SK18192001A3 - Deriváty purínu - Google Patents

Deriváty purínu Download PDF

Info

Publication number
SK18192001A3
SK18192001A3 SK1819-2001A SK18192001A SK18192001A3 SK 18192001 A3 SK18192001 A3 SK 18192001A3 SK 18192001 A SK18192001 A SK 18192001A SK 18192001 A3 SK18192001 A3 SK 18192001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK1819-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon John Mantell
Sandra Marina Monaghan
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK18192001A3 publication Critical patent/SK18192001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na deriváty purínu. Najmä sa vynález vzťahuje na deriváty 9-(tetrahydrofurán-2-yl)-9H-purín-2-karboxamidu a na spôsoby ich prípravy, na medziprodukty použité v ich príprave, a na kompozície, ktoré ich obsahujú a ich použitie.
Vyššie uvedené deriváty sú selektívne funkční agonisti ľudského adenozínového A2a-receptora a je možno ich použiť ako protizápalové prostriedky pri liečbe, medzi ďalšími, chorôb respiračného traktu.
Doterajší stav techniky
Adenozín je v organizmu všade sa vyskytujúca zlúčenina majúca centrálnu úlohu v intermediárnom metabolizme cicavcov. Nezávisle pôsobí adenozín na viacej povrchových receptorov a produkuje rôzne odozvy. Podľa súčasných poznatkov sú známe najmenej štyri subtypy receptora adenozínu: Al, A2a, A2b a A3. Je popísané, že stimulácia A2-receptorov vyskytujúcich sa na povrchu ľudských neutrofilov účinne inhibuje rozsah funkcie týchto neutrofilov. Aktivované neutrofily môžu škodlivo pôsobiť na pľúcne tkanivo uvoľňovaním zlúčenín obsahujúcich aktívny kyslík, napríklad aniónové peroxidové rádikály (02 -) a granulá, ako je napríklad ľudská neutrofilná elastáza (HNE), z prípadných mediátorov zápalu. Okrem toho aktivované neutrofily uskutočňujú ak opätovnú syntézu, tak uvoľňovanie produktov premeny kyseliny arachidónovej ako je leukotrién B4 (LTB4) . LTB4 je účinné chemotaktikum, priťahujúce do ložiska zápalu ďalšie neutrofily, zatiaľ čo uvoľňované 02 a HNE škodlivo pôsobí na pľúcnu extracelulárnu matricu. Subtyp A2receptora účastniaci sa vo viacej týchto odozvách (uvoľňovanie 02 a LTB4/HNE a v bunečnej adhézii) sa označuje ako A2a. Ktorý subtyp A2 (A2a alebo A2b) sprostredkováva ďalšie účinky, sa musí ešte len preukázať.
Selektívna agonistická aktivita voči A2a-receptoru sa pokladá ako prospešnejšia z dôvodov širšej ponuky terapeutických možností v zrovnaní s neselektívnymi agonistami receptora adenozínu vyvolávajúcimi interakcie s ostatnými subtypmi a spojenými so škodlivými účinkami v pľúcach v modeloch na zvieratách aj vo štúdiách zahrnujúcich ľudské tkanivá. Napríklad u astmatikov, ale už nie u subjektov netrpiacich astmou, po inhalácii adenozínu dochádza k bronchokonstrikcii. Táto reakcia je aspoň z časti dôsledkom aktivácie Al-subtypu receptora. Aktivácia Al-receptorov taktiež podporuje chemotaxiu neutrofilov a ich adherenciu k endoteliálnym bunkám a tým prispieva k poškodeniu pľúc. Okrem toho, veľa pacientom trpiacim respiračnými chorobami sa súčasne predpisujú P2~agonisti, pričom vo štúdiách na zvieratách bola zistená negatívna interakcia izoprenalínových a adenozínových receptorov vedúca k spojeniu na adenylátcyklázu. Aktivácia A2b-receptorov adenozínu podporuje degranuláciu ľudských žírnych buniek, a preto je taktiež výhodné, keď uvedená selektivita vylučuje účasť A2b-receptora.
Autori vynálezu prekvapivo zistili, že deriváty purínu podía vynálezu inhibujú funkciu neutrofilov a sú selektívnymi agonistami A2a-receptora adenozínu. Tiež môžu vykazovať antagonistickú aktivitu voči A3-receptoru adenozínu. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť k liečeniu všetkých ochorení, u ktorých je indikovaný agonista A2-receptora adenozínu. Je možné je použiť k liečeniu choroby, v ktorej je zahrnuté poškodenie tkaniva vyvolané leukocytmi (napr. neutrofilným granulocytom, eozinofilným granulocytom, bazofilným granulocytom, lymfocytom, makrofágom). Uvedené zlúčeniny sú vhodné ako protizápalové prostriedky pri liečení ochorení respiračného traktu ako je syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obštrukčná pľúcna choroba, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektázia, chronická sinusitis a rhinitis. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež použiť pri liečbe septického šoku, erektilnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroidného protizápalového liečiva alebo psychotickéj poruchy, alebo k hojeniu rán.
Podstata vynálezu
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát, kde
R1 znamená vodík alebo Ci-Cgalkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci~ Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogén alebo kyán;
R2 znamená vodík alebo Ci-Cgalkylovú skupinu;
A znamená Ci-C6alkylénovú skupinu;
R3 znamená i) skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Cj.-C6alkyl, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-Cscykloalkyl, fenyl alebo naftyl, kde uvedený C3-C8cykloalkyl, fenyl a naftyl, sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-Cgalkoxy (Ci~C6) alkyl, R4R4N(Cj-Cg) alkyl, halogén (Ci-Cô) alkyl, fluór (Ci-C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogén, -OR4, kyán, -COOR4, C3-C8cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, alebo -NR4SO2R5, alebo ii) v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, -NR4R4, -OR4, OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4, alebo -NR4COR5, alebo iii) C-pripojený, 4- až llčlenný mono- alebo bicyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíka v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je pripadne na atómu C substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej oxo,
Ci~C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci-C6) alkyl, halogén (Ci~C6) alkyl, fluór (Cx-C6) alkoxy, fluór (C2-C5) alkanoyl, halogén, kyán, -OR6,
01-3804-01-Ma
R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7, alebo -NR6COR7, a pripadne je na atómu N substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cealkoxy(Ci~ C6) alkyl, R6R6N (C2-C6) alkyl, halogén (Ci-C6) alkyl, fluór(C2C5)alkanoyl, R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6, alebo CONR6R6, alebo iv) v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, cez atóm N pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrrolidinyl, pipetidyl, piperazinyl, homopiperazinyl alebo morfolinyl, kde každá z vyššie uvedených skupín je pripadne C-substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-Cgalkoxy (Ci-Cô) alkyl, R4R4N(Ci-C6) alkyl, halogén (Ci-Cô) alkyl, fluór (Ci-Cô) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogén, -OR4, kyán, -COOR4, C3-C8cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, alebo -NR4SO2R5, a uvedená piperazinylová a homopiperazinylová skupina je prípadne N-substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (C2-Cg) alkyl, R4R4N (C2-Ce) alkyl, fluór (Ci-Cô) alkyl, C2-Csalkanoyl, -COOR5, C3-Cecykloalkyl, -SO2R5, -SO2NR4R4, alebo -CONR4R4;
R4 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-Cealkyl, Ca-Cgcykloalkyl alebo fenyl;
R5 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cgalkyl, C3-C8cykloalkyl alebo fenyl;
R6 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-C6alkyl, C3-Cscykloalkyl, fenyl, naftyl alebo het;
R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, C3-C9cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo het;
01-3804-01-Ma m znamená O, 1 alebo 2; a výraz het použitý v definíciách R6 a R7 znamená Cpripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, izoindolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, Ci-Calkoxy, kyán alebo halogén.
Vo vyššie uvedených definíciách substituentov, výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód a výrazy zahrnujúce skupiny ako sú alkyl, alkylén, alkanoyl a alkoxy s potrebným počtom atómov uhlíka môžu byť skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Heterocyklus definovaný pre R3 odsek (iii) môže byť plne aromatický alebo plne alebo čiastočne nasýtený. Výraz C-pripojený použitý v definíciách R3 a het znamená, že skupina je pripojená k susednému atómu cez atóm uhlíka v kruhu. Výraz N-pripojený použitý v definíciách R3 znamená, že skupina je pripojená k susednému atómu cez atóm dusíka v kruhu. Príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, a tercbutyl. Príklady alkoxylových skupín zahrnujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a tercbutoxy. Príklady alkanoylových skupín zahrnujú acetyl a propanoyl. Príklady alkylénových skupín zahrnujú metylén,
1,1-etylén, 1,2-etylén, 1,3-propylén a 1,2-propylén. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnuté v definícii
01-3804-01-Ma heterocyklus pre R3 (iii) zahrnujú pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, izoindolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, a taktiež ich čiastočne alebo plne nasýtené varianty ako je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl a morfolinyl.
Podía druhého aspektu vynálezu vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát, kde R1 znamená vodík alebo Ci-Cgalkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl;
R2 znamená vodík alebo Ci-Cgalkylovú skupinu;
A znamená Ci-Cgalkylénovú skupinu;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, Ca-Cgcykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, amino, -NH(Ci-C6alkyl) alebo -N (Ci~C6alkyl) 2, kde uvedená skupina zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, C3-C8cykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl je prípadne substituovaná jednou alebo viacej skupinami zo skupiny zahrnujúcej Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogén (Ci-C6) alkyl, halogén a kyán;
s výhradou, že v prípade, kedy R3 znamená N-pripojenú, pripadne substituovanú skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrrolidinyl alebo piperidinyl, alebo znamená
01-3804-01-Ma amino, -NH (Ci-C6alkyl) alebo -N (Ci-C6alkyl) 2, tak A znamená C2-Cgalkylénovú skupinu.
Farmaceutický prijatelné soli zlúčenín obecného vzorca (I) zahrnujú adičné soli s kyselinami a ich soliami s bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú z kyselín, ktoré tvoria netoxické soli, ako sú napríklad soli zo skupiny zahrnujúcej hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát.
Vhodné soli s bázami vznikajú s bázami tvoriacimi netoxické soli, ktorých príklady zahrnujú soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté soli a soli s dietanolamínom.
Prehľadná práca týkajúca sa vhodných solí je práca autorov Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín obecného vzorca (I) zahrnujú ich hydráty.
Vynález taktiež zahrnuje zlúčeniny obecného vzorca (I) v ich polymorfných formách.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viacej ďalších asymetrických atómov uhlíka, a preto môžu existovať vo dvoch alebo vo viacej steŕeoizomérnych formách.
Vynález zahrnuje jednotlivé stereoizoméry zlúčenín obecného vzorca (I) a taktiež ich zmesi.
01-3804-01-Ma
Separáciu diastereomérov možno uskutočniť zvyčajnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC stereoizomérne zmesi zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo vhodnej soli alebo jej derivátu. 'Individuálny enantiomér zlúčeniny obecného vzorca (I) je tiež možno pripraviť z odpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, ako spracovaním odpovedajúceho racemátu metódou HPLC s použitím vhodného chirálneho nosiča, alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vzniklých reakciou odpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou, tak ako je to vhodné.
Výhodne R1 znamená Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi.
Výhodne R1 znamená Ci-C6alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi.
Výhodne R1 znamená Ci-C4álkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi.
Výhodne R1 znamená Ci-C2alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 fenylovými substituentmi.
Výhodné R1 znamená fenyletylovú alebo difenyletylovú skupinu.
Výhodne R1 znamená 2,2-difenyletylovú skupinu.
Výhodne R2 znamená H.
01-3804-01-Ma
Výhodne A znamená Ci-C4alkylénovú skupinu.
Výhodne A znamená Ci~C4alkylénovú skupinu s nerozvetveným reťazcom.
Výhodne A znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metylen, ethylén a propylén.
Výhodne A znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metylén,
1,2-etylén a 1,3-propylén.
Výhodne A znamená 1,2-etylénovú skupinu.
Výhodne R3 znamená fenylovú skupinu pripadne substituovanú vyššie uvedeným spôsobom popísaným pre zlúčeninu obecného vzorca (I).
Výhodne R3 znamená fenylovú skupinu.
Výhodne v prípade kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu R3 znamená -NR4R4.
Výhodne v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu R3 znamená -NR4R4 , kde R4 znamená Ci~C6alkylovú skupinu.
Výhodne v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu R3 znamená -N(CH3)2.
Výhodne R3 znamená C-pripojený 5- až 7členný monocyklický heterocyklický kruh obsahujúci v kruhu buď 1 až 4 atómy dusíka alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo 1 atóm síry v kruhu, prípadne substituované spôsobom popísaným vyššie pre uvedenú definici v prípade sloučeniny obecného vzorce (I).
01-3804-01-Ma
Výhodne R3 znamená C-pripojený 5- alebo 6členný monocyklický aromatický heterocyklický kruh obsahujúci v kruhu buď 1 až 4 atómy dusíka alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo 1 atóm síry v kruhu, prípadne substituované spôsobom popísaným vyššie pre uvedenú definíciu v prípade zlúčeniny obecného vzorca (I).
Výhodne R3 znamená C-pripojený 5- alebo 6členný monocyklický aromatický heterocyklický kruh obsahujúci v kruhu 1 až 4 atómy dusíka pripadne substituované spôsobom popísaným vyššie pre uvedenú definíciu v prípade zlúčeniny obecného vzorca (I).
Výhodne R3 znamená C-pripojenú pyridylovú skupinu prípadne substituovanú skupinu zo skupiny zahrnujúcej -OR6, R7, CjC6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N(Ci-C6) alkyl alebo -NR6R6.
Výhodne R3 znamená 2-pyridylovú skupinu.
Výhodne, v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená N-pripojenú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidinyl, piperidyl alebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne C-substituovaná spôsobom popísaným vyššie pre uvedenú definíciu v prípade zlúčeniny obecného vzorca (I).
Výhodne, v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená N-pripojenú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidinyl, piperidyl alebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne C-substituovaná Ci~
C6alkylovou skupinou alebo -OR4.
01-3804-01-Ma
Výhodne, v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidín-l-yl, piperidín-l-yl, 4-izopropylpiperidín-l-yl alebo morfolín-4-yl.
Výhodne, v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená skupinu piperidín-l-yl.
Výhodne -A-R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenetyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-pyridylmetyl, 2(2-pyridyl) etyl, 3- (p'yrrolidín-l-yl) propyl,
2-(piperidín-l-yl)etyl, 2-(4-izopropylpiperidín-l-yl)etyl, alebo 2-(morfolín-4-yl)etyl.
Výhodne -A-R3 znamená 2-(piperidín-l-yl)etyl.
Zvlášť výhodné príklady zlúčenín obecného vzorca (I) sú:
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-Nfenetyl-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -N-[2-(4-izopropyl-l-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[3-
- (pyrrolidín-l-yl)propyl]-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-
- (morfolín-4-yl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid;
01-3804-01-Ma
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-(2-pyridylmetyl)-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(2-pyridyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid; a
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxamid;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možné pripraviť zvyčajnými užívanými spôsobmi ako sú nasledujúce ilustratívne spôsobmi, kde R1, R2, R3 a A, pokial nie je uvedené inak, majú význam uvedený vyššie pre ich významy vo zlúčenine obecného vzorca (I) .
1. Všetky zlúčeniny obecného vzorca (I) je možné pripraviť aminokarbonylačnou reakciou zlúčeniny obecného vzorca (II):
HN‘
HO.
(») i
OH
01-3804-01-Ma kde X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu ako je bróm, jód, -Sn (Ci-Ci2alkyl) 3 alebo CF3SO2O-, výhodne znamená jód, so zlúčeninou obecného (III):
r2nh-a-r3 (iii) v prítomnosti oxidu uhoľnatého a vhodného katalyzátora pre kondenzáciu. Výhodným katalyzátorom je katalyzátor na báze paládia (II), ešte výhodnejšie 1, l'-bis (difenylfosfino) ferrocéndichlórpaládium (II) (prípadne vo forme komplexu v pomere 1:1 s dichlórmetánom). Alternatívne je možné použiť paládium(II)-acetát v prítomnosti vhodného ligandu ako je
1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocén, trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin alebo (R)~, (S)- alebo racemický 2,2'- bis(difenylfosfino)-1, ľ-binaftyl.
V typickom postupe sa reakcia uskutoční v uzatvorenej nádobke v prítomnosti oxidu uhoľnatého pri zvýšenom tlaku, napr. tlaku asi 345 kPa (50 psi), pri zvýšenej teplote, napr. teplote asi 60 °C, vo vhodnom rozpúšťadle, napr.
v tetrahydrofuráne, metanole alebo etanole. Prípadne môže byť prítomná organická báza ako je terciárny amín, napr. trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo 4-metylmorfolín.
Medziprodukty obecného vzorca (II) je možné pripraviť spôsobom znázorneným nižšie vo schéme 1.
01-3804-01-Ma
Schéma 1
kde X má význam vyššie uvedený v definícii pre zlúčeninu obecného vzorca (II) a Ac znamená acetylovú skupinu.
Vo zvyčajnom spôsobe sa zlúčenina obecného vzorca (IV) podrobí reakcii s aminom obecného vzorca RXNH2 v prítomnosti vhodného akceptora kyseliny ako je napr. trietylamin, a vo vhodnom rozpúšťadle ako je napr. acetonitril, pri zvýšenej teplote, ak je to potrebné. Získaný produkt obecného vzorca (V) sa spracuje hydrolýzou k sňatiu chrániacich skupín a získaniu zlúčeniny obecného vzorca (II), kde uvedená hydrolýza sa prevedie zvyčajným spôsobom s použitím vhodnej anorganickej bázy ako je napríklad uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny< vo vhodnom rozpúšťadle ako je napr. metanol, etanol, izopropanol, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, dimetylformamid, acetón, 2-butanón alebo 4-metyl-2-pentanón, prípadne za podmienok zahrnujúcich prítomnosť vody, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, napr. pri izbovej teplote. Alternatívne je možné sňatie chrániacej skupiny uskutočniť s použitím vhodnej aminovej bázy ako je trietylamin, diizopropyletylamín, 4-metylmorfolín, amoniak, metylamín, etylamín alebo
01-3804-01-Ma dimetylamín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, propanol, izopropanol, tetrahydrofurán alebo dichlormetán, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Medziprodukty obecných vzorcov (III) a (IV) sú zlúčeniny buď známe, alebo je možné je pripraviť zvyčajnými spôsobmi.
2. Všetky zlúčeniny obecného vzorca (I) je možné pripraviť deprotekciou zlúčeniny obecného vzorca (VI):
kde R8 a R9, pokial znamenajú samostatné skupiny, znamenajú vhodné chrániace skupiny ako je acetyl alebo benzoyl, alebo pokial sú spojené, znamenajú vhodnú chrániacu skupinu ako je Cj-Cgalkylén, napr. 1,1-dimetylmetylén.
V zvyčajnom prevedení, kde R8 a R9 spoločne znamenajú
1,1-dimetylmetylénovú skupinu, sa zlúčenina obecného vzorca (VI) spracuje s vhodnou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina octová alebo kyselina mravčia, alebo ich zmesi, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla napr.
etanolu, a prípadne za prítomnosti vody. Uvedenú reakciu je
01-3804-01-Ma možno previesť pri zvýšenej teplote ako je teplota spätného toku použitého rozpúšťadla.
Medziprodukty obecného vzorca (VI) je možné pripraviť spôsobom znázorneným vo schéme 2.
Schéma 2
01-3804-01-Ma kde R8 a R9 majú význam uvedený vyššie pre zlúčeninu obecného vzorca (VI) a R10 je vhodná chrániča skupina ako je trialkylsilyl, napr. terc-butyldimetylsilyl, alebo terc-butyldifenylsilyl.
Vo zvyčajnom prevedení sa zlúčenina obecného vzorca (VII) (ktorú je možno pripravít známym spôsobom, napríklad v prevedení, kde R8 a R9 spoločne znamenajú 1,1-dimetylmetylénovú skupinu a R10 znamená terc-butyldimetylsilylovú skupinu) spracuje so zlúčeninou obecného vzorca (XI):
r1nh2 (XI) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napr. metanolu, etanolu, acetonitrilu alebo izopropanolu, prípadne v prítomnosti ďalšieho akceptora kyseliny ako je napr. terciárny amín ako trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo 4metylmorfolín. Reakcia sa výhodne uskutoční pri zvýšenej teplote ako je teplota spätného toku rozpúšťadla.
Pripravenú zlúčeninu obecného vzorca (VIII) je potom možné spracovať s jódom vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán pri zvýšenej teplote napr. pri asi 50 °C a získa sa tak jódovaná zlúčenina obecného vzorca (IX).
Zlúčeninu obecného vzorca (IX) je možno previesť aminokarbonyláciou na amid obecného vzorca (X) v prítomnosti amínu obecného vzorca (III) a oxidu uhoľnatého za podmienok podobných podmienkam popísaným v spôsobe 1 pre prípravu
01-3804-01-Ma zlúčeniny obecného vzorca (I) zo zlúčeniny obecného vzorca (II) ·
Selektívnym odstránením skupiny R10 za vhodných podmienok deprotekcie sa potom získa zlúčenina obecného vzorca (VI). Ak R10 označuje terc-butyldimetylsilylovú skupinu, reakciu je možno uskutočniť s použitím vhodného zdroja fluoridových iónov ako je tetrabutylamónium-fluorid alebo fluorovodík/pyridín, vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril alebo tetrahydrofurán pri izbovej teplote.
3. Všetky zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno pripraviť deprotekciu zlúčeniny obecného vzorca (XII):
kde R11, R12 a R13 znamenajú vhodné chrániace skupiny. Ak R11, R12 a R13 znamenajú samostatné skupiny, ich príklady zahrnujú acetyl alebo benzoyl. Alternatívne R12 a R13 môžu byť spojené, kde príkladom spojenej skupiny je 1,1-dimetylmetylén.
Je možno použiť zvyčajné podmienky deprotekcie, v závislosti od podstaty chrániacich skupín určených k sňatiu.
V typickom príklade, kde R11, R12 a R13 každý znamenajú acetylovú skupinu, je možnô deprotekciu uskutočniť za použitia obdobných podmienok ako sú podmienky popísané pre konverziu
01-3804-01-Ma zlúčeniny obecného vzorca (V) na zlúčeninu obecného vzorca (II) ·
Deprotekciu zlúčeniny obecného vzorca (XII) na zlúčeninu obecného vzorca (I) je možno taktiež uskutočniť in situ po konverzii zlúčeniny obecného vzorca (XIII) na zlúčeninu obecného vzorca (XII) ako je popísané nižšie. V tomto prípade, kde R11, R12 a R13 každý znamená acetylovú skupinu sa výhodne k deprotekcii použije anorganická báza, napr. reakčná zmes obsahujúca zlúčeninu obecného vzorca (XII) sa spracuje s vodným roztokom hydroxidu sodného v 1,2-dimetoxyetáne pri 520 °C.
Zlúčeninu obecného vzorca (XII) je možno pripraviť spôsobom znázorneným vo schéme 3.
Schéma 3
Schéma 3 (pokračovanie)
I
01-3804-01-Ma
01-3804-01-Ma x
Schéma 3 (pokračovanie)
I i
r í
kde R14 'znamená vhodnú chrániacu skupinu, napr. tetrahydro-2H-pyrán-2-yl, a R15 a R16 každý znamená Ci-Cíalkylovú skupinu, napríklad metyl alebo etyl.
Zlúčeninu obecného vzorca (XIV) je možno chrániť vhodnou chrániacou skupinou R14 zavedenou za zvyčajných podmienok.
Napríklad, keď R14 znamená skupinu tetrahydro-2H-pyrán-2-yl, chránenú zlúčeninu je možno získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca (XIV) s 2,3-dihydropyránom vo vhodnom rozpúšťadle ako je etyl-acetát, toluén, dichlórmetán, dimetylformamid, tercbutyl(metyl)éter, diizopropyléter, tetrahydrofurán alebo acetonitril, v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová alebo pyrídium-ptoluénsulfonát, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Výhodne sa reakcia uskutoční v etyl-acetáte s použitím kyseliny p-toluénsulfónovej.
01-3804-01-Ma
Spracovaním zlúčeniny obecného vzorca (XV) so zlúčeninou obecného vzorca (XI) iVNIh (XI) vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo izopropanol, a v prítomnosti vhodného akceptora kyseliny ako je terciárny amín, napr. trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo 4-metylmorfolín, pri teplote až do teploty spätného toku rozpúšťadla sa pripraví zlúčenina obecného vzorca (XVI).
Zlúčeninu obecného vzorca (XVI) je možno uskutočniť na tioéter obecného vzorca (XVIII) spracovaním s Ci-Cítioalkoxidom sodným alebo draselným vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo Nmetylpyrrolidín-2-ón, výhodne pri zvýšenej teplote, napr. pri 100 °C.
Oxidáciu tioéteru obecného vzorca (XVIII) možno uskutočniť s použitím vhodného oxidačného prostriedku ako je Oxon (chránená značka) (peroxosíran draselný), dimetyldioxíran, kyselina m-chlórperbenzoová alebo kyselina peroxooctová, vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, acetón alebo dichlórmetán alebo ich zmesi, prípadne v prítomnosti bázy ako je hydrogenuhličitan sodný. Pripravený sulfón obecného vzorca (XIX) je potom možné spracovať s vhodným zdrojom kyanidových iónov ako je kyanid draselný, kyanid zinočnatý, kyanid sodný alebo kyanid meďnatý, vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidín-2-ón, tetrahydrofurán alebo acetonitril, výhodne pri zvýšenej teplote, kde uvedeným spôsobom sa získa nitril obecného vzorca
01-3804-01-Ma (XVII).
Priamu konverziu zlúčeniny obecného vzorca (XVI) na nitril obecného vzorca (XVII) je možno previesť jej spracovaním s vhodným zdrojom kyanidových iónov ako je kyanid draselný, kyanid zinočnatý, kyanid sodný alebo kyanid meďnatý, vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidín-2-ón, tetrahydrofurán alebo acetonitril, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) alebo octan paládnatý v spojení s vhodným ligandom ako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfín, 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocén alebo (R)-, (S)- alebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-binaftyl, a v prítomnosti vhodnej bázy ako je terciárny amín, napr. trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo 4-metylmorfolín. Reakciu je možno uskutočniť pri teplotách až do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla a prípadne v atmosfére inertného plynu napr. argónu pod tlakom. Reakciu je možno taktiež uskutočniť s použitím vhodného zdroja kyanidových iónov ako je kyanid sodný alebo draselný, vo vhodnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo N-metylpyrrolidín-2-ón, pri teplote od 20 do 120 °C.
Deprotekciou zlúčeniny obecného vzorca (XVII) za zvyčajne používaných podmienok volených v závislosti od chrániacej skupiny určenej k sňatiu, je možno pripraviť zlúčeninu obecného vzorca (XXIII) . V prípade, kedy R14 znamená tetrahydro-2H-pyrán-2-ylovú skupinu, deprotekciu je možno uskutočniť za kyslých podmienok zahrnujúcich použitie vhodnej kyseliny, napr. kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny sírovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny
01-3804-01-Ma gáforsulfónovej, a výhodne v alkoholovém rozpúšťadle ako je napr. etanol alebo izopropanol, ktoré môžu pripadne obsahovať vodu, zvyčajne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Nitril obecného vzorca (XXIII) možno alkalický hydrolyzovať na kyselinu obecného vzorca (XXIV) s použitím anorganickej bázy napr. hydroxidu litneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vodnom roztoku Ci-C4alkoholového rozpúšťadla ako je metanol, etanol, izopropanol alebo lieh pre priemyslové použitie denaturovaný metylalkoholom.
Kyselinu obecného vzorca (XXIV) je možno previesť na amid obecného vzorca (XIII) konvenčným spôsobom pre syntézu peptidov napr. aktiváciou kyseliny s použitím vhodného prostriedku, prípadne v prítomnosti katalyzátora, a s následným spracovaním aktivovaného medziproduktu s amínom obecného vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné aktivačné prostriedky zahrnujú N,Nr-karbonyldiimidazol, tionylchlorid, oxalylchlorid alebo fosfor oxychlorid, vhodné rozpúšťadlá zahrnujú tetrahydrofurán, dimetylformamid, etyl-acetát, acetonitril, toluén, acetón alebo dichlórmetán. Alternatívne je možno získať aktivovanú kyselinu spracovaním s 1—(3— dimetylamino-propyl) -3-etylkarbodiimid-hydrochloridom alebo dicyklohexylkarbodiimidom a ľhydroxy-7-azabenzotriazolom alebo ľhydroxybenzotriazolom hydrátom, s následným spracovaním s amínom obecného vzorca (III) v prítomnosti akceptora kyseliny ako je 4-metylmorfolín, trietylamín alebo N-etyl-diizopropylamín, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, etyl-acetát, acetonitril, toluén, acetón alebo dichlórmetán, za zisku amidu obecného vzorca (XIII). Alternatívne je možné kyselinu spracovať s benzotriazoľľ -yloxytris(pyrrolidino)fosfónium-hexafluórfosfátom, brómtris
01-3804-01-Ma pyrrolidinofosfónium-hexafluórfosfátom alebo 2-chlór-l-metylpyridínium-jodidom a amínom obecného vzorca (III) v prítomnosti akceptora kyseliny ako je 4-metylmorfolinz trietylamín alebo N-etyldiizopropylamin, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, etyl-acetát alebo dichlormetán, za výťažku amidu obecného vzorca (XIII).
Zlúčeninu obecného vzorca (XIII) je možno previesť na
zlúčeninu obecného vzorca (XII) reakciou so zlúčeninou obecného vzorca (XXVIII):
rt .
OR” J*™1*
kde Y znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu ako je acetoxy, benzoyloxy, metoxy alebo halogén, napr. chlór, a R11, R12 a R13 znamenajú vhodné chrániace skupiny ako sú skupiny popísané vyššie pre zlúčeninu obecného vzorca (XII), v prítomnosti vhodnej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny napr. trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu. Reakciu je možno previesť s použitím zlúčeniny obecného vzorca (XXVIII) vo forme 2Ralebo 2S-diastereoméru alebo ako jej epimérnej zmesi. Zvyčajne sa reakcia uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v 1,2dimetoxy-etáne, dichlórmetáne, acetonitrile, 1,1,1trichlóretáne alebo toluéne, alebo v ich zmesiach, kde zlúčenina obecného vzorca (XIII) sa najskôr spracuje in situ s vhodným silylačným prostriedkom ako je napr. trimetylsilyltrifluórmetán-sulfonát, N, 0bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetylsilylchlorid alebo
01-3804-01-Ma hexametyldisilazán, a ešte len potom sa pridá zlúčenina obecného vzorca (XXVIII). Uvedenú reakciu je možno uskutočniť pri vyšších teplotách.
Zlúčeninu obecného vzorca (XXVIII) je možno pripraviť zvyčajnými známymi spôsobmi.
Nitril obecného vzorca (XVII) je možno previesť na ester obecného vzorca (XX) spracovaním s katalytickým množstvom alebo s prebytkom odpovedajúceho Ci~C4alkoxidu sodného alebo draselného ako je metoxid alebo etoxid draselný, v odpovedajúcom C1-C4alkoholovom rozpúšťadle s následným spracovaním s vhodnou kyselinou ako je vodná kyselina chlorovodíková.
Ester obecného vzorca (XX) je možno previesť na amid obecného vzorca (XXI) spracovaním s amínom obecného vzorca (III), prípadne vo vhodnom rozpúšťadle ako je 1,2-dimetoxyetán alebo 2-metoxyetyléter. Reakciu je možno previesť pri zvýšenej teplote a tlaku.
Amid obecného vzorca (XXI) je možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca (XIII) deprotekciou za zvyčajných podmienok závislých od druhu chrániacej skupiny určenej k sňatiu. V prípade, že R14 znamená skupinu tetrahydro-2H-pyrán-2-yl, deprotekciu je možno uskutočniť za kyslých podmienok vo vhodnom rozpúšťadle, zvyčajne s použitím kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina trichlóroctová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina gáforsulfónová, v alkoholovom rozpúšťadle napríklad v izopropanole, ktoré môže prípadne
01-3804-01-Ma obsahovať vodu. Reakciu je možno previesť pri zvýšených teplotách.
Zlúčeninu obecného vzorca (XVII) je možno previesť na kyselinu obecného vzorca (XXII) za bázických podmienok, napr. s použitím anorganickej bázy napr. hydroxidu litneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vodnom roztoku Ci-C4alkoholového rozpúšťadla ako je metanol, etanol, izopropanol alebo lieh pre priemyslové použitie denaturovaný metylalkoholom. Reakcia sa výhodne uskutoční pri zvýšenej teplote.
Kyselinu obecného vzorca (XXII) je možno previesť na amid obecného vzorca (XXI) za podmienok obdobných ako sú podmienky popísané pre konverziu zlúčeniny obecného vzorca (XXIV) na zlúčeninu obecného vzorca (XIII).
Ester obecného vzorca (XX) je možno previesť na kyselinu obecného vzorca (XXII) za bázických podmienok, napr.
s použitím anorganickej bázy ako je hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vodnom rozpúšťadle obsahujúcom etanol, metanol, izopropanol, butanol, lieh pre priemyslové využitie denaturovaný metanolom,tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo 1,2-dimetoxyetán, prípadne pri zvýšenej teplote.
Zlúčeninu obecného vzorca (XVI) je možno previesť na ester obecného vzorca (XX) alkoxykarbonyláciou s použitím oxidu uhoľnatého, Ci~C4alkoholu, vhodného paládiového katalyzátora, prípadne s použitím ďalšieho vhodného rozpúšťadla, a vhodnej bázy ako je terciárny amín. V typickej reakcii sa použije katalytické množstvo octanu paládnatého spoločne s vhodným ligandom ako je 1,1'01-3804-01-Ma bis(difenylfosfino)ferrocén, trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin alebo (R)-, (S)- alebo racemický 2, 2'-bis (difenylfosfino)-1,1'binaftyl, vhodný Ci-C4alkohol ako je metanol, etanol, 1propanol, izopropanol alebo 1-butanol, a terciárna aminová báza ako je trietylamin, N-etyldiizopropylamin alebo 4metylmorfolin a oxid uholnatý sa použije pri zvýšenej teplote a tlaku.
Zlúčeninu obecného vzorca (XVI) je možno previesť na kyselinu obecného vzorca (XXII) hydroxykarbonyláciou s použitím oxidu uhoľnatého, vhodného paládiového katalyzátora a vhodnej bázy v prostredí obsahujúcom vodu. V typickom prevedení sa použije katalytické množstvo octanu paládnatého spoločne s vhodným ligandom ako je 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocén, trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfin alebo (R)-, (S)- alebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, ľbinaftyl, báza ako je .hydroxid alkalického kovu napr. hydroxid sodný alebo terciárny amín a voda, spoločne s vhodným s vodou miešatelným rozpúšťadlom ako je metanol, etanol, 1-propanol, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dimetylformamid alebo izopropanol, v atmosfére oxidu uhoľnatého pri zvýšenej teplote a tlaku.
Zlúčeninu obecného vzorca (XVI) je možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca (XXI) aminokarbonyláciou s použitím oxidu uhoľnatého, amínu obecného vzorca (III), vhodného paládiového katalyzátora a vhodného rozpúšťadla, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy. V typickom prevedení sa použije katalytické množstvo octanu paládnatého spoločne s vhodným ligandom ako je 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferrocén, trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfin alebo (R)-, (S)- alebo racemický 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, l'-binaftyl, rozpúšťadlo ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, 1,2-dimetoxyetán,
01-3804-01-Ma etyl-acetát, N-metyl-2-pyrrolidinón, terc-butyl(metyl)éter alebo diizopropyléter, terciárna aminová báza ako je trietylamin, N-etyldiizopropylamin alebo 4-metylmorfolín, v atmosfére oxidu uhoľnatého pri zvýšenej teplote a tlaku.
4. Všetky zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno pripraviť reakciou zlúčeniny obecného vzorca (XXV):
^r’
ΗΝΓ
(XXV) kde R17 znamená H alebo vhodnú ester-tvoriacu skupinu ako je Ci~C4alkyl alebo benzyl, s amínom obecného vzorca (III), a ak R17 znamená vodík, v prítomnosti vhodného prostriedku pre peptidovú syntézu, za zvyčajných podmienok v typickom prevedení sa zložky reakcie spoločne zohrievajú, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla ako je 1,2-dimetoxyetán alebo 2-metoxyetyléter, pri zvýšenej teplote, napr. pri teplote.od 60 do 120 °C a prípadne pod tlakom.
Zlúčeninu obecného vzorca (XXV) je možno pripraviť spôsobom znázorneným vo schéme 4.
Schéma 4
01-3804-01-Ma .00011)
(xxv) kde R17 znamená vhodnú ester-tvoriacu skupinu ako je Ci-C4alkyl alebo benzyl, a R11, R12 a R13 znamenajú vhodné chrániace skupiny popísané vyššie pre zlúčeninu obecného vzorca (XXVIII).
V typickom spôsobe sa nitril obecného vzorca (XXIII) prevedie na ester obecného vzorca (XXVII) za bázických podmienok napr. s pôužitím Ci-C4alkoxidu ako je metoxid alebo etoxid sodný alebo draselný, v odpovedajúcom Ci-C4alkanolovom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, pri teplote v rozmedzí od izbovej teploty do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, s následným spracovaním s vhodnou kyselinou ako je vodná kyselina chlorovodíková.
Ester obecného vzorca (XXVII) je možno previesť na
01-3804-01-Ma zlúčeninu obecného vzorca (XXVI) reakciou so zlúčeninou obecného vzorca (XXVIII) za podmienok obdobných ako sú podmienky popísané pre konverziu zlúčeniny obecného vzorca (XIII) na zlúčeninu obecného vzorca (XII).
Zlúčeninu obecného vzorca (XXVI) je možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca (XXV) za podmienok obdobných ako sú podmienky popísané pre konverziu zlúčeniny obecného vzorca (XII) na zlúčeninu obecného vzorca (I) ako je s použitím uhličitanu sodného v metanole pokiaľ R11, R12 a R13 každý znamená acetylovú skupinu. Kyselinu obecného vzorca (XXV) (R17=H) je možno pripraviť z odpovedajúceho esteru zvyčajnými spôsobmi.
Všetky vyššie uvedené reakcie a prípravy nových východzích zlúčenín použitých v predchádzajúcich spôsoboch sa uskutočnia známymi spôsobmi a vhodné reagencie a reakčné podmienky pre uskutočnenie reakcií alebo príprav taktiež ako spôsoby izolácie požadovaných produktov budú pracovníkom v odbore známe a na základe literárnych odkazov a príkladov a príprav uvedených v tejto prihláške zrejmé. Najmä spôsoby pre zavedenie a sňatie chrániacich skupín sú spôsoby v odbore dobre známe, napr. spôsoby popísané v práci autorov Greene a sp., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.vydanie, John Wiley & Sons Ltd.
Farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno pripraviť ľahkým spôsobom, ktorý zahrnuje vzájomné zmiešanie roztoku zlúčeniny obecného vzorca (I) s roztokom požadovanej kyseliny alebo bázy, tak ako je to vhodné. Soľ sa môže z roztoku zrážať a potom je možno ju oddeliť filtráciou alebo je možno ju izolovať odparením rozpúšťadla.
01-3804-01-Ma
Protizápalové vlastnosti zlúčenín obecného vzorca (I) sú preukázané ich schopnosťou inhibovať funkciu neutrofilných granulocytov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu voči A2areceptoru. Uvedená schopnosť sa hodnotí stanovením vlastností zlúčeniny vo stanovení, pri ktorom sa meria tvorba peroxidu neutrofilnými granulocytmi po aktivácii fMLP. Neutrofily sa izolujú z ludskej periférnej krvi s použitím dextránovej sedimentácie s následným odstredením s použitím roztoku Ficoll-Hypaque. Prípadná kontaminácia erytrocytmi v granulocytovej pelete sa odstráni lýzou s ladovo chladnou destilovanou vodou. Tvorba peroxidu v neutrofíloch sa indukuje fMLP v prítomnosti aktivačnej koncentrácie cytochalazínu B. Vo stanovení sa použije adenozíndeamináza k odstráneniu všetkého endogénne vzniklého adenozínu, ktorý by mohol potláčať tvorbu peroxidu. Účinok hodnotenej zlúčeniny na fMLP-indukovanú odozvu bol sledovaný kolorimetricky na základe redukcie cytochrómu C obsiahnutého v pufri pre stanovenie. Účinnosť zlúčenín bola hodnotená ich koncentráciami poskytujúcimi 50% inhibíciu (IC50) vo zrovnaní s kontrolnou odozvou na fMLP.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno podávať samé, ale všeobecne sa podávajú vo zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom zvoleným na základe predpokladaného spôsobu podania a štandardnej farmaceutickej praxe.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno napríklad podávať orálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet, toboliek, ovúl, tinktúr, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizujúce prísady alebo farbivá/ a môžu byť vo forme prípravkov s okamžitým, oddialeným, predĺženým, pulzným alebo riadeným uvoľňovaním.
01-3804-01-Ma
Tablety môžu obsahovať prísady ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín, prostriedky podporujúce rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), sodná sol glykolátu škrobu, sodná sol kroskarmelózy a niektoré komplexné kremičitany, a spojivá pre granuláciu ako je polyvinylpyrrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho môžu tablety obsahovať klzné prostriedky ako je stearan horečnatý, kyselina stearová glyceryl-behenát a mastenec.
Tuhé kompozície podobného typu je možno taktiež použiť ako náplne do želatínových toboliek. Výhodné prísady pre vyššie uvedený účel zahrnujú laktózu, škrob, celulózu, mliečny cukor alebo polyetylénglykol o vysokej molekulovej hmotnosti. Pri príprave vodných suspenzií a/alebo tinktúr je možno zlúčeniny obecného vzorca (I) spojovať s rôznymi sladidlami a aromatižujúcimi prostriedkami, farebnými zložkami alebo farbivami, emulgátormi a /alebo suspendačnými prostriedkami a s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerín a ich kombinácie.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno taktiež podávať parenterálne, napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo môžu byť podávané infúznymi spôsobmi. Parenterálne formy sú najvhodnejšie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky, napríklad potrebné množstvo solí alebo glukózy k izotonizácii roztoku na hodnotu zhodnú s krvou. Vodné roztoky by mali.byť, ak je to
01-3804-01-Ma žiaduce vhodne pufrované (výhodne na hodnotu pH 3 až 9) .
Príprava vhodných parenterálnych prípravkov za sterilných podmienok je ľahko realizovateľná štandardnými spôsobmi farmaceutickej technológie známymi v odbore.
Denná dávka zlúčenín obecného vzorca (I) pre orálne a parenterálne podanie sa bude zvyčajne pohybovať od 0,01 do 100 mg/kg, výhodne od 0,1 do 100 mg/kg (v jednej alebo v rozdelených dávkach).
Tablety alebo tobolky obsahujúce zlúčeninu obecného vzorca (I) môžu teda obsahovať od 5 do 500 mg účinnej zlúčeniny pre podanie jednej alebo dvoch alebo viacej jednotiek týchto foriem naraz tak, ako je to žiadúce. Skutočnú dávku najvhodnejšiu pre jednotlivého pacienta stanoví v každom prípade lekár, a uvedená dávka sa bude líšiť v závislosti od veku, hmotnosti a odozvy konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú vztiahnuté na priemerný prípad. Môžu však samozrejme existovať jednotlivé prípady, kedy budú pripadať v úvahu dávky vyššie alebo nižšie ako sú dávky uvedené vyššie, a aj tieto dávky vynález zahrnuje.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno taktiež podávať intranazálne alebo inhalačné a vhodne sa podávajú pomocou inhalačného prístroja na suché prášky alebo vo forme aerosólu získavaného z tlakovanej nádobky, pumpy, ako postrek, z atomizéra alebo z rozprašovača, s použitím alebo bez použitia vhodného hnacieho plynu ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, hydrofluóralkán ako je 1,1,1,2tetrafluóretán (HFA 134A (chránená značka)] alebo
1, 1, 1,2,3, 3, 3-heptafluórpropán (HFA 227EA [chránená značka]), oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade aerosólov
01-3804-01-Ma z tlakových nádobiek je možné prípravok dávkovať dávkovacím ventilom. Tlaková nádobka, pumpa, postrek, atomizér alebo rozprašovač môžu obsahovať ako prostriedok k aplikácii roztok účinnej zlúčeniny, získaný napr. s použitím zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla,^ a okrem toho ďalej klzný prostriedok napr. sorbitan-trioleát. Tobolky a patrónky (vyrobené napríklad z želatíny) pre použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu byť vo forme obsahujúcej práškovítú zmes zlúčeniny obecného vzorca (I) a vhodného práškového základu ako je laktóza alebo škrob.
Aerosól alebo prípravky vo forme suchého prášku sú výhodne usporiadané tak, aby jedna odmeraná dávka pre podanie pacientovi alebo jedno fuknutie obsahovala od 120 do 4000 pg zlúčeniny obecného vzorca (I). Celková denná dávka pri použití aerosólu je v rozmedzí od 20 pg do 20 mg, a je možno ju podať v jednej dávke alebo zvyčajnejšie v rozdelených dávkach podaných v priebehu dňa.
Alternatívne je možno zlúčeniny obecného vzorca (I) podávať vo forme čapíka alebo pesaru, alebo je možno je aplikovať topicky vo forme omývadla, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno taktiež podávať transdermálne, napríklad pomocou náplasti na kožu.
Pre topickú aplikáciu na kožu je možno zlúčeniny obecného vzorca spracovať vo forme vhodnej masti obsahujúcej aktívnu zlúčeninu v suspendovanej alebo rozpustenej forme, napríklad vo forme zmesi z jednej alebo viacej nasledujúcich zložiek: minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulgujúci vosk a vodu. Alternatívne je možno je spracovať do formy vhodného omývadla alebo krému, kde uvedené zlúčeniny sú suspendované
01-3804-01-Ma alebo rozpustené v jednej alebo vo viacej z nasledujúcich zložiek: minerálny olej, sorbitan monostearát, polyetylénglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno taktiež použiť vo forme kombinácie s cyklodextrínom. O cyklodextrine je známe, že tvorí inkluzívne a neinkluzívne komplexy s molekulami liečiv. Tvorbou komplexu liečivo-cyklodextrín je možno modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biologickú dostupnosť a/alebo stabilitné vlastnosti liečivej zložky. Komplexy liečivo-cyklodextrín sú obecne vhodné pre väčšinu liekových foriem a väčšinu spôsobov podávania. Alternatívnym spôsobom voči priamemu spracovaniu liečiva do komplexu s cyklodextrínom je použitie cyklodextrínu ako pomocnej prísady, napr. ako nosiča, riedidla alebo solubilizátora. Najbežnejší je použitie alfa-, beta- a gama-cyklodextrínov, kde vhodné príklady sú popísané vo WO-A-91/11172, WO-A94/02518 a WO-A-98/55148.
Je nutné si uvedomiť, že všetky údaje vztiahnuté k liečeniu sú vztiahnuté k liečeniu zahrnujúcemu liečenie kuratívne, paliatívne a profylaktické.
Vynález teda poskytuje:
i) zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnú sol alebo jej solvát;
ii) spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu;
01-3804-01-Ma iii) farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát a farmaceutický prijateľnú prísadu, nosič alebo riedidlo;
iv) zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ solvát alebo kompozície, ktoré uvedené zložky obsahujú, pre použitie ako liečivo;
v) použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú, pre prípravu liečiva majúceho agonistickú účinnosť na A2a-receptor;
vi) použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú, pre prípravu protizápalového prostriedku;
vii) použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú, pre prípravu liečiva pre liečenie respiračného ochorenia;
viii) použitie podľa odseku (vii), kde uvedené ochorenie je zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astmu, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a rhinitis;
ix) použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú, pre prípravu liečiva pre
01-3804-01-Ma liečenie septického šoku, erektilnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroidného protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo k hojeniu rán;
x) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka, pomocou agonistu A2a-receptora, ktorý zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jéj farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú;
xi) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení zápalovej choroby, ktorý zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú;
xii) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení respiračnej choroby, ktorý zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú;
xiii) spôsob podľa odseku (xii), kde uvedená choroba je choroba zvolená zo skupiny, ktorá zahrnuje syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis,
01-3804-01-Ma chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astmu, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a rhinitis;
xiv) spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe septického šoku, erektilnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorení periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenie gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroidného protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo k hojeniu rán, kde uvedený spôsob zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozícií, ktoré uvedené zložky obsahujú; a xv) niektoré nové medziprodukty.
Prípravu zlúčenín podľa vynálezu znázorňujú nižšie uvedené príklady.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
OH
Roztok (2R,3R,4S,5R)—2—{6—[ (2,2-difenyletyl)amino]-2-jód-9H-purín-9-yl}-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-3, 4-diolu (5 g, 8,7 mmol) (príprava 2), 1, l'-bis (difenylfosfino)ferrocéndichlórpaládia(II) (komplex 1:1 s dichlórmetánom) (0,7 g, 0,9 mmol), a 1-(2-aminoethyl)piperidín (3,4 g, 26,5 mmol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (250 ml) sa zohrieva pri 60 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého pri tlaku 345 kPa (50 psi) v uzatvorenej nádobke 24 hodín. Potom sa zmes ochladí, sfiltruje sa cez vrstvu Arbocelu (chránená značka), a filtrát sa zriedi tetrahydrofuránom (150 ml) a etyl-acetátom (400 ml). Získaný roztok sa premyje vodou (3x300 ml), a organická fáza sa extrahuje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej 2 mol/l (50 ml). Kyslá vodná fáza sa premyje etyl-acetátom (20 ml) a hodnota pH sa potom upraví prídavkom 0,88 vodného roztoku amoniaku na hodnotu > 7. Potom sa pridá etyl-acetát (100 ml) a zmes sa mieša 10 minút, kedy počas uvedenej doby sa vytvorí biely tuhý produkt. Tento tuhý produkt sa odfiltruje, postupne sa premyje vodou a etyl-acetátom a vysušením za zníženého tlaku pri 70 °C sa vo forme bieleho tuhého produktu získa
01-3804-01-Ma titulná zlúčenina (2,8 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,50 (1H, br s), 8,35 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90 (1H, br s), 4,70-4,60 (2H, m), 4,40-4, 30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (2Hr m),
3,50-3,40 (2H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,30 (4H, br s), 1,401,20 (6H, m).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 602
Analýza: Nalezené C, 63,61; H, 6,51; N, 16,26 % ; pre C32H39N7O5 vypočítané C, 63, 88; H, 6,53; N, 16,30 %.
Príklad 2
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-N-fenetyl-9H-purín-2-karboxamid
Roztok 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-N-fenetyl-9H-purín-2-karboxamidu (0,58 g, 0,91
01-3804-01-Ma mmol) (príprava 7) a kyseliny mravčej (0,5 ml) vo zmesi kyseliny octovej a vody (1:1 obj./obj., 25 ml) sa zohrieva pri teplote spätného 1 hodinu. Zmes sa potom ochladí a zalkalizuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH
8. Vzniklá zrazenina sa odfiltruje a získa sa tak surový produkt. Prečistením tohto tuhého produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (90:10:1,5 objemovo) sa získa tuhá hmota, ktorá sa trituruje s dietyléterom, sfiltruje sa a vysušením sa získa vo forme tuhého produktu titulná zlúčenina (186 mg).
^-NMR (300 MHz, CDC13 + DMS0-d6) Ô: 7,70-7,92 (2H, m),
6.90- 7,21 15H, m), 6,23 (1H, br s), 5,76 (1H, br s), 5,36-5,63 (1H, br s), 4,82 (2H, m), 4,18-4,38 (3H, m), 4,14 (1H, s),
3.90- 4,13 (2H, br s), 3,82 (1H, d), 3,66 (1H, d), 3,56 (2H, q), 2,76 (2H, t).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 595
Analýza: Nalezené C, 66,11; H, 5,82; N, 14,01 % ; pre C33H34N6O5.0,25H2O vypočítané C, 66,16; H, 5,76; N, 14,03 %.
Príklad 3
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(4-izopropyl-l-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
2-(4-izopropyl-l-piperidyl)etylamín (príprava 20) (100 mg, 0,6 mmol) sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu surového produktu sa pridá dietyléter (2 ml). Potom sa rozpúšťadlo po usadení zleje a gumovitý zvyšok sa potom trituruje s etyl-acetátom (2 ml). Biely tuhý zvyšok sa odfiltruje a vysušením sa získa titulná zlúčenina (59 mg).
^-NMR (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,40 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3, 90, 3/80 (2H, AB systém), 3,60 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (3H, m) , 1,05 (1H, m) , 0,90 (6H, d) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 644
Príklad 4
01-3804-01-Ma
9-[2R, 3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[3-(pyrrolidín-1yl)propyl]-9H-purín-2-karboxamid
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
N-(3-aminopropyl)pyrrolidínu (0,25 ml, 1,95 mmol), sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu surového produktu sa pridá dietyléter (2 ml). Potom sa rozpúšťadlo po usadení zleje a gumovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlormetánu:metanolu (80:20 v objemových dieloch). Trituráciou s dietyléterom sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (34 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (IH, br s), 7,40-7,05 (10H, m), 6,05 (IH, d), 4,60 (IH, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (IH, m), 3,90, 3,80 (2H, AB systém), 3,50 (2H, m), 2,60 (6H,
m) , 1,90-1,80 (6H, m) .
01-3804-01-Ma
LRMS (termospray): m/z [MH+] 602
Príklad 5
9-[2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(morfolín-4-yl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid
ÓH
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
N-(2-aminoetyl)morfolínu (0,25 ml, 1,9 mmol), sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu titulnej zlúčeniny sa pridá dietyléter (2 ml), titulná zlúčenina sa odfiltruje a vysuší (68 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) Ô: 8,50 (1H, br s), 8,40 (1H, s),
7, 40-7,20 (10H, m), 6,00 (2H, d), 4, 65-4, 60 (2H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,60-3,40 (6H, m), 2,60-2,50 (3H, m),
2,40-2,35 (4H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 604
01-3804-01-Ma
Príklad 6
9- [2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl] -6- [ (2,2-difenyletyl) amino] -N- (2-pyridylmetyl) -9H-purín-2-karboxamid
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
2-(aminometyl)pyridínu (0,25 ml, 2,4 mmol), sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu surového produktu sa pridá dietyléter (2 ml). Potom sa rozpúšťadlo po usadení zleje a gumovitý zvyšok sa trituruje s etyl-acetátom (2 ml). Biely tuhý zvyšok sa odfiltruje a jeho vysušením sa získa titulná zlúčenina (73 mg).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,15 (1H, m), 8,50-8, 40 (2H,
m) , 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 5,95 (1H,
d), 5,45 (1H, br s), 5,20 (1H, br s), 5,10 (1H, br s), 4,70-
4,50 (4H, m) , 4,30 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,70-
3,50 (2H, m) .
01-3804-01-Ma
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 582
Príklad 7
9-[2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(2-pyridyl)-etyl]9H-purin-2-karboxamid
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl] -6- [(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a 2-(2-aminoetyl)pyridínu (0,25 ml, 2,1 mmol), sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu surového produktu sa pridá dietyléter (2 ml). Potom sa rozpúšťadlo po usadení zleje a gumovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu:metanolu (95:5 v objemových dieloch). Trituráciou s dietyléterom sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (49 mg) .
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (2H, m), 7,70 (1H, m),
7,40-7,10 (12H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, m),
4,35 (3H, m), 4,15 (1H, m), 3, 95-3, 70 (4H, m), 3,10 (2H, m).
01-3804-01-Ma
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 596
Príklad 8
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-N-[2-dimetylamino)etyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxamid
Zmes metyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydro furán-2-yl] -6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 18) (92 mg, 0,18 mmol) a
N,N-dimetyletyléndiamínu (0,25 ml, 2,3 mmol), sa zohrieva v atmosfére dusíka 75 minút pri 120 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu a k vyzrážaniu surového produktu sa pridá dietyléter (2 ml). Potom sa rozpúšťadlo po usadení zleje a gumovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu:metanolu:koncentrovaného vodného amoniaku (90:10:1 v objemových dieloch). Trituráciou s dietyléterom sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (51 mg) .
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,50 (1H, br s), 8,20 (1H, s),
7,30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, br s), 5,90 (1H, m), 4,70 (1H,
01-3804-01-Ma
m), 4, 40-4, 30 (3H, m), 4,20 (1H, m); 4,00 (2H, m), 3,40 (2H,
m), 2,50 (2H, m), 2,15 (6H, s).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 562
Príklad 9
9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro furán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-pipetidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
K miešanému roztoku 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranozyl)-9H-purín-purin-2-karboxamidu (s predpokladaným obsahom 310 g, 0,426 mol) (príprava 24) a 1,2-dimetoxyetánu (1600 ml) sa pridá počas 45 minút za chladenia ľadom vodný roztok hydroxidu sodného 5 mol/1 (640 ml, 3,2 mol). Získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa vrstvy rozdelia. Miešaná organická fáza sa potom zriedi za chladenia deionizovanou vodou (1800 ml). Po skončenom prídavku sa získaná zmes zohrieva pri 50-55 ’C, pričom dôjde k počiatku kryštalizácie. K tejto zohrievanej a miešanej suspenzii sa pridá v priebehu 50 minút ďalšia deionizovaná voda (1800 ml) . Po skončenom prídavku sa získaná kaša ochladí počas 45 minút
01-3804-01-Ma na 10 °C a vzniklý tuhý podiel sa oddelí filtráciou. Uvedený tuhý produkt sa premyje roztokom 1,2-dimetoxyetánu (400 ml) a deionizovanou vodou (800 ml) a vysušením pri 55 °C za zníženého tlaku sa získa vo forme hnedého tuhého produktu surová titulná zlúčenina (203 g).
Získaný produkt sa spojí s produktom získaným z procesov uskutočnených rovnakým spôsobom a prečistí sa nasledujúcim spôsobom. K suspenzii surovej titulnej zlúčeniny (398 g, 0,661 mol) v izopropanole (7050 ml) sa pridá deionizovaná voda (160 ml) a získaná zmes sa mieša až do vzniku číreho roztoku. Potom sa roztok sfiltruje a filtrát sa potom destiluje za atmosférického tlaku s periodickým pridávaním sfiltrovaného izopropanolu k zachovaniu destilovaného objemu. V priebehu destilácie sa oddestiluje napospol 29 100 ml destilátu, a pridá sa v celku 26 100 ml sfiltrovaného izopropanolu. Ku koncu destilácie má byť množstvo vody zistené metódou podlá Karl-Fischera < 0,5 % hmotnostných. Zmes sa potom nechá v priebehu 3,5 hodiny vychladnúť na 40 °C, pričom dôjde ku kryštalizácii. Získaná kaša sa mieša 12,5 hodiny pri izbovej teplote a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli na 2 °C na 5,5 hodiny. Tuhý podiel sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje chladným, sfiltrovaným izopropanolom (2 x 1500 ml) . Potom sa filtračný koláč vysuší pri 60 °C za zníženého tlaku a vo forme bledo béžového tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (306 g) o t.t. 182 °C.
LRMS (s chemickou ionizáciou za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 602.
XH-NMR (500 MHz, d6~DMSO) Ô: 8,50 (1H, br t), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, br t), 7,35 (4H, d), 7,26 (4H, t), 7,15 (2H, t), 5,91 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,14 (1H, d), 5,06 (1H, t),' 4,6401-3804-01-Ma
4,50 (2H, m), 4,28-4,18 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,70-3,61 (1H, m), 3, 60-3,50 (1H, m), 3, 46-3, 37 (2H,
m), 2,50-2,44 (2H, m, čiastočne prekrytý píkom DMSO), 2,402,32 (4H, m), 1,46-1,38 (4H, m), 1,36-1,28 (2H, m).
[a]25 D (c=0,l v metanole): -30°
V nasledujúcich prípravách sú popísané prípravy určitých medziproduktov použitých v predchádzajúcich príkladoch.
Príprava 1 (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetyloxy) -2- [ (acetyloxy)metyl] —5—{6— [ (2,2-difenyletyl) amino] -2-jód-9H-purin-9-yl)tetrahydrofurán-3-ylacetát
Zmes (2R,3R,4R,5R)-(4-acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5- (6-chlór~2-jód-9H-purín-9-yl) tetrahydrofurán-3-yl-acetátu (j .Med.Chem., 35, 248, (1992)] (15,2 g, 28,2 mmol), 2,2difenyletylaminu (6,1 g, 30,9 mmol), trietylamínu (11,4 g,
01-3804-01-Ma
112,8 mmol) a acetonitrilu (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka 24 hodín a potom sa zohrieva pri teplote spätného toku 90 minút. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (500 ml) a vodu (200 ml). Organická fáza sa oddelí a odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vo forme bledo žltej peny získa titulná zlúčenina (18,8 g).
1H-NMR (CDCls) Ô: 7,70 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m), 6,11 (1H, d), 5,75 (2H, t), 5,61 (1H, m), 4,20-4,48 (6H, m), 2,19 (3H, s), ·2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Príprava 2 (2R, 3R, 4S,5R)—2—{6—[(2,2-difenyletyl)amino]-2-jód-9H-purín-9-yl}-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-3,4-diol
(2R, 3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-{6- [(2,2-difenyletyl)amino]-2-jód-9H-purín-9-yl}tetrahydrofurán-3-yl-acetát (1,7 g, 2,43 mmol) (príprava 1) sa rozpustí vo zmesi objemových dielov metanolu:vody 10:1 (88 ml). Potom sa pridá tuhý uhličitan sodný (1,5 g, 14,1 mmol) a zmes sa mieša minút pri izbovej teplote a potom sa metanol odstráni
01-3804-01-Ma odparením za zníženého tlaku. Zvyšný vodný roztok sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje sa etyl-acetátom (150 ml). Organická fáza sa postupne premyje vodou a soľným roztokom, vysuší sa bezvodným síranom sodným a odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa vo forme bieleho tuhého produktu (1,4 g) titulná zlúčenina.
1H-NMR (CDC13) δ: 7,58 (1H, s), 7,19-7,37 (10H, m), 5,95 (1H, br d), 5,69 (1H, br d), 5,00 (1H, q), 4,50-4, 62 (1H, br), 4,20-4,40 (3H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t).
Príprava 3
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6- ({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4 —d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-chlór-2-(tributylstannyl)-9H-purín
Roztok 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (17,6 g, 125 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (350 ml) sa v atmosfére dusíka ochladí na -50 °C a v priebehu 15 minút sa spracuje s butyllítiom (78 ml, 1,6 mol/1 v hexánoch, 125 mmol). Reakčná zmes sa potom ochladí na -70 °C a potom sa po kvapkách za udržovania teploty pod -70 °C pridá 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-chlór-9-purín
01-3804-01-Ma (Bioorg.Med.Chem.Lett., 8y 695-698, (1998))(11,0 g, 25 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridá tributylcinchlorid (40,7 g, 125 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -70 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho vo vode (100 ml) a potom sa ohreje na 0 °C. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom, vysušia sa bezvodným síranom sodným, sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:etyl-acetát (95:5 v objemových dieloch) s postupnou zmenou na zmes hexán:etyl-acetát (80:20 v objemových dieloch) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (13,0 g).
1H-NMR (CDC13) δ: 8,24 (1H, s), 6,24 (1H, d), 5,35 (1H,
dd) , 4,42 (1H, m), 3, 84 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 1,50-1,70
(9H, m), 1,10-1,45 (15H, m) , 0, 90 (9H, t), 0,84 (9H, s), 0,00
(6H, s) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 732
Príprava 4
9- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ({ [terc-butyl (dimetyl) silyl] oxyjmetyl) -2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-N-(2, 2-difenyletyl)-2-(tributylstannyl)-9H-purín-6-amín
01-3804-01-Ma
Zmes 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-chlór-2-(tributylstannyl)-9H-purínu (12,0 g, 16,4 mmol) (príprava 3), 2,2-difenyletylamínu (3,56 g, 18,0 mmol), trietylamínu (3,30 g, 33,0 mmol) a acetonitrilu (50 ml) sa zohrieva 18 hodín pri 80 °C. Potom sa pridá ďalší podiel 2,2difenyletylamínu (0,75 g, 3,8 mmol) a v zohrievaní sa pokračuje ďalších 5 hodín. Potom sa zmes ochladí, vleje sa do vody a extrahuje sa etyl-acetátom (3 x 50 ml).Spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom, vysušia sa bezvodným síranom sodným, sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:etyl-acetát (4:1 v objemových dieloch) s p.ostupnou zmenou na zmes hexán:etyl-acetát (2:1 v objemových dieloch) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme oleja titulná zlúčenina (10,3 g).
XH-NMR (CDCla) δ: 7,74 (1H, s), 7,14-7,37 (10H, m), 6,10 (1H, d), 5,52-5, 62 (2H, m), 5,00 (1H, dd) , 4,44 (1H, t), 4,25
01-3804-01-Ma
4,38 (3H, m), 3,78 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 1,48-1,78 (9H, m),
1,30-1,44 (9H, m), 1,77 (6H, t), 0,88 (9H, t), 0,82 (9H, s), 0, 06 (6H, s) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 891
Príprava 5
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6- ({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}metyl) -2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenyletyl)-2-jód-9H-purin-6-amín
Zmes 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenyletyl)-2-(tributylstannyl)-9H-purín-6-amínu (1,0 g, 1,12 mmol) (príprava 4), jódu (0,43 g, 1,68 mmol) a tetrahydrofuránu (30 ml) sa mieša 30 minút pri 50 °C. Zmes sa potom ochladí, rozpustí sa v etyl-acetáte a postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného a potom vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa bezvodným síranom sodným, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu
01-3804-01-Ma s použitím hexánu s postupnou zmenou na zmes hexán:etyl-acetát (50:50 v objemových dieloch) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (1,05 g).
^-NMR (CDC13) Ô: 7,77 (1H, br s), 7,16-7,36 (10H, m),
6,06 (1H, brs), 5,72 (1H, brs), 5,20 (1H, dd), 4,96 (1Ή, dd), 4,15-4,42 (4H, m), 3,84 (1H, dd) , 3,78 (1H, dd) , 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,02 (6H, s).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 728
Príprava 6
9-[(3aR, 4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2, 2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-fenetyl-9H-purín-2-karboxamid
Zmes 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-(2,2-difenyletyl)-2-jód-9H-purin-6-amínu (1,0 g, 1,37 mmol)
01-3804-01-Ma (príprava 5), 1, l'-bis(difenylfosfino)ferrocéndichlórpaládia (II) (komplex s dichlórmetánom v pomere 1:1) (0,1 g,
0,14 mmol), fenetylamínu (0,5 g, 4,1 mmol) a tetrahydrofuráne (30 ml) sa zohrieva 18 hodín v uzatvorenej nádobe v atmosfére oxidu uhoľnatého pri 60 °C a tlaku 345 kPa (50 psi). Zmes sa potom ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. ' Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:etyl-acetát (2:1 v objemových dieloch) s postupnou zmenou na zmes hexán:etyl-acetát (1:1 v objemových dieloch) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme peny titulná zlúčenina (0,72 g).
1H-NMR (CDC13) δ: 7,90-8,10 (2H, m), 7,10-7,40 (15H, m), 6,26 (1H, d), 5,78 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,104,44 (4H, m), 3,88 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,73 (2H, q), 2,94 (2H, t), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,02 (6H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 749
Príprava 7
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4—d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-Nfenetyl-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
Roztok 9-[(3aR,4R, 6R, 6aR)-6-({[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxyjmetyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3, 4-d][1,3]dioxol-4-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-fenetyl-9H-purín-2-karboxamidu (0,72 g, 0,96 mmol) (príprava 6) v acetonitrile (10 ml) sa spracuje s tetrabutylamónium-fluoridom (1,44 ml, 1 mol/l v tetrahydrofuráne, 1,4 mmol) a výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa roztok rozdelí medzi etyl-acetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa opäť extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické fázy sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán:metanol (95:5 v objemových dieloch) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme špinavo bielej peny titulná zlúčenina (580 mg) .
XH-NMR (CDC13) δ: 7,92 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,02-7,40 (15H, m), 5,94 (1H, br s, 5,70-5, 85 (2H, m), 5,18-5,36 (2H,
01-3804-01-Ma
m), 4,52 (1H, s), 3,96-4,38 (4H, m), 3, 58-3, 92 (3H, m),
2, 92 (2H, t), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s) .
LRMS (termospray): m/z [MH+] 635
Príprava 8
2,6-dichlór-(9-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín
2,6-dichlór-9H-purín (20 g, 0,11 mol) a monohydrát kyseliny 4-toluénsulfónovej (0,2 g) sa rozpusti v etylacetáte (300 ml), zmes sa zohreje na 50 °C a potom sa pomaly počas 30 minút pridá roztok 2,3-dihydropyránu (12,6 ml, 0,14 mol) v etyl-acetáte (50 ml). Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, pridá sa voda (100 ml) a hodnota pH roztoku sa upraví na 7 prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa oddelia, premyjú sa postupne vodou a solným roztokom a vysušia sa bezvodným síranom horečnatým, sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát azeotropne odparí s pentánom a získa sa mierne znečistená titulná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu (30,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd) ,
4,25-4,15 (1H, m), 3,86-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
Príprava 9
01-3804-01-Ma
2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amín a
Roztok 2,6-dichlór-(9-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purínu (príprava 8) v izopropylalkohole (600 ml) sa spracuje s N-etyl-N-izopropyl-2-propanaminom (47,5 ml, 0,27 mol) a
2,2-difenyletylamínom (24,8 g, 0,13 mol) a získaná zmes sa zohrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa azeotropne odparí s etyl-acetátom. Prečistením zvyšku chromatografiou ha stĺpci silikagélu zmesou etyl-acetát:hexán (40:60 v objemových dieloch) s postupnou zmenou na zmes etyl-acetát:hexán (60:40 v objemových dieloch) ako mobilnou fázou v gradientovej elúcii sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (49,7 g).
XH-NMR (400 MHz, CDCla) δ: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
Príprava 10
N- (2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amín
01-3804-01-Ma
Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (príprava 9 (49,7 g, 0,11 mol) a suchého N,N-dimetylformamidu (200 ml) sa spracuje s tiometoxidom sodným (10 g, 0,14 mol) a získaná zmes sa zohrieva v atmosfére dusíka 90 minút pri 100 °C. Potom sa zmes mieša 72 hodín pri izbovej teplote a potom sa zohrieva pri 100 °C ďalšie 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí a zriedi sa vodou (1000 ml). Vzniklá suspenzia sa extrahuje dietyléterom (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia sa bezvodným síranom horečnatým, sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s dietyléterom a potom s pentánom a vo forme peny sa tak získa titulná zlúčenina (48,9 g).
TH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H,
m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m),
3,80-3, 65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m) .
Príprava 11
01-3804-01-Ma
N- (2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amín
K roztoku N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (príprava 10)(25 g, 56,2 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol), acetónu (1000 ml) a vody (250 ml) sa po kvapkách počas 2 hodín pridá roztok Oxonu (chránená značka) (persíran draselný) (44 g, 71/7 mmol) vo vode (200 ml). Získaná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote, potom sa sfiltruje a zvyšok sa premyje acetónom. Z filtrátu sa acetón odstráni odparením za zníženého tlaku a zvyšný vodný zvyšok sa extrahuje etyl-acetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa bezvodným síranom horečnatým, sfiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, sfiltruje sa, premyje sa dietyléterom a pentánom a vysušením sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (20,32 g).
xH-NMr (CDC13) δ: 8, 00 (IH, s) , 7,35- -7,15 (10H, m), 6,05
5, 95 (IH, br s), 5, 75 (IH, d), 4, 40- -4,35 (IH, m), 4,35-4,20
(2H, br s), 4,15-4,05 (IH, m), 3,75 (IH, t), 3,30 (3H, s),
2,18-2,05 (IH, m), 2, 05-1,98 (IH, m), 1,98-1, 80 (IH, m), 1,8001-3804-01-Ma
1, 60 (3H, m) .
Príprava 12
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karbonitril
Roztok N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9- (tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purin-6-aminu (príprava 11) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (100 ml) sa spracuje s kyanidom draselným (5,5 g, 84,6 mmol) a zmes sa zohrieva 24 hodín pri 120 °C v atmosfére dusíka. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu, vleje sa do vody (1000 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Vzniklý tuhý podiel sa pomaly odfiltruje a niekoľkokrát sa premyje vodou. Potom sa získaná tuhá hmota rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne odparí s dietyléterom (dvakrát) a vo forme oleja sa tak získa titulná zlúčenina (17 g).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) Ô: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m),
01-3804-01-Ma
4,20-4,10 (1H, m), 3, 80-3, 70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,901, 60 (3H, m) .
Príprava 13
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-
Roztok obsahujúci 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amín (príprava 9) (1,0 g, 2,31 mmol), kyanid zinočnatý (0,162 g, 1,38 mmol), trietylamin (0,28 g, 2,77 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,133 g, 0,12 mmol) a N,N-dimetylformamid (3 ml) sa zohrieva v atmosfére dusíka 6 hodín pri 100 °C. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť a rozdelí sa medzi etyl-acetát (100 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného 2 mol/1 (100 ml) . Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodným síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Výsledná zmes obsahujúca 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán2-yl)-9H-purín-2-karbonitril a 6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purin-2-karbonitril (viď napr. príprava 15) v pomere 1:1 sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etylacetát:hexán (40:60 v objemových dieloch) s postupnou zmenou na zmes etyl-acetát:hexán (60:40 v objemových dieloch) ako
01-3804-01-Ma mobilnej fázy v gradientovej elúcii a vo forme bieleho tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (0,4 g).
^-NMR (400 MHz, CDCla) S: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m),
4X0-4,10 (1H, m), 3, 80-3, 70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,901, 60 (3H, m) .
Príprava 14
Metyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylát
Suspenzia 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karbonitrilu (príprava 12 alebo 13) (1,00 g, 2,36 mmol) v metanole (20 ml) sa spracuje s metoxidom sodným (0,14 g, 2,59 mmol) a vznikla zmes sa zohrieva 20 hodín v atmosfére dusíka pri teplote spätného toku·. Po tejto dobe je možno zistiť TLC analýzou, že reakčná zmes stále ešte obsahuje východziu zložku a preto sa pridá ďalší podiel metoxidu sodného (64 mg, 1,18 mmol) a zmes sa zohrieva v atmosfére dusíka pri teplote spätného toku ďalšiu jednu hodinu. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridá tetrahydrofurán (30 ml) a voda (10 ml) a prídavkom ľadovej kyseliny octovej (1 ml) sa
01-3804-01-Ma hodnota pH upraví na 4. Zmes sa zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Po tejto dobe je možno zistiť TLC analýzou, že reakčná zmes stále ešte obsahuje východziu zložku a preto sa pridá ďalší podiel kyseliny octovej (0,5 ml) a v zohrievaní pri teplote spätného toku sa pokračuje ďalších 18 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi etyl-acetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje sa1 soľným roztokom, vysuší sa bezvodným síranom horečnatým, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa zahustí za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu:metanolu (98,5:1,5 v objemových dieloch) sa získa titulná zlúčenina (521 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,05 (1H, br s), 7,18-7,37 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, S), 3,78 (1H, t), 1,60-2,17 (6H, m).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 458, [MNa+] 480
Príprava 15
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril
01-3804-01-Ma
Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purin-2-karbonitrilu (príprava 12 alebo 13) (17 g, 40,1 mmol) v etanole (850 ml) sa spracuje s roztokom kyseliny chlorovodíkovej 2 mol/1 (50 ml) a zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v etanole a rozpúšťadlo sa opäť odstráni za zníženého tlaku. Potom sa zvyšok trituruje s dietyléterom, sfiltruje sa a premyje sa dietyléterom a pentánom a vysušením sa vo forme tuhého produktu získa titulná zlúčenina (13,6 g).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1, 6H, m) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 341
Príprava 16
Metyl-6- [ (2,2-difenyletyl) amino] -9H-purín-2-karboxylát
Roztok 6- [(2, 2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (príprava 15) (5,0 g, 14,7 mmol) a metoxidu sodného (4,0 g, 74,1 mmol) v metanole (300 ml) sa zohrieva 24 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa pridá ďalší podiel
01-3804-01-Ma metoxidu sodného (2,0 g, 37 mmol) a metanolu (100 ml) a v zohrievaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odtráni za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (375 ml), pridá sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej 2 mol/1 (125 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Potom sa tetrahydrofurán odstráni za zníženého tlaku a hodnota pH suspenzie sa pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Potom sa pridá etyl-acetát (100 ml) a suspendovaná biela tuhá hmota sa odfiltruje, premyje sa malým množstvom vody a potom etyl-acetátom a vysuší sa. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou dichlórmetán:metanol (90:10 v objemových dieloch) s postupnou zmenou na zmes dichlórmetán:metanol (75:25 v objemových dieloch) ako mobilnou fázou v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho tuhého produktu tak získa titulná zlúčenina (1,25 g)(odparením etylacetátového filtrátu sa získa 2,6 g východzej zložky).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m),
3,80 (3H, s).
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 375
Príprava 17
Metyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydrofurán-2-yl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylát
01-3804-01-Ma
Suspenzia metyl-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purín-2-karboxylátu (príprava 16)(1,5 g, 4,02 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (40 ml) sa spracuje s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom (4,8 ml, 19,6 mmol). Zmes sa potom zohrieva dve hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie do bezvodného toluénu (40 ml) a pridá sa 1,2,3,5-tetra-0-acetyl~p-D-ribofuranóza (1,65 g,
5,19 mmol) a trimetylsilyl-trifluórmetánsulfonát (0,98 ml,
5,43 mmol). Získaný roztok sa zohrieva v atmosfére dusíka 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa etyl-acetátom (200 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydro genuhli č i t anu sodného.
Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodným síranom horečnatým, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou etyl-acetát:pentán (70:30 v objemových dieloch) a potom zmesou etyl-acetát:pentán (80:20 v objemových dieloch) a potom etyl-acetátom ako mobilnou fázou
01-3804-01-Ma v gradientové elúcii, sa vo forme peny získa titulná zlúčenina (2,05g) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) Ô: 8,00 (1H, br s), 7,35-7,20
(11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m),
4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s) .
LRMS (termospray) : m/z [MNa+] 655
Pripraval8
Metyl-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylat
Roztok metyl-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[(acetyloxy)metyl]tetrahydrofurán-2-yl}-6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purin-2-karboxylátu (príprava 17)(2,0 g, 3,17 mmol), uhličitanu sodného (35 mg) a suchého metanolu (40 ml) sa mieša pri izbovej teplote 3,5 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu dichlórmetánom:metanolom (94:6 v objemových dieloch) a potom dichlórmetánom:metanolom
01-3804-01-Ma (92:8 v objemových dieloch) ako mobilnou fázou v gradientovej elúcii sa vo forme bieleho prášku získa titulná zlúčenina 1,5
g) · XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (1H, br s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3, 80-3,70 (4H, m), 3,15 (1H, s).
LRMS (termospray) : m/z [MNa+] 528
Príprava 19
2-[2-(4-izopropylpiperidín-l-yl)etyl]-lH-izoindol-1, 3(2H)-dión
Roztok 4-izopropylpiperidínu (3,3 g, 20,2 mmol), 2-brómetylftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa zohrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalším podielom etyl-acetátu (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (Na2SOí) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu so zmenou na zmes dichlórmetán:dietyléter (50:50 v objemových dieloch) a ďalšou
ΟΓ-3804-Ol-Ma zmenou na dietyléter ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii za výťažku titulnej zlúčeniny (3,3 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m),
3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd) , 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d) .
LRMS (termospray) : m/z [MH+] 301
Príprava 20
2-(4-izopropylpiperidín-l-yl)etylamín
Roztok 2-[2-(4-izopropylpiperidín-l-yl)etyl]-1H-izoindol-1,3(2H)-diónu (príprava 19)(3,2 g, 10,6 mmol) v 33% (hmotn./hmotn.) roztoku metylamínu v v etanole (60 ml) sa zohrieva tri hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku, pridá sa ďalší etanol (60 ml) a rozpúšťadlo sa opäť odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne (100 ml) a tuhý podiel sa odfiltruje. Potom sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa oddparí za zníženého tlaku a zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlóŕmetán:metanol:0, 88 vodný roztok NH3 (90:10:1 v objemových dieloch) za výťažku bezfarebného oleja. Destiláciou z banky do banky (150-160 °C, 30 mm Hg, (tj. 4000 Pa)) se získa titulná zlúčenina (1,0 g, 55 %).
01-3804-01-Ma XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t),
2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,301,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH+] 171
Príprava 21
6- [(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylová kyselina
K suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karbonitril (176 g, 0,415 mol)(príprava 13) v liehu pre priemyslové použitie denaturovanom metylalkoholom (770 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (33,3 g, 0,83 mmol) v deionizovanej vode (110 ml). Získaná kaša sa zohrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku, pričom vznikne číry roztok. Zmes sa potom nechá vychladnúť na 16 hodín na izbovú teplotu, pričom vznikne zrazenina. Potom sa pridá voda (200 ml) a zmes sa destiluje pri atmosférickém tlaku. Počas destilácie sa pravidelne pridáva voda (500 ml) a odoberie sa celkom 720 ml destilátu. Výsledná zmes sa nechá pomaly za miešania vychladnúť na izbovú teplotu, pričom vznikne hustá zrazenina. Kaša sa ochladí
01-3804-01-Ma v ľadovom kúpeli a tuhý podiel sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje roztokom, ktorý obsahuje deionizovanú vodu (225 ml) a lieh pre priemyslové použitie denaturovaný metanolom (25 ml). Vlhký filtračný koláč sa suspenduje vo zmesi deionizovanej vody (965 ml) a dichlórmetánu (965 ml) a hodnota pH zmesi sa upraví prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1,2. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Organické fázy sa spoja a rozpúšťadlo sa destiluje pri atmosférickom tlaku až do oddelenia 750 ml destilátu. Pridá sa etyl-acetát (1100 ml) a v destilácii sa pokračuje až do získania ďalších 750 ml destilátu, pričom sa vytvorí špinavo biela zrazenina. Získaná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a potom sa ďalej ochladí v ľadovom kúpeli. Tuhý podiel sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje chladným etyl-acetátom (2 x 350 ml). Získaná tuhá hmota sa vysuší v sušiarni za zníženého tlaku pri 70 °C za výťažku titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (163 g), t.t. 155 °C (za rozkladu).
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 444.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,10 (1H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,30 (1H, br s), 5,90 (1H, d), 4, 50-4,20 (3H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m).
Príprava 22
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
K suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2Hpyrán-2-yl)-9H-purin-2-karboxylovej kyseliny (249 g, 0,561 mol) (príprava 21) v bezvodnom tetrahydrofuráne (2500 ml) sa pridá vo dvoch dávkach počas 10 minút N, N'-karbonyldiimidazol (109 g, 0,672 mol). Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka až sa tuhý podiel rozpustí na zakalený oranžový roztok. Uvedený mútny roztok sa mieša 2,5 hodiny pri izbovej teplote, potom sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa počas 55 minút pridá roztok 2-(1-piperidyl)etylaminu (86,4 g, 0,674 mol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (100 ml), pričom vznikne číry oranžový roztok. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote ďalších 17,5 hodín. Pridá sa deionizovaná voda (10 ml) a reakčná zmes sa destiluje za atmosférického tlaku až do získania asi 2400 ml destilátu. K zvyšnému jantárovo sfarbenému oleju sa pridá izopropanol (2000 ml) a v destilácii za atmosférického tlaku sa pokračuje až do získania asi 50 ml destilátu. Zvyšný tmavo oranžový roztok sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a pridá sa ďalší podiel izopropanolu (600 ml) a získa sa tak roztok titulnej zlúčeniny v izopropanole, ktorý je možné ďalej použiť bez ďalšieho čistenia.
01-3804-01-Ma
Vzorka pre analýzu sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Vzorka vyššie uvedeného roztoku titulnej zlúčeniny v izopropanole sa zahustí za zníženého tlaku na olej. Získaný olej sa rozpustí v etyl-acetáte a postupne sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší síranom horečnatým a zahustením za zníženého tlaku sa vo forme oleja získa titulná zlúčenina. Ak je to nutné, je možno titulnú zlúčeninu ďalej prečistiť pomocou preparatívnych chromatografických spôsobov ako je napríklad rýchla chromatografia.
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 554.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,40 (1H, br s), 8,00 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,80 (2H, br d), 4,50-4,20 (3H, m), 4,10 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t),
2,50-2,25 (4H, m), 2,20-1,60 (6H, m), 1,60-1,25 (6H, m).
Príprava 23
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidýl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
K roztoku 6-[(2, 2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purin-2-karboxamidu (s predpokladaným množstvom 311 g, 0,561 mol) v izopropanole (asi 2600 ml) získanému v príprave 22 sa počas 5 minút pridá deionizovaná voda (1320 ml) za tvorby zakaleného, bledého, i jantárovo sfarbeného roztoku. K tejto miešanej zmesi sa pridá počas 30 minút kyselina trifluóroctová tak, aby hodnota pH bola nižšia ako 2. Získaná zmes sa potom zohrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku, pričom vznikne kaša. Zmes sa potom nechá vychladnúť na izbovú teplotu a mieša sa 16 hodín.
K miešanej kaši sa potom pomaly pridá vodný roztok hydroxidu sodného až do dosiahnutia pH zmesi 11 (317 ml roztoku 10 mol/l, 3,17 mol). Potom sa hodnota pH upraví na 10 prídavkom kyseliny trifluóroctovej (4 ml) a získaná kaša sa zohreje na 78 °C. Zmes sa potom ochladí počas 3 hodín za miešania na izbovú teplotu. Získaná kaša sa sfiltruje a filtračný koláč sa premyje izopropanolom (2 x 350 ml). Vlhký filtračný koláč sa suspenduje do propan-l-olu (5000 ml) a zohreje sa na teplotu spätného toku, pričom dôjde k tvorbe roztoku. Potom sa zmes destiluje pri atmosférickom tlaku až sa získa 1800 ml destilátu. Ku zmesi sa pridá ďalší 1-propanol (1800 ml) a v destilácii sa pokračuje až do získania 2200 ml destilátu. Potom sa destilácia ukončí, zmes sa nechá vychladnúť za miešania na izbovú teplotu a mieša sa napospol 16 hodín počas ktorých dôjde ku kryštalizácii. Získaná kaša sa ochladí na 8 °C v ľadovom kúpeli a tuhý podiel sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje propan-l-olom (1000 ml) a vysušením pri 70 °C za zníženého tlaku sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (206 g), t.t. 222 °C.
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 470.
01-3804-01-Ma 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 15,25 (1H, br s), 8,55 (1H, br
s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,504,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2, 50-2, 30 (4H, m),
1,50-1,20 (6H, m).
Príprava 24
6- [ (2,2-difenyletyl) amino] -N- [2- (ľpiperidyl) etyl] -9-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranozyl)-9H-purin-2-karboxamid
K miešanej suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(ľ -piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamidu (200 g, 0,426 mol) (príprava 23) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (800) sa v atmosfére dusíka pridá počas 15 minút roztok trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (200 g, 0,900 mol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (200 ml). Počas prídavku sa všetok tuhý podiel rozpustí na tmavo červený/jantárový roztok a teplota reakčnej zmesi sa zvýši z 20 °C na 31,5 °C. Výsledná zmes sa zohreje na 55-60 °C a potom sa počas 40 minút pridá 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-p-D-ribofuranóza (163 g, 0,512 mol) v bezvodnom 1,2-dimetoxyetáne (400 ml). Pridávacia aparatúra sa potom premyje bezvodným 1,2-dimetoxyetánom (200 ml), ktorý sa tak pridá do reakčnej zmesi. Potom sa reakčná zmes zohrieva 3 hodiny pri 60 °C a potom sa nechá vychladnúť na izbovú
01-3804-01-Ma teplotu. Roztok obsahujúci surovú reakčnú zmes sa potom ponechá 18 hodín pri izbovej teplote. Výsledná zmes obsahuje titulnú zlúčeninu a je možné ju ďalej použiť bez ďalšieho čistenia.
Vzorka pre analýzu sa pripraví nasledujúcim spôsobom. Vzorka vyššie uvedeného roztoku sa vnesie do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etyl-acetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku na svetlo hnedú penu. Surový produkt sa ďalej prečistí spôsobmi preparatívnej chromatografie napríklad rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi objemových dielov metanolídichlórmetán v pomere 5:95 so zmenou na 15:85 ako mobilná fáza v gradientovej elúcii za výťažku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej peny.
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 728.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,35 (1H, br s), 7,95 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,35 (1H, br s), 5, 90-5,70 (2H, m), -5,705,55 (1H, m), 4,55-4,20 (6H, m), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t),
2,50-2,30 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,05 (6H, br s), 1,60-1,20 (6H, m) .
Príprava 25
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylová kyselina
01-3804-01-Ma
K suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (12,5 g, 0,038 mol) (príprava 15) vo zmesi liehu pre priemyslové použitie denaturovanom metanolom a deionizovanej vody (35. ml) sa pridá hydroxid sodný (1,2 g,' 0,13 mol) a výsledná zmes sa zohrieva 17 hodín pri teplote spätného toku, pričom dôjde ku vzniku číreho roztoku. Zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu a okyslí sa prídavkom vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej 1 mol/l (105 ml), pričom sa vytvorí suspenzia. Tuhý podiel sa odfiltruje a vysušením za zníženého tlaku pri 50 °C sa vo forme bezfarebného tuhého produktu získa titulná zlúčenina (13,5 g), t.t. 241-249 °C.
LRMS (chemická ionizácia za negatívneho atmosférického tlaku): m/z [M-H~] 358.
XH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,20 (1H, br s), 7,75 (1H, br t), 7,40-7,00 (10H, m), 4,65-4,40 (1H, m), 4,25-4,05 (2H, m).
Príprava 26
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid
01-3804-01-Ma
K suspenzii 6-[(2, 2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karboxylovej kyseliny (0,52 g, 1,45 mmol) (príprava 25) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá N,N'-karbonyldiimidazol (0,24 g, 1,48 mmol) a získaná zmes sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa pridá 2-(lpiperidyl)etylamín (0,206 ml, 1,45 mmol) a výsledná zmes sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes sfiltruje, filtrát sa zahustí za zníženého tlaku na olej, ktorý sa rozdelí medzi etyl-acetát (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (30 ml) . Spojené organické fázy sa potom postupne premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (30 ml) a potom sa vysušia (MgSO4) . Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vo forme hnedého tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,10 g). Ak je to žiadúce, je možné vyššie uvedený produkt prečistiť rekryštalizáciou z propan-l-olu.
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku) : m/z [MH+] 470.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 15,25 (1H, br s), 8,55 (1H, br
01-3804-01-Ma
s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,504,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2, 50-2, 30 (4H, m),
1,50-1,20 (6H, m).
Príprava 27
Etyl-6-[(2, 2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylát
Zmes 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-6-amínu (10 g, 23 mmol) (príprava 9), trietylamínu (9,6 ml, 69 mmol), octanu paládnatého (0,0103 g, 0, 046 mmol) a 1, l'-bis (difenylfosfino) ferrocénu (0, 376 g, 0,69 mmol) v etanole (46 ml) sa zohrieva 18 hodín pri 120 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého pri tlaku 1725 kPa (250 psi). Získaná kaša sa chladí v ľadovom kúpeli 2 hodiny a potom sa tuhý podiel odfiltruje a premyje sa etanolom (20 ml) . Tento produkt sa potom vysuší za zníženého tlaku na špinavo bielu tuhú hmotu (9,5). Podiel tohto produktu (8,5 g) sa suspenduje v etyl-acetáte (170 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote 60 hodín. Zmes sa potom sfiltruje a filtračný koláč sa premyje etyl-acetátom (20 ml). Zahustením filtrátu za zníženého tlaku sa vo forme svetlo hnedého tuhého produktu získa titulná zlúčenina (6,45 g). Podiel tohto produktu (0,7
01-3804-01-Ma
g) sa prekryštalizuje z etanolu (3 ml) a vo forme bezfarebného tuhého produktu sa tak získa titulná zlúčenina (0,54 g), 1.1.
138-140 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, br d),
3,80 (1H, br t), 2,20-1, 60 (6H, m), 1,50 (3H, t).
LRMS (chemická ionizácia za pozitívneho atmosférického tlaku): m/z [MH+] 472.
Príprava 28
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylová kyselina
K suspenzii etyl-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylátu (0,55 g, 1,16 mmol) (príprava 27) v liehu pre priemyslové použitie denaturovanom metylalkoholom (2,2 ml) sa pridá deionizovaná voda (0,08 ml) a potom vodný roztok hydroxidu amónneho (0,23 ml, 2,3 mmol). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri 65 °C a potom 18 hodín pri izbovej teplote, pričom sa vytvorí hustá pasta. Táto zmes sa zriedi dichlórmetánom (10 ml) a hodnota pH
01-3804-01-Ma sa upraví prídavkom zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na 2. Potom sa fázy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (10 ml). Spojené organické fázy sa potom vysušia (MgSOí) a odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vo forme peny svetlo hnedého sfarbenia sa získa titulná zlúčenina (0,43 g), ktorá podlá skúšok totožnosti metódou 1H-NMR, vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, hmotnostnou spektrometriou a tenkovrstvou chromatografiou odpovedá zlúčenine pripravenej podlá prípravy 21.
Príprava 29
6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purín-2-karboxylová kyselina
Zmes 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)-9H-purin-6-amínu (0,87 g, 2 mmol) (príprava 9), octanu paládnatého (0,002 g, 0, 009 mmol) a 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferrocénu (0,033 g, 0,06 mmol), vodného roztoku hydroxidu sodného 10 mol/1 (0,6 ml, 6 mmol) a tetrahydrofuránu (4 ml) sa zohrieva 12 hodín pri 140 °C v atmosfére oxidu uholnatého pri tlaku 1725 kPa (250 psi). Potom sa zmes nechá vychladnúť na
01-3804-01-Ma izbovú teplotu a ponechá sa 16 dní, kedy počas uvedenej doby sa vytvorí suspenzia. Tuhý podiel sa oddelí filtráciou a premyje sa tetrahydrofuránom (10 ml). Získaný produkt sa vnesie do zmesi dichlórmetánu (35 ml) a vody (25 ml) a hodnota pH sa upraví za miešania na 1 prídavkom zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml). Spojené organické fázy sa vysušia (MgSO4) a odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vo forme jantárovo sfarbenej peny (0,45 g) získa titulná zlúčenina, ktorá pódia skúšok totožnosti metódou 1HNMR, vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou, hmotnostnou spektrometriou a tenkovrstvou chromatografiou odpovedá zlúčenine pripravenej pódia prípravy 21.
Farmakologická aktivita
Zlúčeniny podía predchádzajúcich príkladov boli hodnotené v skúške na protizápalovú účinnosť založenú na schopnosti zlúčenín inhibovať funkciu neutrofilných granulocytov (ktorá indikuje agonistickú aktivitu na A2a-receptor), kde uvedená skúška je popísaná na str.26, a kde všetky uvedené zlúčeniny preukázali hodnotu IC50 v koncentrácii menšej ako je 1 mikromolárna koncentrácia.
ΡΡ/Μ -///

Claims (40)

1. Zlúčenina obecného vzorca (I):
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát, kde
R1 znamená vodík alebo Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej CiCôalkyl, Ci~C6alkoxy, halogén alebo kyán;
R2 znamená vodík alebo Ci-C6alkýlovú skupinu;
A znamená Ci-C6alkylénovú skupinu;
R3 znamená i) skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík,
Ci-C6alkyl, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, kde uvedený C3-C8cykloalkyl, fenyl a naftyl, sú prípadne substituované skupinou zo skupiny zahrnujúcej
Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy(Ci-C6) alkyl, R4R4N (Ci-C6) alkyl, halogén (Ci-C6) alkyl, fluór (Ci-C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogén,
-OR4, kyán, -COOR4, C3-C9cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4,
-CONR4R4, -NR4COR5, alebo -NR4SO2R5, alebo ii) v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, -NR4R4, -OR4, OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4, alebo -NR4COR5, alebo iii) C-pripojený, 4- až llčlenný mono- alebo bicyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíka v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne na atómu C substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej oxo, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci~C6) alkyl, halogén (Ci-C6) alkyl, fluór (Ci—C6) alkoxy, fluór (C2-C5) alkanoyl, halogén, kyán, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7, alebo -NR6COR7, a prípadne je na atómu N substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cealkoxy(CiCe) alkyl, R6R6N (C2-Cg) alkyl, halogén (Ci-C6) alkyl, fluór (C2C5) alkanoyl, R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6, alebo CONR6R6, alebo iv) v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, cez atóm N pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl alebo morfolinyl, kde každá z vyššie uvedených skupín je prípadne C-substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cgalkyl, fenyl, Ci-Cgalkoxy (Ci-Ce) alkyl, R4R4N (Ci-C6) alkyl, halogén (Ci-C6) alkyl, fluór (Ci-C6) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogén, -OR4, kyán, -COOR4, C3-C9cykloalkyl, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5, alebo -NR4SO2R5, a uvedená piperazinylová a homopiperazinylová skupina je . prípadne N-substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (C2-C6) alkyl, R4R4N (C2-C6) alkyl, fluór (Ci-C6) alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR5, C3-C8cykloalkyl, -SO2R5, -SO2NR4R4, alebo -CONR4R4;
R4 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl alebo fenyl; í
R5 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl alebo fenyl;
R6 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-C6alkyl, C3-Cgcykloalkyl, fenyl, naftyl alebo het;
R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci~C6alkyl, C3-Cgcykloalkyl, fenyl, naftyl alebo het;
m znamená 0, 1 alebo 2; a výraz het použitý v definíciách R6 a R7 znamená Cpripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, izoindolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl alebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupín je pripadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, Ci-Calkoxy, kyán alebo halogén.
2. Zlúčenina podía nároku 1, kde R1 znamená Ci-C6alkylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 fenylovými skupinami.
3. Zlúčenina podía nároku 2, kde R1 znamená
2,2-difenyletylovú skupinu.
4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená H.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A znamená Ci-C4alkylénovú skupinu.
6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde A znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metylén, 1,2-etylén a 1,3-propylén.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde A znamená 1,2-etylénovú skupinu.
8. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú tak, ako je pre túto skupinu uvedené v nároku 1; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená -NR4R4, kde R4 má význam uvedený v nároku 1; alebo R3 znamená C-pripojený 5- až 7členný monocyklický heterocyklický kruh obsahujúci buď 1 až 4 atómy dusíka v kruhu, alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo 1 atóm síry v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný spôsobom popísaným v nároku 1; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená N-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidinyl, piperidyl alebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná spôsobom popísaným pre uvedené skupiny v nároku 1.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R3 znamená fenylovú skupinu; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená -NR4R4, kde R4 znamená Ci-Cgalkylovú skupinu; alebo R3 znamená C-pripojený 5- alebo 6členný monocyklický aromatický heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 4 atómy dusíka v kruhu, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný spôsobom popísaným v nároku 1; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená N-pripojenú skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidinyl, piperidyl alebo morfolinyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná Ci-Côalkylovou skupinou alebo -OR4 kde R4 má význam uvedený vyššie v nároku 1.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde R3 znamená fenylovú skupinu; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená -N(CH3)2; alebo R3 znamená C-pripojenú pyridylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo skupiny zahrnujúcej -OR6, R7, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R6R6N (Ci-C6) alkyl alebo -NR6R6, kde R6 a R7 majú význam uvedený vyššie v nároku 1; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidín-l-yl, piperidín-1yl, 4-izopropylpiperidin-l-yl alebo morfolín-4-yl.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R3 znamená fenylovú skupinu; alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená -N(CH3)2; alebo R3 znamená 2-pyridylovú skupinu;
alebo v prípade, kedy A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyrrolidín-l-yl, piperidín-l-yl, 4-izopropylpiperidín-l-yl a morfolín-4-yl.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde ak A znamená C2-C6alkylénovú skupinu, R3 znamená skupinu piperidín-l-yl.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde -A-R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenetyl,
2-(dimetylamino)etyl, 2-pyridylmetyl, 2-(2-pyridyl)etyl, 3—(1— pyrrolidinyl)propyl, 2-(1-piperidyl)etyl), 2-(4-izopropyl-l-piperidyl)etyl a 2-(morfolín-4-yl)etyl.
14. Zlúčenina podlá nároku 13, kde -A-R3 znamená skupinu
2-(1-piperidyl)etyl.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej ,
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-Nfenetyl-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(4-izopropyl-l-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[3-(pyrrolidin-l-yl)propyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(morfolin-4-yl)etyl]-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-(2-pyridylmetyl)-9H-purin-2-karboxamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-N-[2-(2-pyridyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid; a
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl) tetrahydrofurán-2-yl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-2-karboxamid;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydrofurán-2-yl]-6-[(2,2— -difenyletyl)amino]-N-[2-(1-piperidyl)etyl]-9H-purín-2-karboxamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
R1 znamená vodík alebo Ci-C6alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl;
R2 znamená vodík alebo Ci-Cealkylovú skupinu
A znamená Ci-C6alkylénovú skupinu; a
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, C3-Cacykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, amino, NH (Ci-C6alkyl) alebo -N(Ci-C6alkyl) 2, kde uvedené skupiny zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, C3-C8cykloalkyl, azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidyl, sú prípadne substituované jednou alebo viacej skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogén (Ci~C6) alkyl, halogén a kyán;
s výhradou, že keď R3 znamená N-pripojenú, prípadne substituovanú skupinu zo skupiny zahrnujúcej -azetidinyl, -pyrrolidinyl alebo -piperidyl alebo amino, -NH(Ci-Cô)alkyl alebo - (Ci-C6alkyl) 2, tak A znamená C2-C6alkylénovú skupinu.
18. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický prijateľnú prísadu, riedidlo alebo nosič.
19. Zlúčenina obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol, solvát alebo kompozícia uvedenej zložky obsahujúca podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18, pre použitie ako liečivo.
20. Použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18, pre prípravu liečiva majúceho agonistickú účinnosť na A2a-receptor. ,
21. Použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18, pre prípravu protizápalového prostriedku.
22. Použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
17 a 18, pre prípravu liečiva pre liečenie respiračného ochorenia.
23. Použitie podľa nároku 22, kde uvedené ochorenie je zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú plúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astmu, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a rhinitis;
24. Použitie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18, pre prípravu liečiva pre liečenie septického šoku, erektilnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev, post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, reumatoidňej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroidného protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo k hojeniu rán.
25. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pomocou agonistu A2a-receptora vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18.
26. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení zápalovej choroby vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18.
27. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečení respiračnej choroby vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a 18.
28. Spôsob podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba je choroba zvolená zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), bronchitis, chronickú bronchitis, chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, cystickú fibrózu, astmu, emfyzém, bronchiektáziu, chronickú sinusitis a rhinitis.
29. Spôsob liečenia cicavca vrátane človeka pri liečbe septického šoku, erektilnej dysfunkcie u mužov, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, cerebrálnej ischémie, ochorenia periférnych ciev., post-ischemického reperfúzneho poškodenia, diabetu, revmatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalového ochorenia čriev, gastritídy vyvolanej Heliobacter pylori, gastritídy bez účasti Heliobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu následkom aplikácie nesteroidného protizápalového liečiva alebo psychotickej poruchy, alebo k hojeniu rán, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje liečbu uvedeného cicavca účinným množstvom zlúčeniny obecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície uvedenej zložky obsahujúcej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až. 17 a 18.
30. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 vyznačujúci sa t ý m , žfe zahrnuje
a) aminokarbonylačnú reakciu zlúčeniny obecného vzorca (II) :
kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a X znamená odštiepiteľnú skupinu ako je bróm, jód, -Sn(Ci-Ci2alkyl)3 alebo
CF3SO2O-, so zlúčeninou obecného vzorca (III):
r2nh-a-r3 (III) kde A, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1, v prítomnosti oxidu uhoľnatého a vhodného katalyzátora pre kondenzačnú reakciu; alebo
b) deprotekciu zlúčeniny obecného vzorca (VI):
kde A, R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a R8 a R9 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu; alebo
c) deprotekciu zlúčeniny obecného vzorca (XII):
kde A, R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a R11, R12 a R13 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo R11 znamená chrániacu skupinu a R12 a R13 sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu; alebo
d) reakciu zlúčeniny obecného vzorca (XXV):
OR” kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a R17 znamená H alebo ester-tvoriacu skupinu, so zlúčeninou obecného vzorca (III) popísanou vyššie v časti (a) , a v prípade, kedy R17 znamená H,
100 v prítomnosti kondenzačného prostriedku pre prípravu peptidov;
kde každý z vyššie uvedených spôsobov prípadne zahrnuje následnú konverziu na farmaceutický prijateľnú soľ pripravenej zlúčeniny.
31. Sloučenina obecného vzorce (II):
HO.
ÔH kde X znamená odštiepiteľnú skupinu ako je bróm, jód, -Sn(Ci-Ci2alkyl) 3 alebo CF3SO2O- s výhradou, že keď X znamená bróm alebo jód, R1 neznamená H;
alebo zlúčenina obecného vzorca (VI):
(VI)
101 kde R8 a R9 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (X):
kde R8 a R9 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu, a I znamená chrániacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (IX) :
kde R8 a R9 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu, a R10
102 znamená chrániacu skupinu s výhradou, že keď R1 znamená H, tak každý z R8, R9 a R10 neznamená terc-butyldimetylsilylovú alebo acetylovú skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XII):
kde R11, R12 a R13 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo R11 znamená chrániacu skupinu a R12 a R13 sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XIII):
alebo zlúčenina obecného vzorca (XXI):
103 kde R14 znamená chrániacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XXII):
o patij kde R14 znamená chrániacu skupinu;
a kde A, R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
32. Zlúčenina obecného vzorca (XXIV):
104 alebo zlúčenina obecného vzorca (XXV):
kde R17 znamená H alebo ester-tvoriacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XXVI):
kde R11, R12 a R13 sú samostatné skupiny a znamenajú chrániace skupiny, alebo R11 znamená chrániacu skupinu a R12 a R13 sú spojené a znamenajú chrániacu skupinu; a R17 znamená ester-tvoriacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XXVII):
105 (XXVflj kde R17 znamená ester-tvoriacu skupinu;
alebo zlúčenina obecného vzorca (XX):
kde R14 znamená chrániacu skupinu a R15 znamená Ci-C4alkylovú skupinu;
a R1 znamená Ci-Cgalkylovú skupinu pripadne substituovanú
1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej fenyl a naftyl, kde uvedená fenylová a naftylová skupina je prípadne substituovaná skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci~ Cgalkyl, Ci~C6alkoxy, halogén alebo kyán.
33. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 31 a 32, kde R1 znamená skupinu 2,2-difenyletyl, R2 znamená H a/alebo -A-R3 znamená skupinu 2-(1-piperidyl)etyl.
106
34. Zlúčenina obecného vzorca (II) podlá nároku 31, kde X znamená jód.
35. Zlúčenina obecného vzorca (VI), (IX) alebo (X) podía nároku 31, kde ak R8 a R9 znamenajú samostatné skupiny, tak každý z nich znamená äcetylovú alebo benzoylovú skupinu, alebo ak sú spojené, tak znamenajú 1,1-dimetylmetylénovú skupinu.
36. Zlúčenina obecného vzorca (IX) alebo (X) podlá nároku 31, kde R10 znamená silylovú chrániacu skupinu, výhodné tercbutyldimetylsilyl alebo terc-butyldifenylsilyl.
37. Zlúčenina obecného vzorca (XII) podía nároku 31, kde ak R11, R12 a R13 znamenajú samostatné skupiny, tak každý z nich znamená äcetylovú alebo benzoylovú skupinu, alebo ak sú R12 a R13 spojené, tak znamenajú 1,1-dimetylmetylénovú skupinu.
38. Zlúčenina obecného vzorca (XXI) alebo (XXII) podía nároku 31, alebo zlúčenina obecného vzorca (XX) podía nároku 32, kde R14 znamená skupinu tetrahydro-2H-pyrán-2-yl.
39. Zlúčenina obecného vzorca (XXV), (XXVI) alebo (XXVII) podía nároku 32, kde R17 znamená Ci-C4alkylovú skupinu, výhodne metyl alebo etyl.
40. Zlúčenina obecného vzorca (XXVI) podía nároku 32, kde R11, R12 a R13 ako samostatné skupiny každý znamená äcetylovú alebo benzoylovú skupinu, alebo R12 a R13 sú spojené a znamenajú 1,1dimetylmetylénovú skupinu.
SK1819-2001A 1999-06-15 2000-06-13 Deriváty purínu SK18192001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913932.1A GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-06-15 Purine derivatives
PCT/IB2000/000789 WO2000077018A2 (en) 1999-06-15 2000-06-13 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18192001A3 true SK18192001A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=10855403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1819-2001A SK18192001A3 (sk) 1999-06-15 2000-06-13 Deriváty purínu

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6900309B1 (sk)
EP (1) EP1185542A2 (sk)
JP (1) JP2003502339A (sk)
KR (1) KR20020010707A (sk)
CN (1) CN1179970C (sk)
AP (1) AP2001002361A0 (sk)
AR (1) AR024345A1 (sk)
AU (1) AU764106B2 (sk)
BG (1) BG106289A (sk)
BR (1) BR0011705A (sk)
CA (1) CA2379786C (sk)
CZ (1) CZ20014397A3 (sk)
DZ (1) DZ3168A1 (sk)
EA (1) EA004861B1 (sk)
EC (1) ECSP003531A (sk)
EE (1) EE200100681A (sk)
GB (1) GB9913932D0 (sk)
GT (1) GT200000096A (sk)
HK (1) HK1047111A1 (sk)
HN (1) HN2000000097A (sk)
HR (1) HRP20010927A2 (sk)
HU (1) HUP0203419A3 (sk)
IL (1) IL147098A0 (sk)
IS (1) IS6196A (sk)
MA (1) MA26799A1 (sk)
MX (1) MXPA01013094A (sk)
NO (1) NO20016109L (sk)
NZ (1) NZ516094A (sk)
OA (1) OA11968A (sk)
PA (1) PA8497001A1 (sk)
PE (1) PE20010430A1 (sk)
PL (1) PL354367A1 (sk)
SK (1) SK18192001A3 (sk)
SV (1) SV2001000100A (sk)
TN (1) TNSN00133A1 (sk)
TR (1) TR200103607T2 (sk)
UY (1) UY26204A1 (sk)
WO (1) WO2000077018A2 (sk)
ZA (1) ZA200110208B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1121372B1 (en) * 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
AU2002238748A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0228723D0 (en) 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
JP2005132767A (ja) * 2003-10-30 2005-05-26 Sumitomo Chemical Co Ltd プリン化合物の製造方法
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
JP5326156B2 (ja) * 2006-02-03 2013-10-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａ２ａ−アデノシンレセプターアゴニストおよびその多形体の調製方法
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
EA201001129A1 (ru) 2008-01-11 2011-02-28 Новартис Аг Пиримидины в качестве ингибиторов киназы
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2834246B1 (en) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536419A (en) 1978-09-08 1980-03-14 Yamasa Shoyu Co Ltd 2-substituted adenosine derivative and its preparation
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS55153798A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kikkoman Corp Novel 2-substituted-adenosine 3',5'-cyclic phosphate and its preparation
JPH0313934A (ja) * 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0601322A3 (en) 1992-10-27 1994-10-12 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Adenosine deaminase inhibitor.
DK155292D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP3362291B2 (ja) * 1993-10-06 2003-01-07 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
ATE297773T1 (de) * 1995-04-14 2005-07-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
RU2258071C2 (ru) 1999-05-24 2005-08-10 Юниверсити Оф Вирджиния Пэйтент Фаундейшн Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ516094A (en) 2004-07-30
PE20010430A1 (es) 2001-04-14
EP1185542A2 (en) 2002-03-13
TNSN00133A1 (fr) 2002-05-30
MA26799A1 (fr) 2004-12-20
CN1179970C (zh) 2004-12-15
SV2001000100A (es) 2001-11-08
AP2001002361A0 (en) 2001-12-31
IL147098A0 (en) 2002-08-14
TR200103607T2 (tr) 2002-10-21
WO2000077018A3 (en) 2001-12-06
EA004861B1 (ru) 2004-08-26
HK1047111A1 (en) 2003-02-07
IS6196A (is) 2001-12-11
CZ20014397A3 (cs) 2003-04-16
PA8497001A1 (es) 2001-12-14
BR0011705A (pt) 2002-03-26
OA11968A (en) 2006-04-17
US6900309B1 (en) 2005-05-31
WO2000077018A2 (en) 2000-12-21
AU764106B2 (en) 2003-08-07
CA2379786A1 (en) 2000-12-21
NO20016109L (no) 2002-02-15
GB9913932D0 (en) 1999-08-18
US20050124574A1 (en) 2005-06-09
NO20016109D0 (no) 2001-12-14
CN1374966A (zh) 2002-10-16
HUP0203419A2 (hu) 2003-02-28
EE200100681A (et) 2003-04-15
KR20020010707A (ko) 2002-02-04
ZA200110208B (en) 2002-12-12
AU4944300A (en) 2001-01-02
MXPA01013094A (es) 2002-06-04
ECSP003531A (es) 2002-01-25
HUP0203419A3 (en) 2005-02-28
BG106289A (en) 2002-09-30
HN2000000097A (es) 2001-03-14
PL354367A1 (en) 2004-01-12
HRP20010927A2 (en) 2003-04-30
JP2003502339A (ja) 2003-01-21
DZ3168A1 (fr) 2000-12-21
EA200101203A1 (ru) 2002-06-27
GT200000096A (es) 2001-12-06
UY26204A1 (es) 2001-01-31
AR024345A1 (es) 2002-10-02
CA2379786C (en) 2006-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18192001A3 (sk) Deriváty purínu
ES2324816T3 (es) Derivados de 2-aminocarbonil-9h-purina.
CZ20021223A3 (cs) Purinové deriváty
SK4742002A3 (en) Purine derivatives
CZ20023992A3 (cs) Purinové deriváty
CZ20022703A3 (cs) Purinové deriváty
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6753322B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives