SK11692002A3 - Purínové deriváty - Google Patents

Purínové deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK11692002A3
SK11692002A3 SK1169-2002A SK11692002A SK11692002A3 SK 11692002 A3 SK11692002 A3 SK 11692002A3 SK 11692002 A SK11692002 A SK 11692002A SK 11692002 A3 SK11692002 A3 SK 11692002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
carbonyl
purine
ethylamino
carboxamide
Prior art date
Application number
SK1169-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon John Mantell
Sandra Marina Monaghan
Peter Thomas Stephenson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK11692002A3 publication Critical patent/SK11692002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Description

Purínové deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka purínových derivátov, najmä purin-2ylkarboxamidových derivátov, spôsobov a medziproduktov na ich výrobu a kompozícií a použitia na báze týchto derivátov.
Tieto deriváty sú selektívnymi funkčnými agonistami ľudského receptora adenosinu A2a a je možné ich používať ako protizápalové činidlá pri liečení okrem iného aj chorôb dýchacieho traktu.
Doterajší stav techniky
Adenosin je všadeprítomnou molekulou, ktorá hrá ústrednú úlohu v intermediárnom metabolizme cicavcov. Adenosin pôsobí na povrchoch rôznych receptorov a podieľa sa na rôznych reakciách. Klasifikácia receptorov adenosinu prezrádza existenciu aspoň štyroch podtypov: Al, A2a, A2b a A3. Uvádza sa, že stimulácia receptorov adenosinu A2 na povrchu ľudských neutrofilov účinne inhibuje rad funkcii týchto neutrofilov. Aktivácia neutrofilov môže poškodzovať pľúcne tkanivo, pretože pri nej dochádza na uvoľňovanie látok s reaktívnym kyslíkom, napríklad hyperoxidových radikálových aniónov (02’’) a produktov granúl, okrem iného zápalových mediátorov, napríklad ľudskej neutrofilnej elastázy (HNE). Aktivované neutrofily okrem toho uskutočňujú syntézu de novo a uvoľňovanie arachidonátových produktov, ako leukotrienu B4 (LTB4) . LTB4 je účinným chemoatraktantom, ktorý uskutočňuje nábor ďalších neutrofilov do ložiska zápalu, zatiaľ čo uvoľnený 02‘ a HNE negatívne pôsobí na , pľúcnu extracelulárnu matricu. Bolo zistené, že podtypom receptora A2, ktorý sprostredkováva rad týchto odpovedí (uvoľňovanie O2 a LTB4/HNE a bunková adhézia), je A2a. Zostáva zistiť, ktorý podtyp A2 (či A2a alebo A2b) sprostredkováva zostávajúce účinky.
Má sa za to, že selektívna agonistická aktivita na receptore A2a poskytuje väčší terapeutický úžitok ako použitie neselektívnych agonistov receptorov adenosínu, pretože interakcie s inými podtypmi sú spojené so škodlivými účinkami v pľúcach pri skúškach na zvieracích modeloch a ľudských tkanivách. Napríklad u astmatikov, ale nie u neastmatikov, po provokácii inhalovaným adenosínom dochádza na bronchokonštrikciu. K tejto odpovede aspoň sčasti dochádza vplyvom aktivácie receptora podtypu Al. Aktivácia receptorov Al tiež podporuje chemotaxiu neutrofilov a ich adherenciu k endoteliálnym bunkám, takže zväčšuje poškodenie pľúc. Okrem toho budú pre rad pacientov súčasne predpísaní p2-agonisti, a pri skúškach na zvieratách sa ukázalo, že medzi izoprenalínom a receptormi adenosínu negatívne spriahnutými s adenylát cyklázou dochádza na negatívne interakcie. Degranulácia ľudských žírnych buniek je podporovaná aktiváciou receptorov adenosínu A2b, takže selektivita voči receptoru A2b je tiež výhodná.
Teraz sme s prekvapením zistili, že purínové deriváty podľa vynálezu inhibujú funkcie neutrofilov a sú selektívnymi agonistami receptora adenosínu A2a.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať pri liečení všetkých chorôb, pre ktoré je indikovaný agonista receptora A2a. Je možné ich používať pri liečení chorôb, ktoré v sebe zahŕňajú poškodenie tkaniva vyvolané leukocytmi (napríklad neutrofilmi, eosinofilmi, basofilmi, lymfocytmi, makrofágmi). Sú teda užitočné ako protizápalové činidlá pri liečení chorôb dýchacieho traktu, ako je syndróm akútnej respiračnej tiesni dospelých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obštrukčná choroba pľúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektasia, chronická sinusitis a rhinitis. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo pri hojení rán.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
OH (I) ho' kde predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uh3 lika, pričom každá z týchto skupín je pripadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami vždy nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, fluórenylskupiny, fenylskupiny a naftylskupiny, pričom táto fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskupinou;
A predstavuje väzbu alebo alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka;
R2 predstavuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómy uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskúpinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR3, kyanoskupinou, -COOR3, cykloalkylskúpinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(0)mR4, -NR3R3, -so2nr3r3, -CONR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO2R4, pričom R2 nepredstavuje vodík, keď A predstavuje väzbu,· alebo (ii) keď A predstavuje alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 alebo
- CONR3R3; a 1 ebo (iii) C-viazaný stvor- až jedenásťčlenný mono- alebo bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje buď 1 až 4 kruhové atómy dusíka, alebo 1 alebo 2 kruhové atómy dusíka a 1 kruhový atóm kyslíka alebo kruhový atóm síry, a je prípadne substituovaný na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s až 5 atómami uhlíka, halogénom, kyanoskupinou, skupinou -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5,
-S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 alebo -NR5COR6 a prípadne substituovaný na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 2 až atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, R6, -COR5, -COOR6, -SO2R6, -SO2NR5R5 alebo -CONR5R5; alebo (iv) keď A predstavuje alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, N-viazanú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, morfolinyl-, tetrahydroizochinolyl-, piperidinyl- alebo piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskúpinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR3, kyanoskúpinou, -COOR3, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3,
-CONR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO2R4, a piperazinylskupina je prípadne substituovaná na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskúpinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 2 až atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, -COOR4, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO2R4, -SO2NR3R3 alebo -CONR3R3,
R3 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo pyridylskupinu;
R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo fenylskupinu;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;
R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, naftyl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-ylskupinu alebo het, pričom azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl- a piperidin-4-ylskupina je pripadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a het v definíciách R5, R6 a R7 predstavuje C-viazanú pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolylalebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou alebo halogénom;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
R1 prednostne predstavuje cyklohexylskupinu alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, a najvýhodnejšie prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka. Substituenty uvedenej alkylskupiny s 1 až 6, 1 až 5 alebo 1 až 2 atómami uhlíka sú prednostne zvolené zo súboru pozostávajúceho z benzylskupiny, fluórenylskupiny, fenylskupiny a hydroxyskupiny. V prípade, že je R1 substituovaný fenylskupinou, v prednostnom uskutočnení je prítomná 1 alebo 2 fenylskupiny. R1 je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z 2,2-difenyletylskupiny, cyklohexylskupiny, , 1-etylpropylskupiny, l-benzyl-27 hydroxyetylskupiny, 9H-fluóren-9-ylmetylskupiny a l-benzyl-2fenyletylskupiny. R1 prednostne predstavuje 2,2difenyletylskupinu.
A prednostne predstavuje alkylén s 1 ,až 6 atómami uhlíka, prednostne alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka. Prednostne je A zvolený zo súboru pozostávajúceho z metylénu, 1,2-etylénu, 1,3-propylénu a 1,4-butylenu. A prednostne predstavuje 1,2etylén.
R2 je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, pyrrolidinylskupiny, pyridylskupiny, prípadne substituovanej piperidinylskupiny, prípadne substituovanej piperazinylskupiny, prípadne substituovanej imidazolylskupiny, morf olinylskupiny, tetrahydroizochinolylskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pyridylamínoskupiny a -NR3SO2R4. Prednostne je R2 zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, 2-pyridylskupiny, 1piperazinylskupiny, 4-piperidylskupiny, 1-pyrrolidinylskupiny,
4-morfolinyl skupiny, 3,4-tetrahydro-2 (1H) - i zochinolyl skupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylamínoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a substituovanej lH-imidazol-4-ylskupiny. Prednostne je R2 zvolený zo súboru pozostávajúceho z izopropylamínoskupiny, metylamínoskupiny, dimetylamínoskupiny, dietylamínoskupiny, 1metyl-lH-imidazol-4-ylskupiny, 5-metyl-lH-imidazol-4ylskupiny, 4-metylpiperazin-l-ylskupiny, l-(2propyl) piperidin-4-ylskupiny a 2-pyridylamínoskupiny. R2 prednostne predstavuje piperidinylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo metoxyskúpinou. R2 prednostne predstavuje piperidinylskupinu prípadne substituovanú v polohe 1 alebo 4 alkylskupinou s 1 až atómami uhlíka alebo metoxyskúpinou. R2 prednostne predstavuje N-viazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou. R2 prednostne predstavuje N-viazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou. R2 prednostne predstavuje N-viazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku metylskupinou, metoxyskupinou alebo propylskupinou. R2 prednostne predstavuje N-viazanú piperidin-1-yl-, 4-(metyl)piperidin-l-yl-, 4(metoxy)piperidin-l-yl- alebo 4-(prop-2-yl)piperidin-1ylskupinu.
R3 prednostne predstavuje metylskupinu.
R4 prednostne predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu.
R7 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. R7 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. R7 prednostne predstavuje etylskupinu alebo npropylskupinu.
R8 prednostne predstavuje vodík.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II, III, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XIX, XlXb, XIXc alebo XlXd.
kde R1 až R8, A, het a m, pokial sú prítomné, majú vyššie uvedený význam; P1, P2 a P3 predstavujú chrániace skupiny; a Z predstavuje odstupujúcu skupinu.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa stupeň, v ktorom sa ester všeobecného vzorca II
nechá reagovať s aminom všeobecného vzorca X r2-a-nhr8 (X) kde R1 až R8, A, het a m, pokial sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa stupeň, v ktorom sa uskutoční deprotekcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) kde P1 a P2 predstavujú chrániace skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne alebo môžu spoluvytvárať jedinú chrániacu skupinu, a R1 až R8, A, het a m, pokial sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca III
ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa stupeň, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca XI
(xi) kde P1 a P2 predstavujú chrániace skupiny, nechá reagovať s trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom a zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) pričom zlúčenina všeobecného vzorca IV sa derivatizuje N,0bis(trimetylsilyl)acetamidom a potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, a R1 až R8, A, het a m, pokial sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV) ktorého podstata spočíva v tom, že sa nitril všeobecného vzorca V
(V) podrobí alkoholýze a následnej hydrolýze, pričom R1 až R8, A, het a m, pokiaľ sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca V
(V) ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) podrobí deprotekcii, pričom P3 predstavuje chrániacu skupinu, a R1 až R8, A, het a m, pokiaľ sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín
všeobecného vzorca VI
nhr1 1
N.
C N / AA N CN (VI)
P3
ktorého podstata spočíva v tom, že sa skupina chlóru v
zlúčenine všeobecného vzorca VII NHR1
/X A (VII)
U / P3 A
nahradí kyano skúp inou, pričom R1 až R8, A, het a m, pokiaľ sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII
(VII) ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII
(VIII) nechá reagovať s amínozlúčeninou všeobecného vzorca XII
R1NH2 (XII) pričom R1 až R8, A, het a m, pokial sú prítomné, majú vyššie uvedený význam.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VIII
(VIII) ktorého podstata spočíva v tom, že sa chráni 2,6-dichlór-9H-
(IX).
Vo vyššie uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylové, alkylénové, alkanoylové a alkoxylové skupiny, ktoré obsahujú potrebný počet atómov uhlíka, môžu mať reťazec nerozvetvený alebo rozvetvený. Heterocyklus v definícii R2 v časti (iii) môže byť aromatický alebo celkom alebo sčasti nasýtený. Prívlastkom Cviazaná, ktorý sa používa v definíciách R2 a het, sa rozumie, že daná skupina je k susednému atómu viazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka. Prívlastkom Nviazaná, ktorý sa používa v definíciách R2, sa rozumie, že daná skupina je k susednému atómu viazaná prostredníctvom kruhového atómu dusíka. Ako príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Ako príklady alkoxyskupín je možné menovať metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, ipropoxy-, n-butoxy-, i-butoxy-, sek-butoxy- a tercbutoxyskúpinu. Ako príklady pojmu alkylén je napríklad možné uviesť metylén, 1,1-etylén, 1,2-etylén, 1,3-propylén a 1,2propylén. Ako cykloalkylskupinu je možné napríklad uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskúpinu.
Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca. I je možné uviesť adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydroj odidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, metansulfonátové, etansulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové soli.
Vhodnými sólami s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, sú napríklad soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietanolamínové.
Prehlad vhodných solí je možné nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.
Do rozsahu farmaceutický vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I spadajú tiež hydráty.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viacej prídavných asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa teda vyskytovať vo dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I aj ich zmesi, a ďalej jednotlivé tautoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Diastereoméry je možné separovať za použitia obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stereoizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež pripraviť zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1, kde R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu alebo etylskupinu, a P1, P2 a P3 predstavujú chrániace skupiny.
Schéma
Zn(CN)2 --------*
deprotekcia
CN
alkoholýza/ hydrolýza ---► (V)
deprotekcia
R3-A-NHR· (X)
---------->(D
Podľa schémy 1 je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravovať reakciou esteru všeobecného vzorca II s aminom všeobecného vzorca X
R2-A-NHR8 (X).
Túto reakciu je možné uskutočňovať pri zvýšenej teplote, prednostne pri 100 až 150 °C, a pripadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako etanolu. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca II spoločne zahrieva s aminom všeobecného vzorca X na asi 120 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde chrániace skupiny P1 a P2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a prípadne môžu spoluvytvárať jedinú chrániacu skupinu. Príklady vhodných chrániacich skupín bude odborník v tomto odbore schopný jednoducho uviesť (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Ako individuálnym chrániacim skupinám sa dáva prednosť alkanoylskupine a aroylskupine. Ako chrániacej skupine sa v prípade, že P1 a P2 spoluvytvárajú jedinú chrániacu skupinu, dáva prednosť uskutočneniu, kde P1 a P2 vzaté dohromady, predstavujú alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako individuálnym chrániacim skupinám sa zvláštna prednosť dáva benzoylskupine a acetylskupine. V prípade, že P1 a P2 spoluvytvárajú jedinú chrániacu skupinu, keď P1 a P2 sú vzaté dohromady, je chrániacou skupinou prednostne dimetylmetylén. Vhodné podmienky, za ktorých sa uskutočňuje deprotekcia, sú v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991) . Pri typickom postupe v prípade, že P1 a P2 obidva predstavujú benzoylskupinu, je chrániace skupiny možné odstraňovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III vo forme roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
kde P1 a P2 majú vyššie uvedený význam, s trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom a zlúčeninou všeobecného vzorca IV, ktorá bola derivátizovaná N,0bis (trimetylsilyl)acetamidom. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca IV zahrieva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretanu, a N,0bis (trimetylsilyl)acetamidu, na zvýšenú teplotu, prednostne teplotu spätného toku. Výsledná zmes sa nechá schladnúť a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s roztokom zlúčeniny všeobecného vzorca XI vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, a potom s trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom. Výsledná zmes sa zahrieva pod atmosférou dusíka na teplotu v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku zvoleného rozpúšťadla, čím sa získa Zlúčenina všeobecného vzorca III. Napríklad v prípade toluénu sa dáva prednosť teplote 110°C. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať sekvenčným postupom zahŕňajúcim alkoholýzu a hydrolýzu, ktorému sa podrobí nitril všeobecného vzorca V. Pri typickom postupe sa roztok nitrilu všeobecného vzorca V v alkoholickom rozpúšťadle vzorca R9OH zmieša s alkoxidom sodným vzorca R9ONa (R9 má vyššie uvedený význam), vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne a na výsledný roztok sa pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, prednostne 2M kyselinou chlorovodíkovou, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV. Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripravovať deprotekciou z-lúčenín všeobecného vzorca VI, kde P3 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu. Príklady vhodných chrániacich skupín sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991) . Ako prednostnú chrániacu skupinu P3 je možné uviesť tetrahydropyran-2-ylskupinu. Vhodné deprotekčné podmienky sú tiež dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Pri typickom postupe, keď P3 predstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, je chrániacu skupinu možné odstrániť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI vo forme roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa skupina chlóru v zlúčenine všeobecného vzorca VII nahradí kyanoskúpinou. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca VII vo forme roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,Ndimetylformamide, nechá reagovať s kyanidom zinočnatým, tetrakis(trifenylfosfin)palládiom(O) a akceptorom kyseliny, ako trietylaminom, za zahrievania pod atmosférou dusíka na teplotu 80 až 120°C, prednostne na 100°C. Produkt reakcie je obvykle kontaminovaný zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca V, ktorú je možné oddeliť rutinnou chromatografiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s amínom všeobecného vzorca XII
R1NH2 (XII)·
Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako izopropylalkohole, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XII. Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku, prípadne za prítomnosti akceptora kyseliny, ako N-etyl-N-izopropyl-2-propylamínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné pripravovať tak, že sa chráni 2,6-dichlór-9H-purín vzorca IX. Príklady vhodných chrániacich skupín P3 budú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991) . Chrániaca skupina P3 prednostne predstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu. Vhodné podmienky na zavedenie ochrany sú odborníkom v tomto odbore tiež dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Pri typickom postupe, keď P3 predstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, sa roztok 2,6-dichlór-9H-purinu vzorca IX a kyslého katalyzátora, ako monohydrátu 4toluénsulfónovej kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, zahrieva na teplotu 30 až 70°C, prednostne 50°C, a výsledná zmes sa zmieša s roztokom 2,3-dihydropyranu vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 2, kde R9, P1, P2 a P3 majú vyššie uvedený význam.
alkoholýza/ hydrolýza
Schéma 2
R2-A-NHF? (X)
deprotekcia
-->
Acetát XI (pozri text)
-->
deprotekcia (')
Podľa schémy 2 je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravovať deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII. Vhodné podmienky deprotekcie sú odborníkom v tomto odbore tiež dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991) . Pri typickom postupe, keď P1 a P2 predstavujú vždy benzoylskupinu, je chrániace skupiny možné odstrániť tak, že sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) ρΥ ''ορ' kde P1 a P2 majú vyššie trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom ktorá bola uvedený význam, s a zlúčeninou všeobecného vzorca
XIV, bis(trimetylsilyl)acetamidom. zlúčenina všeobecného vzorca derivátizovaná
Ν,Οtypickom postupe sa zahrieva za prítomnosti 1,1,1-trichlóretanu, a N,OPri
XIV vhodného rozpúšťadla, ako bis(trimetylsilyl)acetamidu, na teplotu spätného toku. Výsledná odstráni sa z nej rozpúšťadlo.
všeobecného vzorca XI zvýšenú teplotu, prednostne zmes sa nechá schladnúť a zlúčeniny toluéne,
Zvyšok sa zmieša s roztokom vo vhodnom rozpúšťadle, ako
Výsledná miestnosti až zmes potom s trimetylsilyltrif luórmetansulfonátom. sa zahrieva pod atmosférou dusíka na teplotu spätného toku zvoleného rozpúšťadla, čím teplotu sa získa zlúčenina prípade toluénu sa všeobecného vzorca všeobecného vzorca XIII. Napríklad v dáva prednosť teplote 90 °C. Zlúčeniny XIV je možné pripraviť deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Synthesis, 2. vydenie, Theodora John Wiley and Sons, 1991) . Pri predstavuje tetrahydropyran-2že sa na
Protecting Groups in Organic
W. Green a Peter G. M. Wuts, postupe, keď P3 je chrániacu skupinu možné odstrániť tak,
XV vo vhodnom rozpúšťadle, kyselinou chlorovodíkovou, možné pripravovať reakciou typickom ylskupinu, roztok zlúčeniny všeobecného vzorca ako etanole, pôsobí kyselinou, ako Zlúčeniny všeobecného vzorca XV je esteru všeobecného vzorca XVI s aminom všeobecného vzorca X
r2-a-nhr8 (X) pri zvýšenej teplote, prednostne pri 100 až 150°C. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI zahrieva spoločne s amínom všeobecného vzorca X na teplotu 130’C, Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné pripravovať sekvenčným postupom zahŕňajúcim alkoholýzu a hydrolýzu, ktorému sa podrobí nitril všeobecného vzorca VI. Pri typickom postupe sa roztok nitrilu všeobecného vzorca VI v alkoholickom rozpúšťadle vzorca R9OH zmieša s alkoxidom sodným vzorca R9ONa, vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 3 : 1 (objemovo) a výsledný roztok sa nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou octovou. Výsledná zmes sa zahrieva na zvýšenú teplotu, prednostne teplotu spätného toku, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XVI.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré sa používajú pri postupoch podlá schémy la 2, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 3, kde P1 a P2 majú vyššie uvedený význam.
Schéma 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII nechá reagovať so zmesou kyseliny octovej, acetanhydridu a silnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, za chladenia (typicky na -10°C). Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripravovať z kyseliny všeobecného vzorca XVIII tak, že sa táto kyselina aktivuje, napríklad vo forme chloridu kyseliny, a tento aktivovaný medziprodukt sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XIXa
R7NH2 (XIXa) .
Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII rozpustí vo vhodnom inertnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) a nechá reagovať s oxalylchloridom a katalytickým množstvom Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa odparením za zníženého tlaku odstráni nadbytok rozpúšťadla a reakčného činidla. Zvyšok sa rozpusti v bezvodom dichlórmetáne a nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XIXa. S ohľadom na podmienky použité v pozdejších stupňoch môže byť vhodné zmeniť chrániace skupiny P1 a P2 v zlúčeninách všeobecného vzorca XVII. Alternatívne vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991) . V typickom prípade je roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde P1 a P2, vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, možné nechať reagovať s kyselinou, ako pyridínium-p-toluénsulfonátom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde P1 a P2 sú nahradené vodíkom, ktorý je možné pozdejšie chrániť vo forme inej funkčnej skupiny. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca XVII, kde P1 a P2 sú nahradené vodíkom, je možné rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlormetáne, a vzniknutý roztok je možné nechať reagovať s akceptorom kyseliny, ako pyridinom, a benzoylchloridom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII,
kde P1 a P2 predstavuje vždy benzoylskupinu. Zlúčeniny
všeobecného vzorca XVIII sú známe (pozri napríklad J. Amer. Chem. Soc. , 1958, 80, 5168, kde P1 a P2, vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylén).
Amíny všeobecného vzorca XIXa, to je R7NH2, XII, to je R1NH2 a X, to je R2-A-NHR8, sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripraviť o sebe známymi spôsobmi.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je alternatívne možné pripravovať kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca XIX s amínom všeobecného vzorca X, ktorá je znázornená v schéme 4.
(D (H)
Kondenzácia sa typicky uskutočňuje za obvyklých podmienok pre kopuláciu peptidov. Napríklad roztok kyseliny všeobecného vzorca XIX vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlormetáne, je možné najprv zmiešať s vhodným kopulačným činidlom, ako karbonyldiimidazolom a potom zlúčeninou všeobecného vzorca X. Kyseliny všeobecného vzorca XIX je možné pripravovať hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca II. Za účelom uskutočnenia hydrolýzy sa zlúčenina všeobecného vzorca II typicky rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, a nechá reagovať s vhodnou bázou, ako vodným hydroxidom sodným.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je alternatívne možné pripravovať aminokarbonylačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XlXb
(XlXb) kde Z predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako bróm, jód, Sn(alkyl)3 s 1 až 12 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo CF3SO2O-, prednostne jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca X
R2-A-NHR8 (X) za prítomnosti oxidu uhoľnatého a vhodného kopulačného katalyzátora. Katalyzátorom je prednostne zlúčenina obsahujúca dvojmocné palládium, výhodnejšie 1,1'bis (difenylfosfíno)ferrocendichlórpalládium(II) (prípadne ako komplex s dichlórmetanom 1:1). Alternatívne je možné použiť octan palladnatý za prítomnosti vhodného ligandu, ako 1,1'bis (difenylfosfíno)ferrocenu, trifenylfosfinu, tri(otolyl)fosf inu alebo (R)-/ (S)- alebo racemického 2,2' bis(difenylfosfíno)-1,1'-binaftylu.
Pri typickom postupe sa reakcia uskutočňuje v uzavrenej nádobe za prítomnosti oxidu uhoľnatého za zvýšeného tlaku, napríklad asi 345 kPa, pri zvýšenej teplote, napríklad asi 60°C, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofurane, metanole alebo etanole. Prípadne sa môže použiť vhodná organická báza, ako terciárny amín, napríklad trietylamín, Netyldiizopropylamín alebo 4-metylmorfolín.
Medziprodukty všeobecného vzorca XIXc 3θ možné
pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5.
Schéma 5
(XIXc) kde Z má význam uvedený vyššie u všeobecného vzorca XlXb, a Ac predstavuje acetyl.
Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XlXd nechá reagovať s aminom všeobecného vzorca XII
R1NH2 •(XII) za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, pri zvýšenej teplote, pokial je to nutné. Získaný produkt všeobecného vzorca XIXc je možné podrobiť hydrolytickej deprotekcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XlXb. Táto reakcia sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ako za použitia vhodnej anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu litného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cesného, a vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropylalkoholu, 1,2-dimetoxyetanu, tétrahydrofuránu, dimetylformamidu, acetónu, 2-butanónu alebo 4-metyl-2pentanonu, prípadne za vodných podmienok, pri teplote od 0°C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, napríklad pri teplote miestnosti. Alternatívne je deprotekčnú reakciu možné uskutočňovať za použitia vhodnej amínovej bázy, ako trietylamínu, diizopropylamínu, 4-metylmorfolínu, amoniaku, metylaminu, etylamínu alebo dimetylaminu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, n-propanole, izopropylalkohole, tétrahydrofuráne alebo dichlórmetáne, pri teplote od 0°C do teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Zlúčeniny všeobecného vzorca XlXd je možné pripravovať obvyklým spôsobom.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné jednoducho pripravovať tak, že sa zmieša roztok zlúčeniny všeobecného · vzorca I a podía potreby roztok požadovanej kyseliny alebo bázy. Vzniknutú soľ je z roztoku možné vyzrážať alebo ju zhromaždiť filtráciou alebo izolovať odparením rozpúšťadla.
Protizápalové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I je možné demonštrovať ako ich schopnosť inhibovať funkciu neutrofilov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu receptora A2a. Táto schopnosť sa hodnotí tak, že sa urči profil zlúčeniny pri skúške, pri ktorej sa meria produkcia hyperoxidu neutrofilmi aktivovanými fMLP. Neutrofily sa izolujú z ľudskej periférnej krvi sedimentáciou v dextráne a následnou centrifugáciou za použitia roztoku Ficoll-Hypaque. Všetky erytrocyty kontaminujúce granulocytovú peletu sa odstránia lýziou za použitia ľadovo chladnej destilovanej vody. Produkcia hyperoxidu neutrofilmi sa indukuje pomocou fMLP za prítomnosti iniciačnej koncentrácie cytochalasínu B. Adenosin deaminázy sa pri skúške používa na odstránenie všetkého endogénne vzniknutého adenosínu, ktorý by mohol potlačiť produkciu hyperoxidu. Účinok zlúčeniny na odpoveď indukovanú fMLP sa monitoruje kolorometricky z redukcie cytochrómu C v skúškovom pufri. Účinnosť zlúčenín sa vyjadrí ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50% inhibícia (IC50) v porovnaní s kontrolnou odpoveďou na fMLP.
Pri tejto skúške zlúčeniny podľa vynálezu vykázali hodnoty IC50 nižšie ako 200nM. Zlúčeniny z príkladov 7, 10,
12, 16, 20, 21, 27 a 31 sú vysoko účinné a vykazujú hodnoty
IC50 nižšie ako 40nM.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo ich solvát a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečiva.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečivo na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako protizápalové činidlo.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutické soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu protizápalového činidla.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.
Predmetom vynálezu je tiež použitie podlá predchádzajúceho odstavca, pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesni dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej
Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptora A2a, cicavca, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia zápalovej choroby cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia respiračných chorôb cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob podlá predchádzajúceho odstavca, ktorého podstata spočíva v tom, že choroba je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesni dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo hojenie rán cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
obvykle sa
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samotné, ale podávajú v zmesi s farmaceutický vhodnými riedidlami alebo nosičmi, ktoré sa volia podľa cesty podávania v súlade so štandardnou excipientmi, zamýšľanej farmaceutickou praxou.
Tak napríklad alebo sublinguálne elixírov, roztokov je možné ich podávať perorálne, bukálne vo forme tabliet, toboliek, ovulí, alebo suspenzií, ktoré môžu farbiace činidlá, na okamžité, trvalé, pulzné alebo riadené uvoľňovanie.
aromatizačné alebo
Takéto tablety obsahujú mikrokryštalická celulóza, laktóza, vápenatý, dibázický fosforečnan excipienty, citran sodný, vápenatý a rozvolňovadlá, ako je škrob (prednostne kukuričný, alebo tapiokový škrob), sol kroskarmelózy a určité spoj ivá, hydroxypropylmetylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína ako obsahovať odložené, ako j e uhličitan glycin, zemiakový sodnú sol škrobového glykolátu, sodnú silikáty, a granulačné polyvinylpyrrolidón, hydroxypropylcelulóza živica. Okrem toho môžu komplexné sú (HPMC) alebo obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používať akó plnivá želatínových toboliek. Ako excipienty, ktorým sa v tomto ohľade dáva prednosť, je možné uviesť laktózu, škrob, celulózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I byť kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbavami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo za použitia infúznych techník. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa najlepšie používajú vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať aj iné látky, napríklad soli alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhľadom ku krvi. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť účelne pufrované (prednostne na pH 3 až 9) . Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I na perorálne a parenterálne podávanie človeku bude obvykle ležať v rozmedzí od 0,01 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 100 mg/kg, a môže byť podaná vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok.
Tablety alebo kapsule budú teda obsahovať 5 až 500 mg účinnej zlúčeniny na podávanie jednej, dvoch alebo viacero jednotiek naraz. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár tak, aby sa dosiahli optimálne výsledky u konkrétneho pacienta. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti na veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovenie. Všetky takéto úpravy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať intranasálne alebo inhalačné. Pri tom sa účelne používajú inhalátory pre suché prášky alebo aerosólové spreje uvoľňované z tlakovky, pumpičky, spreja, atomizéra alebo zahmľovača, prípadne za použitia vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetanu, trichlórfluórmetanu, dichlórtetrafluóretanu, hydrofluóralkanu, ako 1,1,1,2tetraf luóretanu (HFA 134A(R)) alebo 1,1,1,2,3,3,3heptafluórpropanu (HFA 227EA(R>), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť j ednotková dávka určená napred stanovené množstvo atomizéry alebo zahmľovače suspenziu účinnej zlúčeniny, etanolu a hnacieho plynu ako prídavné obsahovať lubrikanty, spustením ventilu uvoľňujúceho spreja. Tlakovky, pumpičky, môžu obsahovať roztok alebo napríklad za použitia zmesi rozpúšťadla, a ďalej môžu napríklad sorbitantrioleát.
Tobolky a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené zo želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátori môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prostriedky sú prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 20 až 4 000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Celková denná dávka za použitia aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 20 mg do 20 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať raz alebo, obvyklejšie, niekoľkokrát za deň.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné alternatívne podávať vo forme čapíkov alebo pesarov alebo ich je možné aplikovať topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí, zásypov, sprejov alebo krycích materiálov na rany so začleneným liečivom (ako sú napríklad tylové obväzy, gázové obväzy impregnované bielym mäkkým parafínom alebo polyetylénglykolom, alebo krycích materiálov na báze hydrogélov, hydrokoloidov, alginátov alebo filmov). Do úvahy tiež prichádza transdermálne podávanie, napríklad za použitia transdermálnych náplastí.
Za účelom topickej aplikácie na kožu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú minerálnom oleji, kvapalnom parafíne, bielom parafíne, propylénglykole, zlúčenine polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačnom vosku a vode. Alternatívne je zlúčeniny možné formulovať ako vhodné lotióny alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad zmesi jednej alebo viacero z nasledujúcich látok: minerálneho oleja, sorbitan monostearátu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, polysorbátu 60, cetylesterových voskov, cetarylalkoholu, 2oktyldodekanolu, benzylakoholu a vody.
Pod pojmom liečenie sa rozumie liečenie kuratívne, paliatívne aj profylaktické.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I je ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady uskutočnenia teda majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Spektrá 1H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli vo všetkých prípadoch v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické chemické posuny (δ) sú uvedené v dieloch na milión dielov smerom dole od tetrametylsilanu a na označenie hlavných píkov sa používajú obvyklé skratky, napríklad s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široký. Hmotnostné spektrá (m/z) boli zaznamenané v móde termosprej ovej ionizácie. Na označenie obvyklých rozpúšťadiel sa používajú nasledujúce skratky: CDC13 = deuterochloroform, DMSO = dimetylsulfoxid, THF = tetrahydrofuran. Pod pojmom chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa rozumie chromatografia na tenkej vrstve silikagélu za použitia dosiek potiahnutých silikagélom 60, F254 · Rf označuje podiel vzdialenosti, ktorú na TLC doske prešla zlúčenina a vzdialenosti, ktorú prešlo čelo rozpúšťadla.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
- [ (2,2-Difenyletyl)amino] -9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)kaŕbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (1-piperidinyl) etyl]-9H-purín-2-karboxamid
Roztok (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[6- [ (2,2-difenyletyl) amino] -2- ({ [2- (1-piperidinyl) etyl] amino}kaŕbonyl) -9Hpurin-9-yl] -5- [ (etylamíno) kaŕbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparát í vneho postupu 7) (104 mg, 0,12 mmol) v metanole (3 ml) sa zmieša s uhličitanom draselným (100 mg, 0,72 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (44 mg) .
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, br m) , 7,63 (1H, br m), 7,38-7,19 (10H, m), 6,92 (1H, m), 6,07 (1H, br m),
5,10 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,36 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,40
(2H, m), 2,60 (2H, br m), 2,40 (4H, br m), 1,37 (6H, m), 1,23
(3H, t) .
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 643, [MNa+] 665. Príklad 2
6-[(2,2-Difenyletyl)amíno]-9-{(2R, 3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-izopropyl-1-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid
Metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2-karboxylát (z preparátívneho postupu 11) (100 mg,
0,18 mmol) a 2-(4-izopropyl-l-piperidinyl)etylamin (z preparativneho postupu 17) (300 mg, 1,76 mmol) sa 3 hodiny pod atmosférou dusíka zahrievajú na 120°C. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovom pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (76 mg, 62 %).
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, br s), 8,60 (1H, br s),
7,55 (2H, br m), 7,35-7,20 (10H, m) , 6,95 (1H, br m), 5,95
(1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,50 (1H, br m) , 4,40-4,20 (5H, m) ,
3,60- 3,30 (5H, m) , 2,85 (1H, br m), 2,60 (2H, br m) , 1,95 (1H,
br m) , 1,60-1,50 (3H, br m), 1,30-0 ,90 (6H, m), 0,80 (6H, d) .
LRMS (termosprej) : m/z [MH+ ] 686.
P ríklady 3 a ž 3 3
Zlúčeniny z príkladov 3 až 33 sa pripravia podobným spôsobom, aký bol použitý v príklade 2 alebo príklade 34 (napríklad príklady 10, 11, 20 a 28). Hmotnostné spektrá boli stanovené za použitia ionizácie elektrosprejom.
Príklad 3
6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S, 5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-pyridylmetyl)-9H-purín-2-karboxamid
Η-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9,35 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 8,30
(1H, br s), 7,70 (1H, t), 7,40 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m),
6,85 (1H, m), 6,60 (1H, m) , 5,00 (1H, s) , 4,75 (2H, m), 4,55
4,30 (5H, m), 3,40 (2H, m) , 1,20 (3H, t) .
[MH+] 623, [MNa+] 645
Príklad 4
N-Benzyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,85 (1H, s),
8,50 (1H, br s), 7,407,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 5,10 (1H, s),
4,65 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,25 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH] 622, [MNa+] 644
Príklad 5
- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-fenyletyl)-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, s)
8,20 (1H, m), 7,45
(1H, m) , 7,40-7,10 (15H, m) , 6,95 (1H, d), 6,30 (1H, br s),
5, 10 (1H, s) , 4,50 (1H, m) , 4,35 (2H, m) , 4,20 (1H, br s),
3,70 (2H, m) , 3,40 (2H, m) , 2,90 (2H, t), 1,20 (3H, t).
[MH+] 636, [MNa+] 658
Príklad 6
N- [2- (Dimetylamino) etyl] -6- [ (2,2-dif enyletyl) amino] -9-{(2R,3R,4S,5S) - 5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purín-2-karboxamid
Príklad 7
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,75 (1H, br s), 8,40 (1H br s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, br s), 6,00 (1H, br s), 5,10 (2H, m), 4,60 (1H, br s), 4,40-4,20 (4H, m), 3,55 (2H, m),
3,40 (2H, m), 2,60-2,40 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (4H, br s), 1,20 (3H, t).
[MH+] 644
Príklad 8
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (2-pyridyl) etyl]-9H-purin-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 9,02 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,06 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,23-7,39 (10H, m), 7,12 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, m), 5,95 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,18-4,42 (4H, m), 3,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 1,22 (3H, t) [MH+] 638, [MNa+] 660
Príklad 9
6-[(2,2-Difenyletyl)amíno] -9 - {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (4morfolinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, br s), 7,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,20-7,40 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br d), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, d), 4,20-4,40 (4H, m), 3,30-3,60 (8H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (4H, m),1,25 (3H, t) [MH+] 646, [MNa+] 668
Príklad 10
-{(2R,3R,4S,5S) - 5- [ (Etylamíno)karbonyl] - 3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -6- [ (1-etylpropyl) amíno] -N- [2- (1-piperidinyl) etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,35-4,50 (3H, m), 3,60 (2H, t), 3,25-3,45 (3H, m), 2,40-2,70 (6H, m), 1,40-1,80 (10H, m), 1,05 (3H, t), 0,95 (6H, m) [MH+] 534, [MNa+] 556
Príklad 11
- { [ (1S)-l-Benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-N- [2-(1-piperidinyl)etyl] -9H-purin-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,15
(2H, m), 7,05 (1H, m) , 6,10 (1H, d), 4,80 (1H, t), 4,45 (1H,
s), 4,40 (1H, d), 3,70 (2H, m), 3,55 (2H, m) , 3,20-3,45 (2H,
m) , 3,10 (1H, m) , 2,95 (1H, m), 2,40 -2,70 (7H, m) , 1,65 (4H,
m) , 1,50 (2H, m) , 1,05 (3H, t)
[MH+] 598, [MNa+] 620
Príklad 12
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (4-izopropyl-1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, br s), 8,55 (1H, br s),
7,65 (2H, br m), 7,55 (1H, br s), 7,20-7,35 (10H, m), 6,95 (1H, br d), 5,95 (1H, br s), 5,05-5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br
s), 4,20-4,45 (4H, m) 3,30-3,60 (4H, m), 2,85 (2H, br s), 2,55 (2H, br s), 1,95 (2H, br t), 0,90-1,55 (9H, m) 0,80 (6H, d) [MH+] 686, [MNa+] 708
Príklad 13
N- [2- (3,4-Dihydro-2(1H)-izochinolyl)etyl] - 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (2H, br m), 6,85-7,30 (15H, m), 5,85 (1H, br s), 5,05 (2H, br m), 4,50 (1H, br s), 4,05-4,40 (4H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 3,40 (2H, m), 2,60-2,90 (6H, m), 1,20 (3H, t) [MH+] 692, [MNa+] 714
Príklad 14
6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S) - 5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -N- (4-piperidinylmetyl)-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13 + DMSO-d6) δ: 8,45 (1H, s), 8,10 (1H br
7,00-7,40 (11H, m), 6,55 (1H, br s), 6,25 (1H, br s)
-4,90 (6H, m), 3,15- 3,50 (4H, m) , 3,00-3,15 (2H, m),
(3H, m), 0,90-1,40 (5H, τη)
[MH+] 630, [MNa+] 652
Príklad 15
6-[(2,2-Difenyletyl)amino] -9-{(2R,3R,4S,5S) - 5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[4-(1-piperidinyl)butyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)Ô: 8,73 (1H, m), 8,56-8,42 (1H, m),
7,52-7,40 (1H, m), 7,40-7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06-5,94
(1H, m) , 5,05 (1H, m), 4,69-4,53 (1H, m), 4,45-4,16 (4H, m),
3,61- 3,29 (4H, m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,24-
1,14 (3H, m), 1,00 -0,93 (6H, m)
[MH+] 671 P r i k 1 a d 16
6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(izopropylamino)propyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,73 (1H, m), 8,56-8,42 (1H, m), 7,52-7,40 (1H, m), 7,40-7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06-5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69-4,53 (1H, m), 4,45-4,16 (4H, m), 3,61-3,29 (4H, m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,24-
1,14 (3H, m), 1,00-0,93 (6H, m) [MH+] 631, [MNa+] 653
Príklad 17
6-[(2,2-Difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(2-pyridylamíno)propyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CD13)5: 8,45 (2H, m), 7,80-7,60 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,30-7,00 (10H, m), 6,80-6,64 (1H, m), 6,48 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5,03-4,90 (1H, m), 4,77-4,60 (1H, m), 4,52-4,13 (4H, m), 3,68-3,20 (8H, m), 1,97-1,85 (2H, m), 1,20-1,05 (3H, m) [MH+] 666, [MNa+] 688
Príklad 18
6- [ (2,2-Difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S, 5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3- [metyl(fenylsulfonyl)amíno]propyl}-9H-purín-2-karboxamid
H- NMR (400 MHz, CD< ľl3) δ: 8,95 (1H, m) , 8,76 (1H, m), 7,75 (2H,
m) , 7,63-7 ,40 (5H, m) , 7,40-7,06 (10H, m), 6,97 (1H, m) , 6,00-
5, 87 (1H, m) , 5,16 (1H, m) , 5,10 (1H, m) , 4,60-4,24 (5H, m) ,
3, 70-3,55 (2H, m) , 3,48-3,34 (2H, m), 3,22-3,00 (2H, m) , 2,82-
2, 60 (3H, m), 1,93 -1,73 (2H, m), 1,23 (3H, t)
[ΜΗ+] 743, [MNa+] 765
Príklad 19
6-[(2,2-Difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[metyl(metylsulfonyl)amíno]propyl}-9H-purín-2-karboxamíd
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,93-8,80 (1H, m), 8,77-8,68 (1H, m),
7,53-7,45 (1H, m), 7,30-7,20 (10H , m) , 6,90 (1H, m), 5,97 -5,87
(1H, m), 5,19-5,10 (1H, m), 5,06 (1H, m) , 4, 56-4,27 (5H, m) ,
3,64-3,48 (2H, m), 3,47-3,30 (2H, m) , 3,30-3 , 16 (2H, m) , 2,90-
2,77 (3H, m), 2,60- -2,43 (3H, m), 1,90 -1,74 ( 2H, m), 1,22 (3H,
t)
[MH+] 6 81
P r i k 1 a d 2 0
9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (Etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-6 - [ (9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-N-[2 - (1piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz , CD3OD) δ: 8,45 (1H, S), 7,80 (2H, m), 7, 68
(2H, m), 7,34 (2H, m), 7,24 (2H, m) , 6,13 (1H, m) , 4,84 (1H,
m), 4,43 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,27-4,18 (2H, m) , 3,53 (2H,
m), 3,40-3,23 (2H, m) , 2,55 (2H, m) , 2,50-2,35 (4H, m), 1,55-
1,42 (4H, m) , 1,42-1,32 (2H, m), 1, 06 (3H, t)
[MH+] 641
Príklad 21
N-[3-(Dietylamino)propyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5- [(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2- furyl}-9H-purín-2-karboxamid
CH.
H-NMR (400 MHz, CDClj)5: 8,95-8,60 (2H, m), 7,90-7,65 (1H, m) ,
7,65-7,50 (1H, m), 7,45-7,30 (10H, m), 7,05-6,90 (1H, m),
6,10-5,85 (1H, m), 5,25-5,05 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,504,20 (4H, m), 3,65-3,30 (4H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,30-1,15 (3H, m), 1,00-0,85 (1H, m) , [MH+] 645, [MNa+] 667
Príklad 22
6- [ (2,2-Difenyletyl)amíno]-9-{(2R, 3R, 4S, S5S) -5-[(etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -N- [3- (4-morfolinyl)propyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz CDC13 + DMSO-d6) δ: 8,65-8,50 (1H, m), 8,308,10 (1H, m), 7,60-7,45 (1H, m), 7,35-7,15 (10H, m), 7,15-7,00 (1H, m), 6,75-6,65 (1H, m), 6,30-6,15 (1H, m), 5,00-4,85 (2H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (2H, m), 3,65-3,55 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,851,70 (2H, m), 1,15 (3H, t) [MH+] 659
Príklad 23
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(metylamino) propyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ : 9,10-8,95 (1H, m), 8,80-8,70 (1H, m),
7,60-7,50 (1H, m), 7,40-7,25 (10H, m), 7,00 -6,85 (1H, m),
6,10-5,90 (1H, m), 5,10-5,05 (1H, m), 4,65- 4,55 (1H, m), 4,40
4,20 (4H, m), 3,60- -3,45 (2H, m) , 3,45-3,30 (2H, m) , 2,70- -2,60
(2H, m), í 2,25-2,15 (3H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,25-1,10 (3H,
m) ,
[MH+] 603
Príklad 24
6-[(2,2-Difenyletyl)amíno] - 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl] -9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,40-7,10 (11H, m), 6,10 (1H, d), 4,90-4,70 (1H, m), 4,55-4,25 (5H, m), 3,70-3,55 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,05 (3H, m), 1,10 (1H, t) [MH+] 640
Príklad 25
N-[4-(Dimetylamino)butyl]-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamíno)kaŕbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamid
CH.
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,60-4,50 (1H, m), 8,20-8,10 (1H, m), 7,35-7,25 (10H, m), 6,80-6,60 (1H, m), 6,10-5,90 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,70-3,50 (1H, m), 3,45-3,20 (3H, m), 2,602,35 (1H, m), 2,30-2,10 (9H, m), 1,80-1,50 (6H, m), 1,15-1,00 (3H, m) [MH+] 631, [MNa+] 653
Príklad 26
6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S) - 5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-metyl-lpiperazinyl)propyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,90-8,70 (1H, m), 8,35-8,20 (1H, m),
7,70-7,40 (2H, m), 7,40-7,25 (10H, m), 7,00-6,85 (1H, m),
6,10-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-
4,20 (4H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 2,55-2,30 (8H, m), 2,30-2,15
(3H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,30-1,10 (3H, m)
[MH+ ] 672
Príklad 27
N- [3- (Dimetylamíno)propyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9{ (2R,3R,4S,5S) -5-L(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purín-2-karboxamid
Η
CH3
H-NMR (400 MHz, CDC13)ó: 8,90-8,70 (13H, m), 7,60-7,45 (1H,
m), 7,45-7,25 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,603,45 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,45-2,30 (2H, m), 2,15-2,00 (6H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,25-1,10 (3H, m) [MH+ ] 617, [MNa+ ] 639
Príklad 28
6-[(l-Benzyl-2-fenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400MHz, CDC13)5: 8,40 (1H, s), 7,30-7,25 (4H, m),
7,20-7,10 (4H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 5,105,00 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,40-4,30 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m),
2,65-2,60 (2H, m), 2,60-2,50 (4H, m), 1,70-1,60 (4H, m), 1,551,45 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH+] 657
Príklad 29
9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-Dihydroxy-5-[(propylamino)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2- (1-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid ο
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,75 (1H, s), 8,65 (1H, s),
7,50 (1H,
7,35-7,15 (10H, m), 6,90 (1H, m) , 6,10 (1H, m), 5,05 (1H,
4,55 (1H, s), 4,45- 4,20 (4H, m) , 3,60-3 ,40 (2H, m) , 3,40-
(2H, m), 2,70-2,50 (2H, m) , 2,50-2,30 (4H, m), 1, 65-1,50
m), 1,50 -1,20 (6H, m) , 0,95 (3H, m).
Príklad 30
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9 - { (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (1-izopropyl-4-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13)S: 8,80-8,70 (1H, m), 8,15-8,05 (1H, m),
7,75-7,55 (1H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 5,15-5,00 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,45-
4,15 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,80-2,60 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,75-1,50 (4H, m), 1,40-1,15 (6H, m) , 1,05-0,95 (6H, m) .
Príklad 31
6-[(2,2-Difenyletyl) amino] - 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (4-metyl-l-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
CH.
H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,75 (1H, s), 8,60-8,50 (1H, m),
7,60-7,50 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,454,20 (4H, m), 3,60-3,35 (4H, m), 2,80-2,70 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,40-1,10 (5H, m), 1,10-0,95 (2H, m), 0,95-0,80 (3H, m).
[MH+] 657
Príklad 32
6-[(2,2-Difenyletyl)amino] -9-{(2R,3R,4S,5S) - 5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-metoxy-l-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, s), 8,65-8,55 (1H, m),
7,70-7,50 (2H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,95 (1H, m),
6,00-5,90 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,55 -4,50 (1H, m) , 4,40· -4,20
(4H, m), 3,55-3,35 (4H, m), 3,20-3,10 (1H, m) , 2,70 -2,50 (4H,
m), 2,25-2,15 (2H, m) , 1,75-1,40 (5H, m) , 1,25-1,20 (3H, t) .
P r í k 1 a d 3 3
6-[(2,2-Difenyletyl)amino] - 9-{(2R, 3R, 4S, 5S) - 5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[(1-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-9H-purín-2-karboxamid
H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,75 (1H, s) , 8,65-8,55 (1H, s) ,
7,55 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,95-6,90(1H, m), 6,80 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,60-4,20 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,40-3,25 (2H, m), 1,20-1,10 (3H, t).
Príklad 34
6- (Cyclohexylamíno) -9- { (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [ (etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N- [2- (1-piperidinyl) etyl] -9H-purín-2-karboxamid
Roztok (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(cyclohexylamíno)-2-jód-9H-purin-9-yl]-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparátívneho postupu 31) (125 mg, 0,24 mmol), 2-(1-piperidinyl)etylamínu (0,14 ml, 0,96 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) (20 mg, 0,024 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa 18 hodín karbonyluje pri 60°C za tlaku oxidu uhoľnatého 345 kPa. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa odparia a zvyšok sa trituruje s dietyléterom, odfiltruje a vysuší. Získa sa cieľová zlúčenina vo forme béžového prášku (77 mg, 58 %).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,45 (1H, s), 6,15-6,10 (1H, m), 4,90-4,85 (1H, m), 4,50-4,30 (3H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,453,25 (2H, m), 2,65-2,45 (6H, m), 2,10-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,75-1,30 (13H, m), 1,10-1,05 (3H, m).
V nasledujúcich preparátívnych postupoch je opísaná výroba niektorých medziproduktov, ktorých sa používa pri postupoch podľa predchádzajúcich príkladov.
Preparativny postup
2,6-Dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
2,6-Dichlór-9H-purín (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluénsulfonovej kyseliny (0,2 g) sa rozpustí v etylacetáte (300 ml). Výsledný roztok sa zahrieva na 50°C a počas 30 minút sa k nemu pridá roztok 2,3-dihydropyranu (12,6 ml, 0,14 mmol) v etylacetáte (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (100 ml). Hodnota pH vzniknutého roztoku sa prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva sa oddelí, premyje postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí z pentanu (2x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme mierne nečistej bielej pevnej látky (30,9 g).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-
4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
Preparativny postup 2
2-Chlór-N-(2,2-Difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amín
Roztok 2,6-dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purínu (z preparátivneho postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v izopropylalkohole (600 ml) sa zmieša s N-etyl-N-izopropyl-2propanamínom (47,5 ml, 0,27 mmol) a 2,2-difenyletylaminom (24,8 g, 0,13 mol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí z etylacetátu a potom prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu etylacetát : hexán 40 : 60 (objemovo) - postupne až etylacetát : hexán 60 : 40 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (49,7 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13)ô: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
Preparatívny postup 3
6-((2,2-Difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitril
Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparativneho postupu 2) (1,0 g,
2,31 mmol), kyanidu zinočnatého (0,162 g, 1,38 mmol), trietylamínu (0,28 g, 2,77 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)palládia(O) (0,133 g, 0,12 mmol) v N,Ν-dimetylformamide (3 ml) sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 100’C. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a 2M roztok hydroxidu sodného (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získaná zmes 6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu a 6-[(2,2-difenyletyl) amíno] - 9H-purín-2-karbonitrilu (z preparativneho postupu 8) sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu etylacetát : hexán 40 : 60 (objemovo) - postupne až etylacetát : hexán 60 : 40 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (0,4 g).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,204,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Preparatívny postup
Metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karboxylát
Suspenzia 6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparátívneho postupu 3) (1,00 g, 2,36 mmol) v metanole (20 ml) sa zmieša s metoxidom sodným (0,14 g, 2,59 mmol). Výsledná zmes sa 20 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Do zmesi sa teda pridá ďalší metoxid sodný (64 mg, 1,18 mmol). Reakčná zmes sa ďalšiu hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Reakčná zmes sa ďalšiu hodinu pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Do reakčnej zmesi sa pridá tetrahydrofurán (30 ml) a voda (10 ml). Hodnota pH vzniknutej zmesi sa kyselinou octovou (1 ml) upraví na 4. Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Do reakčnej zmesi sa teda pridá ďalšia kyselina octová (0,5 ml) a reakčná zmes sa ďalších 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným chloridom sodným, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98,5 : 1,5 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (521 mg).
hl-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,05 (1H, br s), 7,37-7,18 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 2,17-1,60 (6H, m).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 458, [MNa+] 480.
Preparatívny postup 5
6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9-1 e t rahydro-2 H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karboxami d
HN
Metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karboxylát (z preparátivneho postupu 4) (100 mg, 0,22 mmol) a 1-(2-amínoetyl)piperidín (0,31 ml, 2,19 mmol) sa spoločne 2 hodiny zahrievajú na 130°C. Nadbytok aminu sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (104 mg) .
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,43 (1H, br m), 8,00 (1H, br s), 7,17-7,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,80 (1H, br m), 4,37 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,78 (1H, t), 3,57 (2H, m), 2,55 (2H, m),
2,40 (4H, br m), 1,65-2,17 (6H, m), 1,26-1,33 (6H, br m). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 554.
Preparatívny postup 6
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
NH
Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino] -N-[2-(1-piperidinyl)etyl] -9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karboxamidu (z preparatívneho postupu 5) (420 mg, 0,76 mmol) v etanole (20 ml) sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 0,9 ml). Výsledná zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, pričom vznikne biela zrazenina. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetan a 10 % (hmotn.) vodný amoniak. Organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (319 mg).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,57 (1H, br m), 8,30 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 5,93 (1H, br s), 4,39 (3H, m), 3,62 (2H, m), 2,56 (2H, t), 2,40 (4H, br m), 1,47-1,24 (6H, br m). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 470, [MNa+] 492.
Preparát ívny postup 7 (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2- ({ [2-(1-piperidinyl)etyl]aminoJkarbonyl)-9H-purin-9-yl]-5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát
HN
H.
Suspenzia 6-[(2,2-difenyletyl)amino] -N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamidu (z preparativneho postupu 6) (100 mg, 0,21 mmol) v 1,1,1-trichlóretane (2 ml) sa zmieša s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom (0,21 ml, 0,85 mmol). Výsledná zmes sa 90 minút zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R, 4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[ (etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativneho postupu 15) (111 mg, 0,25 mmol) v bezvodom toluéne (2 ml) a trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom (0,05 ml, 0,30 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu pod atmosférou dusíka zahrieva na 90°C. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Do zmesi sa teda pridá ďalšia dávka trimetylsilyltrifluórmetansulfonátu (0,05 ml, 0,30 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 2 hodiny. Analýza pomocou TLC opäť ukáže, že v zmesi ešte zostáva určité množstvo východzej látky. Do zmesi sa teda pridá ďalšia dávka trimetylsilyltrifluórmetansulfonátu (0,025 ml, 0,15 mmol) a v zahrievaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (20 ml). Zriedená zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetanu a metanolu v pomere 90 : 10 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (109 mg).
^-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,35 (1H, br m) , 8,06 (3H, d), 7,93 (2H, d), 7,69-7,18 (15H, m), 6,44 (1H, d), 6,23 (2H, br m) , 5,91 (1H, br m), 4,92 (1H, d), 4,37 (3H, m), 3,53 (4H, m), 2,60 (2H, br m), 2,44 (4H, br m), 1,40 (6H, m), 1,13 (3H, t).
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 851.
Preparát ívny postup 8
6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitríl
Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (z preparativneho postupu 3) (17 g, 40,1 mmol) v etanole (850 ml) sa zmieša s 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole, ktorý sa opäť odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, odfiltruje, premyje dietyléterom a pentanom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (13,6 g) .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s) ,. 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 341.
Preparatívny postup
Metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát
Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 8) (5,0 g, 14,7 mmol) a metoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v metanole (300 ml) sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Do reakčnej zmesi sa pridá ďalší metoxid sodný (2,0 g, 37 mmol) a v zahrievaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (375 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá 2M kyselina chlorovodíková (125 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni tetrahydrofurán. Hodnota pH získanej suspenzie sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného upraví na 7. Do vzniknutej zmesi sa pridá etylacetát (100 ml) a filtráciou sa izoluje biela pevná látka, ktorá je prevažne tvorená požadovaným produktom. Táto pevná látka sa premyje malým množstvom vody a etylacetátom a vysuší. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo) - postupne až dichlórmetán : metanol 75 : 25 (objemovo) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,25 g). Odparením etylacetátového filtrátu sa regeneruje 2,6 g východzej látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s),
7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m),
3,80 (3H, s) .
LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 3 75.
Preparativny postup 10
Metyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonyl] tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylát
Suspenzia metyl-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparátivneho postupu 9) (440 mg, 1,18 mmol) v 1,1,1-trichlóretane (25 ml) sa zmieša s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom (1,7 ml, 6,95 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Získaný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R, 4R, 5S) -5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 15) (620 mg, 1,4 mmol) v bezvodom toluéne (25 ml) a trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom (0,26 ml, 1,42 mmol). Vzniknutý roztok sa 2,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 110°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (200 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 5 : 1 (objemovo) a potom dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60
(1H, m) , 7,50-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (16H, m), 6,40 ( 1H, m)
6,20 (2H, m) , 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m) , 4,00
(3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS (termosprej) : m/z [MNa+] 777.
P r e p a .ratívny p 0 s t u p 11
Metyl-6-[(2,2-Difenyletyl)amíno] -9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxylát
Roztok metyl-9- { (2R, 3R, 4R, 5S) -3,4-bis (benzoyloxy) -5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purín-2-karboxylátu (z preparatívneho postupu 10) (3,4 g, 4,5 mmol) a uhličitanu sodného (50 mg) v suchom metanole (60 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 (objemovo) (60 ml). Anorganická sol sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s éterom, odfiltruje a vysuší. Získa sa delová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (2,4 g).
XH-NMR (400 MHz, ds-DMSO) δ: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, br s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+ ] 547.
Preparatívny postup
2 (3aS, 4S,6R,6aR)-N-Etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxamid
CH, / 3
Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) sa prikvapká do miešaného roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxy-2,2dimetyltetrahydrofuro- [3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168) (23,30 g, 107 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (120 ml) a N,N-dimetylformamide (2 kvapky) . Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ neustane vývoj plynu. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Do reakčnej zmesi sa teda pridá ďalšia dávka N,Ndimetylformamidu (2 kapky) a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa azeotropicky odparí s bezvodým dichlórmetánom (2x) a potom rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (200 ml) . Dichlórmetanový roztok sa po kvapkách zmieša s etylamínom (2M v tetrahydrofuráne, 140 ml, 280 mmol). Získaný roztok sa 48 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nemu pridá dietyléter (250 ml) . Výsledná zmes sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dichlórmetán : etylacetát 100 : 0 (objemovo) - postupne až dichlórmetán : etylacetát 44 : 66 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (24,70 g).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,53 (1H, br m) , 5,12 (1H, dd) ,
5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd) , 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 246.
Preparatívny postup 13 (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-Etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furankarboxamid
Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-N-etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 12) (24,60 g, 100 mmol) a pyridinium-p-toluén·sulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v metanole (500 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. NMR analýza ukáže, že v zmesi je stále prítomné určité množstvo východzej látky. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (500 ml). Metanolický roztok sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku. NMR analýza ukáže, že v zmesi je stále prítomné určité množstvo východzej látky. Rozpúšťadlo sa teda znovu odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (500 ml) . Výsledný roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, hneď potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo.
Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s dichlórmetánom (3x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (20,50 g). XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,58 (1H, br m) , 4,99 (0,25H, d),
4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s),'3,30 (2H, m) , 1,16 (3H, m)
Preparatívny postup 14 (2S,3R,4R,5S)- a (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]-2-metoxytetrahydro-3-furylbenzoát
CH, / 3
Roztok benzoylchloridu (30,0 ml, 259 mmol) v dichlórmetane (100 ml) sa pomaly pridá do roztoku (2S,3S,4R,5R)- a (2S,3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furankarboxamidu (z preparátívneho postupu 13) (20,50 g, 100 mmol) a pyridínu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlórmetáne (400 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a kyselinu chlorovodíkovú (IM, 300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú ’a filtrát sa skoncentruje za zníže ného tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dichlórmetan : dietyléter 95 : 5 (objemovo) - postupne až dichlórmetan ·.
: dietyléter 80 : 20 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja ako zmes a- a β-anoméru (37,0 g).
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d),
7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,66-7,25 (6H, m), 6,65 (1H, br m) , 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)
Preparatívny postup 15 (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2- [ (etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát
Roztok (2S,3R,4R,5S)- a (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-5- [ (etylamíno)karbonyl] -2-metoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 14) (37,0 g, 89,6 mmol) v zmesi kyseliny octovej (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) sa ochladí na -10°C a po kvapkách zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša, pričom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom ochladí na 0°C a zriedi vodou (1000 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným chloridom sodným, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dietyléter : pentan 66 : 44 (objemovo) - postupne až dietyléter : : pentan 100 : 0 (objemovo). Zvyšok sa ďalej prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dichlórmetan : dietyléter 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetan : dietyléter 90 : 10 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako zmes a- a β-anomeru (15,4 g) .
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,65-7,24 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
Podobným spôsobom sa pripraví (2S,3R,4R,5R)- a (2S,3R,4R,5S) -5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(propylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoát.
Preparatívny postup 16
2- [2-(4-Izopropyl-1-piperidinyl)etyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión
Roztok 4-izopropylpiperidínu (3,3 g, 20,2 mmol) a 2-brómetylftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa zmieša s uhličitanom draselným (5,9 g, 45,4 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom cez noc mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Olej ovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného gradientu dichlórmetán : dietyléter 50 : 50 (objemovo) až čistý etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,3 g).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, dq) , 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d). LRMS (termosprej) : m/z [MH+] 301.
Preparát í v n y postup 17
2-(4-1zopropyl-1-piperidinyl)etylamin
Roztok (2-[2-(4-izopropyl-l-piperidinyl)etyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-diónu (z preparátívneho postupu 16) (3,2 g, 10,6 mmol) v 33% roztoku metylaminu v etanole (60 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá ďalší etanol (60 ml), ktorý sa znovu odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetane (100 ml). Pevná látka sa odfiltruje a premyje ďalším dichlórmetánom (100 ml). Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného amoniaku v objemovom pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Priamou destiláciou (150 až 160°C, 4 kPa) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,0 g) .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2, 90 (2H, m) , 2 ,80 (2H, t), 2,40
(2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m) , 1,30-1,20
(4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d) .
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 171
Preparatívny postup 18 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amíno-6-chlór-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyl oxy) -5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát
Cl
Suspenzia 2-amíno-6-chlórpurinu (4,60 g, 27,13 mmol) v 1,1,1-trichlóretane (230 ml) sa zmieša s N, O-bis (trimetyl silyl) acetamidom (20 ml, 81,4 mmol). Výsledná zmes sa 6 hodin zahrieva k spätnému toku. Získaný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R, 5R) - a (2S,3R,4R, 5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2- [ (etylamino) karbonyl]tetrahydro-3-fúrylbenzoátu (z preparátívneho postupu 15) (14,39 g, 32,6 mmol) v bezvodom toluéne (230 ml) a trimetylsilyltrifluórmetansulfonátom (20 ml, 108,5 mmol). Výsledný roztok sa 90 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 90°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (350 ml) a potom vodným roztokom chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetanu a metanolu v pomere 98 : 2 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (8,1 g) . XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t). LRMS m/z [MH+] 552.
Preparatívny postup 19 (2R, 3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9H-purin-9-yl) -5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-fúrylbenzoát
n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) sa pridá do suspenzie (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-chlór-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 18) (8,10 g, 14,7 mmol), jódu (6,16 g,
32,3 mmol) a dijódmetanu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrofurane (100 ml). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Získaný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pyrosiričitanu sodného (5%, 100 ml) a dichlórmetan (100 ml) . Organická vrstva sa oddelí a prefiltruje cez arbacel. Filtrát sa vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (7,55 g, 78 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,106,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t). LRMS : m/z [MNa+] 684.
Preparatívny postup
0 (2R,3R,4S, 5S)-4 -(Benzoyloxy)-2 -{6-[(2-benzyl-3 - fenylpropyl)amíno] -2-jód-9H-purin-9-yl}-5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro - 3 - f urylbenzoát
Roztok ( (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy) -2-(6-chlór-2-jód-9H-purin-9-yl) -5- [ (etylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparát ívneho postupu 19) (0,25 g, 0,38 mmol) a 2-benzyl-3-fenylpropylamínu (0,16 g, 0,76 mmol) v izopropylalkohole (10 ml) sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetanu a metanolu v pomere 99 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (0,26 g, 83 %).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60-
7,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90-4,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,00-2,85 (4H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 837.
Preparativny postup
1 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6 - {[2,2-bis(3-fenyl)etyl]amino}-2-jód-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát
Z ((2R,3 R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátivneho postupu 19) a 2,2-bis(fenyl)etylaminu sa spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60-
7,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 823.
Preparatívny postup
2 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonyl]-2-{6- [ (1-etylpropyl) amino]-2-jód-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl benzoát
Z ( (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9Hpurin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátivneho postupu 19) a 1-etylpropylamínu sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny.
NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,10-8,00 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (3H, m), 7,30 (2H, m), 6,40 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,25 (6H, t).
Preparativny postup
3 (2R,3R,4S, 5S)-4- (Benzoyloxy)-2-(6-{[(1 S)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-jód-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát
Z ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9Hpurin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátivneho postupu 19) a (2S)-2-amíno-3-fenyl-1propanolu sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,20 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,80
(2H, d) , 7,60 (1H, m), 7,50-7,35 (4H, m), 7,30-7,20 (6H, m) ,
6,40 (1H, m) , 6,30· -6,10 (3H, m), 4,90 (1H, m), 3,90 (1H, m) ,
3,80 (1H, m) , 4,25 (1H, br s), 3,55 (1H, m), 3,40 (1H, m) /
3,10 (2H, m) , 1,15 (3H, t).
Preparát ívny postup
4 (2R,3R,4S,5S) -4-(Benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]-2-(6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-2-jód-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoát
Z ((2R/3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9Hpurin-9-yi) -5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 19) a 9H-fluóren-9-ylmetylamínu sa spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny.
^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,05 (2H, m), 7,80 (4H, m) , 7,707,25 (13H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,85 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m) , 1,25 (3H, t) .
LRMS: m/z [MH+] 821.
Preparatívny postup
5 (2R, 3R, 4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2- [6-(cyclohexylamíno)-2-jód-9H-purin-9-yl]-5 -[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furyl benzoát
Z ( (2R, 3R, 4S, 5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-jód-9Hpurin-9-yl) -5- [ (etylamino) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparativneho postupu 19) a cyclohexylaminu sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 20 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny.
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,30-1,20 (6H, m).
LRMS m/z [MH+] 725.
Preparatívny postup
6 (2S,3S,4R,5R)-5-{6- [ (2-Benzyl-3-fenylpropyl)amino]-2-jód-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid
Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy) -2-{6-[(2-benzyl-3-fenylpropyl)amino)-2-jód-9H-purin-9-yl}-5-[(etylamíno)kaŕbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 20) (0,26 g, 0,31 mmol) a uhličitanu sodného (33 mg, 0,3 mmol) v metanole (5 ml) sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 (5 ml). Výsledný roztok sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa znovu odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme béžového prášku (0,17 g, 86%).
Y-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, m), 7,30-7,10 (10H, m), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,55-4,30 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,00-2,90 (4H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 629.
Preparativny postup
7 (2S, 3S, 4R,5R)-5-{6- [ (2,2-Difenyletyl)amino] -2-jód-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid
Z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6- {[2,2-bis(3-fenyl)etyl] amino} -2-jód-9H-purin-9-yl) -5- [ (etylamíno) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 21) sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku.
XH-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 8,10 (1H, m), 7,35-7,15 (10H, m),
5,90 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40 (1H, m) , 4,35
(1H, m), 4,20 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t) .
LRMS: m/z [MH+] 615.
Preparativny postup 28 (2S,3S,4R,5R)-N-Etyl-5-{6- [ (1-etylpropyl)amino]-2-jód-9H-purin-9-yl}- 3,4 -dihydroxytetrahydro-2- furankarboxamid
Z (2R, 3R,4S,5S)-4- (benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]-2-{6- [ (1-etylpropyl )amíno]-2-jód-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 22) sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,10 (1H, m), 7,75 (1H, br s), 5,95
(1H, d) , 5,70 (1H, m) , 5,15 (1H, br s), 4,80 (1H, m), 4,60-
4,45 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,50
(2H, m), 1,10 (3H, m) , 0,90 (6H, t).
Preparatívny postup 29 (2S,3S,4R, 5R) -5- (6 - { [ (1 S)’-l-Benzyl-2-hydroxyetyl] amíno} -2- jód-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid
100
Z (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-{[(1S)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-jód-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 23) sa spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,10 (1H, br s), 7,50-7,10 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 5,95 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,10 (2H, m),
1,15 (3H, t).
Preparatívny postup 30 (2S,3S,4R,5R)-N-Etyl-5-{6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-2-jód-9H-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid
101
Z (2R,3R,4S, 5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(etylamíno)karbonyl]-2-{6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-2-jód-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 24) sa spôsobom opísaným v preparátívnom postupe 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku.
^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 5,90 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,35 (2H, br s), 4,10 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,20 (3H, t) .
LRMS: m/z [MH+] 613.
Preparatívny postup 31 (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(Cyclohexylamíno)-2-jód-9H-purin-9-yl]-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furankarboxamid
102
Z (2R,3R,4S, 5S)-4-(benzoyloxy)-2-[6-(cyclohexylamíno)-2 -jód-9H-purin-9-yl]-5- [ (etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 25) sa spôsobom opísaným v preparativnom postupe 26 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 5,90 (1H, d), 4,70
(1H, m) , 4,40 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,05 (1H, br s) , 3,50-
3,40 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (1H, m) , 1,50-
1,20 (6H, m), 1,15 (3H, t) .
LRMS : m/z [MH+ ] 517.
103

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami vždy nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, fluórenylskupiny, fenylskupiny a naftylskupiny, pričom táto fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskúpinou;
    A predstavuje väzbu alebo alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R2 predstavuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómy uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom cyklo104 alkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR3, kyanoskupinou, -COOR3, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO2R4, pričom R2 nepredstavuje vodík, keď A predstavuje väzbu; alebo (ii) keď A predstavuje alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 alebo -CONR3R3; alebo (iii) C-viazaný stvor- až jedenásťčlenný mono- alebo bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje buď 1 až 4 kruhové atómy dusíka, alebo 1 alebo 2 kruhové atómy dusíka a 1 kruhový atóm kyslíka alebo
    1 kruhový atóm síry, a je prípadne substituovaný na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s
  2. 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, kyanoskupinou, skupinou -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2Rs alebo -NR5COR6 a prípadne substituovaný na dusíku alkoxy
    105 alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 2 až
    6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, R6, -COR5, -COOR6, -SO2R6, -SO2NR5R5 alebo -CONRSR5; alebo (iv) keď A predstavuje alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, N-viazanú azetidinyl-, pyrrolidinyl-, morfolinyl-, tétrahydroizochinolyl-, piperidinyl- alebo piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskúpinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR3, kyanoskupinou, -COOR3, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)mR4, -NR3R3, -SG2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 alebo -NR3SO2R4, a piperazinylskupina je prípadne substituovaná na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, amínoalkylskupinou s 2 až
    6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, -COOR4, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO2R4, -SO2NR3R3 alebo -CONR3R3,
    R3 predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo pyridylskupinu;
    106
    R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo fenylskupinu; R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het; R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het; m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, naftyl-, azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-ylskupinu alebo het, pričom azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl- a piperidin-4-ylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R8 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a het v definíciách R5, R6 a R7 predstavuje C-viazanú pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolylalebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6
    107 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou alebo halogénom;
    a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
    2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 predstavuje cyklohexylskupinu alebo pripadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka.
  5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2, 3 alebo 4, kde substituenty uvedenej alkylskupiny s 1 až 6, 1 až 5 alebo 1 až 2 atómami uhlíka sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z benzylskupiny, fluórenylskupiny, fenylskupíny a hydroxyskup iny.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 5, kde je prítomná jedna fenylskupina alebo kde sú prítomné dve fenylskupíny, keď R1 je substituovaný fenylskupinou.
  7. 7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, kde R1 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z 2,2-difenyletylskupiny,
    cyklohexylskupiny, hydroxye ty1skupiny, fenyletylskupiny. 1-e tylpropy1skúp iny, 9H-fluóren-9-ylmetylskupiny a l-benzyl-2- l-benzyl-2- 8. Zlúčeniny difenyletylskupinu. podľa nároku 7, kde R1 predstavuje
    108
  8. 9. Zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 predstavuje 2,2difenyletylskupinu.
  9. 10. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka.
  10. 11. Zlúčeniny podľa nároku 10, kde A predstavuje alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka.
  11. 12. Zlúčeniny podľa nároku 11, kde A je zvolený zo súboru pozostávajúceho z metylénu, 1,2-etylénu, 1,3-propylénu a 1,4butylénu.
  12. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12, kde A predstavuje 1,2etylén.
  13. 14. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, pyrrolidinylskupiny, pyridylskupiny, prípadne substituovanej piperidinylskupiny, prípadne substituovanej piperazinylskupiny, prípadne substituovanej imidazolylskupiny, morfolinylskupiny, tetrahydroizochinolylskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, pyridylamínoskupiny a -NR3SO2R4.
  14. 15. Zlúčeniny podľa nároku 14, kde R2 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, 2-pyridylskupiny, 1piperidylskupiny, 4-piperazinylskupiny, 1-pyrrolidinylskupiny,
    4-morfolinylskupiny, 3,4-tetrahydro-2(1H)-izochinolylskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylamínoskupiny
    109 s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a substituovanej 1H-imidazol-4-ylskupiny.
  15. 16. Zlúčeniny podía nároku 15, kde R2 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z 3-izopropylamínoskupiny, metylamínoskupiny, dimetylamínoskupiny, dietylamínoskupiny, 1metyl-ΙΗ-imidazol-4-ylskupiny, 5-metyl-lH-imidazol-4ylskupiny, 4-metylpiperazin-l-ylskupiny, 1- (2propyl)piperidin-4-ylskupiny a 2-pyridylamínoskupiny.
  16. 17. Zlúčeniny podía nároku 15, kde R2 predstavuje piperidinylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou.
  17. 18. Zlúčeniny podía nároku 17, kde R2 predstavuje piperidinylskupinu prípadne substituovanú v polohe 1 alebo 4 alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou.
  18. 19. Zlúčeniny podía nároku 18, kde R2 predstavuje Nviazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou.
  19. 20. Zlúčeniny podía nároku 19, kde R2 predstavuje Nviazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo metoxyskupinou.
  20. 21. Zlúčeniny podľa nároku 20, kde R2 predstavuje Nviazanú piperidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na uhlíku metylskupinou, metoxyskupinou alebo propylskupinou.
    110
  21. 22. Zlúčeniny podlá nároku 21, kde R2 predstavuje Naviazanú piperidinylskupinu, ktorá je v polohe 4 prípadne substituovaná metylskupinou, metoxyskupinou alebo propylskupinou.
  22. 23. Zlúčeniny podľa nároku 22, kde R2 predstavuje piperidin-l-yl-, 4-(metyl)piperidin-l-yl-, 4(metoxy)piperidin-l-yl- alebo 4-(prop-2-yl)piperidin-lyl skupinu .
  23. 24. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 predstavuje metylskupinu.
  24. 25. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu.
  25. 26. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R7 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  26. 27. Zlúčeniny podľa nároku 26, kde R7 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
  27. 28. Zlúčeniny podľa nároku 27, kde R7 predstavuje etylskupinu alebo n-propylskupinu.
  28. 29. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 predstavuje vodík.
  29. 30. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z
    6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)111 karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-pyridylmetyl)-9H-purín-2-karboxamidu;
    N-benzyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R, 4S, 5S) -5-(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(2-fenyletyl) -9H-purín-2-karboxamidu;
    N- [2-(dimetylamíno)etyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-( (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purin-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(2-pyridyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4morfolinyl)-etyl] -9H-purín-2-karboxamidu;
    9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-6- [ (1-etylpropyl)amíno]-N-[2-(1-piperidinyl) etyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    6-{ [ (1S)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amíno}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5- [ (etylamino) karbonyl] -3 ·, 4-dihydroxytetrahydro-2-furyl} -N112
    -[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6 - [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-izopropyl-1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    N- [2-(3,4-dihydro-2(1H)-izochinolyl)etyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amíno] -9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl]-3,4-di hydroxyt e t rahydro- 2 -fury1}-9 H-purín-2 -karboxami du;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-(4-piperidinylmetyl)-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[4-(1-piperidinyl) butyl] -9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(izopropylamíno)propyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(2-pyridylamino)propyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno) karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[metyl(fenylsulfonyl)amíno]proyl}-9H-purín-2-karboxamidu;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamíno)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-{3-[metyl(metylsulfonyl)amíno]propyl}-9H-purín-2-karboxamidu;
    113
    9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl)-6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-N-[2-(2-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    N- [3-(dietylamíno)propyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-morfolinyl)propyl] -9H-purín-2-karboxamidu,·
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(metylamino)propyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl]-9H-purin-2-karboxamidu,·
    N- [4-(dimetylamino)butyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2 -furyl}-9H-purín-2-karboxamidu;
    6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[3-(4-metyl-l-piperaz inyl)propyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    N-[3 -(dimetylamino)propyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-9H-purin-2 -karboxamidu;
    114
    6-[(l-benzyl-2-fenyletyl)amino]-9- {(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino) karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    9-{(2R,3R, 4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(prpoylamíno)karbonyl]tetrahydro-2-furyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-izopropyl-4-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-metyl-1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(4-metoxy-1-piperidinyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu;
    6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyl]-9H-purín-2-karboxamidu; a
    6-(cyklohexylamíno)-9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[(etylamino)karbonyl] -3,4-dihydroxytetrahydro-2-furyl}-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamidu;
    a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín.
  30. 31. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej
    115 farmaceutický vhodnú sol alebo ich solvát a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič.
  31. 32. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 30 a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečiva.
  32. 33. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a.
  33. 34. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu protizápalového činidla.
  34. 35. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.
  35. 36. Použitie podľa nároku 35, pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútnej respiračnej tiesni dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.
    116
  36. 37. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgové ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán.
  37. 38. Spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptora A2a, u cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
  38. 39. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
  39. 40. Spôsob liečenia respiračnej choroby u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30 alebo jej farmaceutickej soli
    117 zlúčenín alebo kompozície na alebo solvátu niektorej z týchto ich báze.
    tým, syndrómu bronchitis,
    Spôsob podľa nároku 40, že choroba je zvolená akútnej respiračnej chronickej choroby pľúc, bronchi ekt á z i e, v y z n zo súboru tiesni cystickej chronickej ačujúci sa pozostávajúceho zo dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej fibrózy, astmy, sinusitis a rhinitis.
    obštrukčnej emfyzému,
  40. 42. Spôsob dysfunkcie, hypertenzie, ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, gastrointestinálneho traktu indukovaného protizápalovými liečivami hojenia rán cicavcov, v že sa takému cicavcovi liečenia septického šoku, samčej mŕtvice, epilepsie, erektilnej mozgovej artritis, dermatitis, zápalovej pylori, , poškodenia nesteroidnými porúch, alebo sa tým, množstvo zlúčeniny z nárokov 1 až 30 alebo psychotických yznačuj ú podáva účinné všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze.
SK1169-2002A 2000-02-18 2001-02-09 Purínové deriváty SK11692002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003960.2A GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-02-18 Purine derivatives
PCT/IB2001/000167 WO2001060835A1 (en) 2000-02-18 2001-02-09 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11692002A3 true SK11692002A3 (sk) 2003-11-04

Family

ID=9886026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1169-2002A SK11692002A3 (sk) 2000-02-18 2001-02-09 Purínové deriváty

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6525032B2 (sk)
EP (1) EP1255764B8 (sk)
JP (1) JP2004508284A (sk)
KR (1) KR20030036138A (sk)
CN (1) CN1400975A (sk)
AP (1) AP2002002598A0 (sk)
AR (1) AR027437A1 (sk)
AT (1) ATE325807T1 (sk)
AU (1) AU2001230440A1 (sk)
BG (1) BG106906A (sk)
BR (1) BR0108408A (sk)
CA (1) CA2400619A1 (sk)
CO (1) CO5271668A1 (sk)
CR (1) CR6722A (sk)
CZ (1) CZ20022703A3 (sk)
DE (1) DE60119492T2 (sk)
EA (1) EA004987B1 (sk)
EE (1) EE200200452A (sk)
ES (1) ES2260199T3 (sk)
GB (1) GB0003960D0 (sk)
GT (1) GT200100027A (sk)
HN (1) HN2001000027A (sk)
HR (1) HRP20020676A2 (sk)
HU (1) HUP0301055A2 (sk)
IL (1) IL150543A0 (sk)
IS (1) IS6458A (sk)
MA (1) MA26873A1 (sk)
MX (1) MXPA02008068A (sk)
NO (1) NO20023894L (sk)
NZ (1) NZ519971A (sk)
OA (1) OA12177A (sk)
PA (1) PA8511801A1 (sk)
PE (1) PE20011122A1 (sk)
PL (1) PL357220A1 (sk)
SK (1) SK11692002A3 (sk)
SV (1) SV2002000317A (sk)
TN (1) TNSN01028A1 (sk)
WO (1) WO2001060835A1 (sk)
ZA (1) ZA200206526B (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
JP4514452B2 (ja) * 2001-10-01 2010-07-28 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
GB0129270D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE602005020286D1 (de) * 2004-05-26 2010-05-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Purinderivate als adenosin a 1 rezeptoragonisten und anwendungsverfahren dafür
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
CN101068825B (zh) * 2004-08-02 2013-05-08 弗吉尼亚大学专利基金会 具有a2a激动剂活性的具有修饰的5＇-核糖基团的2-丙炔基腺苷类似物
US7442687B2 (en) * 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
AU2005286946B2 (en) * 2004-09-20 2012-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
WO2007064795A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20080027022A1 (en) * 2006-02-08 2008-01-31 Linden Joel M Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
JP2008285478A (ja) * 2007-04-16 2008-11-27 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
JP2013516495A (ja) 2010-01-11 2013-05-13 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 眼圧を低下させる組合せ、キット、および方法
JP2013523739A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
BR112014018413A8 (pt) 2012-01-26 2017-07-11 Inotek Pharmaceuticals Corp Polimorfos anidros de nitrato de metila [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-il)] e processos de preparação do mesmo
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105188714A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 伊诺泰克制药公司 眼用配制品
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3174545A1 (de) 2014-07-28 2017-06-07 Technische Universität Dresden Effiziente hemmung von hsp27
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
TWI758146B (zh) * 2015-03-13 2022-03-11 瑞典商杜比國際公司 解碼具有增強頻譜帶複製元資料在至少一填充元素中的音訊位元流
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5189027A (en) * 1990-11-30 1993-02-23 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
CA2347512C (en) * 1998-10-16 2005-12-06 Pfizer Inc. Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023894L (no) 2002-10-01
EA200200770A1 (ru) 2002-12-26
ES2260199T3 (es) 2006-11-01
HUP0301055A2 (hu) 2003-08-28
CO5271668A1 (es) 2003-04-30
EE200200452A (et) 2003-12-15
NO20023894D0 (no) 2002-08-16
HN2001000027A (es) 2001-09-11
PL357220A1 (en) 2004-07-26
GT200100027A (es) 2001-12-19
TNSN01028A1 (fr) 2005-11-10
EP1255764A1 (en) 2002-11-13
EP1255764B8 (en) 2006-06-28
ATE325807T1 (de) 2006-06-15
CA2400619A1 (en) 2001-08-23
NZ519971A (en) 2004-04-30
DE60119492T2 (de) 2006-11-09
SV2002000317A (es) 2002-07-16
US6525032B2 (en) 2003-02-25
GB0003960D0 (en) 2000-04-12
BG106906A (en) 2003-04-30
EP1255764B1 (en) 2006-05-10
WO2001060835A1 (en) 2001-08-23
CR6722A (es) 2003-11-25
WO2001060835A8 (en) 2001-11-29
KR20030036138A (ko) 2003-05-09
OA12177A (en) 2006-05-09
JP2004508284A (ja) 2004-03-18
PE20011122A1 (es) 2001-11-06
MA26873A1 (fr) 2004-12-20
CN1400975A (zh) 2003-03-05
CZ20022703A3 (cs) 2003-09-17
MXPA02008068A (es) 2004-04-05
ZA200206526B (en) 2003-10-16
IS6458A (is) 2002-07-05
IL150543A0 (en) 2003-02-12
US20010020089A1 (en) 2001-09-06
EA004987B1 (ru) 2004-10-28
DE60119492D1 (de) 2006-06-14
AR027437A1 (es) 2003-03-26
PA8511801A1 (es) 2002-02-21
AP2002002598A0 (en) 2002-09-30
BR0108408A (pt) 2002-11-26
HRP20020676A2 (en) 2004-12-31
AU2001230440A1 (en) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11692002A3 (sk) Purínové deriváty
EP1292604B1 (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives
US6350735B1 (en) Purine derivatives
SK4742002A3 (en) Purine derivatives
SK18192001A3 (sk) Deriváty purínu
CZ20023992A3 (cs) Purinové deriváty
US6921753B2 (en) Purine derivatives
US20060122145A1 (en) 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives