DE60219672T2

DE60219672T2 - Imidazopyridine, -pyrimidine und -triazine als gaba-a alpha 5 rezeptor subtyp liganden zur verbesserung kognitiver eigenschaften

Info

Publication number: DE60219672T2
Application number: DE60219672T
Authority: DE
Inventors: Michela Harlow BETTATI; Mark Stuart Harlow CHAMBERS; Alexander Charles Harlow HUMPHRIES; Philip Irbm Jones; Richard Thomas Harlow LEWIS; Robert James Harlow MAXEY; Helen Jane Harlow SZEKERES; Martin Richard Harlow TEALL
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-11-28
Also published as: DE60219672D1; EP1451161B1; ES2284941T3; AU2002343110A1; GB0128499D0; WO2003048132A1; ATE360004T1; EP1451161A1; AU2002343110B2; JP2005518369A; US20060040940A1; CA2468893A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten kondensierten Imidazol-Derivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung substituierte Imidazo[1,2-a]pyrimidin-, Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- und Imidazo[1,2-a]pyridin-Derivate, die Liganden für GABA_A-Rezeptoren mit der α5-Einheit sind und sich deshalb bei der Therapie eignen, wo eine Kognitionssteigerung erforderlich ist.
Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABA_A-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABA_B-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Seit dem Klonen der ersten cDNAs codierenden einzelnen GABA_A-Rezeptor-Untereinheiten ist die Anzahl der bekannten Mitglieder der Säugerfamilie angewachsen und umfasst wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, dass eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABA_A-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABA_A-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, dass, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der native GABA_A-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn lässt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegen würde (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.a. α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ und α4βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden und machen über 40% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte aus. Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, machen etwa 25% und 17% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte aus. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und in der Hirnrinde exprimiert, und man nimmt an, dass sie etwa 4% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABA_A-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte GABA_a-Rezeptormodulatorstelle und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, dass die BZ1-Unterart mit einem GABA_A-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABA_A-Rezeptor-Unterart, die nahezu die Hälfte aller GABA_A-Rezeptoren im Hirn ausmacht.
Eine Reihe von Demenz-Krankheiten, wie z.B. Alzheimer-Erkrankung, ist durch einen progressiven Abbau der Kognition des Erkrankten gekennzeichnet. Es wäre eindeutig wünschenswert, die Kognition bei solchen Subjekten, bei denen eine solche Behandlung wünschenswert ist, zum Beispiel bei Subjekten, die an einer Demenz-Krankheit leiden, zu steigern.
Von McNamara und Skelton wurde in Psychobiology 21:101-108 berichtet, dass der benzodiazepinrezeptorinverse Agonist β-CCM das räumliche Lernen im Morris-Wasserlabyrinth steigerte. Jedoch sind β-CCM und andere herkömmliche benzodiazepinrezeptorinverse Agonisten prokonvulsiv, so dass klar ist, dass sie nicht als kognitionssteigernde Mittel bei Menschen verwendet werden können.
Wir haben jetzt jedoch entdeckt, dass es möglich ist, Medikamente mit kognitionssteigernden Wirkungen zu erhalten, die mit einem geringeren Risiko an prokonvulsiven Wirkungen wie zuvor bei benzodiazepinrezeptorteil- oder -vollinversen Agonisten beschrieben eingesetzt werden können.
Es ist jetzt entdeckt worden, dass die Verwendung eines α5-rezeptorteil- oder -vollinversen Agonisten, der an den α1- und/oder α2- und/oder α3-Rezeptorbindungsstellen relativ wirkungslos ist, verwendet werden kann, um ein Medikament zur Verfügung zu stellen, das sich zur Kognitionssteigerung eignet, bei dem die prokonvulsive Wirkung jedoch geringer oder beseitigt ist. Inverse Agonisten an α5, die nicht ohne Wirkung an α1 und/oder α2 und/oder α3 sind, die jedoch für α5 funktionell selektiv sind, können ebenfalls verwendet werden. Inverse Agonisten, die sowohl für α5 selektiv sind als auch relativ wirkungslos an α1-, α2- und α3-Rezeptorbindungsstellen sind, sind bevorzugt.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 01/038326 offenbart, dass bestimmte 3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Liganden für GABA_A-Rezeptoren sind, es werden jedoch Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weder offenbart, noch vorgeschlagen.
Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei:
X N bedeutet und Y N oder CH bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b bedeutet,
R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten,
V und W unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-5-Alkyl, OH und C_1-6-Alkoxy,
Z H, Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, R², OR³, SR³, (CH₂)_pN(R³)₂, O(CH₂)_PN(R³)₂, SO₂R², SO₂N(R³)₂, COR⁴, CO₂R³, CON(R³)₂, NHCOR⁴, NR'(CH₂)_n-Heteroaryl oder O(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch ein, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Benzyl, (CH₂)_pN(R³)₂, Halogen und CF₃, R' C₁ _- ₆-Alkyl ist, n 1 oder 2 ist und p 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste V, W und Z anders als H ist,
R² C₁ _- ₆-Alkyl, C₃ _- ₆-Cycloalkyl, C₃ _- ₆-Cycloalkyl-C₁ _- ₄-alkyl, C₂ _- ₅-Alkenyl oder C_2-6-Alkinyl bedeutet, wobei jedes davon einen Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C₁ _- ₄-Alkoxycarbonyl, Amino, C₁ _- ₄-Alkylamino oder Di(C_1-4-alkyl)amino,
R³ H oder R² bedeutet, oder zwei R³-Gruppen, die an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring vervollständigen können, und
R⁴ R³ oder Heteroaryl bedeutet,
in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine wie oben definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise gilt die Behandlung einem Zustand, der mit GABA_A-Rezeptoren zusammenhängt, welche die α5-Untereinheit enthalten, und/oder der Kognitionssteigerung. Vorzugsweise ist der Zustand ein neurologischer Mangel mit einer verbundenen kognitiven Störung, wie z.B. einer Demenz-Krankheit, wie z.B. Alzheimer-Krankheit. Andere zu behandelnde Zustände sind u.a. Kognitionsmängel aufgrund traumatischer Verletzung, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, Down-Syndrom, altersbedingter Gedächtnisschwund, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Kognitionssteigerung vorzugsweise bei einem Menschen, der an einer Demenz-Krankheit, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, leidet, zur Verfügung.
Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an einem Kognitionsdefizit leidet, wie z.B. an einem von einer Demenz-Krankheit, wie z.B. Alzhei mer-Krankheit, herrührenden Kognitionsdefizit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an das Subjekt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine wie oben definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, mit der Maßgabe, dass Z anders als Halogen, OH, OCH₃ oder NH₂ ist.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", so wie sie hier verwendet wird, umfasst geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen sind u.a. C₁ _- ₆-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₃ _- ₇-Cycloalkyl(C₁ _- ₆)alkyl, Indanyl, Aryl und Aryl(C_1-6)alkyl.
Die Bezeichnung "eine heterocyclische Gruppe", so wie sie hier verwendet wird, umfasst cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe enthält geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff verknüpft. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. C₃ _- ₇-Heterocycloalkyl-, C₃ _- ₇-Heterocycloalkyl(C₁ _- ₆)alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl(C_1-6)alkylgruppen.
Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl.
Abgeleitete Ausdrücke, wie z. B. "C_1-6-Alkoxy", "C_1-6-Alkylamino" und "C_1-6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend aufgefasst werden.
Geeignete Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-, Allyl- und Dimethylallylgruppen.
Geeignete Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
Geeignete Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Typische Beispiele für C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkylgruppen sind u.a. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Spezielle Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl.
Spezielle Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Spezielle Aryl(C₁ _- ₆)alkylgruppen sind u.a. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
Eine typische C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkylgruppe ist Morpholinylmethyl.
Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Pyrazolylmethyl, Pyrazolylethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl und Isochinolinylmethyl.
Die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C₁ _- ₃-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^VR^W, -NR^VCOR^W, -NR^VCO₂R^W, -NR^VSO₂R^W, -CH₂NR^VSO₂R^W, -NHCONR^VR^W, -CONR^VR^W, -SO₂NR^VR^W und -CH₂SO₂NR^VR^W, wobei R^V und R^W unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, dass alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Typischerweise bedeutet R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -OR^a, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b. Geeigneterweise bedeutet R¹ Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -OR^a, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b.
Typische Werte für R^a sind u.a. Wasserstoff und C_1-6-Alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^a Wasserstoff oder Methyl.
Typische Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^b Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl, insbesondere Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl.
Repräsentative Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkoxy(C_1-6)alkyl, C₃ _- ₇-Cycloalkyl, C₃ _- ₇-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, C_1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, -CONR^aR^b und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind.
Beispielhafte Werte für R¹ sind u.a. C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, -CO₂H, -CONR^aR^b und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind.
Einzeln aufgeführte Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Hydroxyethyl (insbesondere 1-Hydroxyethyl), Fluorethyl (insbesondere 1-Fluorethyl), Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Dimethoxyethyl (insbesondere 1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Morpholinylmethyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Methylisoxazolyl, Methylthiazolyl, Methyloxadiazolyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl, -CO₂H, Carbamoyl und -CR^aa=NOR^bb, wobei R^aa Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R^bb Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl bedeutet.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxymethyl, Dimethoxymethyl, Dimethoxyethyl (insbesondere 1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Morpholinylmethyl, Methylisoxazolyl, Cyano, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, -CO₂H und -CR^aa=NOR^bb, wobei R^aa und R^bb wie oben definiert sind.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Cyano, Chlor, Trifluormethyl, Formyl, -CO₂H, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, -CH=NOH und 5-Methylisoxazol-3-yl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹ Trifluormethyl.
Bei einer speziellen Ausführungsform besetzen V, Z und W die 2-, 3- bzw. 4-Positionen des Phenylrings.
Typischerweise bedeuten V und W unabhängig H, Halogen (insbesondere Cl oder F) oder C_1-6-Alkyl (wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, insbesondere Methyl). Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet V H, Cl oder F, und W bedeutet H, Cl, F oder Methyl, und typischerweise bedeutet wenigstens einer der Reste V und W H.
Bei einer Ausführungsform bedeutet Z H, Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, R², OR³, SR³, N(R³)₂, SO₂R², SO₂N(R³)₂, COR⁴, CO₂R³, CON(R³)₂), NHCOR⁴, NH(CH₂)_n-Heteroaryl oder O(CH₂)-Heteroaryl, wobei n 1 oder 2 ist.
Z bedeutet H, Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, R², OR³, SR³, N(R³)₂, SO₂R², SO₂N(R³)₂, COR⁴, CO₂R³, CON(R³)₂, NHCOR⁴, NH(CH₂)_n-Heteroaryl oder O(CH₂)n-Heteroaryl, wobei n 1 oder 2 ist, wobei R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind.
Wenigstens eines von V, Z und W ist anders als H.
R² bedeutet vorzugsweise C_1-6-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder t-Butyl, gegebenenfalls wie zuvor definiert. Typische Substituenten sind u.a. Halogen, Hydroxy und Methoxy. Vorzugsweise sind durch R² dargestellte Alkylgruppen unsubstituiert oder mit Methoxy substituiert.
R³ bedeutet H oder R², oder zwei R³-Gruppen, die an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, vervollständigen einen 5-7-gliedrigen nichtaromatischen Heterocyclus.
Beispiele für solche N(R³)₂-Gruppen sind u.a. Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morphzolin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl.
R⁴ bedeutet R³ oder Heteroaryl. Beispiele für Heteroarylgruppen, die durch R⁴ dargestellt sind, sind u.a. Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl.
Wenn Z-NH(CH₂)_n-Heteroaryl oder -O(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, ist n vorzugsweise 1, und der Heteroarylrest ist vorzugsweise Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl, oder ein 5-gliedriger Ring, wie z.B. Pyrazol, Imidazol, Triazol und substituierte Derivate davon. Bevorzugte Substituenten sind u.a. Alkyl (insbesondere Methyl) und Trifluormethyl.
Beispiele für Gruppen, die durch Z dargestellt werden, sind u.a. H, Halogen (insbesondere Br, Cl und F), CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, Amino, t-Butylamino, Dimethylamino, Morpholin-4-yl, Methyl, Methoxymethyl, Isopropyl, Methoxy, Methylthio, Acetamido, N, N-Dimethylcarbamoyl, Methansulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, 3-Pyridylcarbonyl, (3-Pyridylmethyl)amino, (1,5-Dimethylpyrazol-4-ylmethyl)amino, (1-Methyl-5-trifluormethylpyrazol-4-ylmethyl)amino, (2-Methyl-[1,2,4]triazol-3-yl)methoxy, (1-Methyl-[1,2,4]triazol-3-yl)methoxy und (1,5-Dimethylpyrazol-4-yl)methoxy. Weitere spezielle Beispiele für Z sind u.a. CHO, Morpholin-4-ylmethyl, N-t-Butylaminomethyl, Acetyl, N,N-Dimethylaminomethyl, Pyrid-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethoxy, 1-Methyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, 5-t-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy, 1-Methyl-[1,2,4]triazol-5-ylmethylamino, 2-Methyl-[1,2,4]triazol-5-ylmethylamino, 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethoxy, 5-Methylisoxazol-3-ylmethoxy, Morpholin-4-ylethoxy, OCH₂CN, 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy, 1-Ethyl-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy, 1-Isopropyl-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy, 1-Methyl-5-chlor-3-trifluormethylpyrazol-4-ylmethoxy, 1,5-Dimethylpyrazol-3-ylmethoxy, 1,3-Dimethylpyrazol-5-ylmethoxy, 1-Methyl-5-chlorpyrazol-4-ylmethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1-Methylimidazol-2-ylmethoxy, 1-Methyltetrazol-5-ylmethoxy, Pyrazin-2-ylmethoxy, Pyrid-4-ylmethoxy, Pyrimidin-6-ylmethoxy, 2-Chlorthien-5-ylmethoxy, Isopropoxy, 1-Benzylimidazol-2-ylmethoxy, Fur-2-ylmethoxy, Fur-3-ylmethoxy, Thien-3-ylmethoxy, Isoxazol-3-ylmethoxy, Isoxazol-5-ylmethoxy, Isoxazol-4-ylmethoxy, Pyrimidin-5-ylmethoxy, Oxazol-5-ylmethoxy, 1-Dimethylaminoethyl-[1,2,4]triazin-5-ylmethoxy, 1-Methylimidazol-5-ylmethoxy, 1-Methylpyrazol-3-ylmethoxy, 1-Methylpyrazol-5-ylmethoxy, 3-Methylisothiazol-5-ylmethoxy, Thien-2-ylmethoxy, 1-Methyl-[l,2,3]triazol-4-ylmethylamino, Thiazol-4-ylmethoxy, N-Methyl-N-1-methyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethylamino, Isoxazol-5-ylmethylamino, Pyrid-3-ylethoxy, Pyrid-4-ylethoxy, 4-Methylthiazol-5-ylethoxy, OCH₂CF₂H, OCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂N(CH₃)₂, 3-Trifluormethylpyrid-6-ylmethoxy, 2-Trifluormethylpyrid-5-ylmethoxy, 4-Methylthiazol-5-ylmethoxy, 1-Methylpyrazol-4-ylmethoxy, Oxazol-5-ylmethylamino, CH₂OH, Pyrid-3-ylmethylamino, Benzimidazol-2-ylmethoxy, 4-Trifluormethylpyrid-6-ylmethoxy und 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy.
p ist vorzugsweise 0 oder 1. p kann 0 sein, p kann 1 sein.
Eine Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel IIA:
wobei R¹, V, W und Z die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
In einer speziellen Ausführungsform dieser Unterklasse ist R¹ Trifluormethyl, V ist H, Cl oder F, und W ist H, Cl, F oder Methyl, und wenigstens einer der Reste V und W ist H.
Innerhalb dieser Unterklasse sind bevorzugte Beispiele für durch Z dargestellte Gruppen u.a. H, Br, Cl, F, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, Amino, t-Butylamino, Dimethylamino, Morpholin-4-yl, Methyl, Methoxymethyl, Isopropyl, Methoxy, Methylthio, Acetamido, N, N-Dimethylcarbamoyl, Methansulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, 3-Pyridoyl, (2-Methyl-[1,2,4]triazol-3-yl)methoxy und (1-Methyl-[l,2,4]triazol-3-yl)methoxy.
Z kann irgendeinen der Werte in den hierin offenbarten einzelnen Imidazopyrimidinen besitzen. Das gleiche gilt für R¹.
Eine zweite Unterklasse der Verbindungen der Formel I ist definiert durch Formel IIB:
wobei R¹, V, W und Z die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen.
In einer speziellen Ausführungsform dieser Unterklasse ist R¹ Trifluormethyl, und einer der Reste V und W ist H, während der andere H, Cl oder F ist.
Innerhalb dieser Unterklasse sind bevorzugte Beispiele für durch Z dargestellte Gruppen u.a. Heteroarylmethoxygruppen, wie z. B. (1,5-Dimethylpyrazol-4-yl)methoxy, und (Heteroarylmethyl)aminogruppen, wie z.B. (3-Pyridylmethyl)amino, (1,5-Dimethylpyrazol-4-ylmethyl)amino und (1-Methyl-5-trifluormethylpyrazol-4-ylmethyl)amino.
Z kann irgendeinen der Werte in den hierin offenbarten einzelnen Imidazotriazinen besitzen. Das gleiche gilt für R¹.
Beispiele für spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung sind u.a.:
3-(3-Trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,
3-[3-Cyanophenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,
7-{3-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxy]-4-fluorphenyl}-3-trifluormethylimidazo-[1,2-b][1,2,4]triazin,
N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)amin,
N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-N-[2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]amin,
7-{4-Fluor-3-(1-methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-ylmethoxy)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
3-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyrimidin,
3-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,
3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Weitere Beispiele sind u.a.:
7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amin,
7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-ylethoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
2-Fluor-5-[3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]benzaldehyd,
3-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin,
7-[3(1H-Benzimidazol-2-ylmethoxy)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]-triazin,
7-(3-Chlorphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
3-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Bindungsaffinität (K_i) für die a5-Untereinheit des GABA_A-Rezeptors. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen gemäß der Erfindung für die α5-Untereinheit bindungsselektiv, relativ zu den α1-, α2- und α3-Untereinheiten. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen für die α5-Untereinheit als teil- oder vollinverse Agonisten funktionell selektiv, während sie bei den α1-, α2- und α3-Untereinheiten im Wesentlichen Antagonisten sind.
Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, dosierte Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Transdermalpflaster, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen oder Tenside, wie z.B. Sorbitanmonooleat, Polyethylenglycol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Eine zur Kognitionssteigerung geeignete Dosismenge beträgt etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, speziell 0,02 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. In manchen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen verwendet werden. Ein typisches Körpergewicht ist 70 kg.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel ITT mit einer Verbindung der Formel IV:
wobei V, W, X, Y, Z und R¹ wie oben definiert sind, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M' einen Boronsäurerest-B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol oder Neopentylglycol, bedeutet oder M¹ -Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe, typischerweise n-Butyl, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfasst.
Die Abgangsgruppe L¹ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumphosphat oder Natriumcarbonat (wenn M¹ -B(OH)₂ oder ein Ester davon ist) oder Kupfer(I)iodid (wenn M¹ Sn(Alk)₃ ist) durchgeführt. Alternativ kann der eingesetzte Übergangsmetallkatalysator [1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]dichlorpalladium(II) (Pd(dppf)Cl₂) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat durchgeführt wird.
