CN1131948A - 吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了以下化学式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。其中R1是氢，可以有噻吩基、低级烷氧基、低级烷硫基、氧基或羟基作为取代基的低级烷基，环烷基、噻吩基、呋喃基、低级链烯基、或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1到3个取代基的苯基；R2是萘基，环烷基、呋喃基、噻吩基、可任选被卤素取代的吡啶基，可任选被卤素取代的苯氧基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、羟基、苯基(低级)烷氧基、氨基、氰基、低级烷酰氧基、苯基和二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基的1到3个取代基的苯基；R3是氢、苯基或低级烷基；R4是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、苯基(低级)烷基；可任选被苯硫基取代的苯基，或是卤素；R5是氢或低级烷基；R6是氢，低级烷基，苯基(低级)烷基，或是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1到3个取代基的苯甲酰基；R1和R5可以一起形成低级亚烷基；Q是羰基或磺酰基；A是一个单键，低级亚烷基或低级亚烯基；n是0或1。此衍生物可作为强效止痛药使用。

Description

吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
                    技术领域
本发明涉及新的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
                    先有技术
本发明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物是文献中尚未发表的新化合物。
                    发明的公开
本发明的目的是提供具有后文所述的医药价值的化合物。
本发明提供了一种下述化学式(1)的新的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：
Figure A9519076000051
其中R1是氢，可以有噻吩基、低级烷氧基、低级烷硫基、氧或羟基作为取代基的低级烷基，环烷基、噻吩基、呋喃基、低级链烯基、或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1到3个取代基的苯基；R2是萘基，环烷基、呋喃基、噻吩基、任选被卤素取代的吡啶基，任选被卤素取代的苯氧基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羟基、苯基(低级)烷氧基、氨基、氰基、低级烷酰氧基、苯基和二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基的1到3个取代基的苯基；R3是氢、苯基或低级烷基；R4是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、苯基(低级)烷基、任选被苯硫基取代的苯基，或是卤素；R5是氢或低级烷基；R6是氢，低级烷基，苯基(低级)烷基，或是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1到3个取代基的苯甲酰基；R1和R5可以一起形成低级的亚烷基；Q是羰基或磺酰基；A是一个单键，低级亚烷基或低级亚烯基；n是0或1。
上述式(1)中的各基团的实例如下。低级烷基包括直链或支链的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低级烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
卤素原子包括氟、氯、溴和碘。
卤素取代的低级烷基包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
卤素取代的低级烷氧基包括三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、九氟丁氧基、十一氟戊氧基、十三氟己氧基等。
低级烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基包括二甲氧基磷酰甲基、二乙氧基磷酰甲基、二丙氧基磷酰甲基、二异丙氧基磷酰甲基、二丁氧基磷酰甲基、二戊氧基磷酰甲基、二己氧基磷酰甲基、2-(二甲氧基磷酰)乙基、2-(二乙氧基磷酰)乙基、3-(二乙氧基磷酰)丙基等。
萘基包括1-萘基、2-萘基等。
低级亚烷基包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
低级亚烯基包括乙烯基、丙烯基等。
可任选被卤素取代的吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-碘-3-吡啶基等。
可任选被卤素取代的苯氧基包括苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-溴苯氧基、4-碘苯氧基等。
噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基包括2-呋喃基和3-呋喃基。
低级链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
苯基(低级)烷基包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基等。
苯基(低级)烷氧基包括苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基等。
低级烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、庚烷氧基等。
可以有噻吩基、低级烷氧基、低级烷硫基、氧或羟基作为取代基的低级烷基不仅包括上述未取代的低级烷基，而且还包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、4-(2-噻吩基)丁基、5-(2-噻吩基)戊基、6-(2-噻吩基)己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟戊基、5-羟己基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、丁硫基甲基、戊硫基甲基、己硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、6-甲硫基己基、甲酰基、甲酰甲基、乙酰基、2-甲酰乙基、2-氧代丙基、丙酰基、3-甲酰丙基、3-氧代丁基、2-氧代丁基、丁酰基、4-甲酰丁基、4-氧代戊基、3-氧代戊基、2-氧代戊基、戊酰基、5-甲酰戊基、5-氧代己基、4-氧代己基、3-氧代己基、2-氧代己基、己酰基等。
可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1到3个取代基的苯基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、4-(苯硫基)苯基、3-(苯硫基)苯基、2-(苯硫基)苯基等。
可以有选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羟基、苯基(低级)烷氧基、氨基、氰基、低级烷酰氧基、苯基和二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基的1到3个取代基的苯基包括以下基团：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-丙氧基羰基苯基、4-丁氧基羰基苯基、4-戊氧基羰基苯基、4-己氧基羰基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、3-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、4-(二甲氧基磷酰甲基)苯基、4-(二异丙氧基磷酰甲基)苯基、3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-丙氧基苯基、4-丁氧基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-戊氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-己氧基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基-4-羟苯基、3，5-二乙氧基-4-羟苯基、3，5-二丙氧基-4-羟苯基、4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3，5-二乙氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基、2-氯-3，5-二甲氧基苯基、4-氯-3，5-二甲氧基苯基、4-溴-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-碘苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氯-4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氰苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-五氟乙氧基苯基、4-七氟丙氧基苯基、4-九氟丁氧基苯基、4-十一氟戊氧基苯基、4-十三氟己氧基苯基、3，5-二(三氟甲氧基)苯基、3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基等。
可任选被苯硫基取代的苯基包括苯基、4-(苯硫基)苯基、3-(苯硫基)苯基、2-(苯硫基)苯基等。
有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1到3个取代基的苯甲酰基包括2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、2，5-二氯苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基、3，4，5-三(三氟甲基)苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、3，5-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、2-乙氧基苯甲酰基、2-丙氧基苯甲酰基、2-丁氧基苯甲酰基、2-戊氧基苯甲酰基、2-己氧基苯甲酰基等。
本发明的式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物具有强有力的止痛作用，可以作为止痛药来减轻疼痛，例如手术后疼痛、偏头痛、痛风、癌症疼痛、慢性疼痛和神经痛。另外，本发明的这种衍生物没有常规止痛药通常都有的副作用，不会造成幻觉或神经紊乱，也不会成瘾。
作为止痛药使用的本发明优选的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的实例是：其中的Q是羰基、n是0的式(1)化合物；其中的Q是羰基，n是1，R1是低级烷基或苯基，R2是有选自低级烷氧基和卤素取代的低级烷基的1到3个取代基的苯基，R3、R4、R5和R6均为氢，A为一个单键的式(1)化合物；以及其中的Q为磺酰基，n为0，R1是低级烷基，R2是可以有1到3个卤原子的苯基、R3、R4、R5和R6均为氢，A是一个单键的式(1)化合物。
在这些优选的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物中，以下化合物更为优选：
(1)其中的R1是可任选被低级烷硫基取代的低级烷基或可任选被苯硫基取代的苯基，R2是有选自低级烷氧基、卤素和卤素取代的低级烷基的1到3个取代基的苯基，R3是氢或苯基，R4是氢、卤素或苯基，R5是氢，R6是氢或者有卤素取代的低级烷基作为取代基的苯甲酰基，Q是羰基，A是一个单键：
(2)其中的R3、R4和R6均为氢，n是0，R1是正丁基，R2是有2到3个低级烷氧基或1到2个卤素取代的低级烷基的苯基，或者R1是苯基，而R2是有3个低级烷氧基的苯基；和
(3)其中的R2是2，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
本发明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的最优选的实例是5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和5-正丁基-7-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
本发明的式(1)衍生物可以用各种方法制造。一些示例性的方法图示如下。[反应方案1]
Figure A9519076000131
其中R2、R3、R5、n、Q和A的定义如上；R1a是氢，可以有噻吩基、低级烷氧基或低级烷硫基作为取代基的低级烷基，环烷基，噻吩基，呋喃基，低级烯基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1到3个取代基苯基：R1a和R5可以一起形成低级亚烷基，R4a是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、苯基(低级)烷基或者可任选被苯硫基取代的苯基，X和Y均为卤素，Z是低级烷基。
反应方案1中化合物(2)和(3)的缩合反应在合适的惰性溶剂中于室温到该溶剂的沸点下进行。适用的惰性溶剂的实例是乙酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯和四氢呋喃(THF)。化合物(2)和(3)最好是以近似等摩尔比例使用。反应进行约2-5小时以得到所要求的化合物(4)。
化合物(4)的随后的卤化在合适的酸受体(例如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和三乙胺)存在下用卤化剂(例如，磷酰氯和磷酰溴)进行。因为所述的卤化剂也起溶剂作用，所以在这一反应中不需要使用其它的溶剂，但是可以任选地使用一种惰性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯。酸受体的用量宜为化合物(4)的约1-10当量。反应在从约室温到150℃的温度下进行约0.5-12小时。
这一反应得到的卤化物(5)用氨水或肼处理以便将卤化物转化成化合物(6)。此处理不需要溶剂，一般是将化合物(5)与过量的氨水一起于约100-150℃下加热1-12小时，或者用过量的肼在约0℃至室温下处理化合物(5)5-30小时。
将这样得到的化合物(6)与酰基卤(7)反应，以便将化合物(6)转化成本发明的化合物(1)。此反应可以在酸受体存在下于合适的溶剂中进行。适用的溶剂的实例是芳烃或脂族烃，例如苯、甲苯、二甲苯和石油醚；链式醚或环式醚，例如乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷；酮类，例如丙酮、乙基甲基酮和苯乙酮；烃的卤化物，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷。适用的酸受体的实例是叔胺，例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-甲氨基吡啶。
此反应中对于酰基卤(7)的酸受体相对于化合物(6)的数量没有特别限制。但是，最好是使用大约等摩尔比例的酰基卤和从大约等摩尔到过量数量的酸受体。此反应在从室温到溶剂的回流温度下在大约0.5-20小时内进行完全。
化合物(6′)，即，其中n＝0的化合物(6)可以用反应方案1′中所示的方法制备。
[反应方案1′]其中R1a、R3、R4a和R5的定义如上。
在此反应方案中腈衍生物(2′)和化合物(3)的缩合反应在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、乙酸和乙醇)中于室温到该溶剂的回流温度下进行约2-10小时。这两种化合物一般是按大约等摩尔比例使用。
[反应方案2]
Figure A9519076000161
其中R2、R3、R5、X、Y、A、Q、Z和n的定义如上，Ψ是有被保护的氧代基的低级烷基，Φ是有氧代基的低级烷基，∑是有酰氧基的低级烷基，Ω是有三(低级)烷基甲硅烷氧基的低级烷基，R1b是羟基(低级)烷基，R4b是氢、低级烷基、苯基(低级)烷基或者可任选被苯硫基取代的苯基。
反应方案2中化合物(8)和(9)的缩合反应可以按照与反应方案1中的化合物(2)和(3)的缩合反应相同的方式进行。
化合物(8)中用Ψ表示的有被保护的氧基的低级烷基的实例包括以下有被保护的氧基的低级烷基：二(低级)烷基乙缩醛，例如二甲基乙缩醛、甲基乙基乙缩醛、二乙基乙缩醛、二丙基乙缩醛、二丁基乙缩醛、二戊基乙缩醛和二己基乙缩醛，或环状缩醛，例如乙二醇缩乙醛、1，3-丙二醇缩乙醛和1，4-丁二醇缩乙醛等的残基。
化合物(10)根据反应方案2的随后的水解可以用一种有机酸(例如乙酸、丙酸和对甲苯磺酸)进行。在这些有机酸中，羧酸(例如乙酸和丙酸)起溶剂的作用。当使用这样一种羧酸时，不需要其它的溶剂。即使在使用羧酸作为有机酸时，也可以任选地使用其它合适的惰性溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯。反应在大约室温至溶剂的回流温度下在约10-80小时内进行完全，以得到化合物(11)。
化合物(11)中用Φ表示的有氧基的低级烷基的实例包括由相应的用Ψ表示的“有被保护的氧基的低级烷基”通过去掉保护基而得到的那些基团。具体的实例是甲酰基、甲酰甲基、乙酰基、2-甲酰乙基、2-氧代丙基、丙酰基、3-甲酰丙基、3-氧代丁基、2-氧代丁基、丁酰基、4-甲酰丁基、4-氧代戊基、3-氧代戊基、2-氧代戊基、戊酰基、5-甲酰戊基、5-氧代己基、4-氧代己基、3-氧代己基、2-氧代己基、己酰基等。
化合物(11)随后的还原可以在惰性溶剂中用合适的还原剂进行。可用的还原剂的实例是硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和三乙基硼氢化钠)和氢化铝锂化合物，例如氢化铝锂和三丁氧基氢化铝锂。当使用硼氢化物作为还原剂时，惰性溶剂以醇类溶剂(如甲醇和乙醇)或醇与其它溶剂(如二氯甲烷和乙醚)的混合溶剂为宜。当使用氢化铝锂化合物作为还原剂时，溶剂宜为乙醚、四氢呋喃或类似的醚类。还原剂的用量以至少与化合物(11)约为等摩尔比为宜。反应在约0℃至室温下于大约0.5-3小时后进行完全。
这样得到的化合物(12)的酰化可以用酰化剂在不加溶剂或者有诸如吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等惰性溶剂存在下进行。适用的酰化剂的实例是酸酐，例如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐和庚酸酐。用量一般为化合物(12)的1-10当量。为了不使化合物(12)的第1位上的羟基酰化，该反应条件最好是选择在约0℃至室温和约0.5至2小时的范围内。
这样得到的化合物(13)的卤化反应可以按照与反应方案1中化合物(4)的卤化相同的方式进行。
这样得到的化合物(14)转化成化合物(15)的反应可以在与反应方案1中化合物(5)转化成化合物(6)的相同的条件下进行。化合物(14)中用∑表示的有酰氧基的低级烷基通过这一反应水解成羟基(低级)烷基。
所得到的化合物(15)的硅烷化可以用三烷基卤硅烷在酸受体存在下于合适的惰性溶剂(如四氢呋喃和二氯甲烷)中进行。使用的酸受体的实例是碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶。使用的三烷基卤硅烷的实例是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、三丁基氯硅烷和丁基二乙基氯硅烷。它们的用量通常是从约为化合物(15)的等摩尔到过量。反应在约室温于大约5-30小时进行完全。
最后，使所得到的化合物(16)与酰基卤(7)反应以便得到所要的本发明化合物(1b)。此反应可以按照与反应方案1中使用酰基卤(7)的反应相同的方式进行。化合物(16)位置5上的取代基Ω容易通过这一反应或随后的水解转化成相应的R1b基团(羟基(低级)烷基)。
[反应方案3]
Figure A9519076000191
其中R2、R3、R4a、R5、X、Y、Z、Q、A、n和Ψ的定义同上，R1c是有氧的低级烷基。
反应方案3中化合物(17)和腈衍生物(18)的反应可以在碱(例如氢化钠和氢化钾)存在下于惰性溶剂(例如DMF、DMA和二甲基亚砜(DMSO))中进行。腈衍生物(18)和碱的用量最好分别是化合物(17)的等当量到过量。反应在约0℃到室温下于2-10小时后进行完全。
化合物(2″)和(3)的随后的缩合可以按照与反应方案1中的缩合反应相同的方式进行。
化合物(19)的水解可以按照与反应方案2中的水解相同的方式进行。
化合物(20)和(7)的反应可以按照与反应方案1中的反应相同的方式进行。
[反应方案4]
Figure A9519076000201
其中R2、A、Q和Y的定义同上。
如反应方案4所示，在反应方案1、2和3中使用的酰基卤(7)可以通过化合物(21)的卤化反应制备。此卤化反应可以利用常规方法进行。例如，化合物(21)与卤化剂(例如亚硫酰氯、亚硫酰溴)在不加溶剂或有惰性溶剂(如氯仿和乙醚)存在下反应。在此方法中，一般使用过量的卤化剂。反应可以在约室温至150℃进行约0.5-5小时。
[反应方案5]
Figure A9519076000211
其中R2、R3、R5、A和n的定义同上；R1d是氢，可以有低级烷氧基或低级烷硫基作为取代基的低级烷基，环烷基，噻吩基、呋喃基、或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1至3个取代基的苯基；R1d和R5可以一起形成低级亚烷基，R4c是卤素。
反应方案5中的化合物(1d)的卤化可以用例如N-溴丁二酰亚胺(NBS)和N-氯丁二酰亚胺(NCS)等卤化剂在惰性溶剂(例如苯、四氯化碳和氯仿)中进行。卤化剂的用量通常是化合物(1d)的等当量或稍微过量。反应可以在约室温至溶剂的回流温度进行0.5-5小时。
[反应方案6]
Figure A9519076000212
其中R3、R4、R5和Y的定义同上；R1e是氢，可以有噻吩基、低级烷氧基、低级烷硫基或氧代基作为取代基的低级烷基，环烷基，噻吩基、呋喃基、低级链烯基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1至3个取代基的苯基；R1e和R5可以一起形成低级亚烷基；R2a是萘基、环烷基、呋喃基、噻吩基、可任选被卤素取代的吡啶基、可任选被卤素取代的苯氧基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、苯基(低级)烷氧基、氰基、低级烷酰氧基、苯基和二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基的1到3个取代基的苯基；R6a是苯基(低级)烷基，或是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1-3个取代基的苯甲酰基。
在反应方案6中，化合物(1f)与化合物(22)在碱存在下于惰性溶剂中反应以得到化合物(1g)。当R6a是苯基(低级)烷基时，合适的惰性溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，合适的碱是氢化钠、氢化钾等。当R6a是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1-3个取代基的苯甲酰基时，合适的惰性溶剂是氯仿、二氯甲烷等，合适的碱是三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。化合物(22)的用量一般为从1当量到稍微过量。碱的用量最好是从1当量到过量。反应在约0℃到室温下进行3-30小时。
[反应方案7]其中R1a、R2、R3、R4a、R5、X、Y、Q和A的定义同上，R6b是低级烷基或苯基(低级)烷基。
反应方案7中的化合物(5)与(23)的反应在酸受体(例如碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾)存在下，在惰性溶剂(如甲醇和乙醇)中，于溶剂的回流温度下进行1-5小时。
化合物(24)和(7)的反应可以按照与反应方案1中的相应反应相同的方式进行，从而得到该化合物(1h)。
[反应方案8]其中R1e、R3、R4a、R5和Y的定义同上；R2b是有选自低级烷氧基、卤素、卤素取代的低级烷基的1-3个取代基的苯基；R6c是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1-3个取代基的苯甲酰基。
反应方案8中的化合物(25)与(26)的反应按照与反应方案1中化合物(6)和(7)的反应相同的方式进行。利用此反应，与主产物(1i)一起还得到副产物(1j)。
本发明化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐，它们也属于本发明的化合物。用来形成这些盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸，例如草酸、富马酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。形成这些盐的反应可以用常规方法进行。
上述各方法中的目标化合物容易用常规的分离和纯化方法分离。适用的分离方法的实例包括各种常规方法，例如吸附色谱法、制备型薄层色谱法、重结晶法和溶剂萃取法。
本发明的某些其中的A是亚烷基或R1是低级链烯基的式(1)化合物可以是顺式或反式异构体。这些异构体当然包括在本发明之内。
本发明的式(1)化合物可以以有一个碳原子作为立体结构中心的旋光异构体的形式存在。这种旋光性物质及其外消旋衍生物包括在本发明范围内。
本发明化合物可以用合适的药学上可接受的无毒载体制成常用的药物组合物的剂量形式。本发明提供了这种药物组合物，尤其是止痛药。
适用的药学上可接受的载体的实例包括常规的稀释剂或赋形剂，例如填料、体积组分、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。根据所要求的单位剂量形式选择性地使用这些载体。
所述药物组合物的单位剂量形式可以根据所希望的医药治疗从许多种形式中选择。典型的实例有片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳状液、粒剂、胶囊、栓剂、注射液(溶液、悬浮液等)，膏剂等。
片剂的模制成型可以使用药学上可接受的载体赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和磷酸钾；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度的羟丙基纤维素、干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠和碳酸钙；表面活性剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠和硬脂酸甘油单酯；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氢化油；吸收促进剂，例如季铵碱和十二烷基硫酸钠；湿润剂，例如甘油和淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸；以及润滑剂，例如纯化的滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。另外，这些片剂可以任选地带有涂层，形成糖衣片剂、涂明胶片剂、包肠衣片剂、包膜片剂等，或者加工成双层或多层片剂。
丸剂的模制成型可以使用药学上可接受的载体赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石粉；粘合剂，例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；以及崩解剂，例如昆布糖和淀粉。
栓剂可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇或其脂，明胶、半合成的甘油酯等作为药学上可接受的载体模制成型。
胶囊可以通过将本发明的活性组分化合物与上述的药学上可接受的载体混合、接着常规方法将混合物装入硬明胶胶囊壳、软胶囊壳等等之中来制备。
溶液、乳状液、悬浮液等形式的注射液可以用诸如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧异硬脂醇和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等稀释剂来制备。最好经过灭菌，并调节到对血液等渗透压。为了提供这种等渗溶液，可以向本发明的药物组合物中加入足量的氯化钠、葡萄糖或甘油。还可以加入常规的稳定剂、缓冲剂、局部麻醉剂等。
另外，在本发明的药物组合物中可以任选地掺加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它药物组合物。
糊、乳油、凝胶等形式的膏剂可以用诸如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅油和膨润土等稀释剂来制造。
本发明药物组合物中活性组分式(1)化合物的比例并不十分严格，而是可以在很宽的范围内自由选择。一般来说，活性组分化合物最好是占最终组合物重量的约1-70％。
对于本发明的药物组合物的服用方法并无特别限制。合适的方法可以根据剂量形式、患者年龄、性别或其它状况、疾病的严重程度等来确定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳状液、粒剂和胶囊经口服用药。注射液是单独地或者与常规的输注液(如葡萄糖和氨基酸)相混合静脉内用药，而且可以任选地以肌内、真皮内、皮下或腹膜内等途径单独用药。栓剂是直肠内用药。
药物组合物的剂量宜根据服用方法、患者的年龄、性别或其它状况、疾病的严重程度等来选择。作为活性组分的本发明化合物的剂量优选为每天每kg体重约0.5-20mg，此数量可以一次服用或分2-4次服用。
                 实施本发明的最佳模式
下面给出为制备本发明化合物所需的起始化合物的制备实例作为参考实施例，给出本发明化合物的制备实例作为实施例，以便更详细地说明本发明。
参考实施例1
7-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
步骤(1)
将100g  3-氨基吡唑和190g  3-氧代庚酸甲酯在120ml甲苯中的溶液在100℃下加热回流3小时，然后冷却。减压蒸走甲苯，向残余物中加入乙醚。收集沉淀出的晶体，用乙醚和乙腈洗，得到无色晶体状5-正丁基-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶184g。
步骤(2)
向含有40g步骤(1)中所得晶体的甲苯悬浮液(400ml)中加入磷酰氯(80ml)和三乙胺(44ml)。将反应混合物加热回流4小时。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩，残余物倒入冰水中。混合物用乙酸钠中和，用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用饱和盐水洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1∶9)，得到41g 5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶，为浅黄色油状化合物。
步骤(3)
将上述步骤(2)制备的化合物(21g)和25％的氨水(100ml)封装在一个不锈钢密封管里，在110℃下加热12小时，冷却。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗，自氯仿/正己烷中重结晶，得到18.4g7-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体(熔点：124-126℃)。
按照与上述相同的方式制备以下化合物：
(1)7-氨基-5-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：175-177℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(2)7-氨基-5-正丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：138-140℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(3)7-氨基-5-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：206-209℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(4)7-氨基-5-正戊基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：125-126℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(5)7-氨基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：207-209℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(6)7-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：194-196℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(7)7-氨基-5-(2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：227-229℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(8)7-氨基-5-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：203-205℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(9)7-氨基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：220-222℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(10)7-氨基-5-正丁基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：176-178℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(11)7-氨基-5-(2，4-二甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：168-170℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(12)7-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：180-182℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(13)7-氨基-5-(2-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：201-203℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(14)7-氨基-5-(3-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：195-197℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(15)7-氨基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：198-200℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(16)7-氨基-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：208-210℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(17)7-氨基-5-(2-呋喃基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：204-206℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(18)7-氨基-5-(3-呋喃基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：208-210℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(19)7-氨基-5-(3-噻吩基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：188-190℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
(20)7-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：207-209℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷)
按照上述的同样方式还制备了以下化合物：
(21)7-氨基-5-(3-丁烯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(22)7-氨基-5-乙氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
(23)7-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(24)7-氨基-5-(3-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(25)7-氨基-5-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(26)7-氨基-5-(3-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(27)7-氨基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(28)7-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶
(29)7-氨基-5-正丁基-3-乙氧羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：178-180℃，重结晶溶剂：二氯甲烷/正己烷)
(30)7-氨基-2，5-二正丁基-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：123-125℃，重结晶溶剂：乙醚/正己烷)
(31)7-氨基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：206-208℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(32)7-氨基-3-苄基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：106-108℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(33)7-氨基-5-正丁基-2-苯基-3-[4-(苯硫基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：139-141℃，重结晶溶剂：乙醚/正己烷)
(34)7-氨基-3，5-二正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：58-60℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(35)7-氨基-5-正丁基-3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：113-115℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(36)7-氨基-5-[(乙硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：109-111℃，重结晶溶剂：氯仿/正己烷)
(37)7-氨基-5-[2-(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：77-79℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(38)7-氨基-5-[4-(苯硫基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：182-184℃，重结晶溶剂：氯仿/乙醚)
(39)9-氨基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-a]喹唑啉(熔点：230-233℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正己烷)
(40)7-氨基-2，5-二正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔点：105-107℃，重结晶溶剂：乙醚/正己烷)。
参考实施例2
5-正丁基-7-肼基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将一水合肼(50ml)在室温下逐滴加到21.0g参考实施例1的步骤(2)中制备的5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶中，在室温搅拌10小时。在反应完全之后。收集沉淀出的晶体，用水洗，自氯仿/正己烷中重结晶，得到12.6g无色晶体状目标化合物(熔点：126-129℃)。
按同样方式制备7-肼基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
参考实施例3
7-氨基-5-(3-氧丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将含5.0g 2-甲基-1，3-二氧戊环-2-丙酸甲酯的乙腈溶液(10m1)逐滴加到含有2.3g 60％氢化钠的10ml二甲基甲酰胺悬浮液中，在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用饱和柠檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到3.0g油状的2-甲基-β-氧代-1，3-二氧戊环-2-戊腈。
随后，将含3.0g这样得到的化合物的甲苯溶液(1.6ml)和1.4g3-氨基吡唑在115℃搅拌10小时。反应混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)，自氯仿/正己烷中重结晶，得到2.1g 7-氨基-5-[2-(2-甲基1，3-二氧戊环-2-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。
然后将1.0g所得晶体溶在500ml乙酸/水(4∶1)中，在80℃搅拌过夜。在反应完全后，将反应混合物减压浓缩。剩余的乙酸/水与苯一起共沸蒸走。残余物自乙醇/正己烷中重结晶，得到0.7g无色晶状的标题目标化合物。
熔点：164-166℃，重结晶溶剂：乙醇/正己烷。
参考实施例4
7-氨基-5-正丁基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将含1.8g 3-氨基吡唑和3g 2-甲基-3-氧代庚腈的甲苯溶液(2.5ml)在115℃加热3.5小时。减压蒸走甲苯，残余物自乙酸乙酯中重结晶，用乙醚洗，得到2.4g无色结晶的标题化合物。
熔点：153-155℃，重结晶溶剂：乙酸乙酯
实施例1
5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将7-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.90g)和吡啶(20ml)溶在20ml干燥的二氯甲烷中。向其中缓慢地逐滴加入含2.6g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的干燥的二氯甲烷溶液(10ml)并在室温搅拌10小时。在加入50ml 10％碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取反应混合物。收集有机层，用10％盐酸水溶液和水洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙醚/正己烷中重结晶，得到2.4g目标化合物，为无色晶体。表1列出了所得化合物的熔点和结构。
实施例2-4b
列在表1中的化合物按照与实施例1中相同的方式制备。各化合物的结构和熔点也列在表1中。对于油状化合物，列出了1H-NMR分析的数据结果。
实施例47-99
列在表2中的化合物按照与实施例1中相同的方式制备。各化合物的结构和熔点也列在表2中。对于油状化合物，列出了1H-NMR分析的数据结果。
实施例100
5-(3-羟丁基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
步骤(1)
将含有0.90g 3-氨基吡唑和1.90g 2-甲基-β-氧代-1，3-二氧戊环-2-戊酸甲酯的甲苯溶液(2ml)在115℃加热回流1小时，令其冷却，然后减压浓缩。向残余物中加入乙醚。收集沉淀出的晶体，用乙醚洗，得到1.85g 7-羟基-5-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。
步骤(2)
将所得到的结晶(2.2g)溶在500ml乙酸/水(4∶1)中，在50℃搅拌3天。反应完成后，将该反应混合物减压浓缩，剩余的乙酸/水用苯共沸蒸走。残余物自乙醇/正己烷中重结晶，得到11.0g7-羟基-5-(3-氧丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。
步骤(3)
将步骤(2)中得到的晶体(5.7g)溶在120ml甲醇中。在冰冷却下加入硼氢化钠(0.53g)，在0℃搅拌2小时。反应完成后，逐滴加入稀盐酸使反应混合物酸化，用氯仿萃取。收集有机层，用饱和盐水溶液洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物自乙醇/己烷中重结晶，得到4.16g 7-羟基-5-(3-羟丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。
步骤(4)
将步骤(3)中得到的晶体(4.16g)溶在40ml乙酸酐和40ml吡啶中，在室温搅拌30分钟。反应完全后，将反应混合物减压浓缩，残余物自甲醇/乙醚中重结晶，得到4.2g 5-(3-乙酰氧基丁基)-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。
步骤(5)
在含有4.2g步骤(4)中得到的晶体的40ml甲苯悬浮液中加入磷酰氯(6.4ml)和三乙胺(3.5ml)，该混合物加热回流6小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残余物倒入冰水中。将混合物用乙酸钠中和，用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用饱和盐水溶液洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝4/1)，得到4.3g 5-(3-乙酰氧基丁基)-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶，为浅黄色油状化合物。
步骤(6)
将步骤(5)中制备的化合物(4.3g)和25％氨水(50ml)封装在不锈钢密封管里，在105℃加热14小时，令其冷却。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗并干燥之，得到3.2g 7-氨基-5-(3-羟丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为浅黄色晶体。
步骤(7)
将三乙胺(400μl)和三甲基氯硅烷(680μl)加到5ml含500mg步骤(6)中所得晶体的四氢呋喃溶液中，混合物在室温搅拌12小时。在反应完全之后，加入饱和的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取反应混合物。收集有机层，用水和饱和盐水溶液洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。向残余物中加入正己烷。过滤收集沉淀出的晶体，得到520mg 7-氨基-5-(3-三甲硅烷氧基丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为无色晶体。1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]0.12(9H，s)，1.20(3H，d，J＝5.9)，1.8-1.9(2H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，5.61(2H，brs)，5.99(1H，s)，6.41(1H，d，J＝2.0)，7.99(1H，d，J＝2.0)。
步骤(8)
将含650mg 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的干燥的二氯甲烷溶液(5ml)缓慢地逐滴加到含520mg步骤(7)中所得晶体的5ml吡啶溶液中，在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入饱和的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取反应混合物。在收集有机层，用1N盐酸水溶液洗，直到水层的pH调至约1。将有机层放置2小时，用水和饱和盐水洗，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物自二氯甲烷/正己烷中重结晶，得到480mg目标化合物，为无色晶体。表2列出了所得化合物的结构和熔点。
实施例101和102
按照与实施例100中相同的方式制备表2中所列的化合物。各化合物的结构和熔点也列在表2中。
实施例1035-正丁基-3-氯-2-甲基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将5-正丁基-2-甲基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例53的化合物，0.78g)溶解在10ml氯仿中。在加入0.28g NCS(N-氯化丁二酰亚胺)以后，将混合物加热回流1小时，令其冷却。在加入一些水之后，用氯仿萃取反应混合物。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙醇/正己烷中重结晶，得到0.61g无色结晶状的标题化合物。表3列出了所得化合物的结构和熔点。
实施例104-106
按照与实施例103中相同的方式制备表3中列出的化合物。表3中还列出了这些化合物的结构和熔点。
实施例107-128
按照与实施例1中相同的方式制备表4中列出的化合物。表4中还列出了这些化合物的结构和熔点。
实施例129
5-正丁基-7-[N-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将参考实施例1步骤(2)中制备的5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.60g)、碳酸氢钠(3.44g)和40％的甲胺(3.18g)加到50ml乙醇中，在120℃加热2小时。在完成反应之后，减压蒸走乙醇。加入一些水，随后用乙酸乙酯萃取残余物。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到2.33g 5-正丁基-7-甲氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶晶体。
按照与实施例1中相同的方式，用所得的上述晶体和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制备目标化合物。表5中列出了该化合物的结构和熔点。
实施例130
按照与实施例129中相同的方式制备表5中列出的化合物。表5中还列出了该化合物的结构与熔点。
实施例131
5-正丁基-7-[N，N-二(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备
将实施例1制备的化合物(1.92g)和三乙胺(1.02g)溶在10ml氯仿中。将含1.28g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液(10ml)在室温加到上述溶液中，在室温搅拌该混合物10小时。在反应完成后，用稀盐酸水溶液洗有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩之。残余物用硅胶柱状色谱法纯化之(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到1.10g无色晶体的目标化合物。
表5中列出了所得化合物的结构和熔点。
实施例1325-正丁基-7-[N，N-二(2-氯苯甲酰)氨基]吡唑并[1.5-a]嘧啶的制备
将实施例23中用硅胶柱状色谱法得到的较前级分用硅胶柱状色谱法再次纯化(稀释剂：二氯甲烷)，重结晶，得到无色结晶状目标化合物。表5中列出了所得化合物的结构和熔点。
实施例133-134
按照与实施例132中相同的方式处理在实施例32和52中用硅胶柱状色谱法得到的较前的级分，得到表5中列出的化合物。表5中还列出了这些化合物的结构与熔点。
实施例1中用硅胶柱状色谱法得到的较前级分按同样方式处理，得到与实施例131中相同的化合物。
表1
Figure A9519076000391
Me：甲基，         Et：乙基，         nPr：正丙基，nBu：正丁基，      nPe：正戊基，      Ph：苯基，
Figure A9519076000392
表1(续)
表1(续)
Figure A9519076000411
表1(续)
表1(续)
表2
Figure A9519076000441
Me：甲基，      Et：乙基，        nPr：正丙基，nBu：正丁基，      tBu：叔丁基，      nPe：正戊基，Ph：苯基，      Ac：乙酰基
表2(续)
表2(续)
Figure A9519076000461
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表3
Figure A9519076000501
Me：甲基，    nBu：正丁基
表4Me：甲基，    Et：乙基，    nBu：正丁基，      Ph：苯基
Figure A9519076000512
表4(续)
Figure A9519076000521
表4(续)
Figure A9519076000531
*在A栏中，“SB”是指“单键”
表5
Figure A9519076000541
Me：甲基，    nBu：正丁基
Figure A9519076000542
*在A栏中，“SB”是指“单键”
下面给出本发明化合物的药理试验实施例和含有本发明化合物的药物组合物的配方实施例。
药理试验实施例1
使用六周龄的雄性Wistar鼠作为试验对象(每组7只鼠)。用Analgesy计(Unicom)按着Randall-Selitto的方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]测定每只鼠的左后爪的疼痛阈。这样得到的数值称为“前值”。
测量后一小时，向每只鼠的左后爪皮下注射0.1ml 20％酵母悬浮液。注射后立即对试验组的每只鼠口服含本发明化合物的5％阿拉伯胶悬浮液，其数量为10ml/kg，而对照组的鼠则以同样方式注射5％阿拉伯胶悬浮液(不含本发明化合物)。
在注射酵母后，每小时都按上述的同样方式测定每只鼠左后爪的疼痛阈。这样得到的数值称为“后值”。
利用以下的公式，从各组鼠的前值和后值计算疼痛阈的恢复率。
疼痛阈恢复率(％)表6列出了结果(最高恢复率)。
表6
  实施例     恢复率(％)     剂量(mg/kg)     测量时间(注射后小时数)
    1     41.5     3     3
    7     44.1     3     4
    14     51.6     3     4
    19     53.9     3     3
    21     54.0     3     4
    23     45.1     3     1
    32     43.0     3     3
    36     32.7     1     3
    48     52.2     1     3
    52     79.6     3     3
    54     55.7     1     4
    55     73.7     3     3
    69     38.7     1     3
    70     36.8     1     3
    74     43.9     1     2
    76     57.6     1     2
    77     41.6     1     3
    79     32.1     1     3
    88     76.4     3     4
表6(续)
   实施例     恢复率(％)     剂量(mg/kg)     测量时间(注射后小时数)
    92     39.7     1     3
    93     32.6     1     4
    94     31.3     1     3
    96     35.0     1     2
    97     51.5     1     4
    104     78.5     3     3
    111     62.0     3     4
    115     61.0     3     4
    120     63.8     3     4
    121     46.2     3     3
    127     36.4     1     3
    134     115.4     3     3
药理试验实施例2
使用6周龄雄性Wistar鼠(每组7只)，根据Randall-Selitto的方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，用Analgesy计(Unicom)测定每只鼠的左后爪的疼痛阈。这样得到的值称为“前值”。
测量后一小时，对试验组的鼠口服含本发明化合物的5％阿拉伯胶悬浮液10ml/kg，以便使本发明化合物的剂量为1mg/kg，而对照组的鼠则以同样方式口服5％阿拉伯胶悬浮液(无本发明化合物)。一小时后，向每只鼠的左后爪皮下注射含P物质(25ng/0.1ml)的生理盐水。
按照与上述相同的方式，在注射P物质一定时间后测定每只鼠左后爪的疼痛阈。这样得到的值称为“后值”。
按照以下公式，从各组鼠的后值和前值计算疼痛阈的恢复率。
疼痛阈的恢复率(％)＝
Figure A9519076000581
表7列出了结果(最高恢复率)。
表7
  实施例     恢复率(％)   测定时间   实施例     恢复率(％)   测定时间
    1     72.3  60分钟后     23     52.9  30分钟后
    2     40.2  60分钟后     24     41.3  60分钟后
    3     33.3  30分钟后     25     46.0  15分钟后
    5     51.9  30分钟后     26     55.8  60分钟后
    7     52.3  60分钟后     29     56.2  30分钟后
    8     83.9  60分钟后     32     86.6  60分钟后
    9     56.2  60分钟后     33     90.1  30分钟后
    11     48.8  60分钟后     34     58.2  60分钟后
    12     58.8  60分钟后     35     102.5  60分钟后
    13     32.7  15分钟后     38     67.2  15分钟后
14 69.5 15分钟后 41* 67.4 30分钟后
    16     35.1  30分钟后     42     51.8  60分钟后
    17     95.9  60分钟后     44     44.1  30分钟后
    19     91.7  60分钟后     45     54.8  15分钟后
    20     33.8  30分钟后     46     109.0  30分钟后
    21     81.3  60分钟后     48     80.4  60分钟后
    22     54.4  60分钟后     50     53.0  30分钟后
*：剂量＝10mg/kg
表7(续)
  实施例     恢复率(％)   测定时间   实施例     恢复率(％)   测定时间
    52     65.1  30分钟后     113     44.4  15分钟后
    53     58.7  30分钟后     115     55.6  30分钟后
    65     32.0  30分钟后     117     37.2  30分钟后
    80     30.4  15分钟后     118     33.5  30分钟后
    81     31.2  15分钟后     119     38.1  15分钟后
    88     59.5  60分钟后     120     71.4  60分钟后
    89     33.3  15分钟后     121     73.3  60分钟后
    90     53.1  30分钟后     122     30.6  60分钟后
    91     53.1  30分钟后     123     32.5  30分钟后
    95     38.4  15分钟后     124     53.8  15分钟后
    96     102.0  60分钟后     125     33.7  30分钟后
   103     35.0  30分钟后     129     39.7  60分钟后
   104     63.5  60分钟后     133     36.4  60分钟后
   111     62.1  30分钟后     134     100.7  60分钟后
   112     37.9  15分钟后
如表6和表7中所示，本发明化合物产生优异的止痛效果。
配方实施例  片剂制造
使用实施例1中得到的本发明化合物作为活性组分，按照以下配方制造每片含300mg活性组分的片剂(2000片)：
实施例1化合物                                 600g
乳糖(日本药典产物：JP)                         67g
玉米淀粉(JP)                                   33g
羧甲基纤维素钙(JP)                             25g
甲基纤维素(JP)                                 12g
硬脂酸镁(JP)                                    3g
更具体地说，将实施例1化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙按照以上配方充分掺混，并用甲基纤维素水溶液制粒。造粒后的混合物通过24目筛，过筛的颗粒与硬脂酸镁混合，压制成片，形成所要的片剂。
配方实施例2  胶囊的制造
使用实施例32中得到的化合物作为活性组分，按照以下配方制造每只含200mg活性组分的硬明胶胶囊(2000单位)：
实施例32的化合物                                  400g
结晶纤维素(JP)                                     60g
玉米淀粉(JP)                                       34g
滑石粉(JP)                                          4g
硬脂酸镁(JP)                                        2g
更具体地说，将上述配方的各组分仔细磨细并掺混成均匀的组合物。将此组合物注入大小适当的明胶胶囊壳中用于口服，形成所要的胶囊。
                     工业应用
本发明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物有强有力的止痛作用，可作为止痛药使用。

Claims (10)

1.一种具有以下化学式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
Figure A9519076000021
其中R1是氢，可以有噻吩基、低级烷氧基、低级烷硫基、氧基或羟基作为取代基的低级烷基，环烷基、噻吩基、呋喃基、低级链烯基、或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、苯硫基和卤素的1到3个取代基的苯基；R2是萘基，环烷基、呋喃基、噻吩基、可任选被卤素取代的吡啶基，可任选被卤素取代的苯氧基，或是可以有选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、羟基、苯基(低级)烷氧基、氨基、氰基、低级烷酰氧基、苯基和二(低级)烷氧基磷酰(低级)烷基的1到3个取代基的苯基；R3是氢、苯基或低级烷基；R4是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、苯基(低级)烷基、可任选被苯硫基取代的苯基或是卤素；R5是氢或低级烷基；R6是氢，低级烷基，苯基(低级)烷基，或是有选自低级烷氧基、卤素取代的低级烷基和卤素的1到3个取代基的苯甲酰基；R1和R5可以一起形成低级亚烷基；Q是羰基或磺酰基；A是一个单键，低级亚烷基或低级亚烯基；n是0或1。
2.根据权利要求1的一种吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，它选自以下几种式(1)化合物：其中的Q是羰基，n是0：其中的Q是羰基，n是1，R1是低级烷基或苯基，R2是有选自低级烷氧基和卤素取代的低级烷基的1到3个取代基的苯基，R3、R4、R5和R6各为氢，A为单键；以及其中的Q是磺酰基，n为0，R1是低级烷基，R2是可以有1到3个卤素的苯基，R3、R4、R5和R6各为氢，A为单键。
3.根据权利要求2的一种吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R1是可任选被低级烷硫基取代的低级烷基或可任选被苯硫基取代的苯基，R2是有选自低级烷氧基、卤素和卤素取代的低级烷基的1到3个取代基的苯基，R3是氢或苯基，R4是氢、卤素或苯基，R5是氢，R6是氢或有卤素取代的低级烷基作为取代基的苯甲酰基，Q是羰基，A是单键。
4.根据权利要求3的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R3、R4和R6各为氢，n为0，R1是正丁基，R2是有2到3个低级烷氧基或1到2个卤素取代的低级烷基的苯基，或者R1是苯基，R2是有3个低级烷氧基的苯基。
5.根据权利要求4的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R2是2，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基或2，5-二(三氟甲基)苯基。
6.根据权利要求5的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，它选自5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和5-正丁基-7-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
7.根据权利要求6的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
8.一种止痛组合物，它含有有效数量的权利要求1-7中之一所定义的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和一种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的一种止痛组合物，它含有权利要求7中定义的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物作为活性组分。
10.一种减轻疼痛的方法，其中包括使患者服用有效数量的权利要求1中定义的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1092659C (zh) * 1997-03-14 2002-10-16 大塚制药株式会社 新型嘧啶衍生物

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011946A1 (fr) * 1995-09-28 1997-04-03 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Analgesiques
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
HU229024B1 (en) * 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
EP1149835A4 (en) * 1999-01-29 2002-08-21 Sumitomo Chemical Co FAT ACCUMULATION INHIBITORS
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1506196B1 (en) * 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
KR20050057072A (ko) * 2002-09-04 2005-06-16 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
RU2380369C9 (ru) 2002-09-04 2011-07-10 Шеринг Корпорейшн Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклин-зависимой киназы
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1534712B1 (en) 2002-09-04 2007-05-16 Schering Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1534710B1 (en) * 2002-09-04 2007-10-24 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004022559A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) * 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
PE20051089A1 (es) * 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
US20080171657A1 (en) * 2005-03-01 2008-07-17 Basf Aktiengesellschaft 5,6-Dialkyl-7-Aminoazolopyrimidines, Their Preparation and Their Use for Controlling Harmful Fungi, and Compositions Comprising These Compounds
WO2006092428A2 (de) * 2005-03-02 2006-09-08 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte 7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
JP2009507843A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 シェーリング コーポレイション アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
CN101321760A (zh) 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CA2682925A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
RU2014120180A (ru) * 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
AR085073A1 (es) * 2012-01-11 2013-09-11 Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden
WO2015097121A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Norgine B.V. Compounds useful as ccr9 modulators
US20170002011A1 (en) * 2013-12-23 2017-01-05 Norgine B.V. Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
WO2015143652A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CN112996790B (zh) 2018-10-30 2023-11-03 克洛诺斯生物公司 用于调节cdk9活性的化合物、组合物和方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
US3925385A (en) * 1972-04-20 1975-12-09 Icn Pharmaceuticals 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US4950585A (en) * 1987-08-18 1990-08-21 Konica Corporation Coupler for photographic use
JP2585462B2 (ja) * 1989-10-25 1997-02-26 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
ES2126573T3 (es) * 1991-04-22 1999-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de pirazol (1,5-a)pirimidina y agente antiinflamatorio que contiene este derivado.
CA2117096C (en) * 1991-09-06 1997-11-04 Masafumi Arita 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1092659C (zh) * 1997-03-14 2002-10-16 大塚制药株式会社 新型嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69523864D1 (de) 2001-12-20
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CA2169719A1 (en) 1995-12-28
EP0714898B1 (en) 2001-11-14
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ES2164153T3 (es) 2002-02-16
AU680370B2 (en) 1997-07-24
KR960703919A (ko) 1996-08-31
AU2576595A (en) 1996-01-15
DK0714898T3 (da) 2002-03-18

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