KR100315837B1 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체 - Google Patents

피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체 Download PDF

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KR100315837B1
KR100315837B1 KR1019960700854A KR19960700854A KR100315837B1 KR 100315837 B1 KR100315837 B1 KR 100315837B1 KR 1019960700854 A KR1019960700854 A KR 1019960700854A KR 19960700854 A KR19960700854 A KR 19960700854A KR 100315837 B1 KR100315837 B1 KR 100315837B1
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마꼬또 이노우에
다까시 오까무라
긴지 하시모또
마사유끼 오하라
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고리 히데아끼
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (1)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체를 제공한다:
상기식에서,
R1은 수소, 치환체로서 티에닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 옥소 또는 하이드록실을 가질 수 있는 저급 알킬, 사이클로알킬, 티에닐, 푸릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
R2는 나프틸, 사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 선택적으로 할로겐-치환된 피리딜, 선택적으로 할로겐-치환된 페녹시, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 페닐(저급)알콕시, 아미노, 시아노, 저급 알카노일옥시, 페닐 및 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
R3은 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 페닐(저급)알킬, 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐, 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 페닐(저급)알킬, 또는 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이고;
R1및 R5는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고;
Q는 카보닐 또는 설포닐이고;
A는 단일결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
n은 0 또는 1 이다.
상기 유도체는 진통제로서 유용하다.

Description

피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체{PYRAZOLO[1,5-a]PYRAMIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체에 관한 것이다.
종래기술
본 발명의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 지금까지 문헌중에 공개되지 않은 신규한 화합물이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 하기되는 바와 같이 약제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (1)의 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소; 치환체로서 티에닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 옥소 또는 하이드록실을 가질 수 있는 저급 알킬; 사이클로알킬; 티에닐; 푸릴; 저급 알케닐;또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
R2는 나프틸; 사이클로알킬; 푸릴; 티에닐; 선택적으로 할로겐-치환된 피리딜; 선택적으로 할로겐-치환된 페녹시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 페닐(저급)알콕시, 아미노, 시아노, 저급 알카노일옥시, 페닐 및 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
R3은 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 페닐(저급)알킬, 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐, 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소; 저급 알킬, 페닐(저급)알킬; 또는 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이고;
R1및 R5는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있고;
Q는 카보닐 또는 설포닐이고;
A는 단일결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
n은 0 또는 1이다.
상기 일반식 (1)의 기의 예는 다음과 같다. 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 기를 포함한다.
사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
저급 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
저급 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
할로겐-치환된 저급 알킬 기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실 등을 포함한다.
할로겐-치환된 저급 알콕시 기는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 노나플루오로부톡시, 운데카플루오로펜틸옥시, 트리데카플루오로헥실옥시 등을 포함한다.
저급 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 포함한다.
디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬 기는 디메톡시포스포릴메틸, 디에톡시포스포릴메틸, 디프로폭시포스포릴메틸, 디이소프로폭시포스포릴메틸, 디부톡시포스포릴메틸, 디펜틸옥시포스포릴메틸, 디헥실옥시포스포릴메틸, 2-(디메톡시포스포릴)에틸, 2-(디에톡시포스포릴)에틸, 3-(디에톡시포스포릴)프로필 등을 포함한다.
나프틸 기는 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함한다.
저급 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다.
저급 알케닐렌 기는 비닐린, 프로페닐렌 등을 포함한다.
선택적으로 할로겐-치환된 피리딜 기는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 4-클로로-2-피리딜, 3-클로로-2-피리딜, 6-클로로-3-피리딜, 5-클로로-3-피리딜, 4-클로로-3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 3-클로로-4-피리딜, 6-플루오로-3-피리딜, 6-브로모-3-피리딜, 6-요오도-3-피리딜 등을 포함한다.
선택적으로 할로겐-치환된 페녹시 기는 페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-브로모페녹시, 4-요오도페녹시 등을 포함한다.
티에닐 기는 2-티에닐 및 3-티에닐을 포함하고, 푸릴 기는 2-푸릴 및 3-푸릴을 포함한다.
저급 알케닐 기는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다.
페닐(저급)알킬 기는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 등을 포함한다.
페닐(저급)알콕시 기는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시 등을 포함한다.
저급 알카노일옥시 기는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등을 포함한다.
치환체로서 티에닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 옥소 또는 하이드록실을 가질 수 있는 저급 알킬 기는 상기된 비치환된 저급 알킬기뿐만 아니라 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-(2-티에닐)에틸, 1-(3-티에닐)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-(3-티에닐)에틸, 3-(2-티에닐)프로필, 4-(2-티에닐)부틸, 5-(2-티에닐)펜틸, 6-(2-티에닐)헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시펜틸, 5-하이드록시헥실, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 펜틸티오메틸, 헥실티오메틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 4-메틸티오부틸, 5-메틸티오펜틸, 6-메틸티오헥실, 포르밀, 포르밀메틸, 아세틸, 2-포르밀에틸, 2-옥소프로필, 프로피오닐, 3-포르밀프로필, 3-옥소부틸, 2-옥소부틸, 부티릴, 4-포르밀부틸, 4-옥소펜틸, 3-옥소펜틸, 2-옥소펜틸, 발레릴, 5-포르밀펜틸, 5-옥소헥실, 4-옥소헥실, 3-옥소헥실, 2-옥소헥실, 헥사노일 등을 포함한다.
저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 기는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-플루오로페닐, 4-(페닐티오)페닐, 3-(페닐티오)페닐, 2-(페닐티오)페닐 등을 포함한다.
저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 페닐(저급)알콕시, 아미노, 시아노, 저급 알카노일옥시, 페닐 및 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 기는 하기 기를 포함한다:
페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 2-메톡시카보닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 4-프로폭시카보닐페닐, 4-부톡시카보닐페닐, 4-펜틸옥시카보닐페닐, 4-헥실옥시카보닐페닐, 2-비페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 2-(디에톡시포스포릴메틸)페닐, 3-(디에톡시포스포릴메틸)페닐, 4-(디에톡시포스포릴메틸)페닐, 4-(디메톡시포스포릴메틸)페닐, 4-(디이소프로폭시포스포릴메틸)페닐, 3,5-디메톡시-4-에톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-프로폭시페닐, 4-부톡시-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-펜틸옥시페닐, 3,5-디메톡시-4-헥실옥시페닐, 2,3-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐, 3,5-디에톡시-4-하이드록시페닐, 3,5-디프로폭시-4-하이드록시페닐, 4-벤질옥시-3,5-디메톡시페닐, 4-벤질옥시-3,5-디에톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-(2-페닐에톡시)페닐, 4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-프로피오닐옥시페닐, 2-클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-클로로-3,5-디메톡시페닐, 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-요오도페닐, 3,5-디클로로-4-메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-에톡시페닐 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-펜타플루오로에톡시페닐, 4-헵타플루오로프로폭시페닐, 4-노나플루오로부톡시페닐, 4-운데카플루오로펜틸옥시페닐, 4-트리데카플루오로헥실옥시페닐, 3,5-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 3,4,5-트리스(트리플루오로메톡시)페닐 등을 포함한다.
선택적으로 페닐티오-치환된 페닐 기는 페닐, 4-(페닐티오)페닐, 3-(페닐티오)페닐, 2-(페닐티오)페닐 등을 포함한다.
저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일 기는 2-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 2-요오도벤조일, 2,4-디클로로벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 2,5-디클로로벤조일, 2,6-디클로로벤조일, 2-트리플루오로메틸벤조일, 3-트리플루오로메틸벤조일, 4-트리플루오로메틸벤조일, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일, 3,4,5-트리스(트리플루오로메틸)벤조일, 2-메톡시벤조일, 3-메톡시벤조일, 4-메톡시벤조일, 2,3-디메톡시벤조일, 2,4-디메톡시벤조일, 3,5-디메톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 2-에톡시벤조일, 2-프로폭시벤조일, 2-부톡시벤조일, 2-펜틸옥시벤조일, 2-헥실옥시벤조일 등을 포함한다.
본 발명에 따른 일반식 (1)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 강력한 진통 효과를 갖고 수술후 통증, 편두통, 통풍, 암 통증, 만성 통증 및 신경통과 같은 통증을 경감시키는 진통제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 유도체는 종래 진통제의 전형적인 부작용을 갖지 않고, 환각 또는 장애를 일으키지 않고 중독성을 갖지 않는다.
진통제로서 사용하기에 바람직한 본 발명의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 예는 Q가 카보닐이고 n이 0인 일반식 (1)의 화합물; Q가 카보닐이고, n이 1이고, R1이 저급 알킬 또는 페닐이고, R2가 저급 알콕시 및 할로겐-치환된 저급 알킬로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐이고, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소이고, A가 단일결합인 일반식 (1)의 화합물; 및 Q가 설포닐이고, n이 0이고, R1이 저급 알킬이고, R2가 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 페닐이고, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소이고, A가 단일결합인 일반식 (1)의 화합물이다.
상기 바람직한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체중에서 하기 화합물이 더욱 바람직하다:
(1) R1이 선택적으로 저급 알킬티오-치환된 저급 알킬 또는 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐이고, R2가 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐-치환된 저급 알킬로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐이고, R3이 수소 또는 페닐이고, R4가 수소, 할로겐 또는 페닐이고, R5가 수소이고, R6이 수소 또는 치환체로서 할로겐-치환된 저급 알킬을 갖는 벤조일이고, Q가 카보닐이고, A가 단일결합인 화합물;
(2) R3, R4및 R6이 각각 수소이고, n이 0이고, R1이 n-부틸이고, R2가 2 내지 3개의 저급 알콕시 기 또는 1 내지 2개의 할로겐-치환된 저급 알킬 기를 갖는 페닐이거나, 또는 R1이 페닐이고 R2가 3개의 저급 알콕시 기를 갖는 페닐인 화합물; 및
(3) R2가 2,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 또는 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
본 발명의 가장 바람직한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 예는 5-n-부틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 5-n-부틸-7-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
본 발명에 따른 일반식 (1)의 유도체는 다양한 공정에 의해 제조할 수 있다.그중 몇가지 예를 하기 반응식으로 나타내었다:
상기 식에서,
R2, R3, R5, n, Q 및 A는 상기 정의된 바와 같고;
R1a는 수소: 치환체로서 티에닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오를 가질 수있는 저급 알킬; 사이클로알킬; 티에닐; 푸릴; 저급 알케닐; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구선된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
R1a및 R5는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있고;
R4a는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 페닐(저급)알킬, 또는 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐이고;
X 및 Y는 각각 할로겐이고;
Z는 저급 알킬이다.
반응식 1에서 화합물 (2) 및 (3)의 축합은 실온 내지 용매의 비점에서 적절한 불활성 용매중에서 수행한다. 유용한 불활성 용매의 예는 아세트산, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 테트라하이드로푸란(THF)이다. 화합물 (2) 및 (3)은 바람직하게는 거의 동몰량으로 사용한다. 목적 화합물 (4)를 얻기 위해 반응은 약 2 내지 5시간 동안 수행한다.
후속적인 화합물 (4)의 할로겐화는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 및 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체의 존재하에 포스포러스 옥시클로라이드 및 포스포러스 옥시브로마이드와 같은 할로겐화제를 사용하여 수행한다. 상기 할로겐화제는 용매로서도 작용하기 때문에, 이러한 반응중에 다른 용매를 사용할 필요는 없지만, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 불황성 용매를 선택적으로 사용할 수도 있다. 산 수용체는 바람직하게는 화합물 (4)에 대해 약 1 내지 10 당량으로 사용한다. 반응은 약 실온 내지 150℃에서 약 0.5 내지 12시간 동안 수행한다.
이러한 반응에 의해 얻어진 할로겐화물 (5)는 수성 암모니아 또는 하이드라진으로 처리하여 화합물 (6)으로 전환시킨다. 이러한 처리방법은 용매를 필요로 하지 않고 일반적으로 화합물 (5)를 약 100 내지 150℃에서 약 1 내지 12시간 동안 과량의 수성 암모니아로 처리하거나 또는 화합물 (5)를 약 0℃ 내지 실온에서 약 5 내지 30시간 동안 과량의 하이드라진으로 처리하여 수행한다.
상기와 같이 수득한 화합물 (6)을 산 할로겐화물 (7)과 반응시켜 화합물 (6)을 본 발명의 화합물 (1)로 전환시킨다. 이러한 반응은 적절한 용매중에서 산 수용체의 존재하에 수행할 수 있다. 유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 석유 에테르와 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소; 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란(THF) 및 1,4-디옥산과 같은 쇄 또는 사이클릭 에테르; 아세톤, 에틸메틸케톤 및 아세토페논과 같은 케톤; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 및 1,2-디클로로에탄과 같은 탄화수소 할로겐화물이다. 유용한 산 수용체의 예는 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 4-메틸아미노피리딘과 같은 4급 아민이다.
상기 반응에서 화합물 (6)에 대한 산 할로겐화물 (7)과 산 수용체의 양은 특정하게 제한되지 않는다. 그러나, 산 할로겐화물은 거의 동몰량으로 사용하고 산 수용체는 거의 동몰량 내지 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 20시간 내에 완결된다.
화합물 (6'), 즉, n이 0인 화합물 (6)은 반응식 1'에 나타낸 공정에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1a, R3, R4a및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식에서 니트릴 유도체 (2') 및 화합물 (3)의 축합은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산 및 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 실온 내지 용매의 환류온도에서 약 2 내지 10시간 동안 수행한다. 이러한 2가지 화합물은 일반적으로 거의동몰량으로 사용한다.
상기 식에서,
R2, R3, R5, X, Y, A, Q, z 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Ψ는 보호 옥소를 갖는 저급 알킬이고,
Φ는 옥소를 갖는 저급 알킬이고,
Σ는 아실옥시를 갖는 저급 알킬이고,
Ω는 트리(저급)알킬-실릴옥시를 갖는 저급 알킬이고,
R1b는 하이드록시(저급)알킬이고,
R4b는 수소, 저급 알킬, 페닐(저급)알킬 또는 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐이다.
반응식 2에서 화합물 (8) 및 (9)의 축합은 반응식 1에서의 화합물 (2) 및 (3)의 축합과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
보호 옥소를 갖는 화합물 (8)에서 Ψ로 표시되는 저급 알킬의 예는 보호 옥소로서 디메틸아세탈, 메틸에틸아세탈, 디에틸아세탈, 디프로필아세탈, 디부틸아세탈, 디펜틸아세탈 및 디헥실아세탈과 같은 디(저급)알킬 아세탈의 잔기 또는 에틸렌 아세탈, 트리메틸렌 아세탈 및 테트라메틸렌 아세탈과 같은 환상 아세탈 잔기를 갖는 저급 알킬기를 포함한다.
반응식 2에 따른 화합물 (10)의 후속 가수분해는 아세트산, 프로피온산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 사용하여 수행될 수 있다. 이들 유기산중에서 아세트산 및 프로피온산과 같은 카복실산은 용매로 작용한다. 상기 카복실산이 사용되면, 다른 용매는 필요하지 않다. 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 다른 적합한 불활성 용매는 카복실산이 유기산으로 사용되는 경우에도 선택적으로 사용될 수 있다. 약 실온 내지 용매의 환류온도에서 약 10 내지 80시간 동안 반응을 진행하여 화합물 (11)을 수득한다.
옥소를 갖고 화합물 (11)에서 Φ로 표시되는 저급 알킬의 예는 상응하는 "보호 옥소를 갖고Ψ로 표시되는 저급 알킬"로부터 보호기를 제거하여 제조되는 화합물들을 포함한다. 구체적인 예는 포르밀, 포르밀메틸, 아세틸, 2-포르밀에틸, 2-옥소프로필, 프로피오닐, 3-포르밀부틸, 3-옥소부틸, 2-옥소부틸, 부티릴, 4-포르밀부틸, 4-옥소펜틸, 3-옥소펜틸, 2-옥소펜틸, 발레릴, 5-포르밀펜틸, 5-옥소헥실, 4-옥소헥실, 3-옥소헥실, 2-옥소헥실, 헥사노일 등이다.
화합물 (11)의 후속 반응은 불활성 용매중에서 적합한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 유용한 환원제의 예는 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리에틸보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드 화합물 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 트리부톡시알루미노하이드라이드와 같은 리튬 알루미늄 하이드라이드 화합물이다. 환원제로 보로하이드라이드 화합물을 사용하면, 불활성 용매는 바람직하게는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매이거나 또는 상기 알콜과 디클로로메탄 및 디에틸 에테르와 같은 다른 용매의 혼합 용매이다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 화합물을 환원제로 사용하면, 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, THF 또는 유사 에테르이다. 환원제는 바람직하게는 화합물 (11)에 대해 거의 동몰량 이상으로 사용된다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 약 0.5 내지 3시간 내에 완결된다.
상기와 같이 수득한 화합물 (12)의 아실화는 용매없이 또는 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세토아미드(DMA)와 같은 불활성 용매중에서 아실화제를 사용하여 수행될 수 있다. 유용한 아실화제의 예는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 발레르산 무수물, 헥산산 무수물 및 헵탄산 무수물과 같은 산 무수물이다. 이들은 일반적으로 화합물 (12)에 대해 1 내지 10당량의 양으로 사용된다. 화합물 (12)의 위치 7에 있는 하이드록실을 아실화하지 않기 위해, 반응조건은 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온 및 약 0.5 내지 2시간의 범위에서 선택된다.
상기와 같이 수득한 화합물 (13)의 할로겐화는 반응식 1에서의 화합물 (4)의 할로겐화와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기와 같이 수득한 화합물 (14)의 전환은 반응식 1에서 화합물 (5)를 화합물 (6)으로 전환시킨 것과 동일한 조건으로 수행할 수 있다. 아실옥시를 갖고 화합물 (14)에서 Σ로 표시되는 저급 알킬은 상기 반응에 의해 가수분해되어 하이드록시(저급)알킬을 형성한다.
상기와 같이 수득한 화합물 (15)의 실릴화는 THF 및 디클로로메탄과 같은 적절한 불활성 용매중에서 산 수용체의 존재하에 할로트리알킬실란을 이용하여 수행될 수 있다. 유용한 산 수용체의 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아미노피리딘이다. 유용한 할로트리알킬실란의 예는 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로트리프로필실란, 클로로트리부틸실란 및 클로로부틸디에틸실란이다. 이들은 일반적으로 화합물 (15)에 대해 거의 동몰량 내지 과량으로 사용된다. 반응은 약 실온에서 약 5 내지 30시간 내에 완결된다.
최종적으로 상기와 같이 수득한 화합물 (16)을 산 할라이드(7)과 반응시켜 본 발명의 목적 화합물 (1b)를 수득한다. 이 반응은 반응식 1에서 산 할라이드 (7)을 사용한 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 (16)의 위치 5에 있는 치환체 Ω는 이 반응 또는 후속 가수분해에 의해 상응하는 R1b기 (하이드록시(저급)알킬)로 쉽게 전환될 수 있다.
상기 식에서,
R2, R3, R4a, R5, X, Y, Z, Q, A, n 및 Ψ는 상기 정의된 바와 같고; R1c는 옥소를 갖는 저급 알킬이다.
반응식 3에서의 화합물 (17)과 니트릴 유도체 (18)의 반응은 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 염기 존재하에 DMF, DMA 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은불황성 용매중에서 수행될 수 있다. 니트릴 유도체 (18) 및 염기는 바람직하게는 각각 화합물 (17)에 대해 1 당량 내지 과당량으로 사용될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 2 내지 10시간 내에 종결된다.
화합물 (2")와 (3)의 후속 축합은 반응식 1'의 축합과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 (19)의 가수분해는 반응식 2에서의 가수분해와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
화합물 (20)과 (7)의 반응은 반응식 1에서의 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R2, A, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, 반응식 1, 2 및 3에서 사용된 산 할라이드 (7)은 화합물 (21)을 할로겐화하여 제조될 수 있다. 할로겐화는 종래 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (21)을 용매없이 또는 클로로포름 및 디에틸에테르와 같은 불황성 용매중에서 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드와 같은 할로겐화제와 반응시킨다. 이 방법에서는 일반적으로 과량의 할로겐화제를 사용한다. 반응은 약 0.5 내지 5시간 동안 약 실온 내지 150℃에서 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R2, R3, R5, A 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R1d는 수소; 치환체로서 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오를 가질 수 있는 저급 알킬; 사이클로알킬; 티에닐; 푸릴; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고,
R1d및 R5는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있고
R4c는 할로겐이다.
반응식 5에서 화합물 (1d)의 할로겐화는 벤젠, 사염화 탄소 및 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 N-클로로숙신이미드(NCS)와 같은 할로겐화제를 사용하여 수행할 수 있다. 할로겐화제는 일반적으로 화합물(1d)에 대해 1 당량 내지 약간 과량으로 사용된다. 반응은 0.5 내지 5시간 동안 약 실온 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R3, R4, R5및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
R1c는 수소; 치환체로서 티에닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 옥소를 가질 수 있는 저급 알킬; 사이클로알킬; 티에닐; 푸릴; 저급 알케닐; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고,
R1c및 R5는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있고
R2a는 나프틸; 사이클로알킬; 푸릴; 티에닐; 선택적으로 할로겐-치환된 피리딜; 선택적으로 할로겐-치환된 페녹시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐,페닐(저급)알콕시, 시아노, 저급 알카노일옥시, 페닐 및 디(저급)알콕시포스포릴(저급)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고,
R6a는 페닐(저급)알킬; 또는 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이다.
반응식 6에서, 화합물 (1f)를 염기 존재하에 불활성 용매중에서 화합물 (22)와 반응시켜 화합물 (1g)를 제공한다. R6a가 페닐(저급)알킬이면, 적합한 불활성 용매는 DMF, DMA, DMSO 등이고 적합한 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이다. R6a가 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이면, 적합한 불활성 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 등이고 적합한 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등이다. 화합물 (22)는 보통 1 당량 내지 약간 과당량으로 사용된다. 염기는 바람직하게는 1 당량 내지 과당량으로 사용된다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 3 내지 30시간 동안 수행된다.
상기 식에서,
R1a, R2, R3, R4a, R5, X, Y, Q 및 A는 상기 정의된 바와 같고,
R6b는 저급 알킬 또는 페닐(저급)알킬이다.
반응식 7에서의 화합물(5)와 (23)의 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 탄산수소 나트륨, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 산 수용체의 존재하에 용매의 환류온도에서 약 1 내지 5시간 동안 수행된다.
화합물 (24)와 (7)의 반응은 반응식 1에서의 상응하는 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 이리하여 화합물 (1h)를 수득한다.
상기 식에서,
R1e, R3, R4a, R5및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
R2b는 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐이고,
R6c는 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이다.
반응식 8에서의 화합물 (25)와 (26)의 반응은 반응식 1에서의 화합물 (6)과 (7)의 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 이 반응에 의해 부산물 (1j)이 주산물 (1i)와 함께 수득된다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 형성될 수 있고, 이는 또한 본 발명의 화합물 중에 포함된다. 상기 염을 형성하기 위해 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기산 및 옥살산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 상기 염을 형성하는 반응은 종래 방법으로 수행될 수 있다.
상기 공정의 각각에서의 목표 화합물은 종래의 분리 및 정제 수단으로 쉽게 단리될 수 있다. 유용한 단리 수단의 예는 흡착 크로마토그래피, 정제용 박층 크로마토그래피, 재결정 및 용매 추출과 같은 다양한 종래 수단들을 포함한다.
A가 알킬렌이거나 R1이 저급 알케닐인, 본 발명에 따른 일반식 (1)의 일부 화합물은 시스 또는 트란스-이성질체일 수 있다. 물론, 이들 이성질체는 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 일반식 (1)의 화합물들은 탄소원자를 입체이성질 중심으로 갖는 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 상기 광학 활성물질 및 라세미 유도체들은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 약학 조성물의 통상적인 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 발명은 상기 약학 조성물, 특히 진통제를 제공한다.
유용한 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 종래의 희석제, 또는 충전제, 부피 증가제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등의 부형제를 포함한다. 이들 담체는 목적하는 단위 투여 형태에 따라 선택적으로 사용된다.
상기 약학 조성물의 단위 투여 형태는 의도하는 의학적 치료에 따라 다양한형태로부터 선택할 수 있다. 전형적인 예는 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사제(용액, 현탁액 등), 연고제 등이다.
정제는 약학적으로 허용가능한 담체로서 락토즈, 수크로즈, 염화 나트륨, 글루코즈, 우레아, 전분, 탄산 칼슘, 카올린 결정성 셀룰로즈, 실릭산 및 인산 칼륨과 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코즈 시럽, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미나란 분말, 탄산수소 나트륨 및 탄산 칼슘과 같은 붕해제, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르. 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아릴 모노글리세라이드와 같은 계면활성제, 수크로즈, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화된 오일과 같은 붕해 억제제, 4차 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 흡수 촉진제, 글리세린 및 전분과 같은 습윤제, 전분, 락토즈, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실릭산과 같은 흡착체, 정제 활석, 스테아르산 염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 사용하여 성형될 수 있다. 또한, 상기 정제는 선택적으로 피복되어 당-피복 정제, 젤라틴-피복 정제, 소장용 정제, 필름-피복 정제 등일 수 있거나, 또는 이중층 또는 다층 정제로 가공될 수 있다.
환제는 약학적으로 허용가능한 담체로서 글루코즈, 락토즈, 전분, 카카오 버터, 수소화된 야채유, 카올린 및 활석과 같은 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올과 같은 결합제, 및 라미나란 및 전분과 같은 붕해제를 사용하여 성형될 수 있다.
좌약은 약학적으로 허용가능한 담체로서 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용하여 성형될 수 있다.
캡슐은 종래 방법에 따라 본 발명의 활성 성분 화합물을 상기 언급한 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하고 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 껍질, 연질 캡슐 껍질 등에 충전시켜 제조할 수 있다.
용액, 유화액, 현탁액 등의 형태의 주사액은 물, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 희석제를 사용하여 제조될 수 있고 바람직하게는 멸균되고 혈액에 대해 등장액화된다. 상기의 등장성 용액을 제공하기 위해, 충분한 양의 염화나트륨, 글루코즈 또는 글리세린을 본 발명의 약학 조성물에 첨가할 수 있다. 종래의 용해제, 완충용액, 국소 마취제 등을 또한 첨가할 수 있다.
또한, 착색제, 보존제, 향료, 방향제, 감미료 또는 다른 약학 조성물을 본 발명의 약학 조성물에 선택적으로 혼입시 킬 수 있다.
페이스트, 크림, 젤 등의 형태의 연고는 흰색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 및 벤토나이트와 같은 희석제를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 본 발명의 일반식 (1)의 활성 성분 화합물의 비는 중요하지 않고 광범위한 범위에서 자유롭게 선택될 수 있다. 일반적으로 활성 성분 화합물은 바람직하게는 최종 조성물의 약 1 내지 70 중량%이다.
본 발명의 약학 조성물에 대한 투여 방법에 특별한 제한은 없다. 적합한 방법은 투여 형태, 환자의 연령, 성별 또는 다른 상태, 질병의 심각성 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유화액, 과립 및 캡슐은 경구 투여된다. 주사액은 단독으로 또는 글루코즈 및 아미노산과 같은 종래의 혼합물과 혼합하여 정맥내 투여되고, 선택적으로는 근육내, 경피내, 피하 또는 복강내 경로에 의해 단독으로 투여된다. 좌약은 직장내 투여된다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 량은 투여 방법, 환자의 연령, 성별 또는 다른 상태, 질병의 심각성 등에 따라 적합하게 선택된다. 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.5 내지 20mg/체중kg/일이고 이 양은 한번에 또는 2 내지 4번으로 분할 투여된다.
본 발명의 실시를 위한 최상의 형태
본 발명을 더욱 명확히 하기 위해 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물의 제조예를 하기의 참조 실시예로서 나타내고, 본 발명의 화합물에 대한 제조 실시예를 하기의 실시예로서 나타낸다.
참조 실시예 1
7-아미노-5-n-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 (1)
톨루엔 120㎖중의 3-아미노피라졸 100g 및 메틸 3-옥소헵타노에이트 190g의용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하면서 환류시키고 냉각시켰다. 톨루엔을 감압하에 증류 제거하고 디에틸 에테르를 잔사에 첨가하였다. 침전된 결정을 수집하고 디에틸 에테르 및 아세토니트릴로 세척하여 무색 결정으로서 5-n-부틸-7-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 184g을 수득하였다.
단계 (2)
포스포러스 옥시클로라이드(80㎖) 및 트리에틸아민(44㎖)을 단계 (1)에서 수득한 결정 40g을 함유하는 톨루엔 현탁액(400㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 빙수에 부었다. 혼합물을 나트륨 아세테이트로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:n-헥산=1:9)에 의해 정제하여 담황색의 오일상 화합물로서 5-n-부틸-7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 41g을 수득하였다.
단계 (3)
상기 단계 (2)에서 제조한 화합물(21g) 및 25% 수성 암모니아(100㎖)를 스테인레스강으로 밀봉된 관에 넣고 110℃에서 12시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 7-아미노-5-n-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 18.4g을 수득하였다(융점: 124 내지 126℃).
하기 화합물을 상기와 동일한 방법으로 제조하였다.
(1) 7-아미노-5-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 175 내지 177℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(2) 7-아미노-5-n-프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 138 내지 140℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(3) 7-아미노-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 206 내지 209℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(4) 7-아미노-5-n-펜틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 125 내지 126℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(5) 7-아미노-5-펜틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 207 내지 209℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(6) 7-아미노-5-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 194 내지 196℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(7) 7-아미노-5-(2-티에닐)피라졸로[1.5-a]피리미딘(융점 227 내지 229℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(8) 7-아미노-5-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 203 내지 205℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(9) 7-아미노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 220 내지 222℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(10) 7-아미노-5-n-부틸-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 176 내지 178℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(11) 7-아미노-5-(2,4-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 168 내지 170℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(12) 7-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 180 내지 182℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(13) 7-아미노-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 201 내지 203℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(14) 7-아미노-5-(3-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 195 내지 197℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(15) 7-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 198 내지 200℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(16) 7-아미노-5-(2-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 208 내지 210℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(17) 7-아미노-5-(2-푸릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 204 내지 206℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(18) 7-아미노-5-(3-푸릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 208 내지 210℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(19) 7-아미노-5-(2-티에닐메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 188 내지 190℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
(20) 7-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 207 내지 209℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산)
상기와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 또한 제조하였다:
(21) 7-아미노-5-(3-부테닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(22) 7-아미노-5-에톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
(23) 7-아미노-5-(2-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(24) 7-아미노-5-(3-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(25) 7-아미노-5-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(26) 7-아미노-5-(3-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(27) 7-아미노-5-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
(28) 7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘
(29) 7-아미노-5-n-부틸-3-에톡시카보닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 178 내지 180℃, 재결정화 용매: 염화메틸렌-n-헥산)
(30) 7-아미노-2,5-디-n-부틸-3-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 123 내지 125℃, 재결정화 용매: 디에틸에테르-n-헥산)
(31) 7-아미노-5-n-부틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 206 내지 208℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(32) 7-아미노-3-벤질-5-n-부틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 106 내지 108℃, 재결정화 용매: 클로로포름-n-헥산)
(33) 7-아미노-5-n-부틸-2-페닐-3-[4-(페닐티오)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 139 내지 141℃, 재결정화 용매: 디에틸 에테르-n-헥산)
(34) 7-아미노-3,5-디-n-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 58 내지 60℃,재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(35) 7-아미노-5-n-부틸-3-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 113 내지 115℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(36) 7-아미노-5-[(에틸티오)메틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 109 내지 111℃, 재결정화 용매 클로로포름-n-헥산)
(37) 7-아미노-5-[2-(메틸티오)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 77 내지 79℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(38) 7-아미노-5-[4-(페닐티오)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 182 내지 184℃, 재결정화 용매: 클로로포름-디에틸 에테르)
(39) 9-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b]퀴나졸린(융점: 230 내지 233℃ 재결정화 용매: 에틸 아세테이트-n-헥산)
(40) 7-아미노-2,5-디-n-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(융점: 105 내지 107℃, 재결정화 용매: 디에틸 에테르-n-헥산)
참조 실시예 2
5-n-부틸-7-히드라지노피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
히드라진 일수화물(50㎖)을 참조 실시예 1의 단계 (2)에서 제조한 5-n-부틸-7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 21.0g에 실온에서 천천히 적가하고, 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 침전된 결정을 수집하고, 물로 세척한 후, 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물 12.6g을 수득하였다(융점: 126 내지 129℃).
상기와 동일한 방법으로 7-히드라지노-5-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하였다.
참조 실시예 3
7-아미노-5-(3-옥소부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
메틸 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-프로피오네이트 5.0g을 함유하는 아세토니트릴 용액(10㎖)을, 60% 수소화나트륨 2.3g을 함유하는 DMF 현탁액 10㎖에 적가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 시트르산 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=3:2)에 의해 정제하여 오일로서 2-메틸--옥소-1,3-디옥솔란-2-펜탄니트릴 3.0g을 수득하였다.
이어서, 이렇게 수득한 화합물 3.0g 및 3-아미노피라졸 1.4g을 함유하는 톨루엔 용액(1.6㎖)을 115℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하고 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 7-아미노-5-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.1g을 수득하였다.
그 다음, 이렇게 수득한 결정 1.0g을 아세트산-물(4:1) 560㎖에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류하는 아세트산-물은 벤젠으로 공비적으로 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 표제의 목적 화합물 0.7g을 수득하였다.
융점: 164 내지 166℃, 재결정화 용매: 에탄올-n-헥산
참조 실시예 4
7-아미노-5-n-부틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
3-아미노피라졸 1.8g 및 2-메틸-3-옥소헵탄니트릴 3g을 함유하는 톨루엔 용액(2.5㎖)을 115℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 무색 결정으로서 표제의 목적 화합물 2.4g을 수득하였다.
융점: 153 내지 155℃, 재결정화 용매: 에틸 아세테이트
실시예 1
5-n-부틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
7-아미노-5-n-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.90g) 및 피리딘(20㎖)을 무수 디클로로메탄 20㎖에 용해시켰다. 여기에 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 2.6g을 함유하는 무수 디클로로메탄 용액(10㎖)을 천천히 적가하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 10% 탄산수소나트륨 수용액 50㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 10% 수성 염산 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:n-헥산=1:2)에 의해 정제하고 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물 2.4g을 수득하였다. 표 1에는 수득한 화합물의 구조 및 융점이 나와 있다.
실시예 2 내지 46
표 1에 기술된 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 화합물의 구조 및 융점도 또한 표 1에 나타나 있다. 오일상 화합물에 대해서는,1H-NMR 분석 결과의 데이터를 나타내였다.
실시예 47 내지 99
표 2 에 기술된 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 화합물의 구조 및 융점도 또한 표 2에 나타나 있다. 오일상 화합물에 대해서는,1H-NMR 분석 결과의 데이타를 나타내었다.
실시예 100
5-(3-하이드록시부틸)-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 (1)
3-아미노피라졸 0.90g 및 메틸 2-메틸--옥소-1,3-디옥솔란-2-발레레이트 1.90g을 함유하는 톨루엔 용액(2㎖)을 1시간 동안 115℃에서 가열하면서 환류시키고, 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔사에 첨가하였다. 침전된 결정을 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 무색 결정으로서 7-하이드록시-5-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘 1.85g을 수득하였다.
단계 (2)
이렇게 수득한 결정(2.2g)을 아세트산-물(4:1) 500㎖에 용해시키고 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류하는 아세트산-물을 벤젠으로 공비적으로 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 7-하이드록시-5-(3-옥소부틸 )피라졸로[1,5-a]피리미딘 11.0g을 수득하였다.
단계 (3)
단계 (2)에서 수득한 결정(5.7g)을 메탄올 120㎖에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(0.53g)를 얼음-냉각시키면서 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 묽은 수성 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 7-하이드록시-5-(3-하이드록시부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.16g을 수득하였다.
단계 (4)
단계 (3)에서 수득한 결정(4.16g)을 아세트산 무수물 40㎖ 및 피리딘 40㎖에 용해시키고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 5-(3-아세톡시부틸)-7-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.2g을 수득하였다.
단계 (5)
포스포러스 옥시클로라이드(6.4㎖) 및 트리에틸아민(3.5㎖)을, 단계 (4)에서 수득한 결정 4.2g을 함유하는 톨루엔 현탁액 40㎖에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 빙수에 부었다. 혼합물을 아세트산 나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:n-헥산=4:1)에 의해 정제하여, 담황색의 오일상 화합물로서 5-(3-아세톡시부틸)-7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.3g을 수득하였다.
단계 (6)
단계 (5)에서 제조한 화합물(4.3g) 및 25% 수성 암모니아(50㎖)를 스테인레스강으로 밀봉된 관에 넣고, 105℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 담황색 결정으로서 7-아미노-5-(3-하이드록시부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 3.2g을 수득하였다.
단계 (7)
트리에틸아민(400㎕) 및 클로로트리메틸실란(680㎕)을, 단계(6)에서 수득한 결정 500mg을 함유하는 THF 용액 5㎖에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. n-헥산을 잔사에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 7-아미노-5-(3-트리메틸실릴옥시부틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 520g을 수득하였다.
1H-NMR(:ppm)[CDCl3]
0.12(9H, s), 1.20(3H, d, J=5.9), 1.8-1.9(2H, m), 2.6-2.9(2H, m), 3.8-3.9(1H, m), 5.61(2H, brs), 5.99(1H, 2), 6.41(1H, d, J=2.0), 7.99(1H, d, J=2.0)
단계 (8)
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 650mg을 함유하는 무수 디클로로메탄 용액(5㎖)을, 단계 (7)에서 수득한 결정 520mg을 함유하는 피리딘 용액 5㎖에 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수층의 pH가 약 1이 될때까지 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기층을 2시간 동안 그대로 두고, 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물 480mg을 수득하였다. 표 2는 수득한 화합물의 구조 및 융점을 나타낸다.
실시예 101 및 102
표 2에 기술된 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 표 2에는 화합물의 구조 및 융점도 나와 있다.
실시예 103
5-n-부틸-3-클로로-2-메틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
5-n-부틸-2-메틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘(실시예 53의 화합물; 0.78g)을 클로로포름 10㎖에 용해시켰다. NCS 0.28g을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 가열하면서 환류시킨 후, 냉각시켰다. 물을 약간 첨가한 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:n-헥산=1:20)에 의해 정제하고, 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물 0.61g을 수득하였다. 표 3에는 수득한 화합물의 구조 및 융점이 나와 있다.
실시예 104 내지 106
표 3에 기술된 화합물을 실시예 103에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 표 3에는 화합물의 구조 및 융점도 제시되어 있다.
실시예 107 내지 128
표 4에 기술된 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 표 4에는 화합물의 구조 및 융점도 제시되어 있다.
실시예 129
5-n-부틸-7-[N-메틸-N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]피라졸로[1,5-a]
피리미딘의 제조
5-n-부틸-7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(참조 실시예 1의 단계 (2)에서 제조한 화합물; 8.60g), 탄산수소나트륨(3.44g) 및 40% 메틸아민(3.18g)을 에탄올 50㎖에 첨가하고, 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응이 완결된 후, 에탄올을 감압하에 증류 제거하였다. 물을 약간 첨가한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트: n-헥산=1:2)에 의해 정제하여 결정으로서 5-n-부틸-7-메틸아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 2.33g을 수득하였다.
이렇게 수득한 결정 및 3,4,5-트리메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 실시에 1에서와 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다. 수득한 화합물의 구조 및 융점은 표 5에 나와 있다.
실시예 130
표 5에 기술된 화합물을 실시예 129에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 표 5에는 화합물의 구조 및 융점도 나와 있다.
실시예 131
5-n-부틸-7-[N,N-비스(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물(1.92g) 및 트리에틸아민(1.02g)을 클로로포름 10㎖에 용해시켰다. 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 1.28g을 함유하는 클로로포름 용액(10㎖)을 실온에서 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 유기층을 묽은 수성 염산으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트:n-헥산=1:2)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물 1.10g을 수득하였다.
수득한 화합물의 구조 및 융점은 표 5에 나와 있다.
실시예 132
5-n-부틸-7-[N,N-비스(2-클로로벤조일)아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
실시예 23에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득한 앞의 분획을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄)에 의해 정제하고 재결정화하여 무색 결정으로서 목적 화합물을 수득하였다. 표 5에는 수득한 화합물의 구조 및 융점이 나와 있다.
실시예 133 내지 134
실시예 32 및 52에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득한 앞의 분획을 실시예 132에서와 동일한 방법으로 처리하여, 표 5에 나타낸 화합물을 수득하였다. 표 5에는 화합물의 구조 및 융점도 나와 있다.
실시예 1에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득한 앞의 분획을 마찬가지로 처리하여, 실시예 131에서와 동일한 화합물을 수득하였다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
본 발명의 화합물에 대한 약리 시험 실시예 및 본 발명의 화합물을 함유하는약학 조성물에 대한 제제 실시예를 하기에 기재한다.
약리 시험 실시예 1
6주생 수컷 위스타(Wistar) 랫트를 시험대상체(각 군: 7 마리)로 사용하였다. 각 랫트의 왼쪽 뒷발의 통증 역치는 란달-셀리토(Randall-Selitto)의 방법(참고, 린달(Randall, L.O.) 및 셀리토(Selitto, J.J.)의 문헌 [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)])을 기초로 하여 아날게시-메터(Analgesy-Meter)(유니콤(Unicom)사 제품)를 사용하였다. 수득된 값을 "예비치(pre-value)"로 칭하였다.
측정 1시간 후, 0.1 ml의 20% 효모 현탁액을 각 랫트의 왼쪽 뒷발에 피하주사하였다. 주사한 즉시, 본 발명의 화합물을 함유하는 5% 아라비아 고무 현탁액을 10 ml/kg의 양으로 시험 군의 랫트에 경구투여하고, 5% 아라비아 고무 현탁액(본 발명의 화합물이 없음)을 마찬가지로 대조 군의 랫트에 투여하였다.
각 랫트의 왼쪽 뒷발의 통증 역치를 효모 주사후 매 1시간마다 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 측정하였다. 수득된 값을 "후치(post-value)"라 칭하였다.
통증 역치의 회수율을 하기 식에 의해 각 군의 랫트의 상기 값(후치) 및 예비치로부터 계산하였다:
결과(최고 회수율)는 표 6에 나타낸다.
표 6
약리 시험 실시예 2
6주생 수컷 위스타 랫트를 시험대상체(각 군: 7 마리)로 사용하였다. 각 랫트의 왼쪽 뒷발의 통증 역치는 란달-셀리토의 방법(참고, 란달 및 셀리토의 문헌 [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)])을 기초로 하여 아날게시-메터(유니콤사 제품)을 사용하여 측정하였다. 수득된 값을 "예비치"로 칭하였다.
측정 1시간 후, 본 발명의 화합물을 함유하는 5% 아라비아 고무 현탁액을 본 발명의 화합물의 투여량이 1 ml/kg이 되도록 10 ml/kg의 양으로 시험 군의 랫트에 경구 투여하고, 5% 아라비아 고무 현탁액(본 발명의 화합물이 없음)을 마찬가지로 대조 군의 랫트에 투여하였다. 1시간 후, 물질 P(25 ng/0.1 ml)를 함유하는 생리식염수를 각 랫트의 왼쪽 뒷발에 피하주사하였다.
각 랫트의 왼쪽 뒷발의 통증 역치를 물질 P의 주사후 특정한 시간에 상기와 동일한 방법으로 측정하였다. 수득된 값을 "후치"라 칭하였다.
통증 역치의 회수율을 하기 식에 의해 각 군의 랫트의 상기 값(후치) 및 예비치로부터 계산하였다:
결과(최고 회수율)는 표 7에 나타낸다.
표 7
표 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 탁월한 진통 효과를 나타낸다.
제제 실시예 1: 정제의 제조 방법
활성 성분으로서 실시예 1에서 수득된 본 발명의 화합물을 사용하여, 300 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 정제(2000정)를 하기 조성에 따라 제조하였다:
보다 구체적으로는, 상기 조성에 따르는 실시예 1의 화합물, 락토즈, 옥수수 전분 및 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈를 완전히 블렌딩시키고, 메틸 셀룰로즈 수용액을 사용하여 과립화시켰다. 과립 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시키고, 상기 체 아래의 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고, 정제로 압축-성형시켜 목적하는 정제를 수득하였다.
제제 실시예 2: 캡슐의 제조 방법
활성 성분으로서 실시예 32에서 수득된 본 발명의 화합물을 사용하여, 200 mg의 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐(2000 유니트)을 하기 조성에 따라 제조하였다:
보다 구체적으로는, 상기 조성에 따르는 성분을 미분시키고, 블렌딩시켜 균질 조성물을 수득하였다. 상기 조성물을 경구 투여시키기에 적당한 크기의 젤라틴 캡슐 껍질중에 충전시켜 목적하는 캡슬을 수득하였다.
산업상의 이용가능성
본 발명에 따르는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 강력한 진통 효과를 갖고, 진통제로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (1)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체:
    상기 식에서,
    R1은 수소; 치환체로서 티에닐, C1 6알콕시, C1 6알킬티오, 옥소 또는 하이드록실을 가질 수 있는 C1-6알킬; C3 8사이 클로알킬; 티에닐; 푸릴; C2 6알케닐; 또는 C1 6알킬, C1 6알콕시, 페닐티오 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐이고;
    R2는 나프틸; C3 8사이클로알킬; 푸릴; 티에닐; 선택적으로 할로겐-치환된 피리딜; 선택적으로 할로겐-치환된 페녹시; 또는 C1 6알킬, C1 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐-치환된 C1 6알킬, 할로겐-치환된 C1 6알콕시, C1 6알콕시카보닐 하이드록실, 페닐-C1 6알콕시, 아미노, 시아노, C2 7알카노일옥시, 페닐 및 디-C1-6알콕시포스포릴-C1 3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수있는 페닐이고;
    R3은 수소, 페닐 또는 C1-6알킬이고;
    R4는 수소, C1 6알킬, C1 6알콕시카보닐, 페닐-C1 6알킬, 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐, 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 C1 6알킬이고,
    R6은 수소; C1 6알킬; 페닐-C1 6알킬; 또는 C1 6알콕시, 할로겐-치환된 C1 6알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 벤조일이고;
    R1및 R5는 함께 C1 6알킬렌을 형성할 수 있고;
    Q는 카보닐 또는 설포닐이고;
    A는 단일결합, C1 6알킬렌 또는 C2 3알케닐렌이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q가 카보닐이고 n이 0인 일반식 (1)의 화합물; Q가 카보닐이고, n이 1이고, R1이 C1 6알킬 또는 페닐이고, R2가 C1 6알콕시 및 할로겐-치환된 C1-6알킬로 구성된군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐이고, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소이고, A가 단일결합인 일반식 (1)의 화합물; 및 Q가 설포닐이고, n이 0이고, R1이 C1-6알킬이고, R2가 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 페닐이고, R3, R4, R5및 R6이 각각 수소이고, A가 단일결합인 일반식 (1)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 선택적으로 C1 6알킬티오-치환된 C1 6알킬 또는 선택적으로 페닐티오-치환된 페닐이고; R2가 C1 6알콕시, 할로겐 및 할로겐-치환된 C1 6알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 페닐이고; R3이 수소 또는 페닐이고; R4가 수소, 할로겐 또는 페닐이고; R5가 수소이고; R6이 수소, 또는 치환체로서 할로겐-치환된 C1 6알킬을 갖는 벤조일이고; Q가 카보닐이고; A가 단일결합인
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3, R4및 R6이 각각 수소이고, n이 0이고, R1이 n-부틸이고, R2가 2 또는 3개의 C1-6알콕시 기 또는 1 또는 2개의 할로겐-치환된 C1-6알킬 기를 갖는 페닐이거나, 또는 R1이 페닐이고 R2가 3개의 C1 6알콕시 기를 갖는 페닐인
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 2,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 또는 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    5-n-부틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 5-n-부틸-7-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 선택된
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    5-n-부틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘인
    피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체.
  8. 효과량의 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 정의된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 진통성 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    활성성분으로서 5-n-부틸-7-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 포함하는
    진통성 조성물.
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