Wenn M¹ in den Zwischenprodukten der obigen Formel IV einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit Pinacol oder Neopentylglycol, bedeutet, kann die relevante Verbindung IV durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran mit einer Verbindung der Formel IVA:
wobei V, W und Z wie oben definiert sind und L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Typische, durch L² dargestellte Abgangsgruppen sind u.a. Trifluormethansulfonyloxy (Triflyloxy) oder ein Halogenatom, wie z.B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran und Verbindung IVA ist geeigneterweise [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, gegebenenfalls im Gemisch mit Dimethylsulfoxid, typischerweise in Gegenwart von Pd(dppf)Cl₂ und/oder Kaliumacetat durchgeführt.
Wenn L² in den Zwischenprodukten der obigen Formel IVA Triflyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung IVA durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, bei der L² OH bedeutet, mit N-Phenyltriflylimid typischerweise in Gegenwart von Triethylamin oder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.
Wenn L¹ in den Zwischenprodukten der obigen Formel III Brom bedeutet, kann diese Verbindung durch Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel V:
wobei X, Y und R¹ wie oben definiert sind, typischerweise durch Behandlung mit Brom in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat und gegebenenfalls Kaliumbromid hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel V können durch Umsetzung von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd oder einem Acetalderivat davon, z.B. dem Dimethyl- oder Diethylacetal davon, mit der benötigten Verbindung der Formel VI:
wobei X, Y und R¹ wie oben definiert sind, hergestellt werden.
Wenn Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd als einer der Reaktanden verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Natriummethoxid oder Natriumhydrogencarbonat, in einem Niederalkanol, wie z.B. Methanol und/oder Ethanol, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Acetalderivat von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd, z.B. das Dimethyl- oder Diethylacetal davon, als einer der Reaktanden verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden unter sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässriger Bromwasserstoffsäure, in einem Niederalkanol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
wobei V, W und Z wie oben definiert sind und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen Bromacetaldehyd und Verbindung VI beschriebenen Bedingungen, umfasst.
Die Abgangsgruppe L³ ist geeigneterweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R¹ einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeuten, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX:
wobei V, W, X, Y, Z und M¹ wie oben definiert sind, R¹ einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfasst.
Die Abgangsgruppe L⁴ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Chlor.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindung VIII und IX ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat oder in Gegenwart von Lithiumchlorid und Kupfer(I)iodid bewirkt wird. Alternativ kann der Übergangsmetallkatalysator geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)-palladium(0) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn L⁴ bei den obigen Verbindungen der Formel IX ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den wie oben definierten Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Halogen bedeutet, und sie können daher durch irgendeines der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden.
Bei einem alternativen Verfahren kann eine Verbindung gemäß der Erfindung durch etwa 2-stündiges Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel X:
wobei W, V und Z wie oben definiert sind, in Gegenwart von Palladiumacetat, Triphenylphosphin und Cäsiumcarbonat in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. trockenem Dioxan, bei etwa 90°C hergestellt werden.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln IV, IVA, VI, VII, VIII und X durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
Man wird erkennen, dass eine beliebige, ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, wo passend, anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R¹ C₁ _- ₆-Alkoxycarbonyl bedeutet, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert oder mit Ammoniak umgesetzt werden, um das entsprechende Carboxamid zu ergeben, oder mit Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert werden, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet. Die letztere Verbindung kann dann durch Behandlung mit Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert werden, bei der R¹ Formyl bedeutet. Das dabei erhaltene Formylderivat kann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CH=NOR^b bedeutet. Ferner kann eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ -CH=NOH bedeutet, mit Triethylamin in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt werden, um eine entsprechende Verbindung der Formel 1 zu ergeben, bei der R¹ Cyano bedeutet. Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formyl bedeutet, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^aMgBr umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CH(OH)R^a bedeutet, und diese Verbindung kann wiederum unter Verwendung von Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COR^a bedeutet, oxidiert werden. Letztere Verbindung kann dann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CR^a=NOR^b bedeutet.
Ähnlich können Verbindungen der Formel I, bei denen Z OCH₃ bedeutet, durch Behandlung mit HBr, typischerweise in Essigsäure am Rückfluss, oder durch Behandlung mit Bortribromid, typischerweise in Dichlormethan bei –78°C, in die entsprechenden Phenole (I, Z = OH) umgewandelt werden. Die Phenole können mit HO(CH₂)_n-Heteroaryl in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats (z.B. Diisopropylazodicarboxylat) und Triphenylphosphin umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel 1 zu ergeben, bei denen Z -O(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, wobei n die gleiche Bedeutung wie zuvor hat. Die Reaktion wird typischerweise bei Umgebungstemperatur in THF durchgeführt. Alternativ können die gleichen Produkte durch Umsetzung der Phenole (I, Z = OH) mit L⁵-(CH₂)-Heteroaryl in Gegenwart einer Base erhalten werden, wobei L⁵ eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat, ist und n die gleiche Bedeutung wie zuvor hat.
Ähnlich können die Verbindungen der Formel I, bei denen Z NO₂ bedeutet, durch Standardverfahren (z.B. durch Verwendung von Zinn(II)chlorid) zu den entsprechenden Anilinen (I, Z = NH₂) reduziert werden, und die Aminogruppe durch Anwendung von Standardverfahren durch Alkylierung, Acylierung oder Diazotisierung in eine Reihe von Derivaten umgewandelt werden. Speziell können die Aniline mit den Aldehyden Hetero aryl(CH₂)_n-1CHO in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I zu ergeben, bei denen Z -NH(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, wobei n die gleiche Bedeutung wie zuvor hat. Dieses Verfahren kann wiederholt werden, um Verbindungen zu ergeben, bei denen Z -NR'(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, wobei R wie zuvor definiert ist.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-I-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABA_A-Rezeptoren mit der a5-Untereinheit, stabil in LtK^--Zellen exprimiert.
Reagenzien

– Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
– Assay-Puffer: 10 mM KH₂PO₄, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
– [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen, 10 nM für α5β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
– Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
– Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).

Ernten von Zellen
Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, dass der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
Assay
Kann in tiefen 96-Well-Platten oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:

– 300 μl Assay-Puffer.
– 50 μl [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM, für α2β3γ2: 1,8 nM, für α3β3γ2: 1,0 nM, für α5β3γ2: 1,0 nM).
– 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um die nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
– 100 μl Zellen.

Die Assays werden 1 Stunde bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Warte für die Gesamtbindung sind 3000-4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500-2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante K_i für jede Testverbindung berechnet werden kann.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, dass sie alle einen K_i-Wert für die Verdrängung von [3H]-Ro 15-1788 aus der α5-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen, und einige besaßen einen Wert von 1 nM oder weniger.
Es kann gezeigt werden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Kognition im Ratten-Wasserlabyrinth-Test (Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239ff) steigern. Dies wurde für wenigstens eine hierin beschriebene Verbindung gezeigt. Weitere Details für das Verfahren, um zu zeigen, dass die vorliegenden Verbindungen die Kognition steigern, sind in der WO-A-9625948 nachzulesen.
Beispiel 1
3-(3-Trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Schritt 1: 7-Trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Eine Mischung aus 2-Amino-4-trifluormethylpyrimidin (hergestellt gemäß Zanatta et al. in J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(2), 509-513) (500 mg, 3,1 mmol) und Bromacetaldehyddiethylacetal (1,38 ml, 9,2 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Bromwasserstoffsäure (0,5 ml einer 48%igen wässrigen Lösung) behandelt und anschließend 12 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silica mit Dichlormethan (das 1% konz. Ammoniak enthielt) mit einem Methanolgradienten (1-5%) als Elutionsmittel ergab 7-Trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (500 mg, 87%) als einen cremefarbenen Feststoff: δ (400 MHz, CDCl₃) 7,22 (1H, d, J7), 7,74 (1H, d, J1), 8,03 (1H, d, J1), 8,67 (1H, d, J7).
Schritt 2: 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
7-Trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (20 g, 10,7 mmol) und Natriumacetat (1,1 mg, 13,4 mmol) wurden in Methanol (30 ml), das mit Kaliumbromid gesättigt worden war, gelöst, und diese Mischung wurde auf –10°C abgekühlt, bevor tropfenweise Brom (1,86 mg, 11,7 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Mischung durch Zugabe von 1M Natriumsulfitlösung (2 ml) gequencht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereint, dann mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1% konz. Ammoniak mit einem Methanolgradienten (1-2%) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (1,98 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ (400 MHz, CDCl₃) 7,35 (1H, d, J7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J7).
Schritt 3: 3-(3-Trifluormethyl)phenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Eine Mischung aus 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (300 mg, 1,12 mmol), 3-Trifluormethylbenzolboronsäure (429 mg, 2,24 mmol), 2N Na₂CO₃-Lösung (2,24 ml) und THF (4,5 ml) wurde mit einem N₂-Strom 5 Minuten entgast und dann mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 10 Mol-%) versetzt und die Reaktion 90 Minuten auf 70°C erwärmt. EtOAc (70 ml) wurde zugegeben und die Mischung getrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, sodass MgSO₄ damit trocken beschickt wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 40% Et₂O in Isohexanen gereinigt. Das resultierende Material wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 35% EtOAc in Isohexanen gereinigt, um das erwünschte Imidazopyrimidin (83 mg, 22%) zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,54 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,76-7,90 (2H, m), 8,04-8,15 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,30 (1H, d, J = 7,1 Hz). m/z (ES⁺) 332 (M+H⁺).
Beispiel 2
3-[3-Cyanophenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Schritt 1: 3-(5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitril
Eine Mischung aus 3-Iodbenzonitril (2,0 g, 8,7 mmol), Bis(neopentylglycolato)-diboran (2,17 g, 9,6 mmol), KOAc (2,6 g, 26,2 mmol) und Pd(dppf)Cl₂ (356 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (60 ml) wurde mit einem N₂-Strom 10 Minuten entgast und dann 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Diethylether (150 ml) versetzt. Diese Mischung wurde mit 4N NaOH (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten basischen Extrakte wurden mit konz. HCl neutralisiert und dann mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Filtrate wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), um den erwünschten Boronatester (1,82 mg, 97%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, s), 3,78 (4H, s), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,08 (1H, s).
Schritt 2: 3-[3-Cyanophenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Die Reaktion wurde wie in Schritt 3 von Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (300 mg, 1,1 mmol), des Boronatesters (487 mg, 2,2 mmol), 2N Na₂CO₃-Lösung (2,2 ml) und THF (4,5 ml) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 10 Mol-%) 90 Minuten bei 70°C durchgeführt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 40% Et₂O in Toluol und dann 55% EtOAc in Isohexanen gereinigt, um das erwünschte Imidazopyrimidin (40 mg, 12%) zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 7,0 Hz). m/z (ES⁺) 289 (M+H⁺).
Beispiel 3
7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Schritt 1: 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin
Zu einer gerührten Lösung von Natriumacetat-Trihydrat (22,62 g, 166,2 mmol) in Wasser (80 ml) wurde 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton (21,57 g, 79,9 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, bevor festes Aminoguanidin-Hydrogencarbonat (10,88 g, 79,9 mmol) zugegeben wurde. Die resultierende hellgelbe Lösung (pH 5) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4N wässriger NaOH-Lösung (40 ml, 160 mmol) versetzt, was zum Auftreten eines Niederschlages führte. Die Mischung (pH 10) wurde weitere 39 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 6,96 g einer Mischung aus zwei Isomeren in einem 28:72-Verhältnis zu ergeben. Diese wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, dann aus Ethanol umkristallisiert, um 3,53 g (27%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,00 (2H, br. s), 9,08 (1H, s).
Schritt 2: 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (2,30 ml, 14,8 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (0,73 ml) und Wasser (0,73 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann in Ethanol (25 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat bis pH 7 neutralisiert, dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin (1,08 g, 6,14 mmol) zugegeben und die Mischung 20 Stunden bei 60°C gerührt, dann 23 Stunden bei 80°C. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 35-50% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 0,259 g (22%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCL₃) δ 8,20 (1H, d, J0,8 Hz), 8,30 (1H, d, J0,9 Hz), 8,73 (1H, s).
Schritt 3: 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (3,2 g, 17 mmol), Palladiumacetat (185 mg, 5 Mol-%), Triphenylphosphin (672 mg, 15 Mol-%), Cäsiumcarbonat (8,2 g, 25 mmol) und 4-Brom-1-fluor-2-methoxybenzol (4,1 g, 20 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan (100 ml) unter einer inerten Atmosphäre wurde 20 Stunden auf 90°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, durch Hyflo filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wieder in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation aus Ethylacetat, das Waschen mit Ethanol und das Trocknen ergaben 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin als einen farbigen Feststoff (3,5 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,01 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J11,0 und 8,6), 7,61-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J2,2 und 8,0), 8,57 (1H, s), 8,81 (1H, s).
Beispiel 4
7-{[3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxyl-4-fluorphenyl}-3-trifluormethulimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Schritt 1: Zwischenprodukt 1: (1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol
Natriumborhydrid (0,75 g, 19,3 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd (2,40 g, 19,3 mmol; Zh. Org. Khim. (1973), 9(4), 815-817) in trockenem Methanol (30 ml) bei 0°C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Nach 1 Stunde ließ man die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde sie zwischen Diethylether und Wasser aufgetrennt. Die wässrigen Waschlösungen wurden im Vakuum eingeengt und mit Dichlormethan extrahiert. Diese Extrakte wurden mit einem Minimum an gesättigter Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, um (1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol als einen Feststoff (1,2 g) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,30 (1H, s), 2,28 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,41 (1H, s). m/z (ES⁺) 127 (M+H⁺).
Schritt 2: 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol
Bortribromid (4,5 ml, 47 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (2,5 g, 8 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei –78°C zugegeben. Das Kühlbad wurde nach 30 Minuten entfernt, und man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mittels Methanol bei 0°C gequencht, dann in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet, um 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol (Zwischenprodukt 1) als einen orangenfarbenen Feststoff (1,8 g) zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,38 (1H, dd, J8,6 und 11,0), 7,60-7,63 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J2,2 und 8,4), 8,83 (1H, s), 9,32 (1H, s), 10,27 (1H, s). m/z (ES⁺) 299 (M+H⁺).
Schritt 3: 7-{[3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxy]-4-fluorphenyl}-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diisopropylazodicarboxylat (0,85 ml, 3,99 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin-7-yl)phenol (1,0 g, 3,35 mmol), Triphenylphosphin (1,05 g, 3,97 mmol) und (1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol (0,50 g, 3,97 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde die Mischung auf Silica adsorbiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie mit einem Ethylacetat-Isohexan-Gradienten (20-100%) und das Verreiben mit 50% Diethylether-Isohexan ergaben 7-{[3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxy]-4-fluorphenyl}-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin als einen orangenfarbenen Feststoff (0,68 g). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,28 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,11 (s), 7,45 (1H, dd, J8,6 und 11,3), 7,48 (1H, s), 7,85-7,88 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J2,2 und 8,0), 8,97 (1H, s), 9,36 (1H, s). m/z (ES⁺) 407 (M+H⁺).
Herstellungsbeispiel 5
Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Eine Mischung aus Methyl-3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (WO 0138326) (250 mg, 0,98 mmol), 3-Trifluormethylbenzolboronsäure (280 mg, 1,47 mmol), 2M Na₂CO₃-Lösung (1,5 ml) und THF (5 ml) wurde 5 Minuten mit einem N₂-Strom entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (57 mg, 10 Mol-%) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Mischung zwischen CH₂Cl₂ (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt und die organischen Bestandteile mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 80% EtOAc in Isohexanen gereinigt, um das erwünschte Imidazopyridin (195 mg, 62%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 3,31 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J2,0, 7,2 Hz), 7,80-7,87 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,19-8,21 (1H, m), 8,75 (1H, d, J7,2 Hz). m/z (ES⁺) 321 (MH⁺).
[Beispiel 6 gestrichen]
Beispiel 7
N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)amin
Schritt 1: 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylamin
Eine Mischung aus 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzol (10 g, 0,045 mol), Kaliumacetat (13,3 g, 0,135 mol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (10,6 g, 0,047 mol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde mit N₂ entgast. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), Komplex mit DCM (1:1), (0,92 g, 1,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen DCM und Wasser aufgetrennt, dann filtriert, um einen nichtgelösten schwarzen Feststoff zu entfernen. Die DCM-Schicht wurde zurückbehalten, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft, um 2-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan als ein braunes Öl (17 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, s), 3,78 (4H, s), 7,21-7,26 (1H, m), 7,99-8,05 (1H, m), 7,44-8,47 (1H, m).
Eine Mischung aus 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (10g, 0,037 mol), dem obigen Boronatester (13,5 g, 0,061 mol) und 2N Na₂CO₃ (61 ml, 0,12 mol) in THF (300 ml) wurde mit N₂ entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,14 g, 1,85 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen DCM und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden zweimal mit 4N NaOH, dann zweimal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um den rohen Rückstand zu ergeben, der auf Silica mit DCM als Elutionsmittel gereinigt wurde. 7-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin wurde nach dem Verreiben mit Ether, der Filtration und dem Trocknen als ein orangenfarbener Feststoff (7,2 g) isoliert. Eine zweite Ausbeute (0,8 g, kombinierte Ausbeute 65%) wurde durch Verreiben der eingedampften Stammlösungen isoliert. MS (ES⁺) 328 (M+1).
Eine Mischung aus der obigen Nitroverbindung (1,25 g, 3,8 mmol), Zinn(II)chlorid (3,0 g, 15,8 mmol) in EtOH (100 ml) wurde 60 Stunden bei 25°C gerührt. Wässriges NH₃ (33%) (50 ml) wurde zugegeben, 5 Minuten gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert. Dieser Vorgang wurde 3 Mal wiederholt, MgSO₄ wurde zugegeben und die Mischung zur Trockene eingedampft und auf eine Silicasäule geladen. Die Säule wurde mit 10% EtOAc/Isohexan, dann mit 20% EtOAc/Isohexan, eluiert. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff (300 mg, 27%) isoliert. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 5,42 (2H, s), 7,20 (2H, dd, J8,5 & 11,4 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 2,2, 4,4 & 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J2,2 & 8,7 Hz), 8,73 (1H, s), 9,28 (1H, s). MS (ES⁺) 298 (M+1).
Schritt 2: N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)amin
Eine Lösung des obigen Anilins (150 mg, 0,51 mmol) und 3-Pyridincarboxaldehyd (54 mg, 0,51 mmol) in AcOH (10 ml) wurde 7 Stunden bei 25°C gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (130 mg, 0,61 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand zwischen DCM und Wasser aufgetrennt und anschließend mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ neutralisiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um den rohen Rückstand zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie mit 10% Diethylether/DCM, dann 1% MeOH/DCM, gereinigt wurde, um einen orangenfarbenen Feststoff zu ergeben (102 mg, 52%). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 4,47 (2H, d, J6,2 Hz), 6,62-6,70 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 & 11,7 Hz), 7,34-7,43 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J2,0 & 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J7,8 Hz), 8,45 (1H, br. s), 8,70 (1H, br. s), 8,79 (1H, s), 9,21 (1H, s). MS (ES⁺) 389 (M+1).
Beispiel 8
N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-N-[2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]amin
Die Titelverbindung wurde als ein roter Feststoff (50 mg, 46%) durch Anwendung des in Beispiel 7, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd anstelle von 3-Pyridincarboxaldehyd verwendet wurde. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,18 (2H, d, J5,7 Hz), 5,92-5,97 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J8,4 & 11,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J2,1, 4,4 & 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, 2,1 & 8,5 Hz), 8,85 (1H, s), 9,29 (1H, s). MS (ES⁺) 406 (M+1).
Beispiel 9
7-[4-Fluor-3-(1-methyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-ylmethoxy)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Lösung von 1-Methyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (2,52 g, 11,3 mmol) in THF (40 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,0M LiAlH₄ in Diethylether (45 ml, 45 mmol) gegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion 5 Stunden auf 50°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde vorsichtig durch Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht. 2N HCl (100 ml) und DCM (100 ml) wurden zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Silica mit 5% MeOH/DCM gereinigt, um (1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol als ein hellgelbes Öl zu ergeben (1,46 g, 72%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,93 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,46 (1H, s).
Der obige Alkohol wurde mit 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol durch das in Beispiel 4, Schritt 3, beschriebene Verfahren umgesetzt, wobei Diethylazodicarboxylat anstelle von Diisopropylazodicarboxylat verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein orangenfarbener Feststoff isoliert (65 mg, 70%). ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,46 (1H, dd, J8,6 & 11,2 Hz), 7,90 (1H, ddd, J2,0, 4,2 & 8,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J2 & 8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,36 (1H, s). MS (ES⁺) 461 (M+1).
Beispiel 10
3-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Schritt 1: 3-(3-Bromphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
Eine Mischung aus 3-Bromphenol (2,0 g, 11,6 mmol), 3-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid (WO 9850385) (1,94 g, 11,6 mmol) und K₂CO₃ (4,79 g, 34,7 mmol) in DMF (20 ml) wurde unter N₂ über Nacht bei 25°C gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 100% EtOAc gereinigt, um den Ether zu ergeben (1,31 g, 42%). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,04 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,18-7,06 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,12 (2H, s), 3,93 (3H, s).
Schritt 2: 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenoxymethyl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
Die Reaktion wurde gemäß Beispiel 2, Schritt 1, unter Verwendung von 3-(3-Bromphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (1,31 g, 4,9 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboran (1,16 g, 5,2 mmol), KOAc (1,44 g, 14,7 mmol) und Pd(dppf)Cl₂ (200 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (70 ml) durchgeführt, um den erwünschten Boronatester (1,22 g, 83%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,04 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,16 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,77 (4H, s), 1,03 (6H, s). m/z (ES⁺) 302 (M+H⁺).
Schritt 3: 3-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1‚2-a]pyrimidin
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (300 mg, 1,1 mmol), des obigen Boronatesters (679 mg, 2,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 10 Mol-%) in 2M Na₂CO₃-Lösung (2,2 ml) und THF (4,5 ml) 3 Stunden bei 65°C durchgeführt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 70-100% EtOAc/Isohexan, das 1% MeOH und 1% Et₃N enthielt, gereinigt, um das erwünschte Imidazopyrimidin zu ergeben (252 mg, 60%). ¹H-NMR (360 MHz, d₅-DMSO) δ 9,38 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,58-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz), 5,18 (2H, s), 3,88 (3H, s). m/z (ES⁺) 375 (M+H⁺).
Beispiel 11
3-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Schritt 1: 2-(2-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan und 2-Fluor-3-trifluormethylphenylboronsäure
Die Reaktion wurde gemäß Beispiel 2, Schritt 1, durchgeführt, wobei 1-Brom-2-fluor-3-trifluormethylbenzol (1,5 g, 6,2 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboran (1,46 g, 6,5 mmol), KOAc (1,21 g, 12,3 mmol) und Pd(dppf)Cl₂ (252 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (50 ml) verwendet wurden, um eine Mischung aus der Boronsäure und dem Boronatester zu erhalten (1:2, 498 mg, ca. 32%). Boronsäure: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,07-8,02 (1H, m), 7,75-7,69 (1H, m), 7,33-7,28 (1H, m). Boronatester: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,93-7,86 (1H, m), 7,67-7,61 (1H, m), 7,22-7,17 (1H, m), 3,80 (4H, s), 1,05 (6H, s).
Schritt 2: 3-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (240 mg, 0,9 mmol), der Mischung aus dem Boronat und der Boronsäure (498 mg, ca. 1,98 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (104 mg, 10 Mol-%) in 2M Na₂CO₃-Lösung (1,8 ml) und THF (3,6 ml) 3 Stunden bei 65°C durchgeführt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 35% EtOAc/Isohexan gereinigt, um das erwünschte Imidazopyrimidin (232 mg, 74%) zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9,15 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,33 (1H, s), 8,09 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,97 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,68-7,58 (2H, m). m/z (ES⁺) 350 (M+H⁺).
Beispiel 12
3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin (300 mg, 1,1 mmol), 3-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (465 mg, 2,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 10 Mol-%) in 2M Na₂CO₃-Lösung (2,3 ml) und THF (4,5 ml) 90 Minuten bei 70°C durchgeführt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von 30% EtOAc/Isohexan und dann 30% Et₂O/Toluol gereinigt, um das erwünschte Imidazopyrimidin zu ergeben (160 mg, 42%). ¹H-NMR (360 MHz, d₅-DMSO) δ 9,30 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,35 (1H, s), 7,84-7,80 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz). m/z (ES⁺) 348 (M+H⁺).
Beispiel 13
N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amin
Die Titelverbindung wurde mittels des in Beispiel 7, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]-triazin-7-yl)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)amin als das Amin und Paraformaldehyd anstelle von 3-Pyridincarboxaldehyd als ein orangenfarbener Feststoff (18 mg, 94%) erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,85 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,34-7,43 (2H, m), 7,70-7,80 (3H, m), 8,46 (1H, dd, J = 4,7 und 1,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,88 (1H, s), 9,30 (1H, s). MS (ES⁺) 403 (M+1).
Beispiel 14
7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-ylethoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)-phenol (60 mg, 0,2 mmol), PPh₃ auf Polymerträger (133 mg bei 3 mmol/g, 0,4 mmol) und 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin (49 mg, 0,4 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (69 mg, 0,4 mmol) behandelt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das PPh₃ auf Polymerträger zu entfernen, und das Filtrat eingedampft, um den rohen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer Menge von 20 mg/ml in DMSO gelöst, und eine Portion (2 ml) der rohen Lösung wurde durch massengesteuerte präparative HPLC gereinigt. Die Titelverbindung wurde isoliert (18 mg). ¹H-NMR 400 MHz, d₆-DMSO) δ 3,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,53 (1H, dt, J = 7,8 und 1,9 Hz), 7,84 (1H, ddd, J = 8,4, 4,3 und 2,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,4 und 2,4 Hz), 8,51-8,54 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,95 (1H, s), 9,35 (1H, s). MS (ES⁺) 404 (M+1).
Beispiel 15
2-Fluor-5-[3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]benzaldehyd
Die Titelverbindung wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 3, Schritt 3, unter Verwendung von 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd anstelle von 4-Brom-1-fluor-2-methoxybenzol als ein gelber Feststoff (880 mg, 54%) erhalten. ¹H-NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 7,69 (1H, dd, J = 10,2 und 8,6 Hz), 8,54 (1H, ddd, J = 8,6, 4,9 und 2,4 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 6,6 und 2,4 Hz), 8,99 (1H, s), 9,42 (1H, s), 10,3 (1H, s). MS (ES⁺) 311 (M+1).
Beispiel 16
3-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
3-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin wurde mittels des in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 3-Bromimidazo[1,2-a]-pyrimidin (WO 01/90108) (0,2 g, 1,0 mmol) und 3-(Trifluormethyl)benzolboronsäure (0,25 g, 1,3 mmol) als ein farbloser Feststoff erhalten (100 mg, 38%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,96 (1H, m), 7,66-7,76 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,60-8,64 (2H, m). m/z (ES⁺) 264 (M+H⁺).
Beispiel 17
7-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylmethoxy)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol (75 mg, 0,25 mmol) und 2-(Chlormethyl)benzimidazol-Hydrochlorid (52 mg, 30 mmol) wurden durch Anwendung des in Beispiel 10, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens gekuppelt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (23 mg, 21%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,57 (2H, s), 7,28-7,35 (3H, m), 7,52-7,80 (3H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,0 und 2,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,52 (1H, s). m/z (ES⁺) 429 (M+H⁺).
Beispiel 18
7-Chlor-3-(3-trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin
Eine Mischung aus 3-Brom-7-chlorimidazo[1,2-a]pyridin (WO 01/38326), 3-Trifluormethyl)benzolboronsäure, 2M Na₂CO₃-Lösung und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in THF wurde wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt, um das erwünschte Imidazopyridin (312 mg, 62%) zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,42 (1H, dd, J = 7,4 und 2,3 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,3 und 0,8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J = 7,4 und 0,8 Hz). m/z (ES⁺) 297 (MH⁺).
[Beispiele 19 bis 21 gestrichen]
Beispiel 22
7-(3-Chlorphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1, Schritt 3, hergestellt, wobei 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (3 g, 11,2 mmol), 3-Chlorbenzolboronsäure (3,51 g, 22,5 mmol), 2N Na₂CO₃-Lösung (22,5 ml), DME (40 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (650 mg, 0,6 mmol) verwendet wurden, um die Titelverbindung zu ergeben (1,11 g, 33%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,45-7,52 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,16 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,88 (1H, s); m/z (ES⁺) 299, 301, Verhältnis 3:1 (M+H⁺).
Beispiel 23
3-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylsulfanulphenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 3, hergestellt, wobei 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,15 g, 0,56 mmol), 5,5-Dimethyl-2-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)-[1,3,2]dioxaborinan (0,24 g, 0,84 mmol), 2N-Na₂CO₄-Lösung (0,84 ml), DME (2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (32 mg, 0,03 mmol) verwendet wurden, um die Titelverbindung zu ergeben (87 mg, 43%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,64 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,86 (1H, s); m/z (ES⁺) 365 (M+H⁺).
Beispiel 24
7-[3(1H-Benzimidazol-2-ylmethoxy)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Die Reaktion wurde gemäß Beispiel 1, Schritt 3, durchgeführt, wobei 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,1 g, 0,36 mmol), 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenoxymethyl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (0,14, 0,45 mmol), 2N Na₂CO₃-Lösung (0,45 ml), DME (2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (22 mg, 0,02 mmol) verwendet wurden, um die Titelverbindung zu ergeben (83 mg, 59%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3,95 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,16-7,19 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85-7,86 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,79 (1H, s); m/z (ES⁺) 376 (M+H⁺).
Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren, analog zu den in den obigen Beispielen offenbarten Verfahren, hergestellt werden.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei: X N bedeutet und Y N oder CH bedeutet, R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b bedeutet, R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, V und W unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, OH und Alkoxy, Z H, Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, R², OR³, SR³, (CH₂)_pN(R³)₂, O(CH₂)_pN(R³)₂, SO₂R², SO₂N(R³)₂, COR⁴, CO₂R³, CON(R³)₂, NHCOR⁴, NR'(CH₂)_n-Heteroaryl oder O(CH₂)_n-Heteroaryl bedeutet, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch ein, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Benzyl, (CH₂)_pN(R³)₂, Halogen und CF₃, R' C_1-6-Alkyl ist, n 1 oder 2 ist und p 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste V, W und Z anders als H ist, R² C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6 Alkinyl bedeutet, wobei jedes davon einen Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, CF₂H, SCF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di(C_1-4alkyl)amino, R³ H oder R² bedeutet, oder zwei R³-Gruppen, die an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring vervollständigen können, und R⁴ R³ oder Heteroaryl bedeutet, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei X und Y CH sind.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei X und Y N sind.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei X N ist und Y CH ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist: 3-(3-Trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin, 3-[3-Cyanophenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin, 7-{3-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxy]-4-fluorphenyl}-3-trifluormethylimidazo-[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(1-methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-ylmethoxy)phenyl]-3-trifluormethyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 3-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyrimidin, 3-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin, 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist: 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amin, 7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-ylethoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 2-Fluor-5-{3-(trifluormethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]benzaldehyd, 3-(3-Trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin, 7-[3(1H-Benzimidazol-2-ylmethoxy)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]- triazin, 7-(3-Chlorphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 3-Trifluormethyl-7-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung, ausgewählt aus: N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(3-pyridinyl-methyl)amin, N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-N-[2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]amin, N-[3-(7-Trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)phenyl)]-N-(1-methyl[1,2,4]triazol-5-ylmethyl)amin, N-[3-(7-Trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)phenyl]-N-(2-methyl[1,2,4]triazol-5-ylmethyl)amin, N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl)]-N-(1-methyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl)amin, N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(isoxazol-5-ylmethyl)amin und N-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]-N-(oxazol-5-ylmethyl)amin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definiert zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder Tierkörpers durch Therapie.
Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Kognitionssteigerung.
Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung.