ES2284941T3 - Imidazopiridinas, pirimidinas y triazinas para ponteciar la cognicion como ligandos de subclase alfa 5 del receptor de gaba-a. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: X representa N e Y representa N o CH; R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb; Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; V y W se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-6, OH y alcoxilo C1-6; Z representa H, halógeno, CN, NO2, CFa, OCF3, CF2H, SCF3, R2, OR3, SR3, (CH2)pN(R3)2, O(CH2)pN(R3)2, SO2R2, SO2N(R3)2, COR4, CO2R3, CON(R3)2, NHCOR4, NR''(CH2)nheteroarilo o O(CH2)nheteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos escogidos de alquilo C1-6, bencilo, (CH2)pN(R3)2, halógeno y CF3, R'' es alquilo C1-6, n es 1 ó 2 y p es 0, 1 ó 2; con la condición de que al menos uno de V, W y Z sea distinto de H; R2 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil(C3-6)alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente seleccionado de halógeno, CN, NO2 CF3, OCF3, CF2H, SCF3, OH, alcoxilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, o di(alquil C1-4)amino; R3 representa H o R2; o dos grupos R3 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden completar un anillo heterocíclico no aromático de 5-7 miembros; y R4 representa R3 o heteroarilo; en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Imidazopiridinas, pirimidinas y triazinas para potenciar la cognición como ligandos de subclase \alpha5 del receptor de GABA_{A}.

La presente invención se refiere a un tipo de derivados de imidazol condensados sustituidos y a su uso en el tratamiento. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina e imidazo[1,2-a]piridina sustituidos que son ligandos para los receptores de GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha5 y por tanto son útiles en el tratamiento en el que se necesita una potenciación de la cognición.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) los receptores de GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando; y (2) los receptores de GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de receptores unidos a proteínas G. Desde que se clonaron los primeros ADNc que codifican las subunidades individuales de los receptores de GABA_{A}, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido hasta incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes de los receptores de GABA_{A} representa un gran paso adelante en nuestro entendimiento de este canal iónico activado por ligando, la percepción de la extensión de la diversidad de subclases aún está en una fase temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo para formar un receptor de GABA_{A} totalmente funcional expresado mediante transfección transitoria de ADNc a células. Tal como se indicó anteriormente, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero sólo están presentes en un menor grado en las poblaciones de receptores de GABA_{A}.

Los estudios del tamaño del receptor y visualización mediante microscopía electrónica concluyen que, como otros miembros de la familia de canales iónicos activados por ligando, el receptor de GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10,000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Es más, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las subunidades alrededor del canal iónico no tuviera restricciones (es decir, podría haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto por cinco subunidades
distintas).

Los conjuntos de subclases de receptores que existen incluyen \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha2\beta\gamma1, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2, \alpha6\beta\delta y \alpha4\beta\delta. Los conjuntos de subclases que contienen una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y suponen más del 40% de los receptores de GABA_{A} en la rata. Los conjuntos de subclases que contienen las subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente suponen aproximadamente el 25% y el 17% de receptores de GABA_{A} en la rata. Los conjuntos de subclases que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y la corteza y se piensa que representan aproximadamente el 4% de los receptores en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores de GABA_{A} conocidos es la presencia de varios sitos moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepina (BZ). El sitio de unión a BZ es el más examinado de los sitios moduladores de los receptores de GABA_{A}, y es el sitio mediante el cual ejercen su efecto los fármacos ansiolíticos tales como el diazepam y el temazepam. Antes de la clonación de la familia de genes de los receptores de GABA_{A}, el sitio de unión a benzodiazepina se subdividía históricamente en dos subclases, BZ1 y BZ2, basándose en los estudios de unión a radioligandos. Se ha demostrado que la subclase BZ1 es farmacológicamente equivalente a un receptor de GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con \beta2 y \gamma2. Esta es la subclase de receptor de GABA_{A} más abundante, representando casi la mitad de todos los receptores de GABA_{A} en el cerebro.

Varias enfermedades que causan demencia tales como la enfermedad de Alzheimer se caracterizan por un deterioro progresivo en la cognición del paciente. Sería claramente deseable potenciar la cognición en los sujetos que desean tal tratamiento, por ejemplo, para sujetos que padecen una enfermedad que causa demencia.

McNamara y Skelton en Psychobiology, 21:101-108, han notificado que el agonista inverso del receptor de benzodiazepinas \beta-CCM potencia el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el \beta-CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepinas convencionales son proconvulsivos, lo que deja claro que no pueden usarse como agentes potenciadores de la cognición en seres humanos.

Sin embargo, ahora se ha descubierto que es posible obtener medicamentos que tienen efectos potenciadores de la cognición que pueden emplearse con menor riesgo de los efectos proconvulsivos descritos anteriormente con los agonistas inversos parciales o completos del receptor de benzodiazepinas.

Ahora se ha descubierto que el uso de un agonista inverso parcial o completo de un receptor \alpha5 que está relativamente libre de actividad en los sitios de unión al receptor \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 puede usarse para proporcionar un medicamento que es útil para potenciar la cognición pero en el que la actividad proconvulsiva se reduce o elimina. También pueden usarse los agonistas inversos en \alpha5 que no están libres de actividad en \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 pero que son funcionalmente selectivos para \alpha5. Se prefieren los agonistas inversos que son selectivos para \alpha5 y están además relativamente libres de actividad en los sitios de unión al receptor \alpha1, \alpha2 y \alpha3.

La publicación de patente internacional número WO01/038326 describe que algunas 3-fenilimidazo[1,2-a]piridinas son ligandos de los receptores de GABA_{A}, pero no describe ni sugiere compuestos según la presente invención.

Según la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

1

en la que:

X representa N e Y representa N o CH;

\quad

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};

R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

V y W se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, OH y alcoxilo C_{1-6};

\quad

Z representa H, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, R^{2}, OR^{3}, SR^{3}, (CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, O(CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, SO_{2}R^{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, COR^{4}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, NHCOR^{4}, NR'(CH_{2})_{n}heteroarilo o O(CH_{2})_{n}heteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos escogidos de alquilo C_{1-6}, bencilo, (CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, halógeno y CF_{3},

R' es alquilo C_{1-6}, n es 1 ó 2 y p es 0, 1 ó 2;

con la condición de que al menos uno de V, W y Z sea distinto de H;

\quad

R^{2} representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-8}, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente seleccionado de halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, OH, alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, o di(alquil C_{1-4})amino;

\quad

R^{3} representa H o R^{2}; o dos grupos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden completar un anillo heterocíclico no aromático de 5-7 miembros; y

R^{4} representa R^{3} o heteroarilo.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano. Preferiblemente el tratamiento es para un estado asociado a receptores de GABA_{A} que comprenden la subunidad \alpha5 y/o para la potenciación de la cognición. Preferiblemente el estado es un déficit neurológico con un trastorno cognitivo asociado tal como enfermedades que causan demencia tales como la enfermedad de Alzheimer. Otros estados que pueden tratarse incluyen déficit cognitivos debidos a lesión por traumatismo, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, déficit de memoria relacionado con la edad, trastorno de déficit de atención y similar.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la potenciación de la cognición, preferiblemente en un ser humano que padece una enfermedad que causa demencia tal como la enfermedad de Alzheimer.

También se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece un déficit cognitivo tal como el resultante de una enfermedad que causa demencia tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a ese sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la presente invención.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que Z sea distinto de halógeno, OH, OCH_{3} o NH_{2}.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una disolución del compuesto según la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del mismo pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas por ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales cuaternarias de amonio.

El término "hidrocarburo" tal como se usa en el presente documento incluye grupos de cadena lineal, ramificados y cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono, y convenientemente hasta 12 átomos de carbono. Los grupos hidrocarburo adecuados incluyen alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}), indanilo, arilo y arilalquilo (C_{1-6}).

La expresión "un grupo heterocíclico" tal como se usa en el presente documento incluye grupos cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo preferiblemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y convenientemente hasta 12 átomos de carbono, y está preferiblemente unido mediante carbono. Los ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}), heteroarilo y heteroarilalquilo (C_{1-6}).

Grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxilo C_{1-6}", "alquilamino C_{1-6}" y "alquilsulfonilo C_{1-6}" deben interpretarse en consecuencia.

Los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que contienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Los grupos alquinilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que contienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo.

Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo particulares son ciclopropilo y ciclohexilo.

Los ejemplos típicos de grupos cicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}) incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Los grupos indanilo particulares incluyen indan-1-ilo e indan-2-ilo.

Los grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Los grupos arilalquilo (C_{1-6}) particulares incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tio-morfolinilo.

Un grupo heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}) típico es morfolinilmetilo.

Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión "heteroarilalquilo (C_{1-6})" tal como se usa en el presente documento incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo e isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden a su vez estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ariloxilo, ceto, alquilendioxilo C_{1-3}, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil(C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), alquilcarboniloxilo C_{1-6}, arilcarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}.

El término "halógeno" tal como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor o cloro.

Cuando los compuestos según la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención tienen dos o más centros asimétricos pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que tales isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción, se engloban dentro del alcance de la presente invención.

Normalmente, R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, -OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b}. Adecuadamente, el R^{1} representa hidrocarburo, un grupo heterocíclico, ciano, halógeno, trifluorometilo, -OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b}.

Los valores típicos de R^{a} incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-6}. Adecuadamente, R^{a} representa hidrógeno o metilo.

Los valores típicos de R^{b} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} y dialquil(C_{1-6})aminoalquilo (C_{1-6}). Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Los valores particulares de R^{b} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno o dimetilaminoetilo.

Los valores representativos de R^{1} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), dialcoxi(C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, alquilheteroarilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{a}R^{b} y -CR^{a}=NOR^{b}, en los que R^{a} y R^{b} son tal como se definieron anteriormente.

Los valores ilustrativos de R^{1} incluyen alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, heteroarilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, -CO_{2}H, -CONR^{a}R^{b} y -CR^{a}=NOR^{b}, en los que R^{a} y R^{b} son tal como se definieron anteriormente.

Los valores detallados de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinilmetilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, metilisoxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo, -CO_{2}H, carbamoilo y -CR^{aa}=NOR^{bb}, en los que R^{aa} representa hidrógeno o metilo, y R^{bb} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.

Los valores seleccionados de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, dimetoximetilo, dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinilmetilo, metilisoxazolilo, ciano, cloro, trifluorometilo, metoxilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoilo, -CO_{2}H y -CR^{aa}=NOR^{bb}, en los que R^{aa} y R^{bb} son tal como se definieron anteriormente.

Los valores específicos de R^{1} incluyen ciano, cloro, trifluorometilo, formilo, -CO_{2}H, metoxicarbonilo, carbamoilo,-CH=NOH y 5-metilisoxazol-3-ilo.

En una realización favorita, R^{1} representa trifluorometilo.

En una realización particular, V, Z y W ocupan las posiciones 2, 3 y 4 respectivamente del anillo fenilo.

Normalmente, V y W representan independientemente H, halógeno (especialmente Cl o F) o alquilo C_{1-6} (tales como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, especialmente metilo). En una realización particular, V representa H, Cl o F y W representa H, Cl, F o metilo, y normalmente al menos uno de V y W representa H.

En una realización Z representa H, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, R^{2}, OR^{3}, SR^{3}, N(R^{3})_{2}, SO_{2}R^{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, COR^{4}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, NHCOR^{4}, NH(CH_{2})_{n}heteroarilo o O(CH_{2})_{n}heteroarilo en los que n es 1 ó 2.

Z representa H, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, R^{2}, OR^{3}, SR^{3}, N(R^{3})_{2}, SO_{2}R^{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, COR^{4}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, NHCOR^{4}, NH(CH_{2})_{n}heteroarilo o O(CH_{2})_{n}heteroarilo en los que n es 1 ó 2, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se definieron anteriormente.

Al menos uno de V, Z y W es distinto de H.

R^{2} representa preferiblemente alquilo C_{1-6}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo, opcionalmente sustituido tal como se definió previamente. Los sustituyentes típicos incluyen halógeno, hidroxilo y metoxilo. Preferiblemente, los grupos alquilo representados por R^{2} están sin sustituir o sustituidos con metoxilo.

R^{3} representa H o R^{2}, o dos grupos R^{3} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden completar un heterociclo no aromático de 5-7 miembros. Los ejemplos de tales grupos N(R^{3})_{2} incluyen pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo.

R^{4} representa R^{3} o heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo representados por R^{4} incluyen piridilo, especialmente 3-piridilo.

Cuando Z representa -NH(CH_{2})_{n}heteroarilo o -O(CH_{2})_{n}heteroarilo, n es preferiblemente 1. Y el resto heteroarilo es preferiblemente piridilo, especialmente 3-piridilo, o es un anillo de 5 miembros tal como pirazol, imidazol, triazol y derivados sustituidos de los mismos. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo (especialmente metilo) y trifluorometilo.

Por tanto, los ejemplos de grupos representados por Z incluyen H, halógeno (especialmente Br, Cl y F), CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, amino, t-butilamino, dimetilamino, morfolin-4-ilo, metilo, metoximetilo, isopropilo, metoxilo, metiltio, acetamido, N,N-dimetilcarbamoilo, metansulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, 3-piridilcarbonilo, (3-piridilmetil)amino, (1,5-dimetilpirazol-4-ilmetil)amino, (1-metil-5-trifluorometilpirazol-4-ilmetil)amino, (2-metil-[1,2,4]triazol-3-il)metoxilo, (1-metil-[1,2,4]triazol-3-il)metoxilo y (1,5-dimetilpirazol-4-il)metoxilo. Los ejemplos específicos adicionales de Z incluyen CHO, morfolin-4-ilmetilo, N-t-butilaminometilo, acetilo, N,N-dimetilaminometilo, pirid-2-ilmetoxilo, pirid-3-ilmetoxilo, 1-metil-[1,2,3,]triazol-4-ilmetoxilo, pirid-4-ilmetoxilo, 5-t-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxilo, 1-metil-[1,2,4]triazol-5-ilmetilamino, 2-metil-[1,2,4]triazol-5-ilmetilamino, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetoxilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetoxilo, morfolin-4-iletoxilo, OCH_{2}CN, 2-metiltiazol-4-ilmetoxilo, 1-etil-[1,2,4]triazol-5-ilmetoxilo, 1-isopropil-[1,2,4]triazol-5-ilmetoxilo, 1-metil-5-cloro-3-trifluorometilpirazol-4-il-metoxilo, 1,5-dimetilpirazol-3-ilmetoxilo, 1,3,dimetilpirazol-5-ilmetoxilo, 1-metil-5-cloropirazol-4-ilmetoxilo, etoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1-metilimidazol-2-ilmetoxilo, 1-metiltetrazol-5-ilmetoxilo, pirazin-2-ilmetoxilo, pirid-4-il-metoxilo, pirimidin-6-ilmetoxilo, 2-clorotien-5-ilmetoxilo, isopropoxilo, 1-bencilimidazol-2-ilmetoxilo, fur-2-ilmetoxilo, fur-3-ilmetoxilo, tien-3-ilmetoxilo, isoxazol-3-ilmetoxilo, isoxazol-5-ilmetoxilo, isoxazol-4-ilmetoxilo, pirimidin-5-ilmetoxilo, oxazol-5-ilmetoxilo, 1-dimetilaminoetil-[1,2,4]triazin-5-ilmetoxilo, 1-metilimidazol-5-ilmetoxilo, 1-metilpirazol-3-ilmetoxilo, 1-metilpirazol-5-ilmetoxilo, 3-metilisotiazol-5-ilmetoxilo, tien-2-ilmetoxilo, 1-metil-[1,2,3]triazol-4-ilmetilamino, tiazol-4-ilmetoxilo, N-metil-N-1-metil-[1,2,3]triazol-4-ilmetilamino, isoxazol-5-ilmetilamino, pirid-3-iletoxilo, pirid-4-iletoxilo, 4-metiltiazol-5-iletoxilo, OCH_{2}CF_{2}H, OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}
N(CH_{3})_{2}, 3-trifluorometilpirid-6-ilmetoxilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetoxilo, 4-metiltiazol-5-ilmetoxilo, 1-metilpirazol-4-ilmetoxilo, oxazol-5-ilmetilamino, CH_{2}OH, pirid-3-ilmetilamino, bencimidazol-2-ilmetoxilo, 4-trifluorometilpirid-6-ilmetoxilo y 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxilo.

p es preferiblemente 0 ó 1. p puede ser 0, p puede ser 1.

Una subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula IIA:

2

en la que R^{1}, V, W y Z tienen los mismos significados que anteriormente.

En una realización de esta subclase, R^{1} es trifluorometilo, V es H, Cl o F, y W es H, Cl, F o metilo, y al menos uno de V y W es H.

Dentro de esta subclase, los ejemplos preferidos de grupos representados por Z incluyen H, Br, Cl, F, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, amino, t-butilamino, dimetilamino, morfolin-4-ilo, metilo, metoximetilo, isopropilo, metoxilo, metiltio, acetamido, N,N-dimetilcarbamoilo, metansulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, 3-piridoilo, (2-metil-[1,2,4]triazol-3-il)metoxilo y (1-metil-[1,2,4]triazol-3-il)metoxilo.

Z puede tener cualquiera de los valores en las imidazopirimidinas descritas en el presente documento. Lo mismo para R^{1}.

Una segunda subclase de los compuestos de fórmula I se define mediante la fórmula IIB:

3

en la que R^{1}, V, W y Z tienen el mismo significado que anteriormente.

En una realización particular de esta subclase, R^{1} es trifluorometilo y uno de V y W es H mientras que el otro es H, Cl o F.

Dentro de esta subclase, los ejemplos preferidos de grupos representados por Z incluyen grupos heteroarilmetoxilo, tales como (1,5-dimetilpirazol-4-il)metoxilo, y grupos (heteroarilmetil)amino, tales como (3-piridilmetil)amino, (1,5-dimetilpirazol-4-ilmetil)amino y (1-metil-5-trifluorometilpirazol-4-ilmetil)amino.

Z puede tener cualquiera de los valores en las imidazotriazinas individuales descritas en el presente documento. Lo mismo para R^{1}.

Los ejemplos de compuestos específicos según la invención incluyen:

3-(3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[3-cianofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

7-{3-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-4-fluorofenil}-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(3-piridinilmetil)amina;

N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina;

7-[4-fluoro-3-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

3-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-(3-trifluorometoxifenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Los ejemplos adicionales incluyen:

7-(4-fluoro-3-metoxifenil-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metil-N-(3-piridinilmetil)amina;

7-[4-fluoro-3-(piridin-2-iletoxi)fenil]-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

2-fluoro-5-[3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]benzaldehído;

3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;

7-[3(1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b] [1,2,4]triazina;

7-(3-clorofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

3-trifluorometil-7-(3-trifluorometilsulfanilfenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

7-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos según la presente invención tienen una buena afinidad de unión (Ki) a la subunidad \alpha5 del receptor de GABA_{A}. En una realización preferida los compuestos según la invención tienen unión selectiva a la subunidad \alpha5 con respecto a las subunidades \alpha1, \alpha2 y \alpha3. En otra realización preferida los compuestos son funcionalmente selectivos para la subunidad \alpha5 como agonistas inversos parciales o completos mientras que son sustancialmente antagonistas de las subunidades \alpha1, \alpha2 y \alpha3.

La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificados o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos de autoinyector o supositorios; para administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes para preparar comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas o tensioactivos tales como monooleato de sorbitano, polietilenglicol y otros diluyentes farmacéuticos por ejemplo, agua, para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulación previa como homogéneas, significa que el principio activo está uniformemente disperso por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de formulación previa sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen desde 1 hasta 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del principio activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa pueden estar recubiertos o compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en la forma de una envuelta para el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para tales capas entéricas o recubrimientos, tales como materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse por administración por vía oral o por inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

Para la potenciación de la cognición, el nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al día, especialmente de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal al día, más particularmente desde 0,02 hasta 2,5 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, en algunos casos pueden usarse dosificaciones fuera de estos límites. Un peso corporal típico es 70 kg.

Los compuestos según la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

4

en la que V, W, X, Y, Z y R^{1} son tal como se definieron anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol o neopentilglicol, o M^{1} representa -Sn(Alq)_{3} en el que Alq representa un grupo alquilo C_{1-6}, normalmente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{1} es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos III y IV es adecuadamente tetrakis(trifenil-fosfina)-paladio (0). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, ventajosamente en presencia de fosfato de potasio o carbonato de sodio (cuando M^{1} es -B(OH)_{2} o un éster del mismo), o yoduro de cobre (1) (cuando M^{1} es Sn(Alq)_{3}). Como alternativa, el catalizador de metal de transición empleado, puede ser [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dppf)Cl_{2}), en cuyo caso, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, normalmente en presencia de fosfato de
potasio.

Cuando M^{1} en los productos intermedios de fórmula IV anterior representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado por pinacol o neopentilglicol, el compuesto IV relevante puede prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano con un compuesto de fórmula IVA:

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5

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en la que V, W y Z son tal como se describieron anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

Los grupos salientes típicos representados por L^{2} incluyen trifluorometanosulfoniloxilo (trifliloxilo); o un átomo de halógeno tal como bromo.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano y el compuesto IVA es adecuadamente [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente en una mezcla con dimetilsulfóxido, normalmente en presencia de Pd(dppf)Cl_{2} y/o acetato de potasio.

Cuando L^{2} en los productos intermedios de fórmula IVA anterior representa trifliloxilo, el compuesto IVA relevante puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula IV en el que L^{2} representa OH con N-fenil-triflilimida, normalmente en presencia de trietilamina; o con anhídrido tríflico, normalmente en presencia de piridina

Cuando L^{1} en los productos intermedios de fórmula III anterior representa bromo, este compuesto puede prepararse mediante bromación del compuesto correspondiente de fórmula V:

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en la que X, Y y R^{1} son tal como se definieron anteriormente; normalmente mediante tratamiento con bromo en ácido acético, en presencia de acetato de sodio y opcionalmente también bromuro de potasio.

\newpage

Los productos intermedios de fórmula V pueden prepararse haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un derivado de acetal de los mismos, por ejemplo, el dimetil o dietilacetal de los mismos, con el compuesto requisito de fórmula VI:

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en la que X, Y y R^{1} son tal como se definieron anteriormente.

Cuando se utilizan cloroacetaldehído o bromoacetaldehído como uno de los reactivos, la reacción se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo, metóxido de sodio o hidrogenocarbonato de sodio en un alcanol inferior tal como metanol y/o etanol a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando se utiliza un derivado de acetal de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo, el dimetil o dietilacetal de los mismos, como uno de los reactivos, la reacción se realiza convenientemente calentando los reactivos en condiciones ácidas en un disolvente adecuado, por ejemplo, ácido bromhídrico acuoso en un alcanol inferior tal como metanol o etanol, normalmente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Todavía en un procedimiento adicional, los compuestos según la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI tal como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula VII:

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en la que V, W y Z son tal como se definieron anteriormente, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado: en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre bromoacetaldehído y el compuesto VI.

El grupo saliente L^{3} es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

Aún en otro procedimiento adicional, los compuestos según la presente invención en los que R^{1} representa un resto arilo o heteroarilo pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX:

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en la que V, W, X, Y, Z y M^{1} son tal como se definieron anteriormente, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo, y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{4} es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos VIII y IX es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, normalmente en presencia de fosfato de potasio o en presencia de cloruro de litio y yoduro de cobre (I). Como alternativa, el catalizador de metal de transición puede ser adecuadamente tris(dibencilidenacetona)paladio (0), en cuyo caso, la reacción se realiza convenientemente a temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, normalmente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.

Cuando L^{4} en los compuestos de fórmula IX anterior representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de fórmula I tal como se definió anteriormente en la que R^{1} representa halógeno, y, por tanto, pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención.

En un procedimiento alternativo, puede prepararse un compuesto según la invención haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula X:

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en la que W, V y Z son tal como se definieron anteriormente, en presencia de acetato de paladio, trifenilfosfina y carbonato de cesio en un disolvente anhidro tal como dioxano seco a aproximadamente 90ºC durante aproximadamente 2 h.

Cuando no están disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula IV, IVA, VI, VII, VIII y X pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente mediante cualquiera de los procedimientos anteriores puede elaborarse posteriormente, cuando sea apropiado, para dar un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, puede hidrolizarse un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa alcoxicarbonilo C_{1-6} obtenido inicialmente para dar el ácido carboxílico correspondiente, o hacerse reaccionar con amoniaco para proporcionar la carboxamida correspondiente, o reducirse con hidruro de litio y aluminio para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo. El último compuesto puede oxidarse entonces para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa formilo mediante tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado de formilo obtenido de este modo puede condensarse con un derivado de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, puede tratarse un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOH con trietilamina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa ciano. Como alternativa, puede hacerse reaccionar el compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa formilo con un reactivo de Grignard de fórmula R_{a}MgBr para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y este compuesto puede oxidarse a su vez usando dióxido de manganeso para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a}. El último compuesto puede condensarse entonces con un derivado de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}.

De forma similar, los compuestos de fórmula I en los que Z representa OCH_{3} pueden convertirse en los fenoles correspondientes (1, Z=OH) mediante tratamiento con HBr, normalmente en ácido acético a reflujo, o mediante tratamiento con tribromuro de boro, normalmente en diclorometano a -78ºC. Pueden hacerse reaccionar los fenoles con HO(CH_{2})_{n}heteroarilo en presencia de un dialquilazodicarboxilato (por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato) y trifenilfosfina para proporcionar los compuestos de fórmula I en los que Z representa -O(CH_{2})_{n}heteroarilo, en los que n tiene el mismo significado que anteriormente. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente en THF. Como alternativa, pueden obtenerse los mismos productos mediante reacción de los fenoles (I, Z=OH) con L^{5}-(CH_{2})_{n}
heteroarilo en presencia de una base, en el que L^{5} es un grupo saliente tal como halógeno, tosilato, mesilato o triflato, y n tiene el mismo significado que anteriormente.

De forma similar, los compuestos de fórmula I en los que Z representa NO_{2} pueden reducirse para dar las anilinas correspondientes (I, Z=NH_{2}) mediante procedimientos convencionales (por ejemplo, usando cloruro de estaño (II)), y convertirse el grupo amino en una variedad de derivados mediante alquilación, acilación o diazotización usando procedimientos convencionales. En particular, las anilinas pueden hacerse reaccionar con los aldehídos heteroaril-(CH_{2})_{n-1}CHO en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de fórmula I en la que Z representa -NH(CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que n tiene el mismo significado que anteriormente. Este procedimiento puede repetirse para proporcionar compuestos en los que Z representa -NR'(CH_{2})_{n}heteroarilo en el que R es tal como se definió anteriormente.

Cuando los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Los compuestos novedosos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido óptimamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluil-l-tartárico, seguido por cristalización funcional y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido por separación cromatográfica y eliminación del componente auxiliar
quiral.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medios de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.

Los compuestos según esta invención inhiben de forma potente la unión de [3H]-flumazenil al sitio de unión a benzodiazepina de los receptores humanos de GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha5 expresada de forma estable en células Ltk.

Reactivos

\bullet Solución salina tamponada con fosfato (PBS).

\bullet Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

\bullet [3H]-flumazenil (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet Flunitrazepam 100 mM en tampón de ensayo.

\bullet Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja en 10 ml).

Recogida de células

Se elimina el sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Se rascan las células y se sitúan en un tubo de centrífuga de 50 ml. Se repite el procedimiento con otros 10 ml de PBS para garantizar que se eliminan la mayoría de las células. Se sedimentan las células mediante centrifugación durante 20 min a 3.000 rpm en una centrífuga de sobremesa, y se congelan si se desea. Se resuspenden los sedimentos en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Pueden llevarse a cabo en placas de 96 pocillos hondos o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet 300 \mul de tampón de ensayo.

\bullet 50 \mul de [3H]-flumazenil (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).

\bullet 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si se disuelven los compuestos en DMSO al 10% (total); compuesto de prueba o flunitrazepam (para determinar la unión no específica), concentración final de 10 \muM.

\bullet 100 \mul de células.

\newpage

Se incuban los ensayos durante 1 hora a 40ºC, después se filtran usando un colector de células Tomtec o bien Brandel en filtros GF/B seguido por lavados de 3 x 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se secan los filtros y se cuentan mediante recuento en líquido de centelleo. Los valores esperados de la unión total son de 3000-4000 dpm para recuentos totales e inferiores a 200 dpm para la unión no específica si se usa recuento en líquido de centelleo, o de 1500-2000 dpm para recuentos totales e inferiores a 200 dpm para la unión no específica si se recuenta con centelleador sólido metilex. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir de los cuales puede calcularse la constante de inhibición Ki para cada compuesto de prueba.

Los compuestos de los ejemplos adjuntos se sometieron a prueba en el ensayo anterior, y se encontró que todos tenían un valor de Ki para desplazamiento de [3H]Ro 15-1788 de la subunidad \alpha5 del receptor humano de GABA_{A} de 100 nM o menos, y algunos fuero de 1 nM o menos.

Puede demostrarse que los compuestos de la presente invención potencian la cognición en la prueba del laberinto de agua en ratas (Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239 y siguientes). Esto se ha demostrado para al menos un compuesto descrito en el presente documento. Pueden encontrarse detalles adicionales de la metodología para demostrar que los presentes compuestos potencian la cognición en el documento WO-A-9625948.

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Ejemplo 1 3-(3-Trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Etapa 1

7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se trató una mezcla de 2-amino-4-trifluorometilpirimidina (preparada según Zanatta et al. en J. Heterocyclic Chem., 1997,34(2), 509-513) (500 mg, 3,1 mmol) y dietilacetal de bromoacetaldehído (1,38 ml, 9,2 mmol) en etanol (10 ml) con ácido bromhídrico (0,5 ml de una disolución acuosa al 48%) y después se calentó a 70ºC durante 12 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, después se pre-adsorbió en sílice. La purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano (que contenía amoniaco concentrado al 1%) en un gradiente de metanol (1-5%) dio 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (500 mg, 87%) como un sólido de color crema sólido de color crema: \delta (400 MHz, CDCl_{3}) 7,22 (1H, d, J 7), 7,74 (1H, d, J 1), 8,03 (1H, d, J 1), 8,67 (1H, d, J 7).

Etapa 2

3-Bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se disolvieron 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (2,0 g, 10,7 mmol) y acetato de sodio (1,1 g, 13,4 mmol) en metanol (30 ml) que se había saturado con bromuro de potasio y se enfrió esta mezcla hasta -10ºC antes de la adición gota a gota de bromo (1,86 g, 11,7 mmol) durante 5 min. Cuando se completó la adición, se extinguió la mezcla mediante la adición de una disolución 1 M de sulfito de sodio (2 ml) y se eliminó el disolvente a vacío. Se trató el residuo con agua (100 ml) y una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un sólido blanquecino. Se purificó este sólido mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y amoniaco concentrado al 1% en un gradiente de metanol (1-2%) para dar 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,98 g) como un sólido blanco: \delta (400 MHz, CDCl_{3}) 7,35 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7).

Etapa 3

3-(3-Trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se desgasificó una mezcla de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (300 mg, 1,12 mmol), ácido 3-trifluorometilbencenobórico (429 mg, 2,24 mmol), disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (2,24 ml) y THF (4,5 ml) con una corriente de N_{2} durante 5 min y después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 10 mol %) y se calentó la reacción a 70ºC durante 90 min. Se añadió EtOAc (70 ml) y se separó la mezcla, se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida mientras se cargaba en seco en MgSO_{4}. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice usando Et_{2}O al 40% en isohexanos. El material resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc al 35% en isohexanos para dar la imidazopirimidina deseada (83 mg, 22%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,54 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,76-7,90 (2H, m), 8,04-8,15 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,30 (1H, d, J = 7,1 Hz). m/z (ES^{+}) 332 (M+H^{+}).

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Ejemplo 2 3-[3-Cianofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Etapa 1

3-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzonitrilo

Se desgasificó una mezcla de 3-yodobenzonitrilo (2,0 g, 8,7 mmol), bis-(neopentilglicolato)diborano (2,17 g, 9,6 mmol), KOAc (2,6 g, 26,2 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (356 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (60 ml) con una corriente de N_{2} durante 30 min y después se calentó a 110ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió dietil éter (150 ml). Se extrajo esta mezcla con NaOH 4 N (3 x 50 ml) y se neutralizaron los extractos básicos combinados con HCl concentrado y después se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavaron los filtrados orgánicos combinados con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}) para dar el éster de borato deseado (1,82 mg, 97%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H,s), 3,78 (4H,s); 7,44(1H, t, J=7,6Hz), 7,67(1H, t, J=7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,08 (1H, s).

Etapa 2

3-[3-Cianofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se llevó a cabo la reacción tal como se describió en la etapa 3 del ejemplo 1 usando 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (300 mg, 1,1 mmol), el éster de borato (487 mg, 2,2 mmol), disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (2,2 ml) y THF (4,5 ml) tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 10% en moles) a 70ºC durante 90 min. Tras el tratamiento final, se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía en columna sobre sílice usando Et_{2}O al 40% en tolueno y después EtOAc al 55% en isohexanos para dar la imidazopirimidina deseada (40 mg, 12%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,41 (1 H, d, J = 7,0 Hz). m/z (ES^{+}) 289 (M+H^{+}).

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Ejemplo 3 7-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Etapa 1

3-Amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina

A una disolución agitada de acetato de sodio trihidratado (22,62 g, 166,2 mmol) en agua (80 ml) se le añadió 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (21,57g, 79,9mmol). Se calentó la disolución a reflujo en nitrógeno durante 30 min, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de aminoguanidina sólido (10,88 g, 79,9 mmol). La disolución amarillo claro resultante (pH 5) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se añadió una disolución acuosa 4 N de NaOH (40 ml, 160 mmol) provocando la aparición de un precipitado. Se agitó la mezcla (pH 10) en nitrógeno durante 39 h adicionales. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 60ºC a vacío para dar 6,96 g de una mezcla de dos isómeros en una proporción 28:72. Esto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano), después se volvió a cristalizar a partir de etanol para dar 3,53 g (27%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (2H, s a), 9,08 (1H, s).

Etapa 2

3-Trifluorometilimidazol[1,2-b][1,2,3]triazina

Se calentó a reflujo una mezcla con agitación de dietilacetal de bromoacetaldehído (2,30 ml, 14,8 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (0,73 ml) y agua (0,73 ml) durante 2 h, después se vertió en etanol (25 ml). Se neutralizó la disolución a pH 7 con hidrogenocarbonato de sodio sólido, después se filtró. Se añadió al filtrado 3-amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina (1,08 g, 6,14 mmol) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 20 h, después a 80ºC durante 23 h. Se evaporó la mezcla a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 35-50% /isohexano) para dar 0,259 g (22%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (1H, d, J 0,8 Hz), 8,30 (1H, d, J 0,9 Hz), 8,73 (1H, s).

Etapa 3

7-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se calentó una mezcla de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (3,2 g, 17 mmol), acetato de paladio (185 mg, 5% en moles), trifenilfosfina (672 mg, 15% en moles), carbonato de cesio (8,2 g, 25 mmol) y 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno (4,1 g, 20 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml) en una atmósfera inerte a 90ºC durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo, se filtró a través de Hyflo y se eliminaron los disolventes a vacío. Volvió a disolverse el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La cristalización a partir de acetato de etilo, el lavado con etanol y el secado dieron 7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina como un sólido coloreado (3,5 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,01 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J 11,0 y 8,6), 7,61-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 2,2 y 8,0), 8,57 (1H, s), 8,81 (1H, s).

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Ejemplo 4 7-{[3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-4-fluorofenil}-3-trifluorometilimidazo[1,2-b]1,2,4]triazina

Etapa 1

Producto intermedio 1: (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-metanol

Se añadió borohidruro de sodio (0,75 g, 19,3 mmol) en partes durante 15 min a una disolución agitada de 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,40 g, 19,3 mmol; Zh. Org. Khim. (1973), 9(4), 815-817) en metanol seco (30 ml) a 0ºC en atmósfera inerte. Tras 1h, se dejo calentar la disolución a temperatura ambiente y después se reparte entre dietil éter y agua. Los lavados acuosos se concentraron a vacío y se extrajeron con diclorometano. Se lavaron estos extractos con un mínimo de salmuera saturada y después se secaron (MgSO_{4}), filtraron y evaporaron a vacío para dar (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-metanol como un sólido (1,2 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,30 (1H, s), 2,28 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,41 (1H, s). m/z (ES^{+}) 127 (M+H^{+}).

Etapa 2

2-Fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenol

Se añadió gota a gota tribromuro de boro (4,5 ml, 47 mmol) a una disolución agitada de 7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (2,5 g, 8 mmol) in diclorometano seco (100 ml) a -78ºC. Se eliminó el baño de enfriamiento tras 30 min y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extinguió la reacción usando metanol a 0ºC, después se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío a 80ºC para dar 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenol (producto intermedio 1) como un sólido naranja (1,8 g). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 7,38 (1H, dd, J 8,6 y 11,0), 7,60-7,63 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 2,2 y 8,4), 8,83 (1H, s), 9,32 (1H, s), 10,27 (1H, s). m/z (ES^{+}) 299 (M+H^{+}).

Etapa 3

7-{[3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-4-fluorofenil}-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0,85 ml, 3,99 mmol) durante 10 min a una disolución agitada de 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenol (1,0 g, 3,35 mmol), trifenilfosfina (1,05 g, 3,97 mmol) y (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-metanol (0,50 g, 3,97 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se adsorbió la mezcla en sílice y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna en un gradiente de acetato de etilo-isohexano (20-100%) y trituración con 50% de dietil éter-isohexano dieron 7-{[3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-4-fluorofenil}-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina como un sólido naranja (0,68 g). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 2,28 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J 8,6 y 11,3), 7,48 (1H, s), 7,85-7,88 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J 2,2 y 8,0), 8,97 (1H, s), 9,36 (1H, s). m/z (ES^{+}) 407 (M+H^{+}).

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Ejemplo preparativo 5

3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo

Se desgasificó una mezcla de 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo (documento WO0138326) (250 mg, 0,98 mmol), ácido 3-trifluorometilbencenobórico (280 mg, 1,47 mmol), disolución de Na_{2}CO_{3} 2 M (1,5 ml) y THF (5 ml) con una corriente de N_{2} durante 5 min.

Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg, 10% en mol) y se calentó a reflujo la reacción durante 3 h. Después, se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y agua (20 ml) y se lavaron las fases orgánicas con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice usando EtOAc al 80% en isohexanos para dar la imidazopiridina deseada (195 mg, 62%). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,31 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J 2,0, 7,2 Hz), 7,80-7,87 (2H, m), 8-05-8,08 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,19-8,21 (1H, m) 8,75 (1H, d, J 7,2 Hz). m/z (ES^{+}) 321 (MH^{+}).

[Ejemplo 6 eliminado]

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Ejemplo 7 N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(3-piridinilmetil)amina

Etapa 1

2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenilamina

Se desgasificó con N_{2} una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 0,045 mol), acetato de potasio (13,3 g, 0,135 mol) y bis(neopentilglicolato)diboro (10,6 g, 0,047 mol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con DCM (1:1) (0,92 g, 1,1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 h. Se evaporó la mezcla a vacío y se repartió el residuo entre DCM y agua, después se filtró para eliminar un sólido negro no disuelto. Se retuvo la fase de DCM, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborano como un aceite marrón (17 g) que se usó sin purificación en la siguiente etapa. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, s), 3,78 (4H, s), 7,21-7,26 (1H, m), 7,99-8,05 (1H, m), 7,44-8,47 (1H, m).

Se desgasificó con N_{2} una mezcla de 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (10 g, 0,037 mol), el éster de borato anterior (13,5 g, 0,061 mol) y Na_{2}CO_{3} 2 N (61 ml, 0,12 mol) en THF (300 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,14 g, 1,85 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 h. Se evaporó la mezcla a vacío y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con DCM y se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con NaOH 4 N, después dos veces con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a vacío para dar el residuo bruto que se purificó en sílice eluyendo con DCM. Se aisló 7-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina como un sólido naranja (7,2 g) tras trituración con éter, filtración y secado. Se aisló una segunda tanda (0,8 g, rendimiento combinado del 65%) por trituración de los licores evaporados. EM (ES^{+}) 328 (M +1).

Se agitó una mezcla del compuesto nitro anterior (1,25 g, 3,8 mmol), cloruro de estaño (II) (3,0 g, 15,8 mmol) en EtOH (100 ml) a 25ºC durante 60 h. Se añadió NH_{3} acuoso (33%) (50 ml), se agitó durante 5 min., después se evaporó hasta sequedad. Se trituró el residuo con dietil éter y se filtró. Este procedimiento se repitió 3 veces, se añadió MgSO_{4}, y se evaporó la muestra hasta sequedad y se cargó en una columna de sílice. Se eluyó la columna con 10% de EtOAc/isohexano, después con 20% de EtOAc/isohexano. Se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo (300 mg, 27%). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 5,42 (2H, s), 7,20 (2H, dd, J 8,5 & 11,4 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 2,2, 4,4 & 8,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J 2,2 & 8,7 Hz), 8,73 (1H, s), 9,28 (1H; s). EM (ES^{+}) 298 (M + 1).

Etapa 2

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(3-piridinilmetil)amina

Se agitó una disolución de la anilina anterior (150 mg, 0,51 mmol) y 3-piridinacarboxaldehído (54 mg, 0,51 mmol) en AcOH (10 ml) a 25ºC durante 7 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0,61 mmol) y se agitó la reacción durante 18 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se repartió el residuo entre DCM y agua y después se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separó la fase de DCM y se extrajo de nuevo la fase acuosa con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), y se concentraron para dar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con 10% de dietil éter/DCM y después con 1% de MeOH/DCM para dar un sólido naranja (102 mg, 52%). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 4,47 (2H, d, J 6,2 Hz), 6,62-6,70 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 & 11,7 Hz), 7,34-7,43 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J 2,0 & 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,45 (1H, s a), 8,70 (1H, s a), 8,79 (1H, s), 9,21 (1H, s). EM (ES^{+}) 389 (M + 1).

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Ejemplo 8 N-(1,5-dimetetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo (50 mg, 46%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 7, usando 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído en la etapa 2 en lugar de 3-piridinacarboxaldehído. ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DM-SO) \delta 2,27 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,18 (2H, d, J 5,7 Hz), 5,92-5,97 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 8,4 & 11,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J 2,1, 4,4& 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, 2,1 & 8,5 Hz), 8,85 (1H, s), 9,29 (1H, s). EM (ES^{+}) 406 (M + 1).

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Ejemplo 9 7-[4-fluoro-3-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b]triazina

Se añadió una disolución de éster etílico del ácido 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (2,52 g, 11,3 mmol) en THF (40 ml) a una disolución agitada de LiAlH_{4} 1,0 M en dietil éter (45 ml, 45 mmol). Con la adición completa, se calentó la reacción a 50ºC durante 5 h. Se extinguió con precaución la mezcla de reacción enfriada mediante adición de agua (10 ml). Se añadieron HCl 2 N (100 ml) y DCM (100 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se separó la fase orgánica y se extrajo de nuevo la fase acuosa con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo bruto en sílice, eluyendo con 5% de MeOH/DCM, para dar (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)metanol como un aceite amarillo claro (1,46 g, 72%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (3H. s). 4,66 (2H, s), 7,46 (1H, s).

Se hizo reaccionar el alcohol anterior con 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenol mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4, usando azodicarboxilato de dietilo en la etapa 3 en lugar de azodicarboxilato de diisopropilo. Se aisló el compuesto del título como un sólido naranja (65 mg, 70%). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,46 (1H, dd, J 8,6, & 11,2 Hz), 7,90 (1H, ddd, J 2,0, 4,2 & 8,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J 2 & 8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,36 (1H, s). EM (ES^{+}) 461 ( M + 1).

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Ejemplo 10 3-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Etapa 1

3-(3-bromofenoximetil)-1-metil-1H-[1,3,4]triazol

Se agitó durante la noche una mezcla de 3-bromofenol (2,0 g, 11,6 mmol), clorhidrato de 3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (documento WO 9850385) (1,94 g, 11,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,79 g, 34,7 mmol) en DMF (20 ml) a 25ºC en N_{2}. Se añadió agua (200 ml) y se extrajeron las fases orgánicas con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de sílice usando EtOAc al 100% para dar el éter (1,31g, 42%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,18-7,06 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,12 (2H, s), 3,93 (3H, s).

Etapa 2

3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaboran-2-il)fenoximetil]-1-metil-1H-[1,2,4]triazol

Se llevó a cabo la reacción según el ejemplo 2, usando en la etapa 1 3-(3-bromofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (1,31 g, 4,9 mmol), bis-(neopentilglicolato)diborano (1,16 g, 5,2 mmol), KOAc (1,44 g, 14,7 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (200 mg, 5% en mol) en 1,4-dioxano (70 ml) para dar el éster de borato deseado (1,22 g, 83%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,4] (1H, d, J=7,2Hz), 7,27 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J= 7,3Hz), 5,16 (2H, s). 3,93 (3H,-s), 3,77 (4H, s), 1,03 (6H,s), m/z (ES^{+}) 302 (M+H^{+}).

Etapa 3

3-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se llevó a cabo la reacción tal como se describió en el ejemplo 1 usando 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[7,2-a]pirimidina (300 mg, 1,1 mmol), el éster de borato anterior (679 mg, 2,2 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 10% en mol) en una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 M (2,2 ml) y THF (4,5 ml) a 65ºC durante 3 h. Tras el tratamiento final, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice usando 70-100% de EtOAc/isohexano que contenía un 1% de MeOH y un 1% de Et_{3}N para dar la imidazopirimidina deseada (252 mg, 60%). ^{1}H RMN (360 MHz, d6-DMSO) \delta 9,38 (1H, d, J= 7,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,58-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz), 5,18 (2H, s), 3,88 (3H, s). m/z (ES^{+}) 375 (M+H^{+}).

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Ejemplo 11 3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Etapa 1

2-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborano y ácido 2-fluoro-3-trifluorometilfenilbórico

Se llevó a cabo la reacción según el ejemplo 2, usando en la etapa 1 1-bromo-2-fluoro-3-trifluorolmetilbenceno (1,5 g, 6,2 mmol), bis(neopentilglicolato)diborano (1,46 g, 6,5 mmol), KOAc (1,21 g, 12,3 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (252 mg, 5% en mol) en 1,4-dioxano (50 ml) para dar una mezcla de ácido bórico y el éster de borato (1:2, 498 mg, aproximadamente el 32%). Ácido bórico: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07-8,02 (1H, m), 7,75-7,69 (1H, m), 7,33-7,28 (1H, m). Éster de borato: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93-7,86 (1H, m), 7,67-7,61 (1H, m), 7,22-7,17 (1H, m). 3,80 (4H, s), 1,05 (6H, s).

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Etapa 2

3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se llevó a cabo la reacción tal como se describió en el ejemplo 1 usando 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (240 mg, 0,9 mmol), la mezcla del borato y ácido bórico (498 mg, aproximadamente 1,98 mmol), y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0) (104 mg, 10% en mol) en una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 M (1,8 ml) y THF (3,6 ml) a 65ºC durante 3 h. Tras el tratamiento final, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice usando 35% de EtOAc/isohexano para dar la imidazopirimidina (232 mg, 74%). ^{1}H RMN, (400 MHz, d6-DMSO) \delta 9,15 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,33 (1H, s), 8,09 (1H, t, J= 6,6 Hz), 7,97 (1H,t, J= 6,3 Hz), 7,68-7,58 (2H, m). m/z (ES^{+}) 350 (M+H^{+}).

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Ejemplo 12 3-(3-trifluorometoxifenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina

Se llevó a cabo la reacción tal como se describe en el ejemplo 1 usando 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (300 mg, 1,1 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)bencenobórico (465 mg, 2,2 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (130 mg, 10% en mol) en una disolución de Na2CO_{3} 2 M (2,3 ml) y THF (4,5 ml) a 70ºC durante 90 min. Tras el tratamiento final, se purificó dos veces el residuo mediante cromatografía en columna de sílice usando al 30% de EtOAc/isohexano y después 30% de Et_{2}O/tolueno para dar la imidazopirimidina deseada (160 mg, 42%). ^{1}H RMN (360 MHz, d6-DMSO) \delta 9,30 (1H, d, J= 7,2 Hz), 8,35 (1H, s), 7,84-7,80 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,73 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,51 (1H, d, J= 8,0 Hz). m/z (ES^{+}) 348 (M+H^{+}).

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Ejemplo 13 N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metil-N-(3-piridinilmetil)amina

Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (18 mg, 94%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 7, usando la etapa 2 N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(3-piridinilmetil)amina como amina y paraformaldehído en lugar de 3-piridinacarboxaldehído. ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 2,85 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,34-7,43 (2H, m), 7,70-7,80 (3H, m), 8,46 (1H, dd, J= 4,7 y 1,6 Hz), 8,53 (1H, d, J= 1-6 Hz), 8,88 (1H, s), 9,30 (1H, s). EM (ES^{+}) 403 (M+1).

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Ejemplo 14 7-[4-fluoro-3-(piridin-2-iletoxi)fenil]-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se trató una mezcla de 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenol (60 mg, 0,2 mmol), PPh_{3} fijada sobre polímero (133 mg a 3 mmol/g, 0,4 mmol) y 2-(2-hidroxietil)piridina (49 mg, 0,4 mmol) en THF (3 ml) con azodicarboxilato de dietilo (69 mg, 0,4 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar la PPh_{3} fijada sobre polímero y se evaporó el filtrado para dar el residuo bruto. Se disolvió el residuo en DMSO a 20 mg/ml y se purificó una parte (2 ml) de la disolución bruta mediante HPLC preparativa desencadenada en masa. Se aisló el compuesto del título (18 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, d6.DMSO) \delta 3,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,53 (1H, dt, J= 7,8 y 1,9 Hz), 7,84 (1H, ddd, J= 8,4, 4,3 y 2,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,4 y 2,4-Hz), 8,51-8,54 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,95 (1H, s), 9,35 (1H, s). EM (ES^{+}) 404 (M+1).

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Ejemplo 15 2-fluoro-5-[3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]benzaldehído

Se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo (880 mg, 54%) usando el procedimiento del ejemplo 3, usando en la etapa 3 5-bromo-2-fluorobenzaldehído en lugar de 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno. ^{1}H RMN (360 MHz, d6.DMSO) \delta 7,69 (1H, dd, J = 10,2 y 8,6 Hz), 8,54 (1H, ddd, J= 8,6, 4,9 y 2,4 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 6,6 y 2,4 Hz), 8,99 (1H, s), 9,42 (1H, s), 10,3 (1H, s). EM (ES^{+}) 311 (M+1).

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Ejemplo 16 3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina

Se obtuvo 3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido incoloro (100 mg, 38%) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, usando en la etapa 3 3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (documento WO 01/90108) (0,2 g, 1,0 mmol) y ácido 3-(trifluorometil)bencenobórico (0,25 g, 1,3 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,96 (1H, m), 7,667,76 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,60-8,64 (2H, m). m/z (ES^{+}) 264 (M+H^{+}).

Ejemplo 17 7-[3-(1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se acoplaron 2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-fenol (75 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de 2-(clorometil)bencimidazol (52 mg, 30 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10, para dar en la etapa 1 el compuesto del título como un sólido de color amarillo (23 mg, 21%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,57 (2H, s), 7,28-7,35 (3H, m), 7,52-7,80 (3H, m), 7,95 (1H, dd J = 8,0 y 2,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,52 (1H, s). m/z (ES^{+}) 429 (M+H^{+}).

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Ejemplo 18 7-cloro-3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridina

Se hicieron reaccionar una mezcla de 3-bromo-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (documento WO 01/38326), ácido 3-trifluorometilbencenobórico, una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 M, y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en THF tal como se describe en el ejemplo 5 para dar la imidazopiridina deseada (312 mg, 62%). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO) \delta 7,42 (1H, dd, J = 7,4 y 2,3 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,04 (1H, d, J= 7,4 Hz), 8,08 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,3 y 0,8 Hz), 8,39 (1H, s) 8,77 (1H, dd, J = 7,4 y 0,8 Hz). m/z (ES^{+}) 297 (MH^{+}).

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[Ejemplos 19 a 21 eliminados]

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Ejemplo 22 7-(3-clorofenil)-3-trifluorometilidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, usando en la etapa 3 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (3 g, 11,2 mmol), ácido 3-clorobencenobórico (3,51 g, 22,5 mmol), una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (22,5 ml), DME (40 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (650 mg, 0,6 mmol) para dar el compuesto del título (1,11 g, 33%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45-7,52 (2H, m), 7,98 (1H, d, J= 7,4 Hz), 8-16 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,88 (1H, s); m/z (ES^{+}) 299, 301 proporción 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 23 3-trifluorometil-7-(3-trifluorometilsulfanilfenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, usando en la etapa 7-bromo-3-trifluorometil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,15 g, 0,56 mmol), 5,5-dimetil-2-(3-trifluorometilsulfanilfenil)-[1,3,2]dioxaborano (0,24 g, 0,84 mmol), una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (0,84 ml), DME (2 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0,03 mmol) para dar el compuesto del título (87 mg, 43%). ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,86 (1H, s); m/z (ES^{+}) 365 (M+H^{+}).

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Ejemplo 24 7-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se llevó a cabo la reacción según el ejemplo 1, usando en la etapa 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,1g, 0,36 mmol), 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaboran-2-il)fenoximetil]-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (0,14 g, 0,45 mmol), una disolución de Na_{2}CO_{3} 2 N (0,45 ml), DME (2 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 0,02 mmol) para dar el compuesto del título (83 mg, 59%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,95 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,16-7,19 (1H, dd, J= 8,2, 2,7 Hz), 7,48 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7-86-7-86 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,61(1H, s), 8,79 (1H, s); m/z (ES^{+}) 376 (M+H^{+}).

Los siguientes compuestos pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores.

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

22

en la que:

X representa N e Y representa N o CH;

\quad

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};

R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

V y W se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, OH y alcoxilo C_{1-6};

\quad

Z representa H, halógeno, CN, NO_{2}, CFa, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, R^{2}, OR^{3}, SR^{3}, (CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, O(CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, SO_{2}R^{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, COR^{4}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, NHCOR^{4}, NR'(CH_{2})_{n}heteroarilo o O(CH_{2})_{n}heteroarilo en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos escogidos de alquilo C_{1-6}, bencilo, (CH_{2})_{p}N(R^{3})_{2}, halógeno y CF_{3}, R' es alquilo C_{1-6}, n es 1 ó 2 y p es 0, 1 ó 2;

con la condición de que al menos uno de V, W y Z sea distinto de H;

\quad

R^{2} representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil(C_{3-6})alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente seleccionado de halógeno, CN, NO_{2} CF_{3}, OCF_{3}, CF_{2}H, SCF_{3}, OH, alcoxilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, o di(alquil C_{1-4})amino;

\quad

R^{3} representa H o R^{2}; o dos grupos R^{3} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden completar un anillo heterocíclico no aromático de 5-7 miembros; y

R^{4} representa R^{3} o heteroarilo;

en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1 en la que X e Y son CH.

3. Una composición según la reivindicación 1 en la que X e Y son N.

4. Una composición según la reivindicación 1 en la que X es N e Y es CH.

5. Una composición según la reivindicación 1 en la que el compuesto es:

3-(3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-[3-cianofenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

7-{3-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxil-4-fluorofenil}-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

7-[4-fluoro-3-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

3-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

3-(3-trifluorometoxifenil)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una composición según la reivindicación 1 en la que el compuesto es:

7-(4-fluoro-3-metoxifenil-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-metil-N-(3-piridinilmetil)amina;

7-[4-fluoro-3-(piridin-2-iletoxi)fenil]-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

2-fluoro-5-[3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]benzaldehído;

3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;

7-[3(1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

7-(3-clorofenil)-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

3-trifluorometil-7-(3-trifluorometilsulfanilfenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

7-[3-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de:

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(3-piridinilmetil)amina;

N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]amina;

N-[3-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil)]-N-(1-metil-[1,2,4]triazol-5-ilmetil)amina;

N-[3-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)fenil]-N-(2-metil-[1,2,4]triazol-5-ilmetil)amina;

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-il)fenil)]-N-(1-metil-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amina;

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(isoxazol-5-ilmetil)amina; y

N-[2-fluoro-5-(3-trifluorometilimidazo[1,2,b][1,2,4]triazin-7-il)fenil]-N-(oxazol-5-ilmetil)amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.

9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para potenciar la cognición.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer.