HRP20010927A2 - Purine derivatives - Google Patents

Purine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010927A2
HRP20010927A2 HR20010927A HRP20010927A HRP20010927A2 HR P20010927 A2 HRP20010927 A2 HR P20010927A2 HR 20010927 A HR20010927 A HR 20010927A HR P20010927 A HRP20010927 A HR P20010927A HR P20010927 A2 HRP20010927 A2 HR P20010927A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
phenyl
image
Prior art date
Application number
HR20010927A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon John Mantell
Sandra Marina Monaghan
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20010927A2 publication Critical patent/HRP20010927A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Description

Ovaj izum se odnosi na derivate purina. Preciznije, ovaj izum se odnosi na 9-(tetrahidro-2-furanil)-9H-purin-2-karboksamid derivate, na postupke za njihovo dobivanje, međuprodukte korištene u njihovom dobivanju, i pripravke na koji sadrže i koriste takve derivate.
Ovi derivati su selektivni, funkcionalni agonisti ljudskog adenosin A2a receptora i mogu se koristiti kao protu-upalna sredstva u tretmanu, inter alia, bolesti respiratornog trakta.
Adenosin je široko rasprostranjena molekula koja ima glavnu ulogu u intermedijernom metabolizmu sisavaca. Adenosin nezavisno djeluje na više površinskih receptora radi proizvodnje mnoštva odziva. Klasifikacija adenosin receptora otkrila je prisustvo barem četiri podtipa: A1, A2a, A2b i A3. Navedeno je da stimulacija adenosin A2 receptora na površini ljudskih neutrofila potencijalno inhibira mnoštvo funkcija neutrofila. Aktivirani neutrofili mogu oštetiti tkivo pluća sa oslobađanjem reaktivnih vrsta kisika, na primjer, superoksid anion radikala (O2-), i granulastih produkata, na primjer, ljudska neutrofil elastaza (HNE), zajedno s drugim upalnim uzročnicima. Dodatno, aktivirani neutrofili izvršavaju obje de novo sinteze i oslobađaju arahidonatne produkte takve kao što je leukotrien B4 (LTB4). LTB4 je jak kemoatraktant koji popunjava dodatne neutrofile na upalnom središtu, s obzirom na to da oslobađanje O2- i HNE suprotno djeluje na plućnu ekstracelularnu matricu. Podtip A2 receptora koji uzrokuje mnoge od ovih odziva (O2- i LTB4/HNE oslobađanje i adheziju stanica) uspostavlja se kao A2a. Podtip A2 (A2a ili A2b) koji uzrokuje druge efekte preostaje da se uspostavi.
Smatra se da selektivna aktivnost agonista na A2a receptoru nudi veću terapijsku korist od korištenja neselektivnih agonista adenosin receptora, zato što je međusobno djelovanje sa drugim podtipovima združeno sa nepoželjnim efektima u plućima kod životinjskog modela i studijama ljudskog tkiva. Na primjer, astmatici, ali ne i neastmatici, izazivaju bronho-stezanje kada se izazovu sa inhaliranim adenosinom. Ovaj odgovor je djelomično zbog aktiviranja podtipa A1 receptora. Aktiviranje A1 receptora također pomaže kemo-klasifikacije i prianjanje na endotelialne stanice, čime se pomaže povreda pluća. Nadalje, mnogim pacijentima sa respiratornim bolestima biti će propisani β2-agonisti, a negativno međusobno djelovanje pokazano je u životinjskim studijama između izoprenalin i adenosin receptora negativno vezanih na adenilat ciklasu. Degranulacija ljudskih stupastih stanica pomognuta je sa aktiviranjem adenosin A2b receptora, gdje je selektivnost u odnosu na A2b receptor također prikladna.
Mi smo sada iznenađujuće pronašli da ovi derivati purina inhibiraju funkciju neutrofila i da su selektivni agonisti adenosin A2a receptora. Oni također mogu imati aktivnost antagonista na adenosin A3 receptoru. Ovi spojevi mogu se koristiti za tretiranje bilo koje bolesti za koju je indiciran agonist adenosin A2a receptora. Oni se mogu koristiti za tretiranje bolesti kod koje je obuhvaćeno leukocitom (npr. neutrofil, eosinofil, basofil, limfocit, makrofag) izazvano oštećenje tkiva. Oni su korisni kao protu-upalna sredstva u tretmanu bolesti respiratornog trakta, takvih kao što su sindrom respiratorne iscrpljenosti kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstrukcijska plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfisema, bronhiektazis, kronični sinusitis i rinitis. Ovi spojevi se također mogu koristiti i u tretmanu septičkog šoka, muške erektilne disfunkcije, hipertenzije, udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferalne vaskularne bolesti, post-ishemijske reperfuzijske povrede, dijabetesa, reumatskog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, upalne crijevne bolesti, Heliobacter pylori gastritisa, ne-Heliobacter pylori gastritisa, nesteroidnog oštećenja u želučano-crijevnom traktu izazvanog protu-upalnim lijekom ili psihičkih bolesti, ili za liječenje povreda.
Prema tome, ovaj izum daje spoj formule:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, gdje
R1 je vodik ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od fenila i naftila, pri čemu su spomenuti fenil i naftil izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halo ili ciano;
R2 je H ili C1-C6 alkil;
A je C1-C3 alkilen;
R3 je (i) vodik, C1-C6 alkil, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8 cikloalkil, fenil ili naftil, pri čemu su spomenuti C3-C8 cikloalkil, fenil i naftil izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R4R4N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, C2-C5 alkanoilom, halo, -OR4, ciano,
-COOR4, C3-C8 cikloalkilom, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 ili -NR4SO2R5,
ili (ii) kada A je C2-C6 alkilen, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4 ili -NR4COR5,
ili (iii) C-vezan, 4- do 11- člani, mono ili biciklički, heterociklički prsten, koji sadrži ili od 1 do 4 atoma dušika, ili 1 ili 2 atoma dušika i 1 atom kisika ili 1 atom sumpora, i koji može biti izborno C-supstituiran s okso, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, fluoro(C2-C5)alkanoilom, halo, ciano, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6,
-CONR6R6, -NR6SO2R7 ili -NR6COR7, i izborno N-supstituiran s C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C2-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C2-C5)alkanoilom, R7, -COR6, -COOR6, -S(O)2R7, -SO2NR6R6 ili
-CONR6R6;
ili (iv) kada A je C2-C6 alkilen, N-vezan azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil ili morofolinil, pri čemu svaki može biti izborno C-supstituiran s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R4R4N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, C2-C5 alkanoilom, halo, -OR4, ciano, -COOR4, C3-C8 cikloalkilom, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 ili -NR4SO2R5, a spomenuti piperazinil i homopiperazinil mogu biti izborno N-supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C2-C6)alkilom, R4R4N(C2-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR5, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R5, -SO2NR4R4 ili -CONR4R4;
R4 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;
R5 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;
R6 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
R7 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
m je 0, 1 ili 2; i
"het", korišten u definicijama za R6 i R7, označava C-vezan pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, kinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, pri čemu svaki može biti izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, ciano ili halo.
U gornjim definicijama, halo označava fluoro, kloro, bromo ili jodo, a alkil, alkilen, alkanoil i alkoksi grupe koje sadrže potreban broj atoma ugljika mogu imati nerazgranat ili razgranat. Heterocikl kako je definirano gore u R3, dio (iii), može biti aromatičan, ili potpuno ili djelomično zasićen. Izraz "C-vezan" koji je korišten u definiciji za R3 i het, označava da je grupa u prstenu vezana na atom koji je susjedan atomu ugljika. Izraz "N-vezan" koji je korišten u definiciji za R3, označava da je grupa u prstenu vezana na atom koji je susjedan atomu dušika. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil i t-butil. Primjeri za alkoksi uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi i t-butoksi. Primjeri alkanoila uključuju acetil i propanoil. Primjeri alkilena uključuju metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,3-propilen i 1,2-propilen. Primjeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Poželjni heterocikli koji su uključeni u definiciju za "heterociklički" kod R3 (iii) su pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, kinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil i kinoksalinil, zajedno sa njihovim djelomično ili potpuno zasićenim verzijama, takvim kao što su azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil i morfolinil.
U drugom aspektu, ovaj izum daje spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, gdje
R1 je vodik ili C1-C6 alkil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od fenila i naftila;
R2 je vodik ili C1-C6 alkil;
A je C1-C6 alkilen; i
R3 je fenil, naftil, C3-C6 cikloalkil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, amino, -NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2, pri čemu spomenuti fenil, naftil, C3-C6 cikloalkil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil mogu biti izborno supstituirani s jednim ili više supstituenata, od kojih je svaki nezavisno odabran od C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, halo(C1-C6)alkila, halo i ciano;
pod uvjetom da kada R3 je N-vezan, izborno supstituiran-azetidinil, -pirolidinil ili - piperidinil, ili je amino,
-NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2, A je C2-C6 alkilen.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) uključuju njihove adicijske soli kiselina i baza.
Prikladne adicijske soli kiselina formiraju se od kiselina koje formiraju netoksične soli, a primjeri su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, biculfat, nitrat, fosfat, vodik fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toleunsulfonat i pamoat soli.
Prikladne bazne soli formiraju se od baza koje formiraju netoksične soli, a primjeri su natrij, kalij, aluminij, kalcij, magnezij, cink i dietanolamin soli.
Za pregled prikladnih soli vidjeti Berge i suradnici: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.).
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva iz formule (I) uključuju njihove hidrate.
Također, unutar opsega spojeva formule (I) uključeni su i njihovi polimorfi.
Spoj formule (I) može sadržavati jedan ili više dodatnih asimetričnih atoma ugljika, i stoga postojati u dva ili više stereoizmernih oblika. Ovaj izum uključuje pojedinačne stereoizmoere spojeva formule (I), zajedno sa njihovim izomerima.
Izdvajanje diastereoizomera može se provesti koristeći konvencionalne tehnike, npr. pomoću frakcijske kristalizacije, kromatografije ili HPLC stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili njegove prikladne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti i iz odgovarajućeg čistog međuprodukta, ili sa rezolucijom takvom kao što je HPLC, od odgovarajućeg racemata korištenjem prikladnog kiralnog nosača, ili sa frakcijskom kristalizacijom diastereoizomernih soli formiranih reakcijom odgovarajućeg racemata sa prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, kako je već prikladno.
Poželjno, R1 je C1-C6 alkil izborno supstituiran s 1 ili 2 fenilna supstituenta.
Poželjno, R1 je C1-C6 alkil supstituiran s 1 ili 2 fenilna supstituenta.
Poželjno, R1 je C1-C4 alkil supstituiran s 1 ili 2 fenilna supstituenta.
Poželjno, R1 je C1-C2 alkil supstituiran s 1 ili 2 fenilna supstituenta.
Poželjno, R1 je feniletil ili difeniletil.
Poželjno, R1 je 2,2-difeniletil.
Poželjno, R2 je H.
Poželjno, A je C1-C4 alkilen.
Poželjno, A je nerazgranat C1-C4 alkilen.
Poželjno, A je metilen, etilen ili propilen.
Poželjno, A je metilen, 1,2-etilen ili 1,3-propilen.
Poželjno, A je 1,2-etilen.
Poželjno, R3 je fenil koji je izborno supstituiran kako je ranije definirano za ovu definiciju kod spoja formule (I).
Poželjno, R3 je fenil.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -NR4R4.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -NR4R4 gdje R4 je C1-C6 alkil.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -N(CH3)2.
Poželjno, R3 je C-vezan, 5- do 7- člani monociklički heterociklički prsten, koji sadrži ili od 1 do 4 atoma dušika, ili 1 ili 2 atoma dušika i 1 atom kisika ili 1 atom sumpora, i koji je izborno supstituiran kako je ranije definirano za ovu definiciju kod spoja formule (I).
Poželjno, R3 je C-vezan, 5- ili 6- člani monociklički aromatski heterociklički prsten, koji sadrži ili od 1 do 4 atoma dušika, ili 1 ili 2 atoma dušika i 1 atom kisika ili 1 atom sumpora, i koji je izborno supstituiran kako je ranije definirano za ovu definiciju kod spoja formule (I).
Poželjno, R3 je C-vezan, 5- ili 6- člani monociklički aromatski heterociklički prsten, koji sadrži od 1 do 4 atoma dušika, i koji je izborno supstituiran kako je ranije definirano za ovu definiciju kod spoja formule (I).
Poželjno, R3 je C-vezan piridinil koji je izborno supstituiran s -OR6, R7, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C1-C6)alkil ili -NR6R6.
Poželjno, R3 je 2-piridinil.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je N-vezan pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, pri čemu svaki može biti izborno C-supstituiran kako je ranije definirano za ovu definiciju kod spoja formule (I).
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je N-vezan pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, pri čemu svaki može biti izborno C-supstituiran s C1-C6 alkilom ili -OR4.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-izopropilpiperidin-1-il ili morfolin-4-il.
Poželjno, kada A je C2-C6 alkilen, R3 je piperidin-1-il.
Poželjno, -A-R3 je fenetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-piridinilmetil, 2-(2-piridinil)etil, 3-(1-pirolidinil)propil, 2-(1-piperidinil)etil, 2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil ili 2-(4-morfolinil)etil.
Poželjno, -A-R3 je 2-(1-piperidinil)etil.
Naročito poželjni primjeri spoja formule (I) su:
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[3-(1-pirolidinil)propil]-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-(2-piridinilmetil)-9H-purin-2-karboksamid;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid; i
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid;
zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i solvatima.
Spojevi formule (I) mogu se dobiti korištenjem konvencionalnih postupaka takvih kao što je praćenje ilustrativnih postupaka koji slijede, u kojima R1, R2, R3 i A su kako je ranije definirano kod spoja formule (I), ako nije drugačije rečeno.
1. Svi spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom aminokarbonilacije spoja formule
[image]
gdje X je prikladna odlazeća grupa takva kao što je bromo, jodo, -Sn(C1-C12 alkil)3 ili CF3SO2O-, poželjno jodo,
sa spojem formule:
R2NH-A-R3(III)
u prisustvu ugljičnog monoksida i prikladnog katalizatora vezanja.
Poželjno, katalizator je paladij (II) katalizator, poželjnije 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendikloropaladij (II) (izborno kao 1:1 kompleks sa diklorometanom). Alternativno, paladij (II) acetat može se koristiti u prisustvu prikladnog liganda, takvog kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, trifenilfosfin, tri(o-tolil)fosfin ili (R)-, (S)- ili racemski 2,2'-binaftil.
U tipičnom postupku, reakcija se vrši u hermetički zatvorenoj posudi u prisustvu ugljičnog monoksida pod povišenim tlakom, npr. oko 345 kPa (50 psi), na povišenoj temperaturi, npr. oko 60 °C, i u prikladnom otapalu, npr. tetrahidrofuran, metanol ili etanol. Izborno, može biti prisutna prikladna organska baza takva kao što je tercijarni amin, npr. trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin.
Međuprodukti formule (II) mogu se dobiti kako je pokazano na shemi 1.
Shema 1
[image]
gdje X je kako je ranije definirano za spoj formule (II), i "Ac" je acetil.
U tipičnom postupku, spoj formule (IV) reagira sa aminom formule R1NH2 u prisustvu prikladnog akceptora kiseline, npr. trietilamin, i u prikladnom otapalu, npr. acetonitril, na povišenoj temperaturi, ako je potrebno. Dobiveni produkt formule (V) može se osloboditi zaštite pomoću hidrolize, radi dobivanja spoja formule (II) sa konvencionalnim postupkom, takvim kao što je korištenje prikladne neorganske baze, npr. natrij karbonata, natrij hidroksida, kalij hidroksida, litij hidroksida, natrij karbonata, kalij karbonata ili cezij karbonata, i u prikladnom otapalu, npr. metanol, etanol, izopropanol, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, dimetilformamid, aceton, 2-butanon ili 4-metil-2-pentanon, izborno pod vodenim uvjetima, na temperaturi od 0 °C do refluksne temperature otapala, npr. sobna temperatura. Alternativno, skidanje zaštite može se vršiti korištenjem prikladne baze amina takve kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin, amonijak, metilamin, etilamin ili dimetilamin, u prikladnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, tetrahidrofuran ili diklorometan, na temperaturi od 0 °C do refluksne temperature otapala.
Međuprodukti formule (III) i (IV) su ili poznati spojevi, ili se mogu dobiti pomoću konvencionalnih postupaka.
2. Svi spojevi formule (I) mogu se dobiti pomoću skidanja zaštite sa spoja formule:
[image]
gdje R8 i R9 kada su uzeti posebno su prikladne zaštitne grupe takve kao što su acetil ili benzoil, ili kada su uzeti zajedno čine prikladnu zaštitnu grupu takvu kao što je C1-C8 alkilen, npr. 1,1-dimetilmetilen.
U tipičnom postupku, kada R8 i R9, uzeti zajedno, su 1,1-dimetilmetilen, spoj formule (VI) tretira se sa prikladnom kiselinom takvom kao što je klorovodična kiselina, trifluorooctena kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina ili mravlja kiselina, ili njihova smjesa, izborno u prisustvu prikladnog otapala, npr. etanol, i izborno pod vodenim uvjetima. Reakcija se može vršiti na povišenoj temperaturi, takvoj kao što je refluksna temperatura otapala.
Međuprodukti formule (VI) mogu se dobiti kako je pokazano na shemi 2.
Shema 2
[image]
gdje R8 i R9 su kako je ranije definirano za spoj formule (VI), i R10 je prikladna zaštitna grupa takva kao što je trialkilsilil, npr. t-butildimetilsilil, ili t-butildifenilsilil.
U tipičnom postupku, spoj formule (VII) (on se može dobiti pomoću konvencionalnog postupka, npr. R8 i R9 uzeti zajedno su 1,1-dimetilmetilen, i R10 je t-butildimetilsilil) tretira se sa spojem formule:
R1NH2(XI)
u prisustvu prikladnog otapala, npr. metanol, etanol, acetonitril ili izopropanol, izborno u prisustvu dodatnog akceptora kiseline, npr. tercijarni amin takav kao što je trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin. Reakcija se poželjno vrši na povišenoj temperaturi, takvoj kao što je refluksna temperatura otapala.
Dobiveni spoj formule (VIII) može se tretirati sa jodom, u prikladnom otapalu takvom kao što je tetrahidrofuran ili diklorometan, na povišenoj temperaturi, npr. oko 50 °C, radi dobivanja jodiranog spoja formule (IX).
Spoj formule (IX) može se konvertirati pomoću aminokarbonizacije u amid formule (X), u prisustvu amina formule (III) i ugljičnog monoksida, pod sličnim uvjetima sa onim koji su opisani u postupku 1 za dobivanje spoja formule (I) od spoja formule (II).
Nakon selektivnog uklanjanje R10 grupe pod prikladnim uvjetima skidanja zaštite dobiva se spoj formule (VI). Kada R10 je t-butildimetilsilil, reakcija se može vršiti korištenjem prikladnog izvora fluorida takvog kao što je tetra-n-butilamonij fluorid ili vodik fluorid/piridin, i u prikladnom otapalu takvom kao što je acetonitril ili tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi.
3. Svi spojevi formule (I) mogu se dobiti pomoću skidanja zaštite sa spoja formule:
[image]
gdje R11, R12 i R13 su prikladne zaštitne grupe. Kada R11, R12 i R13 su uzeti posebno, primjeri uključuju acetil ili benzoil. Alternativno, R12 i R13 mogu biti uzeti zajedno, a primjeri uključuju 1,1-dimetilmetilen.
Konvencionalni uvjeti skidanja zaštite mogu se koristiti, a oni će zavisit od prirode zaštitnih grupa koje treba ukloniti. U tipičnom postupku, kada R11, R12 i R13 su svaki acetil, skidanje zaštite može se postići korištenjem uvjeta koji su slični sa onim opisanim za konverziju spoja formule (V) u spoj formule (II).
Skidanje zaštite sa spoja formule (XII) da se dobije spoj formule (I), također se može vršiti in situ praćenjem konverzije spoja formule (XIII) u spoj formule (XII) kako je opisano niže. Pri tome, kada R11, R12 i R13 su svaki acetil, poželjan je postupak skidanja zaštite koji koristi neorgansku bazu, npr. reakcijska smjesa koja sadrži spoj formule (XII) tretira se sa vodenom otopinom natrij hidroksida u 1,2-dimetoksietanu, na temperaturi od 5-20 °C.
Spoj formule (XII) može se dobiti kako je pokazano na shemi 3.
Shema 3
[image]
Shema 3 (nastavak)
[image]
gdje R14 je prikladna zaštitna grupa, npr. tetrahidro-2H-piran-2-il, a R15 i R16 su svaki C1-C4 alkil, npr. metil ili etil.
Spoj formule (XIV) može se zaštititi sa prikladnom zaštitnom grupom R14 pod konvencionalnim uvjetima. Na primjer, kada R14 je tetrahidro-2H-piran-2-il, to se može dobiti sa reakcijom spoja formule (XIV) sa 2,3-dihidropiranom, u prikladnom otapalu takvom kao što je etil acetat, toluen, diklorometan, dimetilformamid, terc-butil metil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran ili acetonitril, u prisustvu prikladnog katalizatora takvog kao što je p-toleunsulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, klorovodična kiselina, metansulfonska kiselina ili piridinij p-toluensulfonat, na temperaturi od 0 °C do refluksne temperature otapala. Poželjno, reakcija se vrši u etil acetatu korištenjem p-toluensulfonske kiseline.
Tretman spoja formule (XV) sa spojem formule
R1NH2(XI)
u prikladnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol ili izopropanol, i u prisustvu prikladnog akceptora kiseline takvog kao što je tercijarni amin, npr. trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturi do refluksne temperature otapala, daje spoj formule (XVI).
Spoj formule (XVI) može se konvertirati u tioeter formule (XVIII), tretmanom sa natrij ili kalij C1-C4 tioalkoksidom, u prikladnom otapalu takvom kao što je dimetilsulfoksid, dimetilformamid ili N-metilpirolidin-2-on, poželjno na povišenoj temperaturi, npr. 100 °C.
Oksidacija tioetera formule (XVIII) može se postići korištenjem prikladnog oksidansa takvog kao što je Oxone (robni žig) (kalij peroksimonosulfat), dimetil dioksiran, m-kloroperbenzojeva kiselina ili peroctena kiselina, u prikladnom otapalu takvom kao što je voda, aceton ili diklorometan, ili njihova smjesa, izborno u prisustvu baze takve kao što je natrij bikarbonat. Dobiveni sulfon formule (XIX) može se tretirati sa prikladnim izvorom cijanida takvim kao što je kalij cijanid, cink cijanid, natrij cijanid ili bakar cijanid, u prikladnom otapalu takvom kao što je dimetilsulfoksid, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, tetrahidrofuran ili acetonitril, poželjno na povišenoj temperaturi, da se dobije nitril formule (XVII).
Direktna konverzija spoja formule (XVI) u nitril formule (XVII) može se vršiti tretmanom sa prikladnim izvorom cijanida takvim kao što je kalij cijanid, cink cijanid, natrij cijanid ili bakar cijanid, u prikladnom otapalu takvom kao što je dimetilsulfoksid, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, tetrahidrofuran ili acetonitril, u prisustvu prikladnog paladij katalizatora takvog kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) ili paladij (II) acetat, zajedno sa prikladnim ligandom takvim kao što je trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, ili (R)-, (S)- ili racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, i u prisustvu prikladne baze takve kao što je tercijarni amin, npr. trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin. Reakcija se može vršiti na temperaturi do refluksne temperature otapala, i izborno pod tlakom inertnog plina, npr. argon. Reakcija se također može vršiti korištenjem prikladnog izvora cijanida takvog kao što je natrij ili kalij cijanid, u prikladnom otapalu takvom kao što je dimetilsulfoksid, dimetilformamid ili N-metilpirolidin-2-on, na temperaturi od 20 °C do 120 °C.
Spoj formule (XVII) može se osloboditi zaštite da bi se dobio spoj formule (XXIII), korištenjem konvencionalnih uvjeta zavisno od zaštitne grupe koja treba ukloniti. Kada R14 je tetrahidro-2H-piran-2-il, skidanje zaštite može se postići pod kiselim uvjetima takvim kao što je korištenje prikladne kiseline, npr. klorovodična kiselina, trifluorooctena kiselina, sumporna kiselina, triklorooctena kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina, i poželjno u alkoholnom otapalu, npr. etanol ili izopropanol, koji izborno može sadržavati vodu, tipično na sobnoj temperaturi do refluksne temperature otapala.
Nitril formule (XXIII) može se hidrolizirati u kiselinu formule (XXIV) pod baznim uvjetima takvim kao što je korištenje neorganske baze, npr. litij hidroksida, natrij hidroksida ili kalij hidroksida, u vodenom C1-C4 alkoholnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol, izopropanol ili industrijski metilirani alkoholi.
Kiselina formule (XXIV) može se konvertirati u amid formule (XIII) korištenjem konvencionalnih uvjeta vezanja peptida, npr. pomoću aktiviranja kiseline korištenjem prikladnog reagensa, izborno u prisustvu katalizatora, i zatim tretmanom aktiviranog međuprodukta sa aminom formule (III) u prikladnom otapalu. Prikladni agensi aktiviranja uključuju N,N'-karbonildiimidazol, tionil klorid, oksalil klorid ili fosfor oksiklorid, a prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, dimetilformamid, etil acetat, acetonitril, toluen, aceton ili diklorometan. Alternativno, kiselina može biti aktivirana tretmanom sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom, ili dicikloheksilkarbodiimidom i 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom, ili 1-hidroksibenzotriazol hidratom, i zatim tretirana sa aminom formule (III) u prisustvu akceptora kiseline takvog kao što je 4-metilmorfolin, trietilamin ili N-etildiizopropilamin u otapalu takvom kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, etil acetat, acetonitril, toluen, aceton ili diklorometan, radi dobivanja amida formule (XIII). Alternativno, kiselina se može tretirati sa benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfatom, bromo-tris-pirolidinofosfonij heksafluorofosfatom ili 2-kloro-1-metilpiridinij jodidom, i aminom formule (III) u prisustvu akceptora kiseline takvog kao što je 4-metilmorfolin, trietilamin ili N-etildiizopropilamin, u otapalu takvom kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, etil acetat ili diklorometan, radi dobivanja amida formule (XIII).
Spoj formule (XIII) može se konvertirati u spoj formule (XII), pomoću reakcije sa spojem formule:
[image]
gdje Y je prikladna odlazeća grupa takva kao što je acetoksi, benziloksi, metoksi ili halo, npr. kloro, a R11, R12 i R13 su prikladne zaštitne grupe kako je ranije definirano za spoj formule (XII), u prisustvu prikladne kiseline ili Lewis-ove kiseline, npr. trimetilsilil trifluorometansulfonat.
Reakcija se može vršiti korištenjem spoja formule (XXVIII) u obliku 2R- ili 2S-diastereoizomera, ili kao njihova epimerna smjesa. Reakcija se tipično vrši u prikladnom otapalu, npr. 1,2-dimetoksietan, diklorometan, acetonitril, 1,1,1-trikloroetan ili toluen, ili njihova smjesa, poželjno sa pred-tretiranjem spoja formule (XIII) in situ sa prikladnim agensom sililacije, npr. trimetilsilil trifluorometansulfonat, N,O-bis(trimetilsilil)acetamid, trimetilsilil klorid ili heksametildisilazan, nakon čega se dobiva spoj formule (XXVIII). U reakciji se mogu koristiti povišene temperature.
Spoj formule (XXVIII) može se dobiti pomoću konvencionalnih postupaka.
Nitril formule (XVII) može se konvertirati u ester formule (XX), tretmanom sa katalitičkom količinom ili sa viškom količine prikladnog natrij ili kalij C1-C4 alkoksida takvog kao što je natrij ili kalij metoksid ili etoksid, u odgovarajućem C1-C4 alkoholnom otapalu takvom kao što je metanol ili etanol, praćeno tretmanom sa prikladnom kiselinom takvom kao što je vodena klorovodična kiselina.
Ester formule (XX) može se konvertirati u amid formule (XXI), tretmanom sa aminom formule (III), izborno u prikladnom otapalu takvom kao što je 1,2-dimetoksietil eter. Reakcija se može vršiti na povišenoj temperaturi i tlaku.
Amid formule (XXI) može se konvertirati u spoj formule (XIII), koristeći konvencionalne uvjete skidanja zaštite zavisno od zaštitne grupe koju treba ukloniti. Kada R14 je tetrahidro-2H-piran-2-il, to se može postići pod kiselim uvjetima u prikladnom otapalu, tipično korištenjem kiseline takve kao što je klorovodična kiselina, trifluorooctena kiselina, sumporna kiselina, triklorooctena kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina, u alkoholnom otapalu, npr. izopropanol, koji može izborno također sadržavati vodu. U reakciji se mogu koristiti povišene temperature.
Spoj formule (XVII) može se konvertirati u kiselinu formule (XXII) pod baznim uvjetima, npr. korištenjem neorganske baze takve kao što je litij klorid, natrij hidroksid ili kalij hidroksid, u vodenom C1-C4 alkoholnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol, izopropanol ili industrijski metilirani alkoholi. Reakcija se poželjno vrši na povišenoj temperaturi.
Kiselina formule (XXII) može se konvertirati u amid formule (XXI) pod uvjetima koji su slični sa onim korištenim za konverziju spoja formule (XXIV) u spoj formule (XIII).
Ester formule (XX) može se konvertirati u kiselinu formule (XXII) pod baznim uvjetima, npr. korištenjem neorganske baze takve kao što je litij hidroksid, natrij hidroksid ili kalij hidroksid, u vodenom otapalu koji sadrži etanol, metanol, izopropanol, butanol, industrijski metilirane alkohole, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili 1,2-dimetoksietan, izborno na povišenoj temperaturi.
Spoj formule (XVI) može se konvertirati u ester formule (XX) pomoću alkoksikarbonilacije korištenjem ugljičnog monoksida, C1-C4 alkohola, prikladnog paladij katalizatora, izborno dodatnog prikladnog otapala, i prikladne baze takve kao što je tercijarni amin. U tipičnoj reakciji katalitička količina paladij (II) acetata zajedno sa prikladnim ligandom takvim kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin ili (R)-, (S)- ili racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, prikladni C1-C4 alkohol takav kao što je metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol ili 1-butanol, i baza tercijarnog amina takva kao što je trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin, koriste se pod ugljičnim monoksidom na povišenoj temperaturi i tlaku.
Spoj formule (XVI) može se konvertirati u kiselinu formule (XXII) pomoću hidroksikarbonilacije korištenjem ugljičnog monoksida, prikladnog paladij katalizatora i prikladne baze pod vodenim uvjetima. U tipičnom postupku, katalitička količina paladij (II) acetata zajedno sa prikladnim ligandom takvim kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, ili (R)-, (S)- ili racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, baza takva kao što je hidroksid alkalnog metala, npr. natrij hidroksid, ili tercijarni amin, i voda, izborno u prisustvu prikladnog otapala topivog u vodi takvim kao što je metanol, etanol, 1-propanol, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dimetilformamid ili izopropanol, koriste se pod atmosferom ugljičnog monoksida na povišenoj temperaturi i tlaku.
Spoj formule (XVI) može se konvertirati u spoj formule (XXI) pomoću aminokarbonilacije korištenjem ugljičnog monoksida, amina formule (III), prikladnog paladij katalizatora i prikladnog otapala, izborno u prisustvu prikladne baze. U tipičnom postupku, katalitička količina paladij (II) acetata zajedno sa prikladnim ligandom takvim kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin ili (R)-, (S)- ili racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, otapalo takvo kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid, 1,2-dimetoksietan, etil acetat, N-metil-2-pirolidinon, t-butil metil eter ili diizopropil eter, baza tercijarnog amina takva kao što je trietilamin, N-etildiizopropilamin ili 4-metilmorfolin, koriste se pod atmosferom ugljičnog monoksida na povišenoj temperaturi i tlaku.
4. Svi spojevi formule (I) mogu se dobiti pomoću reakcije spoja formule:
[image]
gdje R17 je H ili prikladna grupa koja formira ester takva kao što je C1-C4 alkil ili benzil, sa aminom formule (III), i kada R17 je H u prisustvu prikladnog agensa vezanja peptida, pod konvencionalnim uvjetima.
U tipičnom postupku, reagensi se griju zajedno, izborno u prisustvu prikladnog otapala takvog kao što je 1,2-dimetoksietan ili 2-metoksietil eter, na povišenoj temperaturi, npr. od 60 °C do 120 °C, i izborno pod tlakom.
Spoj formule (XXV) može se dobiti kako je pokazano na shemi 4.
Shema 4
[image]
gdje R17 je prikladna grupa koja formira ester takva kao što je C1-C4 alkil ili benzil, a R11, R12 i R13 su prikladne zaštitne grupe kako je ranije definirano za spoj formule (XXVIII).
U tipičnom postupku, nitril formule (XXIII) konvertira se u ester formule (XXVII) pod baznim uvjetima, npr. korištenjem natrij ili kalij C1-C4 alkoksida takvog kao što je natrij ili kalij metoksid ili etoksid, u odgovarajućem C1-C4 alkanoil otapalu takvom kao što je metanol ili etanol, na temperaturi od sobne temperature do refluksne temperature otapala, praćeno tretmanom sa prikladnom kiselinom takvom kao što je vodena klorovodična kiselina.
Ester formule (XXVII) može se konvertirati u spoj formule (XXVI) reakcijom sa spojem formule (XXVIII), pod uvjetima koji su slični sa onim korištenim za konverziju spoja formule (XIII) u spoj formule (XII).
Spoj formule (XXVI) može se konvertirati u spoj formule (XXV) pod uvjetima koji su slični sa onim korištenim za konverziju spoja formule (XII) u spoj formule (I), takvim kao što je korištenje natrij karbonata u metanolu, gdje R11, R12 i R13 su svaki acetil. Kiselina formule (XXV) (R17 = H) može se dobiti od odgovarajućeg estera pomoću konvencionalnih postupaka.
Sve gornje reakcije i dobivanja novih polaznih materijala korištenjem prethodnih postupaka i prikladnih reagenasa i reakcijskih uvjeta za njihove izvedbe ili dobivanje, kao i postupci za izoliranje željenih produkata biti će dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike sa referencom na prethodno navedenu literaturu, te Primjere i Priprave opisane ovdje. Naročito, postupci prikladne zaštite i skidanja zaštite dobro su poznati u tehnici, npr. kako je opisano u Greene i suradnici "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Sons Ltd.
Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) može se lako dobiti zajedničkim miješanjem otopine spoja formule (I) i željene kiseline ili baze, kako je već prikladno. Sol se može istaložiti iz otopine i sakupiti filtriranjem, ili se može dobiti isparavanjem otapala.
Protu-upalne osobine spojeva formule (I) predstavljene su sa njihovom sposobnošću inhibiranja funkcije neutrofila koja označava aktivnost agonista A2a receptora. To je procijenjeno određivanjem profila spoja u testu kod kojeg je mjerena proizvodnja superoksida od neutrofila aktiviranih sa fMLP. Neutrofili su bili izolirani iz ljudske periferne krvi korištenjem sedimentacije dekstrana, što je praćeno sa centrifugiranjem preko Ficoll-Hypaque-ove otopine. Svi eritrociti kontaminiranja u peleti granulocita bili su uklonjeni otapanjem sa ledeno-hladnom destiliranom vodom. Proizvodnja superoksida od neutrofila bila je izazvana sa fMLP u prisustvu osnovne koncentracije citokalasina B. U test je bila uključena adenosin deaminaza radi uklanjanja bilo kojeg endogeno proizvedenog adenosina koji bi mogao potisnuti proizvodnju superoksida. Efekt spoja na fMLP-izazvanom odgovoru promatran je kolorimetrijski iz redukcije citokroma C unutar testnog pufera. Jakost spojeva ispitivana je sa koncentracijom koja daje 50 % inhibicije (IC50), koje je uspoređena sa kontrolnim odgovorom na fMLP.
Spojevi formule (I) mogu se unositi sami, ali će se općenito unositi u smjesi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, razblaživačem ili nosačem, koji su izabrani u skladu s odabranim putom unošenja i standardnom farmaceutskom praksom.
Na primjer, spojevi formule (I) mogu se unositi oralno, bukalno ili podjezično u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, otopina ili suspenzija, koji mogu sadržavati sredstva mirisa ili bojenja, za primjene neposrednog, odloženog, kontinuiranog, impulsnog ili kontroliranog oslobađanja.
Takve tablete mogu sadržavati ekscipijense takve kao što je mikrokristalna celuloza, laktoza, natrij citrat, kalcij karbonat, dibazni kalcij fosfat i glicin, dezintegratore takve kao što je škrob (poželjno škrob žita, krumpira ili tapioke), natrij škrob glikolat, kroskarmeloza natrij i neke kompleksne silikate, i veziva granulacije takva kao što je polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), sukroza, želatina i akacija. Dodatno se mogu uključiti i sredstva podmazivanja takva kao što je magnezij stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.
Čvrsti pripravci sličnog tipa također se mogu koristiti, kao punila u želatinskim kapsulama. Poželjni ekscipijensi u ovom pogledu uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili polietilen glikol velike molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, spojevi formule (I) mogu se kombinirati sa različitim sredstvima zaslađivanja ili mirisa, materijom za bojenje ili bojama, sa sredstvima emulgiranja i/ili suspendiranja, i sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol ili glicerin, i njihove kombinacije.
Spojevi formule (I) također se mogu unositi parenteralno, na primjer intravenski, intra-arterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularno ili potkožno, ili se mogu unositi sa tehnikama infuzije. Oni se najbolje koriste u obliku sterilne vodene otopine koja može sadržavati i druge tvari, na primjer dovoljno soli ili glukoze da se napravi otopina izotonična sa krvlju. Vodene otopine trebaju se prikladno puferirati (poželjno na pH od 3 do 9), ako je potrebno. Dobivanje prikladnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima lako se vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate u tehnici.
Za oralno i parenteralno unošenje u ljudske pacijente, nivo dnevnog doziranja spojeva formule (I) obično će biti u rasponu od 0,01 do 100 mg/kg, poželjno od 0,1 do 100 mg/kg (u pojedinačnim ili podijeljenim dozama).
U skladu sa time, tablete ili kapsule spojeva formule (I) mogu sadržavati od 5 do 500 mg aktivnog spoja, za unošenje pojedinačno, ili dva ili više puta tijekom dana, kako je već prikladno. Liječnik će u svakom pojedinačnom slučaju odrediti stvarno doziranje koje će biti najprikladnije za određenog pacijenta, a ono će ovisiti o dobi, težini i odzivu tog pacijenta. Gornja doziranja su primjerna za srednji slučaj. Podrazumijeva se da može biti pojedinačnih slučajeva kod kojih se određuju veći i manji opsezi doziranja, a takvi su slučajevi isto unutar opsega ovog izuma.
Spojevi formule (I) također se mogu unositi intranosno ili sa inhalacijom, a prikladno se isporučuju u obliku inhalatora suhog praha ili aerosolnog spreja predanom iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizera, sa ili bez korištenja prikladnog pogonskog sredstva, npr. diklorofluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluorometana, hidrofluoroalkana takvog kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetana (HFA 134A (robni žig) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana (HFA 227EA (robni žig)), ugljičnog dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinica doziranja može biti opremljena ventila koji određuje isporuku odmjerene količine. Spremnik pod tlakom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. korištenje smjese etanola i pogonskog sredstva kao otapala, koji dodatno može sadržavati mazivo, npr. sorbitan trioleat. Kapsule i kertridži (napravljeni na primjer od želatine) za korištenje u ihalatoru ili insuflatoru mogu biti formulirani tako da sadrže smjesu praha spoja formule (I) i prikladnu bazu praha, takvu kao što je laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili suhog praha poželjno su uređene tako da svaka izmjerena doza ili "puf" sadrži od 20 µg do 4000 µg spoja formule (I) za isporuku u pacijenta. Ukupna dnevna doza kod aerosola biti će u rasponu od 20 µg do 20 mg, za unos u jednoj dozi, ili, češće, u podijeljenim dozama za unos tijekom dana.
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se unositi u obliku supozitorija ili pesarija, ili se oni mogu primijeniti lokalno u obliku losiona, otopina, krema, pomada ili praha za zaprašivanje. Spojevi formule (I) također se mogu unositi i transdermalno, na primjer sa korištenjem flastera za kožu.
Za lokalnu primjenu na kožu, spojevi formule (I) mogu se formulirati kao prikladna pomada koja sadrži aktivni spoj suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi sa jednim ili više od slijedećih: mineralno ulje, tekući petrolat, bijeli petrolat, propilen glikol, polioksietilen-polioksipropilenski spoj, vosak za emulgaciju i voda. Alternativno, oni se mogu formulirati u vidu prikladnog losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene u, na primjer, smjesi jednog ili više od slijedećih: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tekući parafin, polisorbat 60, vosak cetil estera, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.
Spojevi formule (I) također se mogu koristiti i u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Poznato je da ciklodekstrini formiraju inkluzijske i neinkluzijske komplekse sa molekulama lijeka. Formiranje kompleksa lijek-ciklodekstrin može modificirati osobine otopivosti, brzine otapanja, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti molekula lijeka. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni za većinu oblika doziranja i putova unošenja. Kao alternativa, za direktno kompleksiranje sa lijekom ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, razblaživač ili otapalo. Najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, a prikladni primjeri opisani su u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Treba primijeti da sve reference koje su ovdje date za tretman uključuju liječeći, paliativni i profilaktički tretman.
Prema tome, izum opisuje:
(i) spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat;
(ii) postupak za dobivanje spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata;
(iii) farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, razblaživačem ili nosačem;
(iv) spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, koji se koristi kao lijek;
(v) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, za proizvodnju lijeka koji ima aktivnost agonista A2a receptora;
(vi) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, za proizvodnju protu-upalnog sredstva;
(vii) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, za proizvodnju lijeka za tretiranje respiratorne bolesti;
(viii) upotrebu kao u (vii), gdje je bolest odabrana iz grupe koja sadrži sindrom respiratorne iscrpljenosti kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfisemu, bronhiektazis, kronični sinusitis i rinitis;
(ix) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, za proizvodnju lijeka za tretiranje septičkog šoka, muške erektilne disfunkcije, hipertenzije, udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferalne vaskularne bolesti, post-ishemijske reperfuzijske povrede, dijabetesa, reumatskog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, upalne crijevne bolesti, Heliobacter pylori gastritisa, ne-Heliobacter pylori gastritisa, nesteroidnog oštećenja u želučano-crijevnom traktu izazvanog protu-upalnim lijekom ili psihičkih bolesti, ili za liječenje povreda;
(x) postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, sa agonistom A2a receptora, koji obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom;
(xi) postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje upalne bolesti, a koji obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom;
(xii) postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje respiratorne bolesti, a koji obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom;
(xiii) postupak kao u (xii), gdje je bolest odabrana iz grupe koja sadrži sindrom respiratorne iscrpljenosti kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfisemu, bronhiektazis, kronični sinusitis i rinitis;
(xiv) postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje septičkog šoka, muške erektilne disfunkcije, hipertenzije, udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferalne vaskularne bolesti, post-ishemijske reperfuzijske povrede, dijabetesa, reumatskog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, upalne crijevne bolesti, Heliobacter pylori gastritisa, ne-Heliobacter pylori gastritisa, nesteroidnog oštećenja u želučano-crijevnom traktu izazvanog protu-upalnim lijekom ili psihičkih bolesti, ili za liječenje povreda, a koji obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom; i
(xv) neke nove međuprodukte koji su ovdje opisani.
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva formule (I):
Primjer 1
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Otopina od (2R,3R,4R,5R)-2-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-jodo-9H-purin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiola (5 g, 8,7 mmola) (Priprava 2), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendikloropaladija (II) (1:1 kompleks sa diklorometanom) (0,7 g, 0,9 mmola) i 1-(2-aminoetil)piperidina (3,4 g, 26,5 mmola) u anhidriranom tetrahidrofuranu (250 ml) grijana je na 60 °C, pod atmosferom ugljičnog monoksida na 345 kPa (50 psi) u hermetički zatvorenoj posudi tijekom 24 sata. Smjesa je ohlađena, filtrirana preko umetka Arbocel (robni žig) i filtrat je razblažen sa tetrahidrofuranom (150 ml) i etil acetatom (400 ml). Rezultirajuća otopina je isprana sa vodom (3 × 300 ml) i organska faza je ekstrahirana sa 2 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (50 ml). Kisela vodena faza je isprana sa etil acetatom (20 ml), a zatim je pH podešen na >7 pomoću dodavanja 0,88 vodene otopine amonijaka. Dodan je etil acetat (100 ml) i smjesa je miješana tijekom 10 minuta, nakon čega se formirala bijela krutina. Ova krutina je filtrirana, sekvencijalno isprana sa vodom i etil acetatom, i osušena na 70 °C pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele krutine (2,8 g).
1H-NMR (300 Hz, CDCl3) δ: 8,50 (1H, br s), 8,35 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90 (1H, br s), 4,70-4,60 (2H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,10-4,00 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,55-2,45 (2H, m), 2,30 (4H, br s), 1,40-1,20 (6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 602.
Analiza: Nađeno C, 63,61; H, 6,51; N, 16,26 %; C32H39N7O5 zahtjeva C, 63,88; H, 6,53; N, 16,30 %.
Primjer 2
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Otopina 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamida (0,58 g, 0,91 mmola) (Priprava 7) i mravlje kiseline (0,5 ml) u smjesi octene kiseline i vode (1:1, volumenski, 25 ml), grijana je pod refluksom tijekom 1 sata. Smjesa je zatim ohlađena i učinjena baznom na pH 8 pomoću zasićene vodene otopine natrij vodik karbonata. Rezultirajući talog je filtriran radi dobivanja sirovog produkta. Ova krutina je pročišćena kromatografijom na stupcu silikagela, elucijom sa sustavom otapala diklorometan : metanol : 0,88 amonijak (90:10:1,5, volumenski) radi dobivanja krutine koja je triturirana sa dietil eterom, filtrirana i osušen, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku krutine (186 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ: 7,70-7,92 (2H, m), 6,90-7,21 (15H, m), 6,23 (1H, br s), 5,76 (1H, br s), 5,36-5,63 (1H, br s), 4,82 (2H, m), 4,18-4,38 (3H, m), 4,14 (1H, s), 3,90-4,13 (2H, br s), 3,82 (1H, d), 3,66 (1H, d), 3,56 (2H, q), 2,76 (2H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 595.
Analiza: Nađeno C, 66,11; H, 5,82; N, 14,01 %; C33H34N6O5 • 0,25 H2O zahtjeva C, 66,16; H, 5,76; N, 14,03 %.
Primjer 3
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i 2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamina (Priprava 20) (100 mg, 0,6 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml) radi taloženje sirovog produkta. Otapalo je dekantirano iz gume, koja je zatim triturirana sa etil acetatom (2 ml). Rezultirajuća bijela krutina je filtrirana i osušena radi dobivanja spoja iz naslova (59 mg).
1H-NMR (300 Hz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,90, 3,80 (2H, AB sustav), 3,60 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (3H, m), 1,05 (1H, m), 0,90 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 644.
Primjer 4
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[3-(1-pirolidinil)propil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i N-(3-aminopropil)pirolidina (0,25 ml, 1,95 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml) radi taloženja sirovog produkta. Otapalo je dekantirano iz gume, koja je pročišćena kromatografijom na stupcu silikagela, elucijom sa diklorometan : metanolom (80:20, volumenski). Trituracija sa dietil eterom dala je spoj iz naslova u obliku bijele krutine (34 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,40-7,05 (10H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,50-4,30 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,90, 3,80 (2H, AB sustav), 3,50 (2H, m), 2,60 (6H, m), 1,90-1,80 (6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 602.
Primjer 5
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-(morfolinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i N-(2-aminoetil)morfolina (0,25 ml, 1,9 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml), radi taloženja spoja iz naslova u obliku bijele krutine koja je filtrirana i osušena (68 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,50 (1H, br s), 8,40 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00 (2H, m), 4,65-4,60 (2H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,60-3,40 (6H, m), 2,60-2,50 (3H, m), 2,40-2,35 (4H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 604.
Primjer 6
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-(2-piridinilmetil)-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i 2-(aminometil)piridina (0,25 ml, 2,4 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml) radi taloženja sirovog produkta. Otapalo je dekantirano iz gume, koja je zatim triturirana sa etil acetatom (2 ml). Rezultirajuća bijela krutina je filtrirana i osušena radi dobivanja spoja iz naslova (73 mg).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,15 (1H, m), 8,50-8,40 (2H, m), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 5,95 (1H, d), 5,45 (1H, br s), 5,20 (1H, br s), 5,10 (1H, br s), 4,70-4,50 (4H, m), 4,30 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,70-3,50 (2H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 582.
Primjer 7
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i 2-(2-aminoetil)piridina (0,25 ml, 2,1 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml) radi taloženja sirovog produkta. Otapalo je dekantirano iz gume, koja je pročišćena kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa diklorometan : metanolom (95:5, volumenski). Trituracija sa dietil eterom dala je spoj iz naslova u obliku bijele krutine (49 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,40-7,10 (12H, m), 6,05 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,35 (3H, m), 4,15 (1H, m), 3,95-3,70 (4H, m), 3,10 (2H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 596.
Primjer 8
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 18) (92 mg, 0,18 mmola) i N,N-dimetiletilendiamina (0,25 ml, 2,3 mmola) grijana je na 120 °C pod atmosferom dušika tijekom 75 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodan je dietil eter (2 ml) radi taloženja sirovog produkta. Otapalo je dekantirano iz gume, koja je pročišćena kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa diklorometan : metanol : koncentriranim vodenim amonijakom (90:10:1, volumenski). Trituracija sa dietil eterom dala je spoj iz naslova u obliku bijele krutine (51 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,50 (1H, br s), 8,20 (1H, s), 7,30-7,15 (10H, m), 6,05 (1H, br s), 5,90 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 4,20 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,15 (6H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 562.
Primjer 9
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
U promiješanu otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranozil)-9H-purin-2-karboksamida (podrazumijeva se 310 g, 0,426 mola) (Priprava 24) i 1,2-dimetoksietana (1600 ml) dodana je 5M vodena otopina natrij hidroksida (640 ml, 3,2 mola) tijekom perioda od 45 minuta uz hlađenje na ledu. Rezultirajuća smjesa je miješana na temperaturi ambijenta tijekom 3 sata, i zatim su izdvojeni slojevi. Promiješana organska faza je zatim razblažena sa deioniziranom vodom (1800 ml) uz hlađenje. Kada je završeno dodavanje, rezultirajuća smjesa je grijana na 50-55 °C, nakon čega je počela kristalizacija. U ovu zagrijanu i promiješanu suspenziju dodano je još deionizirane vode (1800 ml) tijekom perioda od 50 minuta. Jednom kada je završeno dodavanje, rezultirajuća suspenzija je ohlađena na 10 °C tijekom perioda od 45 minuta, nakon čega je rezultirajuća krutina sakupljena filtriranjem. Krutina je isprana sa otopinom 1,2-dimetoksietana (400 ml) i deionizirane vode (800 ml), i zatim je osušena na 55 °C pod sniženim tlakom radi dobivanja sirovog spoja iz naslova u obliku krutine smeđe boje (203 g).
Ovaj materijal je kombiniran sa materijalom dobivenim iz postupaka koji su izvršeni pod sličnim uvjetima, a pročišćen je na slijedeći način. U suspenziju sirovog spoja iz naslova (398 g, 0,661 mola) u izopropanolu (7050 ml) dodana je deionizirana voda (1760 ml), nakon čega je rezultirajuća smjesa miješana i grijana sve dok se ne dobije bistra otopina. Otopina je filtrirana, i filtrat je zatim destiliran pod dušikom na atmosferskom tlaku sa periodičnim dodavanjem filtriranog izopropanola radi održavanja volumena destilacije. Tijekom destilacije, sakupljeno je ukupno 29100 ml destilata, a dodano je ukupno 26100 ml filtriranog izopropanola. Na kraju destilacije, količina vode prisutne u destilatu, izmjerena Karl-Fischer-ovom analizom, bila je < 0,5 %, težinskih. Smjesa je zatim ostavljena da se ohladi na 40 °C tijekom 3,5 sata uz miješanje, za koje vrijeme se počela kristalizacija. Rezultirajuća suspenzija je miješana na temperaturi ambijenta tijekom 12,5 sati, nakon čega je ohlađena na 2 °C u kupki s ledom tijekom 5,5 sati. Krutina je sakupljena filtriranjem, a umetak filtera je ispran sa smrznutim, filtriranim izopropanolom (2 × 1500 ml). Umetak filtera je osušen na 60 °C pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku blijede krutine bež boje (306 g), t.t. 182 °C.
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 602.
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 8,50 (1H, br t), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, br t), 7,35 (4H, d), 7,26 (4H, t), 7,15 (2H, t), 5,91 (1H, d), 5,39 (1H, d), 5,14 (1H, d), 5,06 (1H, t), 4,64-4,50 (2H, m), 4,28-4,18 (2H, m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,70-3,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 3,46-3,37 (2H, m), 2,50-2,44 (2H, m, djelomično zamagljen sa DMSO vrhom), 2,40-2,32 (4H, m), 1,46-1,38 (4H, m), 1,36-1,28 (2H, m).
[α]25D (c = 0,1 u metanolu): -30 °.
Priprave koje slijede opisuju dobivanje nekih međuprodukata koji su korišteni u prethodnim primjerima.
Priprava 1
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-jodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanil acetat
[image]
Smjesa (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-(6-kloro-2-jodo-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanil acetata ("J. Med. Chem.", 35, 248, (1992.)) (15,2 g, 28,2 mmola), 2,2-difeniletilamina (6,1 g, 30,9 mmola), trietilamina (11,4 g, 112,8 mmola) i acetonitrila (200 ml), miješana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika tijekom 24 sata, praćeno sa grijanjem pod refluksom tijekom 90 minuta. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između diklorometana (500 ml) i vode (200 ml). Organska faza je izdvojena i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku blijede pjene žute boje (18,8 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,10 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m), 6,11 (1H, d), 5,75 (2H, t), 5,61 (1H, m), 4,20-4,48 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Priprava 2
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-jodo-9H-purin-9-il}-5-(hidroksimetil)tetrahidro-3,4-furandiol
[image]
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-jodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanil acetat (1,7 g, 2,43 mmola) (Priprava 1) otopljen je u 10:1, volumenski, metanol : vodi (88 ml). Dodan je čvrsti natrij karbonat (1,5 g, 14,1 mmola) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 90 minuta, nakon čega je uklonjen metanol sa isparavanjem pod sniženim tlakom. Preostala vodena otopina je razblažen sa vodom (50 ml) i ekstrahiran sa etil acetatom (150 ml). Organska faza je sekvencijalno isprana sa vodom i slanom vodom, osušena preko anhidriranog natrij sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele krutine (1,4 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,58 (1H, s), 7,19-7,37 (10H, m), 5,95 (1H, br d), 5,69 (1H, br d), 5,00 (1H, q), 4,50-4,62 (1H, br), 4,20-4,40 (3H, m), 3,90-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t).
Priprava 3
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-kloro-2-(tributilstanil)-9H-purin
[image]
Otopina 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (17,6 g, 125 mmola) u suhom tetrahidrofuranu (350 ml) ohlađena je na -50 °C, pod atmosferom plina dušika, i tretirana sa n-butillitijom (78 ml, 1,6 M otopina u heksanima, 125 mmola) tijekom 15 minuta. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na -70 °C i ukapavanjem je dodana otopina 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-kloro-9H-purin ("Bioorg. Med. Chem. Lett.", 8, 695-698, (1998.)) (11,0 g, 0,25 mmola) u suhom tetrahidrofuranu (150 ml), uz održavanje temperature ispod -70 °C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Zatim je u reakciju dodan tri-n-butil kositar klorid (40,7 g, 125 mmola) i smjesa je miješana na -70 °C tijekom 30 minuta. U reakciju je dodana zasićena otopina amonij klorida u vodi (100 ml), koja je zatim zagrijana na 0 °C. Dodana je zasićena vodena otopina natrij vodik karbonata (150 ml) i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (3 × 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni preko anhidriranog natrij sulfata, i filtrirani, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom heksan : etil acetata (95:5, volumenski), uz postepenu promjenu na heksan : etil acetat (80:20, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova (13,0 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (1H, s), 6,24 (1H, d), 5,35 (1H, d), 4,93 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 1,50-1,70 (9H, m), 1,10-1,45 (15H, m), 0,90 (9H, t), 0,84 (9H, s), 0,00 (6H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 732.
Priprava 4
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-N-(2,2-difeniletil)-2-(tributilstanil)-9H-purin-6-amin
[image]
Smjesa od 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-kloro-2-(tributilstanil)-9H-purina (12,0 g, 16,4 mmola) (Priprava 3), 2,2-difeniletilamina (3,56 g, 18,0 mmola), trietilamina (3,30 g, 33,0 mmola) i acetonitrila (50 ml) grijana je na 80 °C tijekom 18 sati. Zatim je dodano još 2,2-difeniletilamina (0,75 g, 3,8 mmola) i grijanje je nastavljeno tijekom 5 sati. Smjesa je ohlađena, sipana u vodu i ekstrahirana sa etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa slanom vodom, osušeni preko anhidriranog natrij sulfata i filtrirani, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentom heksan : etil acetata (4:1, volumenski), uz postepenu promjenu na heksan : etil acetat (2:1, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku ulja (10,3 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,74 (1H, s), 7,14-7,37 (10H, m), 6,10 (1H, d), 5,52-5,62 (2H, m), 5,00 (1H, dd), 4,44 (1H, t), 4,25-4,38 (3H, m), 3,78 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 1,48-1,78 (9H, m), 1,30-1,44 (9H, m), 1,17 (6H, t), 0,88 (9H, t), 0,82 (9H, s), -0,06 (6H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 891.
Priprava 5
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-N-(2,2-difeniletil)-2-jodo-9H-purin-6-amin
[image]
Smjesa od 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3] dioksol-4-il]-N-(2,2-difeniletil)-2-(tributilstanil)-9H-purin-6-amina (1,0 g, 1,12 mmola) (Priprava 4), joda (0,43 g, 1,68 mmola) i tetrahidrofurana (30 ml) miješana je na 50 °C tijekom 30 minuta. Smjesa je ohlađena, otopljena u etil acetatu i sekvencijalno isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij tiosulfata, praćeno sa vodom. Organska faza je izdvojena, osušena preko anhidriranog natrij sulfata i filtrirana, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom heksana, uz postepenu promjenu na heksan : etil acetat (50:50, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova (1,05 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,77 (1H, br s), 7,16-7,36 (10H, m), 6,06 (1H, br s), 5,72 (1H, br s), 5,20 (1H, dd), 4,96 (1H, dd), 4,15-4,42 (4H, m), 3,84 (1H, dd), 3,78 (1H, dd), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,02 (6H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 728.
Priprava 6
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Smjesa od 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3] dioksol-4-il]-N-(2,2-difeniletil)-2-jodo-9H-purin-6-amina (1,0 g, 1,37 mmola) (Priprava 5), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendikloropaladija (II) (1:1 kompleks sa diklorometanom) (0,1 g, 0,14 mmola), fenetilamina (0,5 g, 4,1 mmola) i tetrahidrofurana (30 ml), grijana je na 60 °C pod atmosferom ugljičnog monoksida na 345 kPa (50 psi) u hermetički zatvorenoj posudi tijekom 18 sati. Smjesa je ohlađena i filtrirana, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom heksan : etil acetata (2:1, volumenski), uz postepenu promjenu na heksan : etil acetat (1:1, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku pjene (0,72 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90-8,10 (2H, m), 7,10-7,40 (15H, m), 6,26 (1H, d), 5,78 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,10-4,44 (4H, m), 3,88 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,73 (2H, q), 2,94 (2H, t), 1,62 (3H, s), 1,38 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,02 (6H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 749.
Priprava 7
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamid
[image]
Otopina od 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3] dioksol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamida (0,72 g, 0,96 mmola) (Priprava 6) u acetonitrilu (10 ml) tretirana je sa tetra-n-butilamonij fluoridom (1,44 ml, 1 M otopina u tetrahidrofuranu, 1,4 mmola) i rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Otopina je zatim razdijeljena između etil acetata i zasićene vodene otopine natrij vodik karbonata. Organska faza je izdvojena, a vodena faza je ekstrahirana opet sa etil acetatom. Kombinirane organske faze su zatim isprane sa slanom vodom i osušene preko anhidriranog natrij sulfata, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom diklorometana, uz postepenu promjenu na diklorometan : metanol (95:5, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku prljavo bijele pjene (580 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7,92 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,02-7,40 (15H, m), 5,94 (1H, br s), 5,70-5,85 (2H, m), 5,18-5,36 (2H, m), 4,52 (1H, s), 3,96-4,38 (4H, m), 3,58-3,92 (3H, m), 2,92 (2H, t), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 635.
Priprava 8
2,6-dikloro-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin
[image]
2,6-dikloro-9H-purin (20 g, 0,11 mola) i 4-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,2 g) otopljeni su u etil acetatu (300 ml), i smjesa je grijana na 50 °C, nakon čega je polako dodana otopina od 2,3-dihidropirnana (12,6 ml, 0,14 mola) u etil acetatu (50 ml) tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, dodana je voda (100 ml) i pH otopine je podešen na 7 pomoću dodavanja vodene otopine natrij vodik karbonata. Organski sloj je izdvojen, sekvencijalno ispran sa vodom i slanom vodom, osušen preko anhidriranog magnezij sulfata i filtriran, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran dva puta sa pentanom radi dobivanja neznatno nečistog spoja iz naslova u obliku bijele krutine (30,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
Priprava 9
2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin
[image]
Otopina od 2,6-dikloro-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (Priprava 8) (30,9 g, 0,11 mola) u izopropil alkoholu (600 ml) tretirana je sa N-etil-N-izopropil-2-propanaminom (47,5 ml, 0,27 mola) i 2,2-difeniletilaminom (24,8 g, 0,13 mola) i rezultirajuća smjesa je grijana pod refluksom tijekom 3 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i ostatak je azeotropiran sa etil acetatom. Ostatak je zatim pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom etil acetat : heksana (40:60, volumenski), uz postepenu promjenu na etil acetat : heksan (60:40, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku pjene (49,7 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
Priprava 10
N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin
[image]
Otopina od 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 9) (49,7 g, 0,11 mola) i suhog N,N-dimetilformamida (200 ml) tretirana je sa natrij tiometoksidom (10 g, 0,14 mola) i rezultirajuća smjesa je grijana pod atmosferom dušika na 100 °C tijekom 90 minuta. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 72 sata, i grijana je na 100 °C tijekom dodatna 2 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i razblažena sa vodom (1000 ml). Formirana je suspenzija koja je ekstrahirana sa dietil eterom (2 × 500 ml). Kombinirani organski slojevi su sekvencijalno isprani sa vodom i slanom vodom, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata i filtrirani, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran sa dietil eterom, i zatim pentanom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku pjene (48,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Priprava 11
N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin
[image]
Otopina Oxone (robni žig) (kalij peroksimonosulfat) (44 g, 71,7 mmola) u vodi (200 ml) dodavana je ukapavanjem tijekom 2 sata u otopinu od N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 10) (25 g, 56,2 mmola), natrij vodik karbonata (20 g, 238 mmola), acetona (1000 ml) i vode (250 ml). Rezultirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i filtrirana, a ostatak je ispran sa acetonom. Aceton je uklonjen iz filtrata sa isparavanjem pod sniženim tlakom, a rezultirajući vodeni ostatak je ekstrahiran sa etil acetatom i zatim diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni korištenjem anhidriranog magnezij sulfata i filtrirani, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran sa dietil eterom, filtriran, ispran sa dietil eterom i pentanom, nakon čega je osušen radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele krutine (20,32 g).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).
Priprava 12
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitril
[image]
Otopina od N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 11) (20,1 g, 42,1 mmola) i suhog N,N-dimetilformamida (100 ml) tretirana je sa kalij cijanidom (5,5 g, 84,6 mmola), i smjesa je zagrijana na 120 °C tijekom 24 sata pod atmosferom dušika. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u vodu (100 ml) i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjeg 1 sata. Rezultirajuća krutina je polako filtrirana i isprana nekoliko puta sa vodom. Krutina je otopljena u diklorometanu, a otopina je isprana sa vodom, osušena sa anhidriranim magnezij sulfatom i filtrirana, nakon čega je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran sa dietil eterom (dva puta) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku ulja (17 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Priprava 13
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitril
[image]
Otopina od 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 9) (1,0 g, 2,31 mmola), cink cijanida (0,162 g, 1,38 mmola), trietilamina (0,28 g, 2,77 mmola), tetrakis(trifenilfosfin)-paladija (0) (0,133 g, 0,12 mmola) i N,N-dimetilformamida (3 ml) zagrijana je pod atmosferom dušika na 100 °C tijekom 6 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi, nakon čega je razdijeljena između etil acetata (100 ml) i 2 M vodene otopine natrij hidroksida (100 ml). Organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidriranog magnezij sulfata i isparen pod sniženim tlakom. Rezultirajuća 1:1 smjesa od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-karbonitrila i 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitrila (npr. vidjeti Pripravu 15) izdvojena je kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom etil acetat : heksana (40:60, volumenski), uz postepenu promjenu na etil acetat : heksan (60:40, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele krutine (0,4 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
Priprava 14
Metil 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilat
[image]
Suspenzija od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 12 ili 13) (1,00 g, 2,36 mmola) u metanolu (20 ml) tretirana je sa natrij metoksidom (0,14 g, 2,59 mmola) i rezultirajuća smjesa je grijana pod refluksom pod atmosferom dušika tijekom 20 sati. TLC analiza pokazala je da su još ostali neki polazni materijali i zato je dodano još natrij metoksida (64 mg, 1,18 mmola), nakon čega je smjesa grijana pod refluksom pod atmosferom dušika tijekom 1 sata. Smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. U ostatak su dodani tetrahidrofuran (30 ml) i voda (10 ml), nakon čega je pH podešen na 4 pomoću dodavanja ledene octene kiseline (1 ml). Ova smjesa je grijana pod refluksom tijekom 1 sata. TLC analiza pokazala je da su još ostali neki polazni materijali, i zato je dodano još octene kiseline (0,5 ml) i nastavljeno je grijanje pod refluksom tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i razdijeljena između etil acetata i zasićene vodene otopine natrij hidrogen karbonata. Organska faza je izdvojena, isprana sa slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata i filtrirana, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa diklorometan : metanolom (98,5:1,5, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova (521 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, br s), 7,18-7,37 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 1,60-2,17 (6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 458, [MNa+] 480.
Priprava 15
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitril
[image]
Otopina od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 12 ili 13) (17 g, 40,1 mmola) i etanola (850 ml) tretirana je sa 2 N vodenom otopinom klorovodične kiseline (50 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, ostatak je otopljen u etanolu, i otapalo je ponovo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran sa dietil eterom, filtriran, ispran sa dietil eterom i pentanom, te osušen, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku krutine (13,6 g).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 341.
Priprava 16
Metil 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat
[image]
Otopina od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 15) (5,0 g, 14,7 mmola) i natrij metoksida (4,0 g, 74,1 mmola) u metanolu (300 ml) grijana je pod refluksom tijekom 24 sata. Zatim je dodano još natrij metoksida (2,0 g, 37 mmola) i metanola (100 ml), i grijanje je nastavljeno tijekom daljnja 24 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u tetrahidrofuranu (375 ml), dodana je 2 M vodena otopina klorovodične kiseline (125 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim tlakom i pH suspenzije je podešen na 7 pomoću zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Dodan etil acetat (100 ml), nakon čega je suspendirana bijela krutina filtrirana, isprana sa malo vode, i zatim sa etil acetatom, te osušena. Pročišćavanje kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom diklorometan : metanola (90:10, volumenski), uz postepenu promjenu na diklorometan : metanol (75:25, volumenski), dalo je spoj iz naslova u obliku bijele krutine (1,25 g) (nota bene, isparavanje iz filtrata etil acetata dalo je 2,6 g polaznog materijala).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.
Priprava 17
Metil 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat
[image]
Suspenzija od metil 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 16) (1,5 g, 4,02 mmola) u 1,1,1-trikloroetanu (40 ml) tretirana je sa N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom (4,8 ml, 19,6 mmola). Smjesa je grijana pod refluksom tijekom 2 sata. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je prebačen u anhidrirani toluen (40 ml) i dodani su 1,2,3,5-tetra-O-acetil-β-D-ribofuranoza (1,65 g, 5,19 mmola) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,98 ml, 5,43 mmola). Rezultirajuća otopina je grijana pod refluksom pod atmosferom dušika tijekom 3 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa etil acetatom (200 ml) i isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata. Organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidriranog magnezij sulfata i filtriran, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela korištenjem gradijentne elucije sa etil acetat : pentanom (70:30, volumenski), nakon toga sa etil acetat : pentanom (80:20, volumenski), i zatim sa etil acetatom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku pjene (2,05 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, br s), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 655.
Priprava 18
Metil 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat
[image]
Otopina od metil 9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 17) (2,0 g, 3,17 mmola), natrij karbonata (35 mg) i suhog metanola (40 ml) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 35 sati. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela korištenjem gradijentne elucije sa diklorometan : metanolom (94:6, volumenski), i zatim sa diklorometan : metanolom (92:8, volumenski), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijelog praha (1,5 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (1H, br s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,15 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 528.
Priprava 19
2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[image]
Otopina od 4-izopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmola), 2-bromoetilftalimida (5,4 g, 21,3 mmola), kalij karbonata (5,9 g, 45,4 mmola) i acetonitrila (100 ml) grijana je pod refluksom tijekom 2,5 sata, nakon čega je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahiran sa još etil acetata (100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Rezultirajuće ulje je pročišćeno kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa gradijentnim sustavom diklorometana, zatim sa promjenom na diklorometan : dietil eter (50:50, volumenski), i na kraju sa promjenom na dietil eter, radi dobivanja spoja iz naslova (3,3 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 301.
Priprava 20
2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamin
[image]
Otopina 2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (Priprava 19) (3,2 g, 10,6 mmola) u 33 %-tnoj tež./tež. u otopini metilamina u etanolu grijana je pod refluksom tijekom 3 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, dodan je etanol (60 ml) i otapalo je ponovo uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je suspendiran u diklorometanu (100 ml) i krutina je filtrirana. Nakon toga je isprana sa diklorometanom (100 ml). Filtrat je isparen pod sniženim tlakom i rezultirajuće ulje je pročišćeno kromatografijom na stupcu silikagela elucijom sa diklorometan : metanol : 0,88 vodenom otopinom NH3 (90:10:1, volumenski), radi dobivanja bezbojnog ulja. Destilacija balon-na-balon (150-160 °C, 30 mmHg) dala je spoj iz naslova (1,0 g, 55 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 171.
Priprava 21
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilna kiselina
[image]
U suspenziju od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitrila (176 g, 0,415 mola) (Priprava 13) u industrijski metiliranim alkoholima (770 ml) dodana je otopina natrij hidroksida (33,3 g, 0,83 mola) u deioniziranoj vodi (110 ml). Rezultirajuća suspenzija je grijana pod refluksom tijekom 2,5 sata, za koje vrijeme je formirana bistra otopina. Smjesa je ostavljena da se ohladi na temperaturu ambijenta tijekom 16 sati, što je rezultiralo formiranjem taloga. Zatim je dodana voda (200 ml) i smjesa je destilirana na atmosferskom tlaku. Tijekom destilacije u smjesu je periodično dodavana voda (500 ml), i sakupljeno je ukupno 720 ml destilata. Rezultirajuća smjesa je ostavljena da se polako ohladi na temperaturu ambijenta uz miješanje i formiran je gust talog. Suspenzija je ohlađena u kupki s ledom, a krutina je sakupljena filtriranjem. Filterski umetak je ispran sa otopinom deionizirane vode (225 ml) i industrijski metiliranih alkohola (25 ml). Vlažni filterski umetak je suspendiran u smjesi deionizirane vode (965 ml) i diklorometana (965 ml), i pH smjese je podešen na 1,2 pomoću dodavanja koncentrirane klorovodične kiseline. Faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom (300 ml). Organske faze su kombinirane, a otapalo je destilirano na atmosferskom tlaku sve dok nije sakupljeno 750 ml destilata. Dodan je etil acetat (1100 ml), a destilacija je nastavljena sve dok nije sakupljeno još 750 ml destilata i dok se nije formirao prljavo bijeli talog. Rezultirajuća suspenzija je ostavljena da se ohladi na temperaturu ambijenta i dalje je ohlađena u kupki s ledom. Krutina je sakupljena filtriranjem i filterski umetak je ispran sa ledenim etil acetatom (2 × 350 ml). Rezultirajuća krutina je osušena u peći na 70 °C pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku prljavo bijele krutine (163 g), t.t. 155 °C (sa razlaganjem).
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 444.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,30 (1H, br s), 5,90 (1H, d), 4,50-4,20 (3H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m).
Priprava 22
6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksamid
[image]
U suspenziju od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilne kiseline (249 g, 0,561 mola) (Priprava 21) u anhidriranom tetrahidrofuranu (2500 ml) dodan je N,N'-karbonildiimidazol (109 g, 0,672 mola) u dva dijela tijekom 10 minuta. Rezultirajuća smjesa je miješana na temperaturi ambijenta pod atmosferom dušika, nakon čega je krutina postepeno otopljena radi dobivanja blijede zamućene otopine narančaste boje. Poslije miješanja tijekom 2,5 sata, reakcijska smjesa je ohlađena u kupki s ledom, i dodana je otopina od 2-(1-piperidinil)etilamina (86,4 g, 0,674 mola) u anhidriranom tetrahidrofuranu (100 ml) tijekom perioda od 55 minuta, za koje vrijeme se formirala bistra otopina narančaste boje. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom daljnjih 17,5 sati. Zatim je dodana deionizirana voda (10 ml), nakon čega je reakcijska smjesa destilirana pod atmosferskim tlakom sve dok nije sakupljeno približno 2400 ml destilata. U rezultirajuće ulje jantarne boje dodan je izopropanol (2000 ml) i destilacija na atmosferskom tlaku je nastavljena sve dok nije sakupljeno približno 50 ml destilata. Rezultirajuća otopina tamne narančaste boje ostavljena je da se ohladi na temperaturu ambijenta i dodano je još izopropanola (600 ml), radi dobivanja otopine spoja iz naslova u izopropanolu koja se može koristiti direktno bez daljeg pročišćavanja.
Analitički uzorak dobiven je na slijedeći način. Uzorak gore spomenute otopine spoja iz naslova u izopropanolu koncentriran je pod sniženim tlakom u ulje. Ulje je otopljeno u etil acetatu, i uzastopno isprano sa vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Nakon toga je organska faza osušena preko magnezij sulfata i zatim koncentrirana pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku ulja. Ako je potrebno, spoj iz naslova mogao bi se dalje pročistiti korištenjem preparativnih kromatografskih postupaka, na primjer sa Flash kromatografijom.
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 554.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (1H, br s), 8,00 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00-5,80 (2H, br d), 4,50-4,20 (3H, m), 4,10 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,25 (4H, m), 2,20-1,60 (6H, m), 1,60-1,25 (6H, m).
Priprava 23
6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
U otopinu od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksamida (podrazumijeva se da je 311 g, 0,561 mola) u izopropanolu (približno 2600 ml), dobivenoj iz Priprave 22, dodana je deionizirana voda (1320 ml) tijekom perioda od 5 minuta radi formiranja blijede zamućene otopine jantarne boje. U ovu promiješanu smjesu dodana je trifluorooctena kiselina (257 ml, 3,34 mola) tijekom perioda od 30 minuta, tako da je pH reakcijske smjese bio ispod 2. Rezultirajuća smjesa je zatim grijana pod refluksom tijekom 1 sata za koje vrijeme je formirana suspenzija. Smjesa je ostavljena da se ohladi na temperaturu ambijenta i miješana je tijekom 16 sati. U promiješanu suspenziju dodana je vodena otopina natrij hidroksida (317 ml od 10 M otopine, 3,17 mola) tijekom perioda od 30 minuta dok pH smjese nije dostigao 11. pH je podešen na 10 pomoću dodavanja trifluorooctene kiseline (4 ml) i rezultirajuća suspenzija je grijana na 78 °C. Smjesa je ohlađena na temperaturu ambijenta tijekom perioda od 3 sata uz miješanje. Rezultirajuća suspenzija je filtrirana, a filterski umetak je ispran sa izopropanolon (2 × 350 ml). Vlažni filterski umetak je zatim suspendiran u 1-propanolu (5000 ml) i grijan pod refluksom, za koje vrijeme je formirana otopina. Smjesa je destilirana pod atmosferskim tlakom sve dok nije sakupljeno 1800 ml destilata. U smjesu je dodano još 1-propanola (1800 ml) i destilacija je nastavljena sve dok nije sakupljeno 2200 ml destilata. Destilacija je stopirana i smjesa je ostavljena da se ohladi na temperaturi ambijenta tijekom 16 sati uz miješanje, za koje vrijeme je počela kristalizacija. Rezultirajuća suspenzija je ohlađena na 8 °C u kupki s ledom, a krutina je sakupljena filtriranjem. Filterski umetak je ispran sa 1-propanolom (1000 ml) i zatim osušen na 70 °C pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku prljavo bijele krutine (206 g), t.t. 222 °C.
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 470.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 15,25 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,50-4,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 1,50-1,20 (6H, m).
Priprava 24
6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranozil)-9H-purin-2-karboksamid
[image]
U promiješanu suspenziju od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamida (200 g, 0,426 mola) (Priprava 23) u anhidriranom 1,2-dimetoksietanu (800 ml) pod atmosferom dušika, dodana je otopina trimetilsilil trifluorometansulfonata (200 g, 0,900 mola) u anhidriranom 1,2-dimetoksietanu (200 ml) tijekom perioda od 15 minuta. Za vrijeme dodavanja otopljena je sva krutina, radi dobivanja otopine tamno crvene/jantarne boje, a temperatura reakcije je podignuta od 20 °C do 31,5 °C. Rezultirajuća smjesa je zagrijana na 55-60 °C i dodana je otopina od 1,2,3,5-tetra-O-acetil-β-D-ribofuranoze (163 g, 0,512 mola) u anhidriranom 1,2-dimetoksietanu (400 ml) tijekom perioda od 40 munuta. Pribor za dodavanje je ispran preko reakcijske smjese sa anhidriranim 1,2-dimetoksietanom (200 ml). Reakcijska smjesa je grijana na 60 °C tijekom 3 sata, nakon čega je ostavljena da se ohladi na temperaturu ambijenta. Sirova reakcijska otopina držana je na temperaturi ambijenta tijekom 18 sati. Rezultirajuća smjesa koja sadrži spoj iz naslova može se koristiti direktno bez daljeg pročišćavanja.
Analitički uzorak dobiven je na slijedeći način. Uzorak gore spomenute otopine dodan je u zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida i osušena preko natrij sulfata, nakon čega je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom radi dobivanja pjene svjetlo smeđe boje. Sirovi produkt je dalje pročišćen korištenjem preparativnih kromatografskih postupaka, na primjer sa Flash kromatografijom na silikagelu korištenjem gradijenta od 5:95, sa promjenom na 15:85, volumenski, metanol : diklorometana kao pokretne faze, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne pjene.
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 728.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (1H, br s), 7,95 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,35 (1H, br s), 5,90-5,70 (2H, m), 5,70-5,55 (1H, m), 4,55-4,20 (6H, m), 3,55 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,05 (6H, br s), 1,60-1,20 (6H, m).
Priprava 25
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilna kiselina
[image]
U suspenziju od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitril (12,5 g, 0,0368 mola) (Priprava 15) u smjesi industrijski metiliranih alkohola (80 ml) i deionizirane vode (35 ml) dodan je natrij hidroksid (1,2 g, 0,13 mola), i rezultirajuća smjesa je grijana pod refluksom tijekom 17 sati, za koje vrijeme se formirala bistra otopina. Smjesa je ohlađena na temperaturu ambijenta i zakiseljena dodavanjem 1 M vodene otopine klorovodične kiseline (105 ml) radi dobivanja suspenzije. Krutina je sakupljena filtriranjem i osušena pod sniženim tlakom na 50 °C, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne krutine (13,5 g), t.t. 241-249 °C.
LRMS (negativna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [M-H-] 358.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,20 (1H, br s), 7,75 (1H, br t), 7,40-7,00 (10H, m), 4,65-4,40 (1H, m), 4,25-4,05 (2H, m).
Priprava 26
6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid
[image]
U suspenziju od 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilne kiseline (0,52 g, 1,45 mmola) (Priprava 25) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je N,N'-karbonildiimidazol (0,24 g, 1,48 mmola) i rezultirajuća smjesa je miješana na temperaturi ambijenta tijekom 5 sati. U ovu smjesu dodan je 2-(1-piperidinil)etilamin (0,206 ml, 1,45 mmola) i rezultirajuća smjesa je miješana na temperaturi ambijenta tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom, radi dobivanja ulja koje je razdijeljeno između etil acetata (30 ml) i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (20 ml). Slojevi su zatim izdvojeni i vodena faza je ekstrahirana sa etil acetatom (30 ml). Kombinirane organske faze su zatim sukcesivno isprane sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (30 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (30 ml), nakon čega su osušene (MgSO4). Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku krutine smeđe boje (0,10 g). Ako se zahtjeva, pročišćavanje ovog materijala može se izvršiti rekristalizacijom iz 1-propanola.
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 470.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 15,25 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,50-4,25 (3H, m), 3,60 (2H, q), 2,55 (2H, t), 2,50-2,30 (4H, m), 1,50-1,20 (6H, m).
Priprava 27
Etil 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilat
[image]
Smjesa od 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10 g, 23 mmola) (Priprava 9), trietilamina (9,6 ml, 69 mmola), paladij (II) acetata (0,0103 g, 0,046 mmola) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (0,376 g, 0,69 mmola) u etanolu (46 ml) grijana je na 120 °C pod atmosferom ugljičnog monoksida na 1725 kPa (250 psi) tijekom 18 sati. Rezultirajuća suspenzija je ohlađena u kupki s ledom tijekom 2 sata, a krutina je sakupljena filtriranjem i isprana sa etanolom (20 ml). Ovaj materijal je zatim osušen pod sniženim tlakom radi dobivanja prljavo bijele krutine (9,5 g). Dio ove krutine (8,5 g) je suspendiran u etil acetatu (170 ml), a rezultirajuća smjesa je miješana na temperaturi ambijenta tijekom 60 sati. Smjesa je filtrirana i filterski umetak je ispran sa etil acetatom (20 ml). Filtrat je zatim koncentriran pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku krutine žuto-smeđe boje (6,45 g). Dio ovog materijala (0,7 g) je kristaliziran iz etanola (3 ml), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne krutine (0,54 g), t.t. 138-140 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).
LRMS (pozitivna kemijska ionizacija na atmosferskom tlaku): m/z [MH+] 472.
Priprava 28
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilna kiselina
[image]
U suspenziju od etil 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilata (0,55 g, 1,16 mmola) (Priprava 27) u industrijski metiliranim alkoholima (2,2 ml) dodana je deionizirana voda (0,08 ml) praćeno sa 10 M vodenom otopinom natrij hidroksida (0,23 ml, 2,3 mmola). Rezultirajuća smjesa je miješana na 65 °C tijekom 30 minuta, i zatim na temperaturi ambijenta tijekom 18 sati, za koje vrijeme se formirala gusta pasta. U ovu smjesu dodan je diklorometan (10 ml) i pH je podešen na 2 pomoću dodavanja razblažene vodene otopine klorovodične kiseline. Faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahiran sa diklorometanom (10 ml). Kombinirane organske faze su zatim osušene (MgSO4) i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja u obliku pjene žuto-smeđe boje (0,43 g), a koji je prema 1H-NMR, tekućinskoj kromatografiji visoke razlučivosti, masenoj spektrometriji i tankoslojnoj kromatografiji bio identičan sa spojem dobivenim u Pripravi 21.
Priprava 29
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa od 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-(9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (0,87 g, 2 mmola) (Priprava 9), paladij (II) acetata (0,002 g, 0,009 mmola), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (0,033 g, 0,06 mmola), 10 M vodene otopine natrij hidroksida (0,6 ml, 6 mmola) i tetrahidrofurana (4 ml) grijana je na 140 °C pod atmosferom ugljičnog monoksida na 1725 kPa (250 psi) tijekom 12 sati. Smjesa je ostavljena da se ohladi i da odstoji na temperaturi ambijenta tijekom 16 dana, za koje vrijeme se formirala suspenzija. Čvrsta suspenzija je sakupljena filtriranjem i isprana sa tetrahidrofuranom (10 ml). Ovaj materijal je dodan u smjesu diklorometana (35 ml) i vode (25 ml), nakon čega je pH smjese podešen na 1 pomoću dodavanja razblažene vodene otopine klorovodične kiseline uz miješanje. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahirana sa diklorometanom (25 ml). Kombinirane organske faze su osušene (MgSO4) i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku pjene jantarne boje (0,45 g), a koji je prema 1H-NMR, tekućinskoj kromatografiji visoke razlučivosti, masenoj spektrometriji i tankoslojnoj kromatografiji bio identičan sa spojem dobivenim u Pripravi 21.
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST
Svi spojevi iz prethodnih primjera bili su testirani na protu-upalnu aktivnost sa njihovom sposobnošću da inhibiraju funkciju neutrofila (koja indicira aktivnost agonista A2a receptora), a prema postupku koji je opisan na stranici 26, i svi su imali IC50 manji od 1 mikromolara.

Claims (40)

1. Spoj formule: [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što R1 je vodik ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od fenila i naftila, pri čemu su spomenuti fenil i naftil izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halo ili ciano; R2 je H ili C1-C6 alkil; A je C1-C3 alkilen; R3 je (i) vodik, C1-C6 alkil, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8 cikloalkil, fenil ili naftil, pri čemu su spomenuti C3-C8 cikloalkil, fenil i naftil izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R4R4N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, C2-C5 alkanoilom, halo, -OR4, ciano, -COOR4, C3-C8 cikloalkilom, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 ili -NR4SO2R5, ili (ii) kada A je C2-C6 alkilen, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4 ili -NR4COR5, ili (iii) C-vezan, 4- do 11- člani, mono ili biciklički, heterociklički prsten, koji sadrži ili od 1 do 4 atoma dušika, ili 1 ili 2 atoma dušika i 1 atom kisika ili 1 atom sumpora, i koji može biti izborno C-supstituiran s okso, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, fluoro(C2-C5)alkanoilom, halo, ciano, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7 ili -NR6COR7, i izborno N-supstituiran s C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C2-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C2-C5)alkanoilom, R7, -COR6, -COOR6, -S(O)2R7, -SO2NR6R6 ili -CONR6R6; ili (iv) kada A je C2-C6 alkilen, N-vezan azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil ili morofolinil, pri čemu svaki može biti izborno C-supstituiran s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R4R4N(C1-C6)alkilom, halo(C1-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkoksi, C2-C5 alkanoilom, halo, -OR4, ciano, -COOR4, C3-C8 cikloalkilom, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 ili -NR4SO2R5, a spomenuti piperazinil i homopiperazinil mogu biti izborno N-supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi(C2-C6)alkilom, R4R4N(C2-C6)alkilom, fluoro(C1-C6)alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR5, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R5, -SO2NR4R4 ili -CONR4R4; R4 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R5 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R6 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, naftil ili het; R7 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, naftil ili het; m je 0, 1 ili 2; i "het", korišten u definicijama za R6 i R7, označava C-vezan pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, kinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, pri čemu svaki može biti izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, ciano ili halo.
2. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što R1 je C1-C6 alkil izborno supstituiran s 1 ili 2 fenil supstituenta.
3. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 2, naznačen time što R1 je 2,2-difeniletil.
4. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H.
5. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što A je C1-C4 alkilen.
6. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 5, naznačen time što A je metilen, 1,2-etilen ili 1,3-propilen.
7. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 6, naznačen time što A je 1,2-etilen.
8. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je fenil izborno supstituiran kako je definirano za ovu definiciju u zahtjevu 1; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -NR4R4, gdje R4 je kako je definirano u zahtjevu 1; ili R3 je C-vezan, 5- do 7- člani monociklički heterocikički prsten, koji sadrži ili 1 do 4 atoma dušika, ili 1 ili 2 atoma dušika i 1 atom kisika ili 1 atom sumpora, i koji je izborno supstituiran kako je definirano za ovu definiciju u zahtjevu 1; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je N-vezan pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, od kojih svaki može biti izborno C-supstituiran kako je definirano za ovu definiciju u zahtjevu 1.
9. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 8, naznačen time što R3 je fenil; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -NR4R4 gdje R4 je C1-C6 alkil; ili R3 je C-vezan, 5- ili 6- člani monociklički aromatski heterociklički prsten, koji sadrži 1 do 4 atoma dušika, i koji je izborno supstituiran kako je definirano za ovu definiciju u zahtjevu 1; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je N-vezan pirolidinil, piperidinil ili morfolinil, od kojih svaki može biti izborno C-supstituiran s C1-C6 alkilom ili -OR4, gdje R4 je kako je ranije definirano u zahtjevu 1.
10. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 9, naznačen time što R3 je fenil; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -N(CH3)2; ili R3 je C-vezan piridinil izborno supstituiran s -OR6, R7, C1-C6 alkoksi(C1-C6)alkilom, R6R6N(C1-C6)alkilom ili -NR6R6, gdje R6 i R7 su kako je ranije definirano u zahtjevu 1; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-izopropilpiperidin-1-il ili morfolin-4-il.
11. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time što R3 je fenil; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je -N(CH3)2; ili R3 je 2-piridinil; ili kada A je C2-C6 alkilen, R3 je pirolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-izopropilpiperidin-1-il ili morfolin-4-il.
12. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 11, naznačen time što kada A je C2-C6 alkilen, R3 je piperidin-1-il.
13. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time što -A-R3 je fenetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-piridinilmetil, 2-(2-piridinil)etil, 3-(1-pirolidinil)propil, 2-(1-piperidinil)etil, 2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil ili 2-(4-morfolinil)etil.
14. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 13, naznačen time što -A-R3 je 2-(1-piperidinil)etil.
15. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što je odabran iz grupe koja sadrži 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-fenetil-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[3-(1-pirolidinil)propil]-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-(2-piridinilmetil)-9H-purin-2-karboksamid; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid; i 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
16. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što isti je 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
17. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što R1 je vodik ili C1-C6 alkil, supstituiran s 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od fenila i naftila; R2 je vodik ili C1-C6 alkil; A je C1-C6 alkilen; i R3 je fenil, naftil, C3-C6 cikloalkil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, amino, -NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2, pri čemu spomenuti fenil, naftil, C3-C8 cikloalkil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil mogu biti izborno supstituirani s jednim ili više supstituenata, od kojih je svaki nezavisno odabran od C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, halo(C1-C6)alkila, halo i ciano; pod uvjetom da kada R3 je N-vezan, izborno supstituiran-azetidinil, -pirolidinil ili -piperidiniul, ili je amino, -NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2, A je C2-C6 alkilen.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, razblaživačem ili nosačem.
19. Spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom, naznačen time što se koristi kao lijek.
20. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom, naznačena time što se isti koriste za proizvodnju lijeka za tretiranje bolesti za koju je indiciran agonist A2a receptora.
21. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom, naznačena time što se isti koriste za proizvodnju protu-upalnog sredstva.
22. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom, naznačena time što se isti koriste za proizvodnju lijeka za tretman respiratorne bolesti.
23. Upotreba kako je zahtjevano u zahtjevu 22, naznačena time što je bolest odabrana iz grupe koja sadrži sindrom respiratorne iscrpljenosti kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfisemu, bronhiektazis, kronični sinusitis i rinitis.
24. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, kako je zahtjevano u bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom, naznačena time što se isti koriste za proizvodnju lijeka za tretman septičkog šoka, muške erektilne disfunkcije, hipertenzije, udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferalne vaskularne bolesti, post-ishemijske reperfuzijske povrede, dijabetesa, reumatskog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, upalne crijevne bolesti, Heliobacter pylori gastritisa, ne-Heliobacter pylori gastritisa, nesteroidnog oštećenja u želučano-crijevnom traktu izazvanog protu-upalnim lijekom ili psihičkih bolesti, ili za liječenje povreda.
25. Postupak tretmana sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje bolesti za koju je indiciran agonist A2a receptora, naznačen time što obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom, kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom.
26. Postupak tretmana sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje upalne bolesti, naznačen time što obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom, kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom.
27. Postupak tretmana sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje respiratorne bolesti, naznačen time što obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom, kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom.
28. Postupak kako je zahtjevano u zahtjevu 27, naznačen time što je bolest odabrana iz grupe koja sadrži sindrom respiratorne iscrpljenosti kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfisemu, bronhiektazis, kronični sinusitis i rinitis.
29. Postupak tretmana sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje septičkog šoka, muške erektilne disfunkcije, hipertenzije, udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferalne vaskularne bolesti, post-ishemijske reperfuzijske povrede, dijabetesa, reumatskog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, upalne crijevne bolesti, Heliobacter pylori gastritisa, ne-Heliobacter pylori gastritisa, nesteroidnog oštećenja u želučano-crijevnom traktu izazvanog protu-upalnim lijekom ili psihičkih bolesti, ili za liječenje povreda, naznačen time što obuhvaća tretiranje spomenutog sisavca sa djelotvornom količinom spoja formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili pripravkom, kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 17 i 18, tim redoslijedom.
30. Postupak za dobivanje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća a) reakciju aminokarbonilacije spoja formule: [image] gdje R1 je definirano u zahtjevu 1, i X je odlazeća grupa takva kao bromo, jodo, -Sn(C1-C12 alkil)3 ili CF3SO2O-, sa spojem formule: R2NH-A-R3(III) gdje A, R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 1, u prisustvu ugljičnog monoksida i prikladnog katalizatora vezanja; ili b) skidanje zaštite sa spoja formule: [image] gdje A, R1, R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 1, a R8i R9, kada su uzeti posebno su zaštitne grupe; ili kada su uzeti zajedno čine zaštitnu grupu; ili c) skidanje zaštite sa spoja formule: [image] gdje A, R1, R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 1, a R11, R12 i R13, kada su uzeti posebno su zaštitne grupe; ili R11je zaštitna grupa i R12 i R13, uzeti zajedno, čine zaštitnu grupu; ili d) reakciju spoja formule: [image] gdje R1 je kako je definirano u zahtjevu 1, a R17 je H ili grupa formiranja-estera, sa spojem formule (III) kako je definirano u dijelu (a), i gdje R17 je H, u prisustvu agensa vezanja peptida; gdje je bilo koji od spomenutih postupaka izborno praćen sa konverzijom u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
31. Spoj, naznačen time što ima formulu: [image] gdje X je odlazeća grupa takva kao bromo, jodo, -Sn(C1-C12 alkil)3 ili CF3SO2-, pod uvjetom da kada X je bromo ili jodo, R1 nije H; ili [image] gdje R8 i R9, kada su uzeti posebno su zaštitne grupe; ili kada su uzeti zajedno čine zaštitnu grupu; ili [image] gdje R8 i R9, kada su uzeti posebno su zaštitne grupe; ili kada su uzeti zajedno čine zaštitnu grupu i R10 je zaštitna grupa; ili [image] gdje R8 i R9, kada su uzeti posebno su zaštitne grupe; ili kada su uzeti zajedno čine zaštitnu grupu i R10 je zaštitna grupa, pod uvjetom da kada R1 je H, tada R8, R9 i R10 nisu svaki t-butildimetilsilil ili acetil; ili [image] gdje R11, R12 i R13, uzeti posebno su zaštitne grupe; ili R11 je zaštitna grupa, i R12 i R13, uzeti zajedno, čine zaštitnu grupu; ili [image] ; ili [image] gdje R14 je zaštitna grupa; ili [image] gdje R14 je zaštitna grupa; pri čemu A, R1, R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 1.
32. Spoj, naznačen time što ima formulu: [image] ; ili [image] gdje R17 je H ili grupa formiranja estera; ili [image] gdje R11, R12 i R13, uzeti posebno su zaštitne grupe; ili R11 je zaštitna grupa, i R12 i R13, uzeti zajedno, čine zaštitnu grupu; i R17 je grupa formiranja estera; ili [image] gdje R17 je grupa formiranja estera; ili [image] gdje R14 je zaštitna grupa, a R15 je C1-C4 alkil; i R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od fenila i naftila, pri čemu su spomenuti fenil i naftil izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halo ili ciano.
33. Spoj kako je zahtjevano u bilo kojem od zahtjeva 31 i 32, naznačen time što R1 je 2,2-difeniletil, R2 je H i/ili -A-R3 je 2-(1-piperidinil)etil.
34. Spoj formule (II) kako je zahtjevano u zahtjevu 31, naznačen time što X je jodo.
35. Spoj formule (VI), (IX) ili (X) kako je zahtjevano u zahtjevu 31, naznačen time što R8 i R9, kada su uzeti posebno su svaki acetil ili benzoil, ili kada su uzeti zajedno su 1,1-dimetilmetilen.
36. Spoj formule (IX) ili (X) kako je zahtjevano u zahtjevu 31, naznačen time što R10 je silil zaštitna grupa, poželjno t-butildimetilsilil ili t-butildifenilsilil.
37. Spoj formule (XII) kako je zahtjevano u zahtjevu 31, naznačen time što R11, R12 i R13 kada su uzeti posebno su svaki acetil ili benzoil, ili R12 i R13 kada su uzeti zajedno su 1,1-dimetilmetilen.
38. Spoj formule (XXI) ili (XXII) kako je zahtjevano u zahtjevu 31, ili (XX) kako je zahtjevano u zahtjevu 32, naznačen time štoR14 je tetrahidro-2H-piran-2-il.
39. Spoj formule (XXV), (XXVI) ili (XXVII) kako je zahtjevano u zahtjevu 32, naznačen time što R17 je C1-C4 alkil, poželjno metil ili etil.
40. Spoj formule (XXVI) kako je zahtjevano u zahtjevu 32, naznačen time što R11, R12 i R13 kada su uzeti posebno su svaki acetil ili benzoil, ili R12 i R13 kada su uzeti zajedno su 1,1-dimetilmetilen.
HR20010927A 1999-06-15 2001-12-13 Purine derivatives HRP20010927A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913932.1A GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-06-15 Purine derivatives
PCT/IB2000/000789 WO2000077018A2 (en) 1999-06-15 2000-06-13 Purine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010927A2 true HRP20010927A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=10855403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010927A HRP20010927A2 (en) 1999-06-15 2001-12-13 Purine derivatives

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6900309B1 (hr)
EP (1) EP1185542A2 (hr)
JP (1) JP2003502339A (hr)
KR (1) KR20020010707A (hr)
CN (1) CN1179970C (hr)
AP (1) AP2001002361A0 (hr)
AR (1) AR024345A1 (hr)
AU (1) AU764106B2 (hr)
BG (1) BG106289A (hr)
BR (1) BR0011705A (hr)
CA (1) CA2379786C (hr)
CZ (1) CZ20014397A3 (hr)
DZ (1) DZ3168A1 (hr)
EA (1) EA004861B1 (hr)
EC (1) ECSP003531A (hr)
EE (1) EE200100681A (hr)
GB (1) GB9913932D0 (hr)
GT (1) GT200000096A (hr)
HK (1) HK1047111A1 (hr)
HN (1) HN2000000097A (hr)
HR (1) HRP20010927A2 (hr)
HU (1) HUP0203419A3 (hr)
IL (1) IL147098A0 (hr)
IS (1) IS6196A (hr)
MA (1) MA26799A1 (hr)
MX (1) MXPA01013094A (hr)
NO (1) NO20016109L (hr)
NZ (1) NZ516094A (hr)
OA (1) OA11968A (hr)
PA (1) PA8497001A1 (hr)
PE (1) PE20010430A1 (hr)
PL (1) PL354367A1 (hr)
SK (1) SK18192001A3 (hr)
SV (1) SV2001000100A (hr)
TN (1) TNSN00133A1 (hr)
TR (1) TR200103607T2 (hr)
UY (1) UY26204A1 (hr)
WO (1) WO2000077018A2 (hr)
ZA (1) ZA200110208B (hr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2347512C (en) * 1998-10-16 2005-12-06 Pfizer Inc. Adenine derivatives
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
AU2002238748A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
GB0129273D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
GB0129397D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
GB0228723D0 (en) 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7365174B2 (en) * 2003-08-22 2008-04-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Azalide and azalactam derivatives and method for producing the same
JP2005132767A (ja) * 2003-10-30 2005-05-26 Sumitomo Chemical Co Ltd プリン化合物の製造方法
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PL1989214T3 (pl) * 2006-02-03 2017-07-31 Gilead Sciences, Inc. Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536419A (en) 1978-09-08 1980-03-14 Yamasa Shoyu Co Ltd 2-substituted adenosine derivative and its preparation
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS55153798A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kikkoman Corp Novel 2-substituted-adenosine 3',5'-cyclic phosphate and its preparation
JPH0313934A (ja) * 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0601322A3 (en) 1992-10-27 1994-10-12 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Adenosine deaminase inhibitor.
DK155292D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP3362291B2 (ja) * 1993-10-06 2003-01-07 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
BR9604977A (pt) * 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
RU2258071C2 (ru) 1999-05-24 2005-08-10 Юниверсити Оф Вирджиния Пэйтент Фаундейшн Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR024345A1 (es) 2002-10-02
CZ20014397A3 (cs) 2003-04-16
BR0011705A (pt) 2002-03-26
US20050124574A1 (en) 2005-06-09
KR20020010707A (ko) 2002-02-04
NZ516094A (en) 2004-07-30
EA004861B1 (ru) 2004-08-26
TNSN00133A1 (fr) 2002-05-30
SK18192001A3 (sk) 2003-04-01
TR200103607T2 (tr) 2002-10-21
MXPA01013094A (es) 2002-06-04
AP2001002361A0 (en) 2001-12-31
EE200100681A (et) 2003-04-15
PL354367A1 (en) 2004-01-12
US6900309B1 (en) 2005-05-31
HN2000000097A (es) 2001-03-14
CN1179970C (zh) 2004-12-15
CA2379786C (en) 2006-11-28
BG106289A (en) 2002-09-30
SV2001000100A (es) 2001-11-08
AU4944300A (en) 2001-01-02
HUP0203419A3 (en) 2005-02-28
IL147098A0 (en) 2002-08-14
CN1374966A (zh) 2002-10-16
ECSP003531A (es) 2002-01-25
GB9913932D0 (en) 1999-08-18
EP1185542A2 (en) 2002-03-13
AU764106B2 (en) 2003-08-07
UY26204A1 (es) 2001-01-31
HUP0203419A2 (hu) 2003-02-28
CA2379786A1 (en) 2000-12-21
PA8497001A1 (es) 2001-12-14
PE20010430A1 (es) 2001-04-14
OA11968A (en) 2006-04-17
WO2000077018A2 (en) 2000-12-21
EA200101203A1 (ru) 2002-06-27
GT200000096A (es) 2001-12-06
NO20016109D0 (no) 2001-12-14
JP2003502339A (ja) 2003-01-21
ZA200110208B (en) 2002-12-12
WO2000077018A3 (en) 2001-12-06
IS6196A (is) 2001-12-11
DZ3168A1 (fr) 2000-12-21
HK1047111A1 (en) 2003-02-07
NO20016109L (no) 2002-02-15
MA26799A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010927A2 (en) Purine derivatives
AU2001260537B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6350735B1 (en) Purine derivatives
US6525032B2 (en) Purine derivatives
US6448236B1 (en) Purine derivatives
JP2004509130A (ja) プリン誘導体
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6753322B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
IL152783A (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn