CN1374966A - 嘌呤衍生物 - Google Patents
嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1374966A CN1374966A CN00813064A CN00813064A CN1374966A CN 1374966 A CN1374966 A CN 1374966A CN 00813064 A CN00813064 A CN 00813064A CN 00813064 A CN00813064 A CN 00813064A CN 1374966 A CN1374966 A CN 1374966A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- ethyl
- perhaps
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 107
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 74
- -1 pyrrolidyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 10
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 10
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 25
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 10
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 8
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical group [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 0 *c(nc1Cl)nc2c1nc[n]2 Chemical compound *c(nc1Cl)nc2c1nc[n]2 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 5
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N docosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical class NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSLNWIXMVCUJO-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=C2NC=NC2=N1 MLSLNWIXMVCUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRDIZJXWOAWGI-UHFFFAOYSA-N [Na+].O[S-](=O)=O Chemical compound [Na+].O[S-](=O)=O HXRDIZJXWOAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000023266 generation of precursor metabolites and energy Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物,以及象腺苷A2a受体激动剂这样的化合物的制备方法、制备中所用的中间体、含有它们的组合物及其用途。
Description
本发明涉及嘌呤衍生物。更具体地说,本发明涉及9-(四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺衍生物,以及这类衍生物的制备方法、制备中所用的中间体、含有它们的组合物及其用途。
这些衍生物是人腺苷A2a受体的选择性、功能性激动剂,并可用作抗炎剂用于治疗特别是呼吸道疾病。
腺苷是在哺乳动物的中间代谢中具有重要作用的遍在分子。腺苷独立地作用于多种表面受体而产生各种各样的应答。对于腺苷受体的分类显示至少存在四种亚型:A1、A2a、A2b和A3。腺苷A2受体对人嗜中性白细胞表面的刺激已报道能有力地抑制嗜中性白细胞功能的范围。除了别的炎性介质以外,活化的嗜中性白细胞可通过释放活性氧物质如超氧化物阴离子基(O2 -)和颗粒产物如人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)而损害肺组织。此外,活化的嗜中性白细胞进行从头合成并释放花生四烯酸盐产物如白三烯B4(LTB4)。LTB4是强化学引诱物,它将另外的嗜中性白细胞募集到炎性病灶,而释放出对肺的胞外基质有不利影响的O2 -和HNE。介导许多这类反应(O2 -和LTB4/HNE释放和细胞粘着)的A2受体亚型被确定为A2a。介导其他作用的A2亚型(A2a或A2b)还有待确定。
对A2a受体的选择性激动剂活性被认为能比使用非选择性腺苷受体激动剂提供更大的治疗益处,因为在动物模型和人组织研究中显示,A2a受体与其他亚型的相互作用与肺中的有害作用有关。例如当受到吸入的腺苷刺激时,会出现气喘性而不是非气喘性支气管缩小。这种反应至少部分地是由于A1受体亚型的活化引起的。A1受体的活化还会促进嗜中性白细胞的趋化性和对内皮细胞的粘着,由此促进对肺的损伤。
另外,许多呼吸疾病患者将被共同指定32种激动剂,且在动物研究中已显示了负偶联为腺苷酸环化酶的异丙肾上腺素和腺苷受体之间的负相互作用。
人肥大细胞的脱粒作用受到腺苷A2b受体活化的促进,因此对A2b受体的选择性也是有益的。
我们现已令人惊奇地发现:本发明的嘌呤衍生物能抑制嗜中性白细胞的功能,并且是腺苷A2a受体的选择性激动剂。它们还可能对腺苷A3受体具有拮抗活性。本发明化合物可以用于治疗是腺苷A2a受体激动剂的适应症的任何疾病。它们可以用于治疗其中牵涉到白细胞(例如嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)诱导了组织损害的疾病。它们可作为抗炎剂用于治疗呼吸道疾病诸如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。本发明化合物还可用于治疗浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病,或者用于伤口愈合。
其中R1是氢或可选地被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基,所述苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代;
R2是H或C1-C6烷基;
A是C1-C6亚烷基;
R3是(i)氢、C1-C6烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、C3-C8环烷基、苯基或萘基,所述C3-C8环烷基、苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代,
或者(ii)当A是C2-C6亚烷基时,是-NR4R4、-OR4、-OCOR5、-SO2R5、-SO2NR4R4或-NR4COR5,
或者是(iii)与C连接的、4-11元的、单环或二环的杂环,它具有1-4个环氮原子、或者具有1或2个氮和1个氧或1个硫环原子,C上可选地被氧、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、氟代(C2-C5)链烷酰基、卤素、氰基、-OR6、R7、-COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(O)mR7、-SO2NR6R6、-CONR6R6、-NR6SO2R7或-NR6COR7所取代,且N上可选地被C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C2-C5)链烷酰基、R7、-COR6、-COOR7、-SO2R7、-SO2NR6R6或-CONR6R6所取代,
或者(iv)当A是C2-C6亚烷基时,是与N连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基,各自可选地在C上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代,且所述哌嗪基和高哌嗪基可选地在N上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C2-C6)烷基、R4R4N(C2-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷基、C2-C5链烷酰基、-COOR5、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR4R4或-CONR4R4所取代;
R4是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基;
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基;
R6是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het;
R7是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het;
m是0、1或2;和
在R6和R7的定义中所用的“het”是指与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基,各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素所取代。
在上述定义中,卤素是指氟、氯、溴或碘,而含有必要碳原子数的烷基、亚烷基、链烷酰基和烷氧基可以是直链或支链的。如上述R3的第(iii)部分中定义的杂环可以是芳族的或全饱和或部分饱和的。在R3和het的定义中所用的措词“与C连接的”是指该基团通过环碳原子与相邻原子连接。在R3的定义中所用的措词“与N连接的”是指该基团通过环氮原子与相邻原子连接。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。链烷酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。亚烷基的实例包括亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,2-亚丙基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在关于R3(iii)的“杂环”的定义中包括的优选杂环是吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁唑基和喹喔啉基,再加上其部分或全饱和的变型诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。
在第二个方面,本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物,其中R1是氢或被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基;
R2是氢或C1-C6烷基;
A是C1-C6亚烷基;和
R3是苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2,所述苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被1个或多个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素和氰基的取代基所取代;
条件是当R3是与N连接的、可选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基时,或者是氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2时,A是C2-C6亚烷基。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是与能形成无毒盐的酸形成的,实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
合适的碱盐是与能形成无毒盐的碱形成的,实例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
关于合适盐的总论参见Berge等,《药物科学杂志》66,1-19,1977。
式(I)化合物的可药用溶剂化物包括其水合物。
在式(I)化合物的本范围内还包括其多形体。
式(I)化合物可含有一个或多个另外的不对称碳原子,因此存在两个或多个立体异构形式。本发明包括式(I)化合物的单个立体异构体及其混合物。
非对映异构体的分离可以利用常规技术进行,例如通过使式(I)化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、层析或H.P.L.C.。式(I)化合物的单个对映体也可以从相应的光学纯的中间体制备,或者通过拆分来制备,如通过用合适的手性载体对相应的消旋体进行H.P.L.C.,或者通过使适当时通过相应的消旋体与合适的旋光性酸或碱反应而形成的非对映异构的盐进行分级结晶。
优选地,R1是可选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选地,R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
优选地,R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C4烷基。
优选地,R1是被1或2个苯基取代基取代的C1-C2烷基。
优选地,R1是苯乙基或二苯基乙基。
优选地,R1是2,2-二苯基乙基。
优选地,R2是H。
优选地,A是C1-C4亚烷基。
优选地,A是直链C1-C4亚烷基。
优选地,A是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
优选地,A是亚甲基、1,2-亚乙基或1,3-亚丙基。
优选地,A是1,2-亚乙基。
优选地,R3是如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的可选取代的苯基。
优选地,R3是苯基。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是-NR4R4。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是-NR4R4其中R4是C1-C6烷基。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是-N(CH3)2。
优选地,R3是与C连接的、5-7元的单环杂环,它含有1-4个环氮原子或者1或2个氮和1个氧或1个硫环原子,如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地,R3是与C连接的、5或6元的单环芳族杂环,它含有1-4个环氮原子或者1或2个氮和1个氧或1个硫环原子,如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地,R3是与C连接的、5或6元的单环芳族杂环,它含有1-4个环氮原子,如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地被取代。
优选地,R3是可选地被-OR6、R7、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基或-NR6R6取代的与C连接的吡啶基。
优选地,R3是2-吡啶基。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基,各自如前文中对式(I)化合物的有关定义中定义的那样可选地在C上被取代。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基,各自可选地在C上被C1-C6烷基或-OR4所取代。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或吗啉-4-基。
优选地,当A是C2-C6亚烷基时,R3是哌啶-1-基。
优选地,-A-R3是苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(1-吡咯烷基)丙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基或2-(4-吗啉基)乙基。
优选地,-A-R3是2-(1-哌啶基)乙基。
特别优选的式(I)化合物的实例是:
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;和
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;及其可药用盐和溶剂化物。
式(I)化合物可以用常规操作制备,如按照以下所阐述的方法制备,除非另有说明,否则其中R1、R2、R3和A如前文中对式(I)化合物所定义。
1、所有式(I)化合物都可以通过式(II)化合物:其中X是合适的离去集团诸如溴、碘、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-,优选碘,在一氧化碳和适宜的偶联催化剂的存在下与式(III)化合物的氨基羰基化反应来制备:
R2NH-A-R3 (III)优选地,催化剂是钯(II)催化剂,更优选是1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(可选地为与二氯甲烷的1∶1配合物)。另一方面,可以在适宜配体如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦或(R)-、(S)-或外消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘的存在下使用醋酸钯(II)。
在一个典型操作中,该反应在一个密封容器中、在一氧化碳的存在下、在抬高的压力如约345kPa(50psi)下、在抬高的温度如约60℃下、在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇中进行。可选地,可以存在适宜的有机碱诸如叔胺,如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
式(II)的中间体可以如方案1所示加以制备。
其中X如前文中对式(II)化合物所定义,而“Ac”是乙酰基。
在典型操作中,式(IV)化合物在适宜的酸受体如三乙胺的存在下、在合适的溶剂如乙腈中、并且如果需要在抬高的温度下与式R1NH2的胺反应。所得到的式(V)产物可以通过水解而去保护得到式(II)化合物,这可以通过常规操作完成,诸如通过使用合适的无机碱如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,并在合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮中,可选地在含水条件下、在从0℃至溶剂的回流温度如在室温下进行。另一方面,该去保护作用可以使用合适的胺碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、氨、甲胺、乙胺或二甲胺、在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中、在从0℃至溶剂的回流温度下进行。
式(III)和式(IV)中间体或者是已知化合物,或者可以通过常规操作制备。
2、所有式(I)化合物都可以通过式(VI)化合物的去保护作用来制备:其中当R8和R9分开取值时,它们都是合适的保护基诸如乙酰基或苯甲酰基,或者当它们合在一起取值时,是合适的保护基诸如C1-C6亚烷基如1,1-二甲基亚甲基。
在典型操作中,当R8和R9合在一起为1,1-二甲基亚甲基时,式(VI)化合物可选地在适宜溶剂如乙醇的存在下并可选地在含水条件下用合适的酸处理,所述酸是诸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸或甲酸、或其混合物。该反应可以在抬高的温度诸如在溶剂的回流温度下进行。
式(VI)中间体可以如方案2所示制备。
方案2其中R8和R9如前文中对式(VI)化合物所定义,而R10是合适的保护基如三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基,或是叔丁基二苯基甲硅烷基。
在典型操作中,式(VII)化合物(可以通过常规操作制备,例如其中R8和R9合在一起为1,1-二甲基亚甲基而R10是叔丁基二甲基甲硅烷基)在适宜溶剂例如甲醇、乙醇、乙腈或异丙醇的存在下、可选地在另外的酸受体例如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下用式(XI)化合物处理:
R1NH2 (XI)该反应优选在抬高的温度如在溶剂的回流温度下进行。
制得的式(VIII)化合物可以在合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在抬高的温度如约50℃下用碘处理得到式(IX)的碘化的化合物。
式(IX)化合物可以在式(III)的胺和一氧化碳的存在下、在与方法1中所述的用于从式(II)化合物制备式(I)化合物的那些类似的条件下、通过氨基羰基化作用而转化为式(X)的酰胺。
R10基团在合适的去保护条件下选择性地除去后得到式(VI)化合物。当R10是叔丁基二甲基甲硅烷基时,该反应可以用合适的氟源诸如四-正丁基氟化铵或氟化氢/吡啶、并在适宜的溶剂诸如乙腈或四氢呋喃中、在室温下进行。
3、所有式(I)化合物都可以通过式(XII)化合物的去保护作用来制备:其中R11、R12和R13是合适的保护基。当R11、R12和R13分开取值时,实例包括乙酰基或苯甲酰基。另一方面,R12和R13可以合在一起取值,实例包括1,1-二甲基亚甲基。
可以使用常规去保护条件,并将取决于要去除的保护基的性质。在一个典型操作中,当R11、R12和R13各自为乙酰基时,去保护可以用与将式(V)化合物转化为式(II)化合物所述的那些类似的条件实现。
将式(XII)化合物去保护得到式(I)化合物也可以如下所述在将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物后原位完成。此时,当R11、R12和R13各自为乙酰基时,使用无机碱的去保护方法是优选的,例如含有式(XII)化合物的反应混合物在1,2-二甲氧基乙烷中在5-20℃下用氢氧化钠水溶液处理。
式(XII)化合物可以如方案3所示制备。
方案3
方案3(续)其中R14是合适的保护基,例如四氢-2H-吡喃-2-基,而R15和R16各自为C1-C4烷基,例如甲基或乙基。
式(XIV)化合物可以在常规条件下用合适的保护基R14加以保护。例如,若R14是四氢-2H-吡喃-2-基,这可以通过式(XIV)化合物在合适的溶剂诸如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、四氢呋喃或乙腈中、在适宜酸催化剂诸如对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓盐的存在下、在从0℃至溶剂的回流温度下、与2,3-二氢吡喃反应而得到。优选地,该反应在乙酸乙酯中使用对甲苯磺酸进行。
式(XV)化合物在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇中、并在合适的酸受体诸如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下、在不超过溶剂的回流温度下、用式(XI)化合物处理:
R1NH2 (XI)得到式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物可以通过在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中、优选在抬高的温度例如100℃下、用C1-C4硫代醇钠或醇钾处理而转化为式(XVIII)的硫醚。
式(XVIII)硫醚的氧化可以使用合适的氧化剂诸如Oxone(商标)(过氧化一硫酸钾)、二甲基二环氧乙烷、间氯过苯甲酸或过乙酸、在合适的溶剂诸如水、丙酮或二氯甲烷或其混合物中、可选地在碱诸如碳酸氢钠的存在下完成。所制得的式(XIX)的砜可以在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃或乙腈中、优选在抬高的温度下、用合适的氰源诸如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜处理,得到式(XVII)的腈。
式(XVI)化合物直接转化为式(XVII)的腈可以通过在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃或乙腈中、在合适的钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(O)或醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如三苯基膦、三邻甲苯基膦、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或(R)-、(S)-或外消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘的存在下、并在合适的碱诸如叔胺如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉的存在下、用合适的氰源诸如氰化钾、氰化锌、氰化钠或氰化铜处理来完成。该反应可以在不超过溶剂的回流温度下并可选地在惰性气压如氩气下进行。该反应也可以用合适的氰源诸如氰化钠或氰化钾、在合适的溶剂诸如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中、在20-120℃的温度下进行。
式(XVII)化合物可以根据要去除的保护基用常规条件去保护得到式(XXIII)化合物。当R14是四氢-2H-吡喃-2-基时,去保护可以在酸性条件下完成,诸如通过使用合适的酸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸,并优选在可以可选地含有水的醇溶剂如乙醇或异丙醇中,一般是在从室温至溶剂的回流温度下进行。
式(XXIII)的腈可以在碱性条件下水解为式(XXIV)的酸,诸如通过使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含水的C1-C4醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或工业用甲醇变性酒精中完成。
式(XXIV)的酸可以用常规的肽偶联条件转化为式(XIII)的酰胺,例如通过用合适的试剂、可选地在催化剂的存在下、然后通过用式(III)的胺在合适的溶剂中处理活化的中间体而将酸活化。合适的活化剂包括N,N’-羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯,合适的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷。另一方面,酸可以通过用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物处理、然后在酸受体诸如4-甲基吗啉、三乙胺或N-乙基二异丙胺的存在下、在溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或二氯甲烷中、用式(III)的胺处理而活化得到式(XIII)的酰胺。另一方面,酸可以在酸受体诸如4-甲基吗啉、三乙胺或N-乙基二异丙胺的存在下、在溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二氯甲烷中、用苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐或2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓盐和式(III)的胺处理而得到式(XIII)的酰胺。
式(XIII)化合物可以通过与式(XXVIII)化合物反应而转化为式(XII)化合物:其中Y是合适的离去基团诸如乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲氧基或卤素如氯,而R11、R12和R13是如前文中对式(XII)化合物所定义的合适的保护基,该反应在合适的酸或路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下进行。该反应可以用2R-或2S-非对映异构体形式、或其差向异构混合物形式的式(XXVIII)化合物进行。该反应一般在合适的溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、1,1,1-三氯乙烷或甲苯、或其混合物中进行,优选在加入式(XXVIII)化合物之前,式(XIII)化合物在原位预先用合适的硅烷化剂例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯或六甲基二甲硅氮烷加以处理。反应中可以使用抬高的温度。
式(XXVIII)化合物可以通过常规操作制备。
式(XVII)的腈可以通过在相应的C1-C4醇溶剂诸如甲醇或乙醇中、用催化量或过量的合适的C1-C4醇钠或钾诸如甲醇钠或钾或乙醇钠或钾处理、接着用合适的酸诸如含水盐酸处理而转化为式(XX)的酯。
式(XX)的酯可以通过可选地在合适的溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙醚中用式(III)的胺处理而转化为式(XXI)的酰胺。该反应可以在抬高的温度和压力下进行。
式(XXI)的酰胺可以根据要去除的保护基在常规去保护条件下转化为式(XIII)化合物。当R14是四氢-2H-吡喃-2-基时,这可以在酸性条件下在合适的溶剂中实现,通常使用酸诸如盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氯乙酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸,在可以可选地含有水的醇溶剂如异丙醇中进行。反应中可以使用抬高的温度。
式(XVII)化合物可以在碱性条件下转化为式(XXII)的酸,例如使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含水的C1-C4醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或工业用甲醇变性酒精中进行。该反应优选在抬高的温度下进行。
式(XXII)的酸可以在与用于将式(XXIV)化合物转化为式(XIII)化合物的那些类似的条件下转化为式(XXI)的酰胺。
式(XX)的酯可以在碱性条件下转化为式(XXII)的酸,例如使用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在含有乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、工业用甲醇变性酒精、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或1,2-二甲氧基乙烷的含水溶剂中、可选地在抬高的温度下进行。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、C1-C4醇、合适的钯催化剂、可选的另一种合适的溶剂、和合适的碱诸如叔胺,通过烷氧基羰基化而转化为式(XX)的酯。在典型反应中,在抬高的温度和压力下、在一氧化碳下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、合适的C1-C4醇诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或1-丁醇、和叔胺碱诸如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、合适的钯催化剂和合适的碱在含水条件下、通过羟基羰基化作用转化为式(XXII)的酸。在典型操作中,在抬高的温度和压力下在一氧化碳气氛下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,碱诸如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或叔胺,和水,可选地再加上合适的可与水混溶的溶剂诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或异丙醇。
式(XVI)化合物可以使用一氧化碳、式(III)的胺、合适的钯催化剂和合适的溶剂、可选地在合适的碱的存在下、通过氨基羰基化作用转化为式(XXI)化合物。在典型操作中,在一氧化碳气氛下在抬高的温度和压力下使用催化量的醋酸钯(II)再加上合适的配体诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三邻甲苯基膦或(R)-、(S)-或外消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、叔丁基甲基醚或二异丙基醚,叔胺碱诸如三乙胺、N-乙基二异丙胺或4-甲基吗啉。
4、所有式(I)化合物都可以通过式(XXV)化合物:其中R17是H或合适的成酯基团诸如C1-C4烷基或苄基,与式(III)的胺的反应来制备,且当R17是H时,反应在合适的肽偶联剂的存在下、在常规条件下进行。在典型操作中,可选地在合适的溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷或2-甲氧基乙醚的存在下、在抬高的温度例如60-120℃下、和可选地在压力下将试剂在一起加热。
式(XXV)化合物可以如方案4所示加以制备。
在典型操作中,将式(XXIII)的腈在碱性条件下转化为式(XXVII)的酯,例如使用C1-C4醇钠或钾诸如甲醇钠或钾或乙醇钠或钾,在相应的C1-C4链烷醇诸如甲醇或乙醇中,在从室温至溶剂的回流温度下进行,接着用合适的酸诸如含水盐酸处理。
式(XXVII)的酯可以在与用于将式(XIII)化合物转化为式(XII)化合物的那些类似的条件下通过与式(XXVIII)化合物的反应而转化为式(XXVI)化合物。
式(XXVI)化合物可以在与用于将式(XII)化合物转化为式(I)化合物的那些类似的条件下转化为式(XXV)化合物,诸如当R11、R12和R13各自为乙酰基时通过使用碳酸钠在甲醇中进行。式(XXV)(R17=H)的酸可以通过常规操作从相应的酯制备。
上述所有反应和在前述方法中所用的新颖原料的制备都是常规的,有关它们的实施或制备的适宜试剂和反应条件以及用于分离所需产物的操作对于本领域技术人员来说在参照了在先文献和关于此的实施例和制备例后将是众所周知的。特别是,合适的保护和去保护方法是本领域中众所周知的,例如Greene等在“有机合成中的保护基”,第三版,John Wiley & Sons Ltd.中描述的。
式(I)化合物的可药用盐可以容易地通过将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起来制备。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集,或者可以通过蒸发溶剂来回收。
式(I)化合物的抗炎性能通过指示A2a受体激动剂活性的它们抑制嗜中性白细胞功能的能力来说明。这通过测定化合物在测量由fMLP活化的嗜中性白细胞产生的超氧化物的测定中的概况来评估。使用葡聚糖沉积作用从人外周血分离出嗜中性白细胞,然后通过Ficoll-Hypaque溶液离心。粒细胞颗粒中的任何污染性红细胞通过用冰冷的蒸馏水裂解而除去。在起动浓度的细胞松弛素B的存在下通过fMLP诱导从嗜中性白细胞产生超氧化物。在测定中加入腺苷脱氨酶以除去可能会抑制超氧化物产生的任何内源性产生的腺苷。化合物对fMLP-诱导的反应的作用从测定缓冲液中细胞色素C的减少来加以比色监测。化合物的效能利用与对fMLP的对照反应相比产生50%抑制(IC50)的浓度来评定。
式(I)化合物可以单独给药,但通常将与根据预定的给药途径和标准药物实践所选定的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合在一起给药。
例如,式(I)化合物可以片剂、胶囊剂、卵形剂、酏剂、溶液或悬浮液等形式口服、经颊或舌下给药,这些制剂中可含有调味剂或着色剂,用于立即-、延迟-、持续-、脉冲-或控释应用。
这类片剂可含有赋形剂诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸,崩解剂诸如淀粉(优选玉米、马铃著或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐,和制粒粘合剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外,可以包括润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯和滑石。
类似形式的固体组合物还可以作为填料用于明胶胶囊剂。在这点上优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂,式(I)化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳化剂和/或悬浮剂和稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇或甘油及其结合物等结合。
式(I)化合物还可以胃肠外给药,例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药,或者它们可以利用输液技术给药。它们最好以无菌水溶液的形式使用,所述无菌水溶液可含有其他物质,例如使得该溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果需要,水溶液应当适当地缓冲(优选缓冲至pH3-9)。合适的胃肠外制剂在无菌条件下的制备可容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
关于对病人的口服和胃肠外给药,式(I)化合物的每日剂量水平通常将是0.01-100mg/kg,优选0.1-100mg/kg(以单剂或均分剂量给药)。
因此,式(I)化合物的片剂或胶囊剂可含有用于酌情每次单片(粒)或2或多片(粒)给药的5-500mg活性化合物。无论如何医师将决定实际的剂量,这将是对于任何个体患者来说最合适的,并且将根据特定患者的年龄、体重和反应等变化。上述剂量是一般情况下的范例。当然,在个别情况下,可能需要更高或更低的剂量范围,这些都在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以鼻内给药或通过吸入给药,并以干燥粉末吸入剂或气溶胶喷雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中方便地释放,同时使用或不使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃诸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134A[商标])或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下,剂量单位可以通过加上一个能定量释放药物的阀来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液,例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂,另外还可含有润滑剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成的)可配制成含有式(I)化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶胶或干燥粉末制剂优选配制成使得每一计量好的剂量或“一次喷量”含有用于释放给病人的20-4000μg式(I)化合物。用气溶胶给药的每日总剂量将在从20μg至20mg的范围内,它们可以以一剂给药,或者更通常是在整个一天中分多剂给药。
另一方面,式(I)化合物可以栓剂或阴道环的形式给药,或者它们可以洗液、溶液、膏霜、软膏或扑粉的形式局部应用。式(I)化合物还可以经皮给药,例如通过使用皮肤贴敷剂。
至于局部应用于皮肤,式(I)化合物可以配制成含有活性化合物的合适的软膏剂,所述活性化合物悬浮或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物中:矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面,它们可以配制成合适的洗液或膏霜,悬浮或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物中:矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
式(I)化合物还可以与环糊精结合使用。环糊精已知能与药物分子形成包埋和非包埋复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接配合的一种可供替代的选择,环糊精也可以用作辅助添加剂,例如用作载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的,WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述了合适的例子。
应当理解:本文中提到的所有治疗包括治愈性的、治标性的和预防性的治疗。
于是,本发明提供了:
(i)式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物;
(ii)式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的制备方法;
(iii)一种药物组合物,它包括式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物,以及可药用赋形剂、稀释剂或载体;
(iv)用作药物的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物;
(v)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备具有A2a受体激动剂活性的药物中的用途;
(vi)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备抗炎剂中的用途;
(vii)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途;
(viii)如(vii)所述的用途,其中疾病选自下列成员:成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎;
(ix)式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者用于伤口愈合的药物中的用途;
(x)用A2a受体激动剂治疗哺乳动物包括人的方法,包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物;
(xi)治疗哺乳动物包括人的炎性疾病的方法,包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物;
(xii)治疗哺乳动物包括人的呼吸疾病的方法,包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物;
(xiii)如(xii)所述的方法,其中疾病选自下列成员:成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎;
(xiv)治疗哺乳动物包括人的浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者治疗伤口愈合的方法,包括用有效量的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物;和
(xv)本文中公开的某些新颖的中间体。
以下实施例说明了式(I)化合物的制备:
实施例1
将(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟基甲基)四氢-3,4-呋喃二醇(5g,8.7mmol)(制备例2)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)(0.7g,0.9mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶(3.4g,26.5mmol)的无水四氢呋喃溶液(250ml)在60℃下、在一氧化碳气氛下在345kPa(50psi)下在密封容器中加热24小时。将该混合物冷却,通过Arbocel(商标)垫过滤,滤液用四氢呋喃(150ml)和乙酸乙酯(400ml)稀释。所得溶液用水(3×300ml)洗涤,有机相用2M盐酸水溶液(50ml)萃取。酸性水相用乙酸乙酯(20ml)洗涤,然后加入0.88氨水溶液将pH调节至>7。加入乙酸乙酯(100ml),将该混合物搅拌10分钟,之后形成白色固体。将该固体过滤,顺序用水和乙酸乙酯洗涤并在70℃下减压干燥得到标题化合物,为白色固体(2.8g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.50(1H,br s),8.35(1H,s),7.35-7.20(10H,m),5.95(1H,d),5.90(1H,br s),4.70-4.60(2H,m),4.40-4.30(3H,m),4.20(1H,m),4.10-4.00(2H,m),3.50-3.40(2H,m),2.55-2.45(2H,m),2.30(4H,br s),1.40-1.20(6H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]602Analysis:Found C,63.61;H,6.51;N,16.26%;C32H39N7O5 requires C,63.88;H,6.53;N,16.30%
实施例2
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺(0.58g,0.91mmol)(制备例7)和甲酸(0.5ml)在乙酸和水的混合物(1∶1,以体积计,25ml)中的溶液在回流下加热1小时。然后将该混合物冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH8。将所得沉淀滤出得到粗产物。该固体用柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1.5,以体积计)溶剂系统洗脱得到固体,其用乙醚研制,过滤并干燥得到标题化合物,为固体(186mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3+DMSO-d6)δ:7.70-7.92(2H,m),6.90-7.21(15H,m),6.23(1H br s),5.76(1H,br s),5.36-5.63(1H br s),4.82(2H,m),4.18-4.38(3H,m),4.14(1H,s),3.90-4.13(2H,br s),3.82(1H,d),3.66(1H,d),3.56(2H,q),2.76(2H,t).LRMS(thermospray):m/z[MH+]595Analysis:Found C,66.11;H,5.82;N,14.01%;C33H34N6O5.0.25H2O requiresC,66.16;H,5.76;N,14.03%
实施例3
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺(制备例20)(100mg,0.6mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出,所得胶状物然后用乙酸乙酯(2ml)研制。将所得白色固体滤出,干燥后得到标题化合物(59mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.40(1H,br s),7.40-7.10(10H,m),6.05(1H,d),4.60(1H,m),4.50-4.30(4H,m),4.15(1H,m);3.90,3.80(2H,AB system),3.60(2H,m),3.00(2H,m),2.60(2H,m),2.05(2H,m),1.65(2H,m),1.40-1.20(3H,m),1.05(1H,m),0.90(6H,d).LRMS(thermospray):m/z[MH+]644
实施例4
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和N-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.25ml,1.95mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出,所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇(80∶20,以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物,为白色固体(34mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.40(1H,br s),7.40-7.05(10H,m),6.05(1H,d),4.60(1H,m),4.50-4.30(4H,m),4.15(1H,m);3.90,3.80(2H,AB system).3.50(2H,m),2.60(6H,m),1.90-1.80(6H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]602
实施例5
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和N-(2-氨基乙基)吗啉(0.25ml,1.9mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出标题化合物,为白色固体,将其过滤并干燥(68mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.50(1H,br s),8.40(1H,s),7.40-7.20(10H,m),6.00(2H,m),4.65-4.60(2H,m),4.40-4.20(4H,m),4.15(2H,m);3.60-3.40(6H,m),2.60-2.50(3H,m),2.40-2.35(4H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]604
实施例6
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.25ml,2.4mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出,所得胶状物然后用乙酸乙酯(2ml)研制。将所得白色固体滤出并干燥得到标题化合物(73mg).1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:9.15(1H,m),8.50-8.40(2H,m),8.05(1H,m),7.80(1H,m),7.40-7.10(12H,m),5.95(1H,d),5.45(1H,br s),5.20(1H,br s),5.10(1H,br s),4.70-4.50(4H,m),4.30(2H,m),4.20(1 H,m);3.95(1H,m),3.70-3.50(2H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]582
实施例7
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.25ml,2.1mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出,所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇(95∶5,以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物,为白色固体(49mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.40(2H,m),7.70(1H,m),7.40-7.10(12H,m),6.05(1H,d),4.60(1H,m),4.45(1H,m),4.35(3H,m),4.15(1H,m),3.95-3.70(4H,m),3.10(2H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]596
实施例8
将9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例18)(92mg,0.18mmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.25ml,2.3mmol)的混合物在120℃下在氮气氛下加热75分钟。使该反应混合物冷却至室温并加入乙醚(2ml)使沉淀出粗产物。将溶剂轻轻倒出,所得胶状物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1,以体积计)洗脱。用乙醚研制得到标题化合物,为白色固体(51mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(1H,br s),8.20(1H,s),7.30-7.15(10H,m),6.05(1H,br s),5.90(1H,m),4.70(1H,m),4.60(1H,m),4.40-4.30(3H,m),4.20(1H,m);4.00(2H,m),3.40(2H,m),2.50(2H,m),2.15(6H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]562
实施例9
在冰中冷却的同时经过45分钟向搅拌中的6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺(假定为310g,0.426摩尔)(制备例24)和1,2-二甲氧基乙烷(1600ml)的溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(640ml,3.2摩尔)。所得混合物在室温下搅拌3小时,然后使各层分离。搅拌后的有机相然后在冷却的同时用去离子水(1800ml)稀释。完全加入后,将所得混合物加热至50-55℃,于是开始结晶。经过50分钟向该经过加热和搅拌的悬浮液中加入另外的去离子水(1800ml)。一旦加入完成,就经过45分钟将所得浆液冷却至10℃,然后通过过滤收集所得固体。该固体用1,2-二甲氧基乙烷(400ml)和去离子水(800ml)的溶液洗涤,然后在55℃下减压干燥得到粗的标题化合物,为棕色固体(203g)。
将该物质与用在类似条件下进行的操作得到的物质混合,并以下列方式纯化。向粗的标题化合物(398g,0.661摩尔)在异丙醇(7050ml)中的悬浮液中加入去离子水(1760ml),将所得混合物搅拌并加热直到获得澄清溶液。过滤该溶液,然后将滤液在氮气下在大气压下蒸馏并定期加入过滤后的异丙醇以维持蒸馏体积。经过蒸馏后,共收集了29100ml馏出液,并总共加入了26100ml过滤后的异丙醇。到蒸馏结束时,利用Karl-Fischer分析测得馏出液中存在的水的量<0.5%重量。然后在搅拌的同时使该混合物经过3.5小时冷却至40℃,在此期间出现结晶。将所得浆液在室温下搅拌12.5小时,然后在冰浴中经过5.5小时冷却至2℃。固体通过过滤收集,滤饼用冷却了的、经过过滤的异丙醇(2×1500ml)洗涤。将滤饼在60℃下减压干燥得到标题化合物,为淡米黄色固体(306g),m.p.182℃。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]602。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:8.50(1H,br t),8.40(1H,s),8.00(1H,br t),7.35(4H,d),7.26(4H,t),7.15(2H,t),5.91(1H,d),5.39(1H,d),5.14(1H,d),5.06(1H,t),4.64-4.50(2H,m),4.28-4.18(2H,m),4.18-4.10(1H,m),3.96-3.90(1H,m),3.70-3.61(1H,m),3.60-3.50(1H,m),3.46-3.37(2H,m),2.50-2.44(2H,m,partly obscured by DMSO peak),2.40-2.32(4H,m),1.46-1.38(4H,m),1.36-1.28(2H,m).[α]D 25(c=0.1 in methanol):-30°
以下制备例描述了在前述实施例中所用的某些中间体的制备。
制备例1
将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(6-氯-2-碘-9H-嘌呤-9-基)四氢-3-呋喃基乙酸酯(《医药化学杂志》35,248,(1992))(15.2g,28.2mmol)、2,2-二苯基乙胺(6.1g,30.9mmol)、三乙胺(11.4g,112.8mmol)和乙腈(200ml)的混合物在室温下在氮气氛下搅拌24小时,接着在回流下加热90分钟。减压除去溶剂,使残余物在二氯甲烷(500ml)和水(200ml)之间分配。将有机相分离,减压除去溶剂得到标题化合物,为淡黄色泡沫(18.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.70(1H,s),7.20-7.39(10H,m),6.11(1H,d),5.75(2H,t),5.61(1H,m),4.20-4.48(6H,m),2.19(3H,s),2.13(3H,s),2.09(3H,s).
制备例2
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}-5-(羟基甲基)四氢-3,4-呋喃二醇
将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-{6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-2-碘-9H-嘌呤-9-基}四氢-3-呋喃基乙酸酯(1.7g,2.43mmol)(制备例1)溶于10∶1(以体积计)的甲醇∶水(88ml)。加入碳酸钠固体(1.5g,14.1mmol),该混合物在室温下搅拌90分钟,然后减压蒸发除去甲醇。残余的水溶液用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机相顺序用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂,得到标题化合物,为白色固体(1.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(1H,s),7.19-7.37(10H,m),5.95(1H,br d),5.69(1H,br d),5.00(1H,q),4.50-4.62(1H,br),4.20-4.40(3H,m),3.90-4.05(1H,m),3.75(1H,t).
制备例3
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3.4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤
将2,2,6,6-四甲基哌啶(17.6g,125mmol)的干燥四氢呋喃溶液(350ml)在氮气氛下冷却至-50℃,并用正丁基锂(78ml,1.6M己烷溶液,125mmol)处理15分钟以上。然后将该反应混合物冷却至-70℃,并在保持温度低于-70℃的同时滴加9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-9H-嘌呤(《生物有机与医药化学快报》8,695-698,(1998))(11.0g,25mmol)的干燥四氢呋喃溶液(150ml)。将该反应混合物搅拌30分钟。然后向反应物中加入三正丁基氯化锡(40.7g,125mmol),将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。向该反应物中加入氯化铵的饱和水溶液(100ml),然后使其升至0℃。加入碳酸氢钠的饱和水溶液(150ml),该混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从己烷∶乙酸乙酯(95∶5,以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(80∶20,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物(13.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(1H,s),6.24(1H,d),5.35(1H,dd),4.93(1H,dd),4.42(1H,m),3.84(1H,dd),3.77(1H,dd),1.50-1.70(9H,m),1.10-1.45(15H,m),0.90(9H,t),0.84(9H,s),0.00(6H,s).LRMS(thermospray):m/z [MH+]732
制备例4
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2,2-二苯基乙基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤-6-胺
将9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-氯-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(12.0g,16.4mmol)(制备例3)、2,2-二苯基乙胺(3.56g,18.0mmol)、三乙胺(3.30g,33.0mmol)和乙腈(50ml)的混合物在80℃下加热18小时。然后加入另外的2,2-二苯基乙胺(0.75g,3.8mmol)并继续加热5小时。将该混合物冷却,倒入水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从己烷∶乙酸乙酯(4∶1,以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(2∶1,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物,为油状物(10.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.74(1H,s),7.14-7.37(10H,m),6.10(1H,d),5.52-5.62(2H,m),5.00(1H,dd),4.44(1H,t),4.25-4.38(3H,m),3.78(1H,dd),3.72(1H,dd),1.48-1.78(9H,m),1.30-1.44(9H,m),1.17(6H,t),0.88(9H,t),0.82(9H,s),-0.06(6H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]891
制备例5
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2,2-二苯基乙基)-2-碘-9H-嘌呤-6-胺
将9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2,2-二苯基乙基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤-6-胺(1.0g,1.12mmol)(制备例4)、碘(0.43g,1.68mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在50℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却,溶于乙酸乙酯并顺序用饱和硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机相分离,用无水硫酸钠干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从己烷逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(50∶50,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物(1.05g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.77(1H,br s),7.16-7.36(10H,m),6.06(1H,br s),5.72(1H,br s),5.20(1H,dd),4.96(1H,dd),4.15-4.42(4H,m),3.84(1H,dd),3.78(1H,dd),1.62(3H,s),1.38(3H,s),0.86(9H,s),0.02(6H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]728
制备例6
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺
将9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2,2-二苯基乙基)-2-碘-9H-嘌呤-6-胺(1.0g,1.37mmol)(制备例5)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)(0.1g,0.14mmol)、苯乙基胺(0.5g,4.1mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在60℃下在一氧化碳气氛下在345kPa(50psi)下在密封容器中加热18小时。使该混合物冷却并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从己烷∶乙酸乙酯(2∶1,以体积计)逐渐变化至己烷∶乙酸乙酯(1∶1,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物,为泡沫(0.72g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.90-8.10(2H,m),7.10-7.40(15H,m),6.26(1H,d),5.78(1H,m),5.14(1H m),4.97(1H,m),4.10-4.44(4H,m),3.88(1H,dd),3.82(1H,dd),3.73(2H,q),2.94(2H,t),1.62(3H,s),1.38(3H,s),0.84(9H,s),0.02(6H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]749
制备例7
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺
9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺(0.72g,0.96mmot)(制备例6)的乙腈溶液(10ml)用四-正丁基氟化铵(1.44ml,1M四氢呋喃溶液,1.4mmol)处理,所得混合物在室温下搅拌1小时。然后让该溶液在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机相分离,水相再次用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相然后用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从二氯甲烷逐渐变化至二氯甲烷∶甲醇(95∶5,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物,为米白色泡沫(580mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(1H,t),7.77(1H,s),7.02-7.40(15H,m),5.94(1H,brs),5.70-5.85(2H,m),5.18-5.36(2H,m),4.52(1H,s),3.96-4.38(4H,m),3.58-3.92(3H,m),2.92(2H,t),1.64(3H,s),1.37(3H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]635
制备例8
将2,6-二氯-9H-嘌呤(20g,0.11mol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.2g)溶于乙酸乙酯(300ml),将该混合物加热至50℃并经过30分钟缓慢加入2,3-二氢吡喃(12.6ml,0.14mol)的乙酸乙酯溶液(50ml)。将该反应混合物冷却至室温,加入水(100ml)并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液的pH调节至7。将有机层分离,顺序用水和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物与戊烷共沸两次得到稍微不纯的标题化合物,为白色固体(30.9g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(1H,s),5.75(1H,dd),4.25-4.15(1H,m),3.85-3.70(1H,m),2.20-1.60(6H,m).
制备例9
2,6-二氯-(9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(制备例8)(30.9g,0.11mol)的异丙醇溶液(600ml)用N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(47.5ml,0.27mol)和2,2-二苯基乙胺(24.8g,0.13mol)处理,所得混合物在回流下加热3小时。减压除去溶剂,残余物与乙酸乙酯共沸。然后残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从乙酸乙酯∶己烷(40∶60,以体积计)逐渐变化至乙酸乙酯∶己烷(60∶40,以体积计)的梯度系统洗脱,得到标题化合物,为泡沫(49.7g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95-7.75(1H,br s),7.35-7.15(10H,m),5.80-5.70(1H,br s),5.65(1H,d),4.35(1H,m),4.30-4.18(1H,br s),4.10(1H,d),3.70(1H,t),2.05-1.95(2H,m),1.95-1.80(1H,m),1.80-1.55(3H,m).
制备例10
N-(2,2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例9)(49.7g,0.11mol)和干燥N,N-二甲基甲酰胺(200ml)的溶液用硫代甲醇钠(10g,0.14mol)处理,所得混合物在氮气氛下在100℃下加热90分钟。该混合物在室温下搅拌72小时,并在100℃下再加热2小时。使该反应混合物冷却并用水(1000ml)稀释。所形成的悬浮液用乙醚(2×500ml)萃取。合并后的有机层顺序用水和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物与乙醚共沸后与戊烷共沸,得到标题化合物,为泡沫(48.9g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(1H,s),7.20-7.10(10H,m),5.70-5.55(2H,d),4.40-4.20(3H,m),4.20-4.05(1H,m),3.80-3.65(1H,m),2.60(3H,s),2.15-1.90(3H,m),1.90-1.60(3H,m).
制备例11
将Oxone(商标)(过氧一硫酸钾)(44g,71.7mmol)的水溶液(200ml)经过2小时滴加到N-(2,2-二苯基乙基)-2-(甲基硫烷基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例10)(25g,56.2mmol)、碳酸氢钠(20g,238mmol)、丙酮(1000ml)和水(250ml)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌24小时,过滤,残余物用丙酮洗涤。通过减压蒸发从滤液中除去丙酮,所得含水残余物用乙酸乙酯萃取,然后用二氯甲烷萃取。合并后的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物用乙醚研制,过滤,用乙醚和戊烷洗涤,然后干燥得到标题化合物,为白色固体(20.32g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.35-7.15(10H,m),6.05-5.95(1H,br s),5.75(1H,d),4.40-4.35(1H,m),4.35-4.20(2H,br s),4.15-4.05(1H,m),3.75(1H,t),3.30(3H,s),2.18-2.05(1H,m),2.05-1.98(1H,m),1.98-1.80(1H,m),1.80-1.60(3H,m).
制备例12
N-(2,2-二苯基乙基)-2-(甲基磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例11)(20.1g,42.1mmol)和干燥N,N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液用氰化钾(5.5g,84.6mmol)处理,该混合物在氮气氛下在120℃下加热24小时。使该混合物冷却至室温,倒入水(1000ml)中并继续再搅拌1小时。将所得固体缓慢地滤出,并用水洗涤数次。将该固体溶于二氯甲烷,该溶液用水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物与乙醚共沸(两次)得到标题化合物,为油状物(17g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.40-7.20(10H,m),6.00-5.75(1H,br s),5.70(1H,d),4.40-4.20(3H,m),4.20-4.10(1H,m),3.80-3.70(1H,m),2.20-1.90(3H,m),1.90-1.60(3H,m).
制备例13
将2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(制备例9)(1.0g,2.31mmol)、氰化锌(0.162g,1.38mmol)、三乙胺(0.28g,2.77mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.133g,0.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在氮气氛下在100℃下加热6小时。使该反应混合物冷却并在乙酸乙酯(100ml)和2M氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。将有机层分离,用无水硫酸镁干燥并减压蒸发。所得6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈和6-[(2,2二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(例如参见制备例15)的1∶1混合物通过柱色谱法在硅胶上分离,用从乙酸乙酯∶己烷(40∶60,以体积计)逐渐变化至乙酸乙酯∶己烷(60∶40,以体积计)的梯度系统洗脱得到标题化合物,为白色固体(0.4g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.40-7.20(10H,m),6.00-5.75(1H,br s),5.70(1H,d),4.40-4.20(3H,m),4.20-4.10(1H,m),3.80-3.70(1H,m),2.20-1.90(3H,m),1.90-1.60(3H,m).
制备例14
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例12或13)(1.00g,2.36mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液用甲醇钠(0.14g,2.59mmol)处理,所得混合物在氮气氛下在回流下加热20小时。TLC分析显示仍剩余了一些原料,因此再加入甲醇钠(64mg,1.18mmol)并将该混合物在氮气氛下在回流下加热1小时。使该混合物冷却至室温并减压除去溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(30ml)和水(10ml),通过加入冰醋酸(1ml)将pH调节至4。该混合物在回流下加热1小时。TLC分析显示仍剩余了一些原料,因此再加入醋酸(0.5ml)并在回流下继续加热18小时。使该反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离,用盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5,以体积计)洗脱得到标题化合物(521mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(1H,br s),7.18-7.37(10H,m),5.84(2H,m),4.40(3H,m),4.14(1H,d),4.00(3H,s),3.78(1H,t),1.60-2.17(6H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]458,[MNa+]480
制备例15
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例12或13)(17g,40.1mmol)和乙醇(850ml)的溶液用2N盐酸水溶液(50ml)处理,该混合物在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂,将残余物溶于乙醇并再次减压除去溶剂。残余物用乙醚研制,过滤,用乙醚和戊烷洗涤并干燥得到标题化合物,为固体(13.6g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(1H,s),8.20-8.05(1H,br s),7.40-7.10(10H,m),4.60-4.40(1.4H,m),4.20-4.00(1.6H,m).LRMS(thermospray):m/z[MH+]341
制备例16
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(制备例15)(5.0g,14.7mmol)和甲醇钠(4.0g,74.1mmol)的甲醇溶液(300ml)在回流下加热24小时。然后再加入甲醇钠(2.0g,37mmol)和甲醇(100ml)并继续再加热24小时。使该反应混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(375ml),加入2M盐水水溶液(125ml),该混合物在室温下搅拌24小时。减压除去四氢呋喃,用饱和碳酸氢钠水溶液将该悬浮液的pH调节至7。然后加入乙酸乙酯(100ml),将悬浮的白色固体滤出,用少量水洗涤,然后用乙酸乙酯洗涤并干燥。通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从二氯甲烷∶甲醇(90∶10,以体积计)逐渐变化至二氯甲烷∶甲醇(75∶25,以体积计)的梯度系统洗脱得到标题化合物,为白色固体(1.25g)(注意:将乙酸乙酯滤液蒸发得到2.6g原料)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.40(1H,br s),8.05(1H,s),7.55(1H,s),7.30-7.20(10H,m),4.80(2H,m),4.75(1H,m),3.80(3H,s).LRMS(thermospray):m/z[MH+]375
制备例17
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯
6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例16)(1.5g,4.02mmol)在1,1,1-三氯乙烷(40ml)中的悬浮液用N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(4.8ml,19.6mmol)处理。该混合物在回流下加热2小时。使该溶液冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物溶于无水甲苯(40ml)并加入1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.65g,5.19mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.98ml,5.43mmol)。所得溶液在氮气氛下在回流下加热3小时。使该混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层分离,用无水硫酸镁干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从乙酸乙酯∶戊烷(70∶30,以体积计)到乙酸乙酯∶戊烷(80∶20,以体积计)再到乙酸乙酯进行梯度洗脱,得到标题化合物,为泡沫(2.05g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(1H,br s),7.35-7.20(11H,m),6.25(1H,m),5.85-5.70(3H,m),4.50-4.30(5H,m),4.00(3H,s),2.15(3H,s),2.10(3H,s),2.05(3H,s).LRMS(thermospray):m/z[MNa+]655
制备例18
将9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸甲酯(制备例17)(2.0g,3.17mmol)、碳酸钠(35mg)和无水甲醇(40ml)的溶液在室温下搅拌3.5小时。减压除去溶剂,残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从二氯甲烷∶甲醇(94∶6,以体积计)到二氯甲烷∶甲醇(92∶8,以体积计)进行梯度洗脱得到标题化合物,为白色粉末(1.5g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(1H,br s),7.35-7.20(10H,m),5.95(1H,brs),5.75(2H,m),5.10(1H,m),4.90(1H,br s),4.40(3H,m),4.30(1H,s),4.15(1H,m),3.90(1H,m),3.80-3.70(4H,m);3.15(1H,s).LRMS(thermospray):m/z[MNa+]528
制备例19
4-异丙基哌啶(3.3g,20.2mmol)、2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(5.4g,21.3mmol)、碳酸钾(5.9g,45.4mmol)和乙腈(100ml)的溶液在回流下加热2.5小时,然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂,残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。将有机层分离,水层用另外的乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并后的有机萃取液干燥(Na2SO4)并减压蒸除溶剂。所得油状物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用从二氯甲烷变化至二氯甲烷∶乙醚(50∶50,以体积计)再变化至乙醚的梯度系统洗脱得到标题化合物(3.3g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(2H,m),7.70(2H,m),3.80(2H,t),3.00(2H,m),2.60(2H,t),1.95(2H,m),1.60(2H,m),1.40(1H,m),1.20(2H,qd),0.95(1H,m),0.80(6H,d).LRMS(thermospray):m/z[MH+]301
制备例20
2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙胺
(2-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(制备例19)(3.2g,10.6mmol)在甲胺的33%w/w乙醇溶液(60ml)中的溶液在回流下加热3小时。减压除去溶剂,再加入乙醇(60ml)并再次减压除去溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷(100ml)并滤出固体。该固体用二氯甲烷(100ml)洗涤。将滤液减压蒸发,所得油状物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水溶液(90∶10∶1,以体积计)洗脱得到无色油状物。球瓶-球瓶蒸馏(150-160℃,30mmHg)得到标题化合物(1.0g,55%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90(2H,m),2.80(2H,t),2.40(2H,t),1.95(2H,m),1.65(2H,m),1.40(1H,m),1.30-1.20(4H,m),1.00(1H,m),0.85(6H,d).LRMS(thermospray):m/z[MH+]171.
制备例21
向6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲腈(176g,0.415摩尔)(制备例13)在工业用甲醇变性酒精(770ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠(33.3g,0.83摩尔)的去离子水溶液(110ml)。所得浆液在回流下加热2.5小时,在此期间形成澄清溶液。使该混合物经过16小时冷却至室温,由此形成沉淀。然后加入水(200ml),该混合物在大气压下蒸馏。在蒸馏过程中,定期向混合物中加入水(500ml),并共收集了720ml馏出液。在搅拌下使所得混合物缓慢地冷却至室温,有浓稠的沉淀形成。该浆液在冰浴中冷却,固体通过过滤收集。滤饼用去离子水(225ml)和工业用甲醇变性酒精(25ml)溶液洗涤。将潮湿的滤饼悬浮于去离子水(965ml)和二氯甲烷(965ml)的混合物中,通过加入浓盐酸将该混合物的pH调节至pH1.2。进行相分离,水层用二氯甲烷(300ml)萃取。将有机相合并,溶剂在大气压下蒸馏直到收集了750ml馏出液。加入乙酸乙酯(1100ml)并继续蒸馏直到又收集了750ml馏出液并形成灰白色沉淀。使所得浆液冷却至室温并进一步在冰浴中冷却。固体通过过滤收集,滤饼用冷却了的乙酸乙酯(2×350ml)洗涤。所得固体在烘箱中在70℃下减压干燥得到标题化合物,为灰白色固体(163g),m.p.155℃(分解)。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]444。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.10(1H,s),7.40-7.10(10H,m),6.30(1H,br s),
5.90(1H,d),4.50-4.20(3H,m),4.15(1H,br d),3.80(1H,br t),2.20-1.60(6H,
m).
制备例22
向6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-羧酸(249g,0.561摩尔)(制备例21)在无水四氢呋喃(2500ml)中的悬浮液中经过10分钟分两份加入N,N’-羰基二咪唑(109g,0.672摩尔)。所得混合物在室温下在氮气氛下搅拌,于是固体逐渐溶解得到浑浊的淡橙色溶液。搅拌2.5小时后,将该反应混合物在冰浴中冷却,并经过55分钟加入2-(1-哌啶基)乙胺(86.4g,0.674摩尔)的无水四氢呋喃溶液(100ml),在此期间形成澄清的橙色溶液。该反应混合物在室温下再搅拌17.5小时。然后加入去离子水(10ml),该反应混合物然后在大气压下蒸馏直到收集了大约2400ml馏出液。向所得琥珀色油状物中加入异丙醇(2000ml)并继续在大气压下蒸馏直到收集了大约50ml馏出液。使所得暗橙色溶液冷却至室温,再加入异丙醇(600ml)得到标题化合物的异丙醇溶液,其可以不经进一步纯化而直接使用。
利用下列方法制备分析样品。将上述标题化合物的异丙醇溶液的样品减压浓缩为油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯并顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相然后用硫酸镁干燥,然后减压浓缩得到标题化合物,为油状物。如果需要,该标题化合物可以进一步用制备色谱法、例如用快速色谱法纯化。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]554。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.40(1H,br s),8.00(1H,s),7.40-7.15(10H,m),6.00-5.80(2H,br d),4.504.20(3H,m),4.10(1H,br d),3.80(1H,br t),3.55(2H,q),2.55(2H,t),2.50-2.25(4H,m),2.20-1.60(6H,m),1.60-1.25(6H,m).
制备例23
向从制备例22得到的6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺(假定为311g,0.561摩尔)的异丙醇溶液(约2600ml)中经过5分钟加入去离子水(1320ml)而形成浑浊的淡琥珀色溶液。向该搅拌过的混合物中经过30分钟加入三氟乙酸(257ml,3.34摩尔),使得该反应混合物的pH低于2。所得混合物然后在回流下加热1小时,在此期间形成浆液。使该混合物冷却至室温并搅拌16小时。向搅拌过的浆液中经过30分钟缓慢地加入氢氧化钠水溶液(317ml 10M溶液,3.17摩尔)直到该混合物的pH达到11。加入三氟乙酸(4ml)将pH调节至pH10,将所得浆液加热至78℃。在搅拌的同时使该混合物经过3小时冷却至室温。将所得浆液过滤,滤饼用异丙醇(2×350ml)洗涤。然后将该潮湿的滤饼悬浮于1-丙醇(5000ml)并在回流下加热,在此期间形成溶液。该混合物在大气压下蒸馏直到收集了1800ml馏出液。向该混合物中加入更多的1-丙醇(1800ml)并继续蒸馏直到收集了2200ml馏出液。停止蒸馏,通过搅拌使该混合物经过16小时冷却至室温,在此期间发生结晶。使所得浆液在冰浴中冷却至8℃并通过过滤收集固体。滤饼用1-丙醇(1000ml)洗涤,然后在70℃下减压干燥得到标题化合物,为灰白色固体(206g),m.p.222℃。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]470。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:15.25(1H,br s),8.55(1H,br s),8.30(1H,s),7.40-7.15(10H,m),5.90(1H,br s),4.50-4.25(3H,m),3.60(2H,q),2.55(2H,t),2.50-2.30(4H,m),1.50-1.20(6H,m).
制备例24
在氮气氛下向搅拌中的6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺(200g,0.426摩尔)(制备例23)在无水1,2-二甲氧基乙烷(800ml)中的悬浮液中经过15分钟加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(200g,0.900摩尔)的无水1,2-二甲氧基乙烷溶液(200ml)。在加入过程中,所有的固体溶解得到深红色/琥珀色溶液,且反应温度从20℃升至31.5℃。将所得混合物加热至55-60℃,经过40分钟加入1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(163g,0.512摩尔)的无水1,2-二甲氧基乙烷溶液(400ml)。加入装置用无水1,2-二甲氧基乙烷(200ml)冲洗,冲洗液加到反应混合物中。将该反应混合物在60℃下加热3小时并使之冷却到室温。该粗反应溶液在室温下放置18小时。所得含有标题化合物的混合物可以不经进一步纯化而直接使用。
以下列方式得到分析样品。将上述溶液的样品加入饱和碳酸氢钠水溶液中,该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,然后减压除去溶剂得到浅棕色泡沫。该粗产物进一步用制备色谱法、例如用快速色谱法在硅胶上纯化,用从5∶95变化至15∶85(体积)的甲醇∶二氯甲烷梯度系统作为流动相进行洗脱,得到标题化合物,为无色泡沫。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]728。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.35(1H,br s),7.95(1H,s),7.40-7.15(10H,m),6.35(1H,br s),5.90-5.70(2H,m),5.70-5.55(1H,m),4.55-4.20(6H,m),3.55(2H,q),2.55(2H,t),2.50-2.30(4H,m),2.15(3H,s),2.05(6H,br s),1.60-1.20(6H,m).
制备例25
向6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲腈(12.5g,0.0368摩尔)(制备例15)在工业用甲醇变性酒精(80ml)和去离子水(35ml)的混合物中的悬浮液中加入氢氧化钠(1.2g,0.13摩尔),所得混合物在回流下加热17小时,在此期间形成澄清溶液。将该混合物冷却至室温,通过加入1M盐酸水溶液(105ml)酸化得到悬浮液。固体通过过滤收集,在50℃下减压干燥得到标题化合物,为无色固体(13.5g),m.p.241-249℃。
LRMS(负大气压化学电离):m/z[M-H-]358。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:8.20(1H,br s),7.75(1H,br t),7.40-7.00(10H,m),4.65-4.40(1H,m),4.25-4.05(2H,m).
制备例26
向6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-羧酸(0.52g,1.45mmol)(制备例25)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液中加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g,1.48mmol),所得混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中加入2-(1-哌啶基)乙胺(0.206ml,1.45mmol),所得混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物过滤,滤液减压浓缩得到油状物,使其在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。然后将各层分离,水相用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并后的有机相顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤,然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到标题化合物,为棕色固体(0.10g)。如果需要,该物质可以通过从1-丙醇中重结晶而加以纯化。
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]470。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:15.25(1H,br s),8.55(1H,br s),8.30(1H,s),
7.40-7.15(10H,m),5.90(1H,br s),4.50-4.25(3H,m),3.60(2H,q),2.55(2H,
t),2.50-2.30(4H,m),1.50-1.20(6H,m).
制备例27
2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10g,23mmol)(制备例9)、三乙胺(9.6ml,69mmol)、醋酸钯(II)(0.0103g,0.046mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.376g,0.69mmol)在乙醇(46ml)中的混合物在120℃下在一氧化碳气氛下在1725kPa(250psi)下加热18小时。所得浆液在冰浴中冷却2小时,通过过滤收集固体并用乙醇(20ml)洗涤。该物质然后减压干燥得到灰白色固体(9.5g)。将该固体的一部分(8.5g)悬浮于乙酸乙酯(170ml),所得混合物在室温下搅拌60小时。将该混合物过滤,滤饼用乙酸乙酯(20ml)冲洗。然后将滤液减压浓缩得到标题化合物,为黄褐色固体(6.45g)。使该物质的一部分(0.7g)从乙醇(3ml)中结晶得到标题化合物,为无色固体(0.54g),m.p.138-140℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.05(1H,s),7.45-7.15(10H,m),5.95-5.80(2H,m),4.60-4.30(5H,m),4.15(1H,br d),3.80(1H,br t),2.20-1.60(6H,m),1.50(3H,t).
LRMS(正大气压化学电离):m/z[MH+]:472。
制备例28
向6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-羧酸乙酯(0.55g,1.16mmol)(制备例27)在工业用甲醇变性酒精(2.2ml)中的悬浮液中加入去离子水(0.08ml),然后加入10M氢氧化钠水溶液(0.23ml,2.3mmol)。所得混合物在65℃下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌18小时,在此期间形成浓稠的糊状物。向该混合物中加入二氯甲烷(10ml)并通过加入稀盐酸水溶液将pH调节至2。进行相分离,水层用二氯甲烷(10ml)萃取。然后将合并后的有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到标题化合物,为黄褐色泡沫(0.43g),利用1H-NMR、高效液相色谱法、质谱法和薄层色谱法进行分析,其与在制备例21中制得的化合物相同。
制备例29
将2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.87g,2mmol)(制备例9)、醋酸钯(II)(0.002g,0.009mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.033g,0.06mmol)、10M氢氧化钠水溶液(0.6ml,6mmol)和四氢呋喃(4ml)的混合物在140℃下在一氧化碳气氛下在1725kPa(250psi)下加热12小时。使该混合物冷却并在室温下放置16天,在此期间形成悬浮液。固体通过过滤收集并用四氢呋喃(10ml)洗涤。将该物质加入到二氯甲烷(35ml)和水(25ml)的混合物中,通过边搅拌边加入稀盐酸水溶液而将该混合物的pH调节至1。进行层分离,水相用二氯甲烷(25ml)萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到标题化合物,为琥珀色泡沫(0.45g),利用1H-NMR、高效液相色谱法、质谱法和薄层色谱法进行分析,其与在制备例21中制得的化合物相同。
药理学活性
利用19页上描述的方法测定前述实施例各化合物抑制嗜中性白细胞功能的能力(这指示A2a受体激动剂活性),由此来检验它们的抗炎活性,所有化合物的IC50都小于1微摩尔。
Claims (40)
1、式(I)
其中R1是氢或可选地被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基,所述苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基所取代;
R2是H或C1-C6烷基;
A是C1-C6亚烷基;
R3是(i)氢、C1-C6烷基、-COOR4、-CN、-CONR4R4、C3-C8环烷基、苯基或萘基,所述C3-C8环烷基、苯基和萘基可选地被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代,
或者(ii)当A是C2-C6亚烷基时,是-NR4R4、-OR4、-OCOR5、-SO2R5、-SO2NR4R4或-NR4COR5,
或者是(iii)与C连接的、4-11元的、单环或二环的杂环,它具有1-4个环氮原子、或者具有1或2个氮和1个氧或1个硫环原子,C上可选地被氧、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、氟代(C2-C5)链烷酰基、卤素、氰基、-OR6、R7、-COR6、-NR6R6、-COOR6、-S(O)mR7、-SO2NR6R6、-CONR6R6、-NR6SO2R7或-NR6COR7所取代,且N上可选地被C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C2-C5)链烷酰基、R7、-COR6、-COOR7、-SO2R7、-SO2NR6R6或-CONR6R6所取代,
或者(iv)当A是C2-C6亚烷基时,是与N连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基,各自可选地在C上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R4R4N(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷氧基、C2-C5链烷酰基、卤素、-OR4、氰基、-COOR4、C3-C8环烷基、-S(O)mR5、-NR4R4、-SO2NR4R4、-CONR4R4、-NR4COR5或-NR4SO2R5所取代,且所述哌嗪基和高哌嗪基可选地在N上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基(C2-C6)烷基、R4R4N(C2-C6)烷基、氟代(C1-C6)烷基、C2-C5链烷酰基、-COOR5、C3-C8环烷基、-SO2R5、-SO2NR4R4或-CONR4R4所取代;
R4是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基;
R5是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基;
R6是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het;
R7是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基或het;
m是0、1或2;和
在R6和R7的定义中所用的“het”是指与C连接的吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁唑基或喹喔啉基,各自可选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素所取代。
2、权利要求1所述的化合物,其中R1是可选地被1或2个苯基取代基取代的C1-C6烷基。
3、权利要求2所述的化合物,其中R1是2,2-二苯基乙基。
4、上述权利要求任一项所述的化合物,其中R2是H。
5、上述权利要求任一项所述的化合物,其中A是C1-C4亚烷基。
6、权利要求5所述的化合物,其中A是亚甲基、1,2-亚乙基或1,3-亚丙基。
7、权利要求6所述的化合物,其中A是1,2-亚乙基。
8、上述权利要求任一项所述的化合物,其中R3是如权利要求1中的有关定义所定义的那样可选取代的苯基;或者,当A是C2-C6亚烷基时,R3是-NR4R4其中R4如权利要求1中定义;或者R3是与C连接的、5-7元的单环杂环,它含有1-4个环氮原子或者1或2个氮和1个氧或1个硫环原子,如权利要求1中的有关定义所定义的那样可选地被取代;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基,各自如权利要求1中的有关定义所定义的那样可选地在C上被取代。
9、权利要求8所述的化合物,其中R3是苯基;或者,当A是C2-C6亚烷基时,R3是-NR4R4其中R4是C1-C6烷基;或者R3是与C连接的、5或6元的单环芳族杂环,它含有1-4个环氮原子,如权利要求1中的有关定义所定义的那样可选地被取代;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是与N连接的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基,各自可选地在C上被C1-C6烷基或-OR4所取代,其中R4如权利要求1中定义。
10、权利要求9所述的化合物,其中R3是苯基;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是-N(CH3)2;或者R3是可选地被-OR6、R7、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、R6R6N(C1-C6)烷基或-NR6R6取代的与C连接的吡啶基,其中R6和R7如权利要求1中所定义;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或吗啉-4-基。
11、权利要求10所述的化合物,其中R3是苯基;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是-N(CH3)2;或者R3是2-吡啶基;或者当A是C2-C6亚烷基时,R3是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-异丙基哌啶-1-基或吗啉-4-基。
12、权利要求11所述的化合物,其中当A是C2-C6亚烷基时,R3是哌啶-1-基。
13、权利要求1-4任一项所述的化合物,其中-A-R3是苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(1-吡咯烷基)丙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基或2-(4-吗啉基)乙基。
14、权利要求13所述的化合物,其中-A-R3是2-(1-哌啶基)乙基。
15、权利要求1所述的化合物,它选自以下成员:
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-苯乙基-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-异丙基-1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-9H-嘌呤-2-甲酰胺;
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;和
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺;及其可药用盐和溶剂化物。
16、权利要求1所述的化合物,它是9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢-2-呋喃基]-6-[(2,2-二苯基乙基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-2-甲酰胺,或其可药用盐或溶剂化物。
17、权利要求1所述的化合物,其中:
R1是氢或被各自独立地选自苯基和萘基的1或2个取代基取代的C1-C6烷基;
R2是氢或C1-C6烷基;
A是C1-C6亚烷基;和
R3是苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2,所述苯基、萘基、C3-C8环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基可选地被1个或多个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素和氰基的取代基所取代;
条件是当R3是与N连接的、可选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基时,或者是氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2时,A是C2-C6亚烷基。
18、一种药物组合物,它包括如上述权利要求任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物,以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
19、分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物用作药物。
20、分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备具有A2a受体激动剂活性的药物中的用途。
21、分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备抗炎剂中的用途。
22、分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途。
23、如权利要求22所述的用途,其中疾病选自下列成员:成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
24、分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或组合物在制备用于治疗浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者用于伤口愈合的药物中的用途。
25、用A2a受体激动剂治疗哺乳动物包括人的方法,包括用有效量的分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
26、治疗哺乳动物包括人的炎性疾病的方法,包括用有效量的分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
27、治疗哺乳动物包括人的呼吸疾病的方法,包括用有效量的分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
28、权利要求27所述的方法,其中疾病选自下列成员:成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊纤维变性、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性窦炎和鼻炎。
29、治疗哺乳动物包括人的浓毒性休克、男性勃起机能障碍、高血压、中风、癫痫、大脑局部缺血、外周血管疾病、局部缺血后再灌注损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、变应性皮炎、湿疹、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎、炎性肠疾病、幽门螺杆菌性胃炎、非幽门螺杆菌性胃炎、非类固醇性抗炎药诱导的对胃肠道的损害或精神病、或者治疗伤口愈合的方法,包括用有效量的分别如权利要求1-17和18中任一项所述的式(I)化合物或用其可药用盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。
30、权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐的制备方法,包括:其中R1如权利要求1中定义,而X是离去集团诸如溴、碘、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-,在一氧化碳和适宜的偶联催化剂的存在下与式(III)化合物进行氨基羰基化反应:
R2NH-A-R3 (III)其中A、R2和R3如权利要求1中所定义;或者
所述任何一步操作都可选地接着“转化为其可药用盐”的步骤。
31、式(II)化合物:其中X是离去基团诸如溴、碘、-Sn(C1-C12烷基)3或CF3SO2O-;或者
式(X)化合物:其中当R8和R9分开取值时,它们都是保护基,或者当它们合在一起取值时,是一个保护基,而R10是保护基;或者
式(XII)化合物:其中R11、R12和R13当分开取值时,都是保护基,或者R11是保护基而R12和R13合在一起为一个保护基;或者
式(XXII)化合物:其中R14是保护基;而A、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
33、权利要求31或32所述的化合物,其中R1是2,2-二苯基乙基、R2是H和/或-A-R3是2-(1-哌啶基)乙基。
34、如权利要求31中所述的式(II)化合物,其中X是碘。
35、如权利要求31中所述的式(VI)、(IX)或(X)化合物,其中R8和R9当分开取值时各自为乙酰基或苯甲酰基,或者当它们合在一起取值时是1,1-二甲基亚甲基。
36、如权利要求31中所述的式(IX)或(X)化合物,其中R10是甲硅烷基保护基,优选是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
37、如权利要求31中所述的式(XII)化合物,其中R11、R12和R13当分开取值时各自是乙酰基或苯甲酰基,或者R12和R13当合在一起取值时是1,1-二甲基亚甲基。
38、如权利要求31中所述的式(XXI)或(XXII)化合物,或如权利要求32中所述的式(XX)化合物,其中R14是四氢-2H-吡喃-2-基。
39、如权利要求32中所述的式(XXV)、(XXVI)或(XXVII)化合物,其中R17是C1-C4烷基,优选为甲基或乙基。
40、如权利要求32中所述的式(XXVI)化合物,其中R11、R12和R13当分开取值时各自是乙酰基或苯甲酰基,或者R12和R13当合在一起取值时是1,1-二甲基亚甲基。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9913932.1A GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Purine derivatives |
GB9913932.1 | 1999-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1374966A true CN1374966A (zh) | 2002-10-16 |
CN1179970C CN1179970C (zh) | 2004-12-15 |
Family
ID=10855403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008130647A Expired - Fee Related CN1179970C (zh) | 1999-06-15 | 2000-06-13 | 嘌呤衍生物 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6900309B1 (zh) |
EP (1) | EP1185542A2 (zh) |
JP (1) | JP2003502339A (zh) |
KR (1) | KR20020010707A (zh) |
CN (1) | CN1179970C (zh) |
AP (1) | AP2001002361A0 (zh) |
AR (1) | AR024345A1 (zh) |
AU (1) | AU764106B2 (zh) |
BG (1) | BG106289A (zh) |
BR (1) | BR0011705A (zh) |
CA (1) | CA2379786C (zh) |
CZ (1) | CZ20014397A3 (zh) |
DZ (1) | DZ3168A1 (zh) |
EA (1) | EA004861B1 (zh) |
EC (1) | ECSP003531A (zh) |
EE (1) | EE200100681A (zh) |
GB (1) | GB9913932D0 (zh) |
GT (1) | GT200000096A (zh) |
HK (1) | HK1047111A1 (zh) |
HN (1) | HN2000000097A (zh) |
HR (1) | HRP20010927A2 (zh) |
HU (1) | HUP0203419A3 (zh) |
IL (1) | IL147098A0 (zh) |
IS (1) | IS6196A (zh) |
MA (1) | MA26799A1 (zh) |
MX (1) | MXPA01013094A (zh) |
NO (1) | NO20016109L (zh) |
NZ (1) | NZ516094A (zh) |
OA (1) | OA11968A (zh) |
PA (1) | PA8497001A1 (zh) |
PE (1) | PE20010430A1 (zh) |
PL (1) | PL354367A1 (zh) |
SK (1) | SK18192001A3 (zh) |
SV (1) | SV2001000100A (zh) |
TN (1) | TNSN00133A1 (zh) |
TR (1) | TR200103607T2 (zh) |
UY (1) | UY26204A1 (zh) |
WO (1) | WO2000077018A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200110208B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107249B (zh) * | 2005-01-14 | 2010-10-13 | 诺瓦提斯公司 | 作为a2a受体激动剂的嘌呤衍生物 |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2347512C (en) * | 1998-10-16 | 2005-12-06 | Pfizer Inc. | Adenine derivatives |
GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
TWI227240B (en) * | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
GB0015727D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
GB0104555D0 (en) * | 2001-02-23 | 2001-04-11 | Glaxo Group Ltd | New Therapeutic method |
AU2002238748A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
GB0129273D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
GB0129397D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
GB0228723D0 (en) | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7365174B2 (en) * | 2003-08-22 | 2008-04-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Azalide and azalactam derivatives and method for producing the same |
JP2005132767A (ja) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | Sumitomo Chemical Co Ltd | プリン化合物の製造方法 |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI346109B (en) | 2004-04-30 | 2011-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2532678A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL1989214T3 (pl) * | 2006-02-03 | 2017-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
PL2231642T3 (pl) | 2008-01-11 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Pirymidyny jako inhibitory kinazy |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
EA201200318A1 (ru) | 2009-08-20 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические оксимы |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
WO2013078440A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
RU2695230C2 (ru) | 2014-07-31 | 2019-07-22 | Новартис Аг | Сочетанная терапия |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5536419A (en) | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2-substituted adenosine derivative and its preparation |
JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
JPS55153798A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kikkoman Corp | Novel 2-substituted-adenosine 3',5'-cyclic phosphate and its preparation |
JPH0313934A (ja) * | 1989-06-12 | 1991-01-22 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
EP0601322A3 (en) | 1992-10-27 | 1994-10-12 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Adenosine deaminase inhibitor. |
DK155292D0 (da) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
JP3362291B2 (ja) * | 1993-10-06 | 2003-01-07 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法 |
BR9604977A (pt) * | 1995-04-14 | 1998-06-09 | Glaxo Wellcome Inc | Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
RU2258071C2 (ru) | 1999-05-24 | 2005-08-10 | Юниверсити Оф Вирджиния Пэйтент Фаундейшн | Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией |
GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB0003960D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
-
1999
- 1999-06-15 GB GBGB9913932.1A patent/GB9913932D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-08 US US09/590,585 patent/US6900309B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 DZ DZ003168A patent/DZ3168A1/xx active
- 2000-06-13 TR TR2001/03607T patent/TR200103607T2/xx unknown
- 2000-06-13 HN HN2000000097A patent/HN2000000097A/es unknown
- 2000-06-13 JP JP2001503875A patent/JP2003502339A/ja not_active Ceased
- 2000-06-13 PL PL00354367A patent/PL354367A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 HU HU0203419A patent/HUP0203419A3/hu unknown
- 2000-06-13 EE EEP200100681A patent/EE200100681A/xx unknown
- 2000-06-13 NZ NZ516094A patent/NZ516094A/en unknown
- 2000-06-13 MX MXPA01013094A patent/MXPA01013094A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 IL IL14709800A patent/IL147098A0/xx unknown
- 2000-06-13 WO PCT/IB2000/000789 patent/WO2000077018A2/en active Application Filing
- 2000-06-13 EP EP00931495A patent/EP1185542A2/en not_active Withdrawn
- 2000-06-13 UY UY26204A patent/UY26204A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 OA OA1200100332A patent/OA11968A/en unknown
- 2000-06-13 EA EA200101203A patent/EA004861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 AU AU49443/00A patent/AU764106B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 CN CNB008130647A patent/CN1179970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 AR ARP000102905A patent/AR024345A1/es unknown
- 2000-06-13 BR BR0011705-6A patent/BR0011705A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CA CA002379786A patent/CA2379786C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 CZ CZ20014397A patent/CZ20014397A3/cs unknown
- 2000-06-13 KR KR1020017016127A patent/KR20020010707A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 SK SK1819-2001A patent/SK18192001A3/sk unknown
- 2000-06-13 PE PE2000000582A patent/PE20010430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-13 AP APAP/P/2001/002361A patent/AP2001002361A0/en unknown
- 2000-06-14 SV SV2000000100A patent/SV2001000100A/es unknown
- 2000-06-14 PA PA20008497001A patent/PA8497001A1/es unknown
- 2000-06-14 TN TNTNSN00133A patent/TNSN00133A1/fr unknown
- 2000-06-14 GT GT200000096A patent/GT200000096A/es unknown
- 2000-06-14 EC EC2000003531A patent/ECSP003531A/es unknown
-
2001
- 2001-12-11 IS IS6196A patent/IS6196A/is unknown
- 2001-12-12 ZA ZA200110208A patent/ZA200110208B/xx unknown
- 2001-12-12 MA MA26440A patent/MA26799A1/fr unknown
- 2001-12-13 HR HR20010927A patent/HRP20010927A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-14 NO NO20016109A patent/NO20016109L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-08 BG BG06289A patent/BG106289A/xx unknown
- 2002-11-29 HK HK02108621A patent/HK1047111A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-24 US US11/042,582 patent/US20050124574A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107249B (zh) * | 2005-01-14 | 2010-10-13 | 诺瓦提斯公司 | 作为a2a受体激动剂的嘌呤衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1179970C (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1249074C (zh) | 2-氨基羰基-9h-嘌呤衍生物 | |
CN1166678C (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1151167C (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1432020A (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1020194C (zh) | 二氟核苷衍生物的制备方法 | |
CN1239511C (zh) | 新的吡嗪衍生物或其盐、以及含有该衍生物或盐的药物组合物 | |
CN1035675C (zh) | 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法 | |
CN1073443A (zh) | 具有免疫抑制活性的大环内酯的制备方法 | |
CN1046725C (zh) | 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 | |
CN1400975A (zh) | 嘌呤衍生物 | |
CN1246124A (zh) | 2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇衍生物 | |
CN1278822A (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮 | |
CN1551777A (zh) | 新的病毒增殖抑制剂/杀病毒方法,以及新的吡嗪核苷酸/吡嗪核苷类似物 | |
CN1137275A (zh) | 具有免疫抑制活性的o-芳基、o-烷基、o-烯基和o-炔基大环内酯物 | |
CN1416425A (zh) | 1,5-苯并硫氮杂䓬及其它们作为促血清脂质降低剂的用途 | |
CN1131948A (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
CN1085556A (zh) | 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物 | |
CN1152030C (zh) | 新的杂环化合物 | |
CN1079224A (zh) | 抗菌素化合物 | |
CN1871244A (zh) | 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物 | |
CN1061224A (zh) | 吲哚和苯并咪唑取代的咪唑以及苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN1198827C (zh) | 精选的K-252a衍生物 | |
CN1029968C (zh) | N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法 | |
CN1016507B (zh) | 新的福斯克林衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1047111 Country of ref document: HK |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |