, 5,77 моль) и уксусного ангидрида (67 мл, 709 ммоль) охлаждают до температуры -10°С и обрабатывают по каплям хлористо-водородной кислотой (12 н, 7,0 мл, 132 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч, одновременно нагревая ее до комнатной температуры. После охлаждения смеси до 0°С ее разбавляют водой (1000 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл). Органические слои объединяют, последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой диэтиловый эфир: пентан (66:44 по объему), постепенно изменяющейся до диэтиловый эфир: пентан (100:0 по объему). Остаток снова очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой дихлорметан:диэтиловый эфир (95:5 по объему) постепенно изменяющейся до дихлорметан: диэтиловый эфир (90:10 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси α и β аномеров (15,40 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,12 (0,8Н, д),
7,97 (1,2Н, д), 7,92 (1,2Н, д), 7,79 (0,8Н, д), 7,65-
7,24 (6Н, м), 6,73 (0,4Н, д), 6,62 (0,4Н, шир. м),
6,46 (0,6Н, шир. м), 6,42 (0,6Н, д), 6,07 (0,4Н, дд), 5,95 (0,6Н, т), 5,72 (0,6Н, д), 5,44 (0,4Н, т), 4,94 (0,4Н, д), 4,86 (0,6Н, д), 3,36 (2Н, м), 2,17 (1,8Н, с), 2,10 (1,2Н, с), 1,20 (3Н, м).
(28,3В,4В,5В)- и (28,3В,4В,58)-5-(Ацетилокси)-4-(бензоилокси)-2-[(пропиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат получают по аналогичной методике.
Пример получения 16. 2-[2-(4-Изопропил1-пиперидинил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион.
Раствор 4-изопропилпиперидина (3,3 г, 20,2 ммоль) и 2-бромэтилфталимида (5,4 г, 21,3 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) обрабатывают карбонатом калия (5,9 г, 4 5,4 ммоль), кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, и водный слой опять экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентной системой дихлорметан:диэтиловый эфир (50:50 по объему) постепенно изменяющейся до чистого диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟί3) δ: 7,80 (2Н, м),
7,70 (2Н, м), 3,80 (2Н, т), 3,00 (2Н, м), 2,60 (2Н, т), 1,95 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,40 (1Н, м), 1,20 (2Н, д кв), 0,95 (1Н, м), 0,80 (6Н, д).
БКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 301.
Пример получения пиперидинил )этиламин.
17. 2-(4-Изопропил-1-
Раствор 2-[2-(4-изопропил-1-пиперидинил) этил] -1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (пример получения 16) (3,2 г, 10,6 ммоль) в 33% растворе метиламина в этаноле (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, опять добавляют этанол (60 мл) и растворитель снова удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в дихлорметане (100 мл) и твердое вещество отфильтровывают и опять промывают дихлорметаном (100 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом: концентрированным водным аммиаком (90:10:1 по объему) с получением бесцветного масла. Дистилляция при интенсивном кипении (с образованием пузырьков) (150-160°С, 30 мм рт.ст.) дает указанное в заголовке соединения (1,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟί3) δ: 2,90 (2Н, м),
2,80 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 1,95 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,40 (1Н, м), 1,30-1,20 (4Н, м), 1,00 (1Н, м), 0,85 (6Н, д). +
БКМ8 (термоспрей): т/ζ [МН+] 171.
Пример получения 18. (2К,3К,48,58)-2-(2Амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-(бензоилокси)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Суспензию 2-амино-6-хлорпурина (4,60 г, 27,13 ммоль) в 1,1,1-трихлорэтане (230 мл) обрабатывают П,О-бис(триметилсилил)ацетамидом (20 мл, 81,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают раствором (28,3К,4К,5К)- и (28,3К,4К,58)-5-(ацетилокси)-4-(бензоилокси)2-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 15) (14,39 г, 32,6 ммоль) в безводном толуоле (230 мл) и триме тилсилилтрифторметансульфонатом (20 мл, 108,5 ммоль). Полученный раствор затем нагревают до температуры 90°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (350 мл), затем насыщенным раствором соли (350 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом (98:2 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (8,1 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟί3) δ: 8,10-7,95 (3Н, м), 7,80 (2Н, м), 7,50-7,30 (6Н, м), 6,90 (1Н, м),
6,40-6,20 (3Н, м), 5,20 (2Н, шир. с), 4,90 (1Н, м),
3,45 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 1,15 (3Н, т).
БКМ8: т/ζ [МН+] 552.
Пример получения 19. (2К,3К,48,58)-4(Бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил
н-Бутилнитрил (4,65 мл, 39,7 ммоль) добавляют к суспензии (2К,3К,48,58)-2-(2-амино6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-(бензоилокси)-5[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 18) (8,10 г, 14,7 ммоль), йода (3,73 г, 14,7 ммоль), йодида меди(1) (6,16 г, 32,3 ммоль) и дийодметана (12,55 мл, 155,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между водным раствором метабисульфита натрия (5%, 100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяют, фильтруют через арбацель, сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом (99:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (7,55 г, 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟί3) δ: 8,55 (1Н, с),
8,05 (2Н, м), 7,80 (2Н, м), 7,65-7,30 (6Н, м), 6,75 (1Н, м), 6,50 (1Н, м), 6,10-6,00 (2Н, м), 4,90 (1Н,
м), 3,60-3,40 (2Н, м), 1,25 (3Н, т).
БКМ8: т/ζ [МЫа+] 684.
Пример получения 20. (2К,3К,48,58)-4(Бензоилокси)-2-{6-[(2-бензил-3-фенилпропил) амино]-2-йод-9Н- пурин-9-ил }-5-[(этиламино) карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Раствор (2К,3К,48,5 8)-4-(бензоилокси)-2(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино) карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) (0,25 г, 0,38 ммоль) и 2бензил-3-фенилпропиламина (0,16 г, 0,76 ммоль) в изопропаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом (99:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (0,26 г, 83%).
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,00 (2Н, м),
7,80 (3Н, м), 7,60-7,40 (5Н, м), 7,35-7,15 (9Н, м),
6,25 (1Н, м), 6,15-6,05 (2Н, м), 5,75 (1Н, шир. с),
4,90-4,80 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,00-
2,85 (4Н, м), 1,20 (3Н, т).
ГКМ8: т/ζ [МН+] 837.
Пример получения 21. (2К,3К,48,58)-4(Бензоилокси)-2-(6-{[2,2-бис(3-фенил)этил] амино}-2-йод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино) карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
бис(фенил)этиламина по методике примера получения 20. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,05 (2Н, м),
7,80 (3Н, м), 7,60-7,40 (5Н, м), 7,35-7,15 (9Н, м),
6,25 (1Н, м), 6,15-6,05 (2Н, м), 5,75 (1Н, шир. с),
4,90 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,25 (1Н, шир. с), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 1,25 (3Н, т).
ГКМ8: т/ζ [МН+] 823.
Пример получения 22. (2К,3К,48,58)-4(Бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]-2-{6[(1-этилпропил)амино]-2-йод-9Н-пурин-9-ил}тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Соединение получают из (2К,3К, 48, 58)-4(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) и 1-этилпропиламина по методике примера получения
20. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,10-8,00 (3Н, м), 7,80 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,50-7,40 (3Н, м),
7,30 (2Н, м), 6,40 (1Н, м), 6,15-6,05 (2Н, м), 5,75 (1Н, шир. с), 4,90 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,10 (2Н, м), 1,25 (6Н, т).
Пример получения 23. (2К,3К,48,58)-4(Бензоилокси)-2-(6-{[(18)-1 -бензил-2-гидроксиэтил]амино}-2-йод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) и 2,2Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) и (28)-2-амино3-фенил-1-пропанола по методике примера по53 лучения 20. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,20 (1Н, с), 8,05 (2Н, д), 7,80 (2Н, д), 7,60 (1Н, м), 7,50-7,35 (4Н, м), 7,30-7,20 (6Н, м), 6,40 (1Н, м), 6,30-6,10 (3Н, м), 4,90 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 3,80 (1Н, м),
4,25 (1Н, шир. с), 3,55 (1Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 1,15 (3Н, т).
Пример получения 24. (2В,3В,4 8,58)-4(Бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]-2-{6[(9Н-флуорен-9-илметил)амино]-2-йод-9Нпурин-9-ил}тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Соединение получают из (2В,3В,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) и 9Н-флуорен9-илметиламина по методике примера получения 20. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,05 (2Н, м),
7,83 (4Н, м), 7,70-7,25 (13Н, м), 6,25 (1Н, м),
6,15-6,05 (2Н, м), 5,35 (1Н, шир. с), 4,90 (1Н, м),
4,40 (1Н, м), 4,15 (1Н, шир. с), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 1,25 (3Н, т).
ЬВМ8: т/ζ [МН+] 821.
Пример получения 25. (2В,3В,48,58)-4(Бензоилокси)-2-[6-(циклогексиламино)-2-йод9Н-пурин-9-ил]-5-[(этиламино)карбонил] тетрагидро-3-фуранил бензоат.
Соединение получают из (2В,3В,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-хлор-2-йод-9Н-пурин-9-ил)5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 19) и циклогексиламина по методике примера получения 20.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8,05 (2Н, м),
7,80 (3Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,50-7,40 (4Н, м), 7,30-
7,25 (2Н, м), 6,25 (1Н, м), 6,15-6,05 (2Н, м), 5,70 (1Н, шир. с), 4,90 (1Н, м), 4,15 (1Н, шир. с), 3,65 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,80 (2Н, м),
1,65 (1Н, м), 1,50-1,40 (2Н, м), 1,30-1,20 (6Н, м).
ЬВМ8: т/ζ [МН+] 725.
Пример получения 26. (28,38,4В,5В)-5-{6[(2-Бензил-3-фенилпропил)амино]-2-йод-9Нпурин-9-ил}-Х-этил-3,4-дигидрокситетрагидро2-фуранкарбоксамид.
Раствор (2В,3В,48,58)-4-(бензоилокси)-2{6- [(2-бензил-3-фенилпропил)амино]-2-йод-9Нпурин-9-ил}-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 20) (0,26 г, 0,31 ммоль) и карбоната натрия (33 мг, 0,3 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане: метаноле (99:1 по объему; 5 мл) и фильтруют. Растворитель опять выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка (0,17 г, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ: 8,10 (1Н, м),
7,30-7,10 (10Н, м), 5,90 (1Н, д), 4,70 (1Н, м),
4,55-4,30 (2Н, м), 3,55-3,40 (2Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,00-2,90 (4Н, м), 1,20 (3Н, т).
ЬВМ8: т/ζ [МН+] 629.
Пример получения 27. (28,38,4В,5В)-5-{6[(2,2-Дифенилэтил)амино]-2-йод-9Н-пурин-9ил }-Х-этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Соединение получают из (2В,3В,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-{ [2,2-бис(3-фенил)этил]амино}-2-йод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 21) по методике примера получения 26. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП) δ: 8,10 (1Н, м),
7,35-7,15 (10Н, м), 5,90 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 4,45 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,20 (2Н, м),
3,55-3,40 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 615.
Пример получения 28. (28,38,4К,5К)-\этил-5-{6-[(1-этилпропил)амино]-2-йод-9Нпурин-9-ил }-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранкарбоксамид.
Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]-2-{6[(1-этилпропил)амино]-2-йод-9Н-пурин-9-ил} тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 22) по методике примера получения 26. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 8,10 (1Н, м),
7,75 (1Н, шир. с), 5,95 (1Н, д), 5,70 (1Н, м), 5,15 (1Н, шир. с), 4,80 (1Н, м), 4,60-4,45 (3Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,50 (2Н, м),
1,10 (3Н, м), 0,90 (6Н, т).
Пример получения 29. (28,38,4К,5К)-5-(6{[(18)-1 -Бензил-2-гидроксиэтил]амино}-2-йод9Н-пурин-9-ил)-\-этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-2-(6-{[(18)-1 -бензил-2-гидроксиэтил]амино}-2-йод-9Н-пурин-9-ил)-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 23) по методике примера получения 26. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 8,10 (1Н, шир.
с) , 7,50-7,10 (5Н, м), 6,65 (1Н, шир. с), 5,95 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,60-4,40 (2Н, м), 3,70 (1Н, м),
3,50 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 1,15 (3Н,
т) .
Пример получения 30. (28,38,4К,5К)-\этил-5-{6-[(9Н-флуорен-9-илметил)амино]-2йод-9Н-пурин-9-ил}-3,4-дигидрокситетрагидро2-фуранкарбоксамид.
Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-5-[(этиламино)карбонил]-2-{6[(9Н-флуорен-9-илметил)амино]-2-йод-9Нпурин-9-ил}тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 24) по методике примера получения 26. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП) δ: 8,10 (1Н, с),
7,80 (2Н, д), 7,65 (2Н, м), 7,40-7,20 (4Н, м), 5,90 (1Н, д), 4,75 (1Н, м), 4,40 (1Н, с), 4,35 (2Н, шир. с), 4,10 (2Н, м), 3,45 (2Н, м), 1,20 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 613.
Пример получения 31. (28,38,4К,5К)-5-[6(Циклогексиламино)-2-йод-9Н-пурин-9-ил]-\этил-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранкар-
Соединение получают из (2К,3К,48,58)-4(бензоилокси)-2-[6-(циклогексиламино)-2-йод9Н-пурин-9-ил]-5-[(этиламино)карбонил]тетрагидро-3-фуранил бензоата (пример получения 25) по методике примера получения 26. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП) δ: 8,15 (1Н, с),
5,90 (1Н, д), 4,70 (1Н, м), 4,40 (1Н, с), 4,30 (1Н, д), 4,05 (1Н, шир. с), 3,50-3,40 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,50-1,20 (6Н, м),
1,15 (3Н, т).
ЬКМ8: т/ζ [МН+] 517.

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где К1 является водородом, С1-С6алкилом или С3-С7циклоалкилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, флуоренила, фенила и нафтила, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галогеном или циано;
    А является связью или С1-С6алкиленом;
    К2 является (ί) водородом, С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом или нафтилом, где указанные С3-С7циклоалкил, фенил и нафтил необязательно замещены С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогеном, -ОК3, циано, -СООК3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тК4, -ΝΚ3Κ3, -8О2ИК3К3, -СОМК3К3, -ЯК3СОК4 или -НК38О2К4, при условии, что К2 не является водородом, если А является связью, или (ίί) если А является С2-С6алкиленом, -ИК3К3, -ОК3, -СООК3, -ОСОК4, -8О2К4, -ΟΝ, -8О2НК3К3, -КК38О2К4, -КК3СОК4 или -СОКК3К3, или (ίίί) С-связанным 4-11-членным, моноили бициклическим гетероциклом, имеющим либо от 1 до 4 атомов азота в кольце, либо от 1 до 2 атомов азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы в кольце, необязательно С-замещенным оксо, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С1С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6) алкокси, фтор-(С2-С5)алканоилом, галогеном, циано, -ОК5, К6, -СОК5, -КК5К5, -СООК5, -8(О)тК6, -8О2КК5К5, -СОКК5К5, -НК^К6 или -ИК5СОК6 и необязательно Ν-замещенным С1С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С2-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С2-С5)алканоилом, К6, -СОК5, -СООК6, -8О2К6, -8О2НК5К5 или -СОНК5К5, или (ίν) если А является С2-С6алкиленом, Ν-связанным азетидинилом, пирролидинилом, морфолинилом, тетрагидроизохинолинилом, пиперидинилом или пиперазинилом, где каждый необязательно С-замещен С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино(С1-С6)алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, фтор-(С1С6)алкокси, С2-С5алканоилом, галогеном, -ОК3, циано, -СООК3, С3-С7циклоалкилом, -8(О)тК4, -НК3К3, -8О2МК3К3, -СОМК3К3, -НК3СОК4 или -НК38О2К4, где указанный пиперазинил необязательно Ν-замещен С1-С6алкилом, фенилом, С1-С6алкокси-(С1-С6)алкилом, амино-(С2-С6) алкилом, фтор-(С1-С6)алкилом, С2-С5алканоилом, -СООК4, С3-С7циклоалкилом, -8О2К4,
    -8О2НК3К3 или -СОМК3К3;
    каждый К3 независимо выбирают из Н, С1С6алкила, фенила или пиридинила;
    К4 является С1-С6алкилом или фенилом;
    К5 является Н, С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом или гет;
    К6 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом или гет;
    т равно 0, 1 или 2;
    К7 является водородом, С1-С6алкилом, С3С7циклоалкилом, фенилом, нафтилом, азетидин3-илом, пирролидин-3-илом, пиперидин-3-илом, пиперидин-4-илом или гет, где указанные азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил необязательно замещены С1-С6 алкилом;
    К8 является Н или С1-С6алкилом и «гет», используемый в определениях К5, К6 и К7, означает С-связанный пирролил, имидазолил, триазолил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хиназолинил, фталазинил, бензоксазолил или хиноксалинил, каждый из которых необязательно замещен С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, циано или галогеном.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 является циклогексилом или необязательно замещенным С1-С6алкилом.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К1 является необязательно замещенным С1-С5алкилом.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К1 является необязательно замещенным С1-С2алкилом.
  5. 5. Соединение по любому из пп. 2, 3 или 4, в котором заместители С1-С6, С1-С5 или С1-С2 алкила выбирают из бензила, флуоренила, фенила и гидроксила.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором, если К1 замещен фенилом, существуют 1 или 2 фенильные группы.
  7. 7. Соединение по любому из пп.2-5, в котором К1 выбирают из 2,2-дифенилэтила, циклогексила, 1-этилпропила, 1-бензил-2-гидроксиэтила, 9Н-флуорен-9-илметила и 1-бензил-2фенилэтила.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К1 является дифенилэтилом.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К1 является 2,2-дифенилэтилом.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором А является С1-С6 алкиленом.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором А является С1-С4алкиленом.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором А выбирают из метилена, 1,2-этилена, 1,3-пропилена и 1,4-бутилена.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором А является 1,2-этиленом.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К2 выбирают из фенила, пирролидинила, пиридинила, необязательно замещенного пиперидинила, необязательно замещенного пиперазинила, необязательно замещенного имидазолила, морфолинила, тетрагидроизохинолила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, пиридиниламино и -ΝΒ3802Η4.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором К2 вы- бирают из фенила, 2-пиридинила, 1-пиперидинила, 4-пиперазинила, 1-пирролидинила, 4морфолинила, 3,4-тетрагидро-2(1Н)-изохинолинила, С1-С3алкиламино, ди-С1-С3алкиламино и замещенного 1Н-имидазол-4-ила.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором К2 выбирают из 3-изопропиламино, метиламино, диметиламино, диэтиламино, 1-метил-1Н-имидазол-4-ила, 5-метил-1Н-имидазол-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 1-(2-пропил)пиперидин-4-ила и 2-пиридиламино.
  17. 17. Соединение по п.15, в котором К2 является пиперидинилом, необязательно замещенным С1-С6алкилом или метокси.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором К2 является пиперидинилом, необязательно замещенным в положении 1 или положении 4 С1-С6алкилом или метокси.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным С1-С6алкилом или метокси.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным С1-С3алкилом или метокси.
  21. 21. Соединение по п.20, в котором К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно С-замещенным метилом, метокси или пропилом.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором К2 является Ν-связанным пиперидинилом, необязательно замещенным в положении 4 метилом, метокси или пропилом.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором К2 явля- ется пиперидин-1-илом, 4-(метил)пиперидин-1илом, 4-(метокси)пиперидин-1-илом или 4(проп-2-ил)пиперидин-1-илом.
  24. 24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К3 является метилом.
  25. 25. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К4 является метилом или фенилом.
  26. 26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К7 является С1-С6 алкилом.
  27. 27. Соединение по п.26, в котором К7 является С1-С4алкилом.
  28. 28. Соединение по п.27, в котором К7 является этилом или н-пропилом.
  29. 29. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К8 является Н.
  30. 30. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,
    5 8)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№(2-пиридинилметил)9Н-пурин-2-карбоксамид;
    №бензил-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№(2-фенилэтил)-9Нпурин-2-карбоксамид;
    №[2-(диметиламино)этил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(1-пирролидинил) пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(2-пиридинил) этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(4-морфолинил) этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-6-[(1этилпропил)амино]-№[2-(1-пиперидинил)этил]9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-{[(18)-1 -бензил-2-гидроксиэтил]амино }9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро-2-фуранил ;-Ν-|2-( 1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[2-(4-изопропил-1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    №[2-(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил) этил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№(4-пиперидинилметил)-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил }-Ν-[4-(1 -пиперидинил) бутил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,
    58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-№[3-(изопропиламино) пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро -2-фуранил }-Ν-[3-(2 -пиридиниламино)пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро -2-фуранил ;-Ν-{3-| метил (фенилсульфонил)амино] пропил }-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро -2-фуранил }-Ы-{3-[метил(метилсульфонил)амино] пропил }-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-6-[(9Нфлуорен-9-илметил)амино]-Ы-[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    №[3-(диэтиламино)пропил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[3-(4-морфолинил) пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[3-(метиламино)пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[2-(5-метил-1Нимидазол-4-ил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    Ν- [4-(диметиламино)бутил] -6-[(2,2-дифе нилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил] -3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[3 -(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    №[3-(диметиламино)пропил]-6-[(2,2дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48,58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2фуранил}-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(1-бензил-2-фенилэтил)амино]-9{(2К,3К,48,58)-5- [(этиламино)карбонил]-3,4дигидрокситетрагидро -2 -фуранил }-Ν-[2-(1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    9-{(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси-5[(пропиламино)карбонил]тетрагидро-2-фуранил}-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-Ы-[2-(1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[2-(1-изопропил-4пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро -2-фуранил }-Ν- [2-(4-метил-1-пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[2-(4-метокси-1пиперидинил)этил]-9Н-пурин-2-карбоксамид;
    6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-{(2К,3К,48, 58)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-9Н-пурин-2-карбоксамид; и
    6-(циклогексиламино)-9-{(2К,3К,48,58)-5[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил}-Ы-[2-(1-пиперидинил)этил]9Н-пурин-2-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  31. 31. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
  32. 32. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора.
  33. 33. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства противовоспалительного агента.
  34. 34. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения респираторного заболевания.
  35. 35. Применение по п.34, где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит.
  36. 36. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения септического шока, дисфункции эрекции у мужчин, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергических дерматитов, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспаления толстой кишки, Не1юЬас1ег ру1ог1-гастрита, не Не1юЬас1ег ру1ог1-гастрита, повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами или психиатрических расстройств, или для заживления ран.
  37. 37. Способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения заболеваний, для которых показан агонист А2а рецептора, вклю63 чающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
  38. 38. Способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения воспалительных заболеваний, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
  39. 39. Способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения респираторных заболеваний, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
  40. 40. Способ по п.39, где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, бронхоэктаз, хронический синусит и ринит.
  41. 41. Способ лечения млекопитающих, включая человека, для лечения септического шока, дисфункции эрекции у мужчин, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, аллергических дерматитов, экземы, язвенного колита, болезни Крона, воспаления толстой кишки, Не1юЬас1ег ру1оп-гастрита, не НейоЬас1ег ру1ог1-гастрита, повреждений желудочнокишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами или психиатрических расстройств, или для заживления ран, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их композиции.
  42. 42. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий стадии взаимодействия сложного эфира формулы (II) νηη’ но'' он с амином формулы К2-А-ИНК8 (X), где К/-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные в п.1.
  43. 43. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий снятие защиты у соединения формулы (XIII) где Р1 и Р2 являются защитными группами и где К1-К8, А, «гет» и т, если присутствуют, имеют значения, определенные в п.1.
  44. 44. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий конденсацию кислоты формулы (XIX) с амином формулы К2-А-ИНК8 (X)
  45. 45. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий реакцию аминокарбонилирования соединения формулы ^КЬ) где Ζ является подходящей уходящей группой, с соединением формулы К2-А-ИНК8 (X) в присутствии окиси углерода.
EA200200770A 2000-02-18 2001-02-09 Производные пурина EA004987B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003960.2A GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-02-18 Purine derivatives
PCT/IB2001/000167 WO2001060835A1 (en) 2000-02-18 2001-02-09 Purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200770A1 EA200200770A1 (ru) 2002-12-26
EA004987B1 true EA004987B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=9886026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200770A EA004987B1 (ru) 2000-02-18 2001-02-09 Производные пурина

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6525032B2 (ru)
EP (1) EP1255764B8 (ru)
JP (1) JP2004508284A (ru)
KR (1) KR20030036138A (ru)
CN (1) CN1400975A (ru)
AP (1) AP2002002598A0 (ru)
AR (1) AR027437A1 (ru)
AT (1) ATE325807T1 (ru)
AU (1) AU2001230440A1 (ru)
BG (1) BG106906A (ru)
BR (1) BR0108408A (ru)
CA (1) CA2400619A1 (ru)
CO (1) CO5271668A1 (ru)
CR (1) CR6722A (ru)
CZ (1) CZ20022703A3 (ru)
DE (1) DE60119492T2 (ru)
EA (1) EA004987B1 (ru)
EE (1) EE200200452A (ru)
ES (1) ES2260199T3 (ru)
GB (1) GB0003960D0 (ru)
GT (1) GT200100027A (ru)
HN (1) HN2001000027A (ru)
HR (1) HRP20020676A2 (ru)
HU (1) HUP0301055A2 (ru)
IL (1) IL150543A0 (ru)
IS (1) IS6458A (ru)
MA (1) MA26873A1 (ru)
MX (1) MXPA02008068A (ru)
NO (1) NO20023894L (ru)
NZ (1) NZ519971A (ru)
OA (1) OA12177A (ru)
PA (1) PA8511801A1 (ru)
PE (1) PE20011122A1 (ru)
PL (1) PL357220A1 (ru)
SK (1) SK11692002A3 (ru)
SV (1) SV2002000317A (ru)
TN (1) TNSN01028A1 (ru)
WO (1) WO2001060835A1 (ru)
ZA (1) ZA200206526B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
SG176313A1 (en) * 2001-10-01 2011-12-29 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
GB0129273D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
GB0129270D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PL1758596T3 (pl) * 2004-05-26 2011-01-31 Inotek Pharmaceuticals Corp Pochodne purynowe jako agoniści receptora adenozynowgo A1, oraz sposoby ich zastosowania
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
CA2576826C (en) * 2004-08-02 2014-09-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
BRPI0515506A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Inotek Pharmaceuticals Corp derivados de purina e métodos de uso dos mesmos
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
CA2627319A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Prakash Jagtap Purine derivatives and methods of use thereof
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20080027022A1 (en) * 2006-02-08 2008-01-31 Linden Joel M Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) * 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008133129A1 (ja) * 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
ME02608B (me) 2010-01-11 2017-06-20 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska
EP2569325A4 (en) 2010-03-26 2013-10-09 Inotek Pharmaceuticals Corp METHOD FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE IN HUMANS USING N6-CYCLOPENTYLADENOSINE (CPA) DERIVATIVES OR CPA PRODRUGS
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
SI2807178T1 (sl) 2012-01-26 2017-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhidridni polimorf (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklofentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksite- trahidrofuran-2-il))metil nitrat in postopki njegove priprave
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
SG11201506882YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN107074791A (zh) 2014-07-28 2017-08-18 德累斯顿工业大学 用于抑制hsp27的胸腺嘧啶衍生物和喹唑啉二酮衍生物
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
TWI758146B (zh) * 2015-03-13 2022-03-11 瑞典商杜比國際公司 解碼具有增強頻譜帶複製元資料在至少一填充元素中的音訊位元流
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5189027A (en) * 1990-11-30 1993-02-23 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
EP1121372B1 (en) * 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE325807T1 (de) 2006-06-15
GB0003960D0 (en) 2000-04-12
HN2001000027A (es) 2001-09-11
PA8511801A1 (es) 2002-02-21
EP1255764B8 (en) 2006-06-28
MA26873A1 (fr) 2004-12-20
DE60119492D1 (de) 2006-06-14
AU2001230440A1 (en) 2001-08-27
NO20023894L (no) 2002-10-01
SK11692002A3 (sk) 2003-11-04
HRP20020676A2 (en) 2004-12-31
PL357220A1 (en) 2004-07-26
MXPA02008068A (es) 2004-04-05
CO5271668A1 (es) 2003-04-30
CN1400975A (zh) 2003-03-05
JP2004508284A (ja) 2004-03-18
EP1255764A1 (en) 2002-11-13
CZ20022703A3 (cs) 2003-09-17
GT200100027A (es) 2001-12-19
ES2260199T3 (es) 2006-11-01
IL150543A0 (en) 2003-02-12
NO20023894D0 (no) 2002-08-16
ZA200206526B (en) 2003-10-16
DE60119492T2 (de) 2006-11-09
BR0108408A (pt) 2002-11-26
OA12177A (en) 2006-05-09
EA200200770A1 (ru) 2002-12-26
HUP0301055A2 (hu) 2003-08-28
PE20011122A1 (es) 2001-11-06
AR027437A1 (es) 2003-03-26
TNSN01028A1 (fr) 2005-11-10
AP2002002598A0 (en) 2002-09-30
IS6458A (is) 2002-07-05
EP1255764B1 (en) 2006-05-10
WO2001060835A1 (en) 2001-08-23
US6525032B2 (en) 2003-02-25
US20010020089A1 (en) 2001-09-06
CR6722A (es) 2003-11-25
BG106906A (en) 2003-04-30
NZ519971A (en) 2004-04-30
SV2002000317A (es) 2002-07-16
KR20030036138A (ko) 2003-05-09
WO2001060835A8 (en) 2001-11-29
EE200200452A (et) 2003-12-15
CA2400619A1 (en) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004987B1 (ru) Производные пурина
US6900309B1 (en) Purine derivatives
CA2414018C (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives
US6448236B1 (en) Purine derivatives
US6350735B1 (en) Purine derivatives
JPWO2003104230A1 (ja) 二環性ピリミジン誘導体
JPWO2003082855A1 (ja) 抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU