ES2270044T3

ES2270044T3 - Derivados de 8-fluorimizado (1,2,-a) piridina como ligandos para receptores gaba.

Info

Publication number: ES2270044T3
Application number: ES03732655T
Authority: ES
Inventors: Wesley Peter Blackaby; Jose Luis Castro Pineiro; Simon Charles Goodacre; David James Hallett; Alexander Charles Humphries; Philip Jones; Kevin John Merchant; Michael Reader
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2023-05-23
Also published as: AU2003239687A1; US7226926B2; DE60307462T2; JP2005535598A; AU2003239687B2; CA2486753A1; EP1511748A1; EP1511748B1; US20060052385A1; WO2003099817A1; DE60307462D1; ATE335741T1; GB0212049D0

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, tiazol y tetrazol;o Z representa un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de piridina, pirazina, pirimidina y piridazina; los sustituyentes opcionales en Z se seleccionan de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi(C1-6)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, bencil- tetrahidropiridinilo, oxi, hidroxi, alcoxi C1-6, metiltriazolilalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarbonilamino C2-6, fenilo, fenilalquilo C2-6, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, (aminocarbonil)(fluoro)fenilo, difluorometilfenilo, trifluorometilfenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquilcarbonil(C2-6)fenilo, trifluorotiofenilo, alquilsulfonil(C1-6)fenilo, dialquilaminosulfonil(C1-6)fenilo, (halo)(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil- fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triadiazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en el resto heteroarilo a partir de oxi, halógeno, ciano y alquilo C1-6; R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, - NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb.

Description

Derivados de 8-fluorimidazo(1,2-\alpha)piridina como ligandos para receptores GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados de tipo imidazo-piridina sustituidos y a su uso en terapia. Más particularmente, esta invención tiene que ver con análogos de tipo 8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridina que están sustituidos en la posición 3 por un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores GABA_{A} y por lo tanto son útiles en la terapia de estados mentales que provocan efectos adversos en la salud. Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se divide en dos clase principales: (1) receptores GABA_{A}, los cuales son miembros de la superfamilia de canales iónicos con apertura regulada por ligando; y (2) receptores GABA_{B}, los cuales pueden ser miembros de la superfamilia de receptores unidos a proteína G. Desde que se clonaron los primeros ADNc que codificaban subunidades individuales del receptor GABA_{A}, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha aumentado hasta incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes del receptor GABA_{A} representa un gran paso hacia delante en el entendimiento de este canal iónico con apertura regulada por ligando, la intuición acerca de la extensión de la diversidad de subtipos está todavía en una etapa temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el mínimo requerimiento para formar un receptor GABA_{A} totalmente funcional expresado por transfección transitoria de ADNc en células. Tal y como se ha indicado anteriormente, las subunidades \delta, \varepsilon y \rho pueden existir, pero están presentes solamente en una pequeña proporción en las poblaciones del receptor GABA_{A}.

Estudios de tamaño y visualización de receptores por microscopía electrónica concluyen que, al igual que otros miembros de la familia de canales iónicos con apertura regulada por ligando, el receptor GABA_{A} existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Además, este cálculo no tiene en cuenta las permutaciones adicionales que serían posibles si la distribución de subunidades en torno al canal iónico no tuviera restricciones (es decir, podrían haber 120 variantes para un receptor compuesto de 5 subunidades diferentes).

Los ensamblajes de subtipos de receptores que existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los ensamblajes de subtipos que contienen una subunidad \alpha1 están presentes en la mayor parte de las regiones del cerebro y se piensa que dan cuenta de más de un 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Se piensa que los ensamblajes de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente dan cuenta de aproximadamente un 25% y un 17% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los ensamblajes de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y córtex y se piensa que representan aproximadamente un 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de una serie de sitios moduladores, unos de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepina (BZ). El sitió de unión a BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor GABA_{A}, y es el sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos, como por ejemplo diazepam y temazepam, ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia de genes del receptor GABA_{A}, el sitio de unión a benzodiazepina estaba dividido históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, en base a estudios de unión de ligandos radiactivos. El subtipo BZ1 ha demostrado ser farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 junto con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el más abundante de los subtipos de receptor GABA_{A}, y se cree que representa casi la mitad de la totalidad de los receptores GABA_{A} en el cerebro.

Otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Juntos constituyen aproximadamente un 35% más del total del repertorio de receptores GABA_{A}. Esta combinación parece ser farmacológicamente equivalente al subtipo BZ2 tal y como se define previamente por unión de ligando radiactivo, aunque el subtipo BZ2 puede incluir también ciertos ensamblajes de subtipos que contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos no ha quedado muy claro hasta la fecha porque no se conocían suficientes agonistas o antagonistas selectivos.

Ahora se cree que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán propiedades ansiolíticas deseadas. A los compuestos que son moduladores del sitio de unión a benzodiazepina del receptor GABA_{A} actuando como agonistas de BZ se les hace referencia de aquí en adelante como "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A} selectivos de \alpha1 alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos algo de la sedación asociada a los fármacos ansiolíticos conocidos que actúa en el sitio de unión BZ1 es mediada a través de los receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Según esto, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interaccionan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con \alpha1 serán eficaces en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a provocar sedación. Además, es probable que los agentes que son agonistas inversos de la subunidad \alpha5 sean beneficiosos en el potenciamiento de la cognición, por ejemplo en sujetos que padecen enfermedades dementes como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 pueden emplearse también para revertir la sedación o hipnosis provocadas por los agonistas de \alpha1.

Los compuestos de la presente invención, siendo ligandos selectivos para receptores GABA_{A}, se usan por lo tanto en el tratamiento y/o prevención de una serie de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de la ansiedad, como por ejemplo trastorno relacionado con el pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno relacionado con el pánico, fobias a animales y otras incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos relacionados con el estrés incluyendo trastorno postraumático y de estrés agudo y trastorno de la ansiedad generalizado o inducido por sustancia; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo principal de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos sicóticos, incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración provocada por isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de Tourette; trastornos del habla, incluyendo tartamudeo; y trastornos de ritmos circadianos, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos de la desorientación después de un largo vuelo o del trabajo por turnos.

Trastornos adicionales para los que los ligandos selectivos para GABA_{A} pueden ser beneficiosos incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda, tmesis retardada y tmesis anticipada, en particular tmesis inducida por quimioterapia o radiación, así como mareo producido por movimiento y náuseas y vómitos tras una operación; trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo muscular o espasmodicidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos; Trastornos auditivos, incluyendo tinitus y pérdida de audición relacionada con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos del abuso o dependencia de sustancias, incluyendo síndrome de abstinencia de alcohol; Los ligandos selectivos para GABA_{A} pueden ser beneficiosos a la hora de potencia la cognición, por ejemplo en sujetos que padecen enfermedades dementes como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer; y pueden ser eficaces también como medicación previa a anestesia o a procedimientos menores como por ejemplo una endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser útiles como ligandos radiactivos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse al receptor GABA_{A} humano.

El documento WO 01/38326 describe una clase de derivados de tipo 3-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridina, los cuales se establece son ligandos selectivos para receptores GABA_{A}, en particular que tienen una elevada afinidad por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 de los mismos y, según esto, son beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos, incluyendo ansiedad y convulsiones. Sin embargo, no existe descripción ni ninguna sugerencia en aquella publicación de: (i) sustitución con un átomo de flúor en la posición 8 del núcleo imidazo[1,2-\alpha]piridina; o (ii)sustitución del resto fenilo sustituido en la posición 3 con un anillo heteroatómico opcionalmente sustituido.

La presente invención proporciona una clase de derivados de tipo imidazo-piridina que posee propiedades de unión deseables a varios subtipos de receptor GABA_{A}. Los compuestos según la presente invención tienen buena afinidad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos de los subtipos de receptor GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, tal y como se mide en el ensayo descrito a continuación en la presente memoria descriptiva, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, e idealmente de 20 nM o menos. Los compuestos según esta invención pueden poseer una afinidad selectiva de al menos 2 veces, de forma adecuada al menos 5 veces y de forma ventajosa al menos 10 veces para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 en relación a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 en relación a la subunidad \alpha1 quedan englobados también dentro del alcance de la presente invención; tales compuestos mostrarán de forma deseable una selectividad funcional en términos de eficacia nula o débil (positiva o negativa) respecto a la subunidad \alpha1 y (i) un perfil agonista total o parcial respecto a la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) un perfil agonista inverso respecto a la subunidad \alpha5.

Además, los compuestos según la presente invención poseen una ocupación del receptor remarcable a dosis bajas e interesantes propiedades farmacocinéticas, de manera notable en términos de biodisponibilidad oral mejorada y estabilidad metabólica aumentada.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales o profármacos:

1

en la que

Z representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, tiazol y tetrazol;o

Z representa un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de piridina, pirazina, pirimidina y piridazina;

los sustituyentes opcionales en Z se seleccionan de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, oxi, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, metiltriazolilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{2-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{2-6}, fenilo, fenilalquilo C_{2-6}, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, (aminocarbonil)(fluoro)fenilo, difluorometilfenilo, trifluorometilfenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquilcarbonil(C_{2-6})fenilo, trifluorotiofenilo, alquilsulfonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminosulfonil(C_{1-6})fenilo, (halo)(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)
(triadiazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en el resto heteroarilo a partir de oxi, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6};

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};

R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

hidrocarburo representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo o arilalquilo C_{1-6};

grupo heterocíclico representa heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil (C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-6};

el hidrocarburo y los grupos heterocíclicos están sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, ceto, alquilendioxi(C_{1-3}), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo C_{1-6}, alquil(C_{2-6})carboniloxi, arilcaboniloxi, aminocarboniloxi, alquil(C_{2-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfinil C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}, arilsulfonil, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6};

arilo representa fenilo o naftilo;

heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo; y

heterocicloalquilo representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

En los casos en los que Z en los compuestos de fórmula I anteriores representa un anillo heteroaromático de cinco miembros, este anillo puede estar sustituido opcionalmente por uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes. Tal y como se apreciará, en los casos en los que Z representa un anillo oxadiazol, tiadiazol o tetrazol, solamente será posible un sustituyente; de otro modo, pueden acomodarse uno o dos sutituyentes opcionales alrededor del anillo heteroaromático de cinco miembros Z.

En los casos en los que Z en los compuestos de fórmula I anteriores representa un anillo heteroaromático de seis miembros, este anillo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, típicamente por uno o dos sustituyentes.

El grupo Z es adecuadamente no sustituido o monosustituido.

Ejemplos de sustituyentes opcionales en el anillo heteroaromático de cinco o de seis miembros tal y como se especifica para Z incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, benciltetrahidropiridinilo, oxi, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, metiltriazolilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{2-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{2-6}, fenilo, fenilalquilo C_{2-6}, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, (aminocarbonil)(fluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquilcarbonil(C_{2-6})fenilo, trifluorotio-fenilo, alquilsulfonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminosulfonil(C_{1-6})fenilo, (halo)(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolilfenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triadiazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en el resto heteroarilo a partir de oxi, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en los casos en los que los compuestos de la invención lleven un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales cálcicas o magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales cuaternarias de amonio.

El término "hidrocarburo" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva incluye grupos cíclicos de cadena lineal y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, de forma adecuada hasta 15 átomos de carbono y de forma conveniente hasta 12 átomos de carbono. Grupos de hidrocarburos adecuados incluyen alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo y arilalquilo C_{1-6};

La expresión "un grupo heterocíclico" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva incluye grupos cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo prefeiblemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico contiene de forma adecuada hasta 15 átomos de carbono y de forma conveniente hasta 12 átomos de carbono, y está unido preferiblemente a través de un carbono. Ejemplos de grupos heterocíclcios adecuados incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-6}.

Grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificados. Son grupos alquilo en particular metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas como por ejemplo "alcoxi C_{1-6}", "alquilamino C_{1-6}" y "alquilsulfonilo C_{1-6}" se construyen según lo anterior.

Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificados que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Grupos alquinilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificados que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo.

Grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo en particular son ciclopropilo y ciclohexilo.

Ejemplos típicos de cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6} incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Grupos indanilo en particular incluyen indan-1-ilo e indan-2-ilo.

Grupos arilo en particular incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Grupos arilalquilo C_{1-6} en particular incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.

La expresión "heteroarilalquilo C_{1-6}" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo e isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclico pueden a su vez estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, ceto, alquilendioxi(C_{1-3}), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2-6}, alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo C_{1-6}, alquil(C_{2-6})carboniloxi, arilcaboniloxi, aminocarboniloxi, alquil(C_{2-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfinil C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6}, arilsulfonil, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}.

El término "halógeno" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I, los cuales resultan fácilmente convertibles in vivo en el compuesto de fórmula I requerido. Se describen procedimientos generales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elseiver, 1985.

En los casos en los que los compuestos según la invención tengan al menos un centro asimétrico, pueden existir según esto como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos según la invención posean dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción quedan englobados dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención incluye dentro de su alcance tautómeros de los compuestos de fórmula I, tal y como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, en los casos en los que Z representa un resto 2-hidroxipiridina opcionalmente sustituido, éste puede co-existir, totalmente o en parte, con el correspondiente tautómero 2-piridona. Debe entenderse que todos estos tautómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción quedan englobados dentro del alcance de la presente invención.

En los casos en los que Z representa un anillo heteroaromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, éste es adecuadamente un anillo tiofeno, tiazol o tiadiazol, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o, en los casos en los que sea posible, dos sustituyentes.

En los casos en los que Z representa un anillo heteroaromático de seis miembros opcionalmente sustituido, éste es adecuadamente un anillo piridinilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, típicamente por uno o dos sustituyentes. En una realización Z representa piridinilo monosustituido. En otra realización Z representa pirimidinilo monosustituido.

Ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, isopropilo, terc-butilo, clorometilo, fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, bencil-tetrahidropiridinilo, oxi, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, metiltriazolil-metoxi, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, acetilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, metilfenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, dibromofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (cloro)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (fluoro)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, acetilfenilo, trifluorotio-fenilo, metanosulfonil-fenilo, etanosulfonil-fenilo, dimetilaminocarbonil-fenilo, dimetilaminosulfonil-fenilo, (fluoro)(morfolinilmetil)fenilo, (fluoro)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (fluoro)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo. Adicionalmente, el grupo Z puede estar opcionalmente sustituido por (aminocarbonil)(fluoro)fenilo.

Ejemplos representativos de sustituyente opcionales del grupo Z incluyen fluoro, trifluorometilo, fluorofenilo, clorofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo y (aminocarbonil)
(fluoro)fenilo.

Un sustituyente típico que puede estar unido al grupo Z es trifluorometilo. Otro sustituyente típico que puede estar unido al grupo Z es(ciano)(fluoro)fenilo. Un sustituyente típico adicional que puede estar unido al grupo Z es difluorofenilo.

En una realización Z representa trifluorometil-piridinilo.

En otra realización Z representa trifluorometil-pirimidinilo.

En una realización adicional Z representa (ciano)(fluoro)fenil-piridinilo.

En una realización adicional Z representa difluorofenil-pirimidinilo.

Realizaciones adicionales de Z incluyen fluorofenil-piridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)fenil-piridinilo, [(ciano)
(fluoro)fenil]fluoropiridinilo, fluorofenil-pirimidinilo, diclorofenil-pirimidinilo, (cloro)(fluoro)fenil-pirimidinilo, cianofenil-pirimidinilo y (aminocarbonil)(fluoro)fenil-pirimidinilo.

R^{1} representa típicamente hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, -OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.

Valores típicos de R^{a} incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-6}. R^{a} representa adecuadamente hidrógeno o metilo.

Valores típicos de R^{b} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, y dialquilamino(C_{1-6})alquilo C_{1-6}. R^{b} representa adecuadamente hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de R^{b} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno o dimetilaminoetilo.

Valores representativos de R^{1} incluyen hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{2-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6} y -CR^{a}=NOR^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son tal y como se han definido anteriormente.

Valores detallados de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y CR^{2}=NOR^{3}, en el que R^{2} representa hidrógeno o metilo y R^{3} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.

Valores individuales de R^{1} incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo) y trifluorometilo.

Un valor acertado de R^{1} es 2-hidroxiprop-2-ilo.

Un valor particular de R^{1} es trifluorometilo.

Otro valor de R^{1} es hidrógeno.

R^{2} es adecuadamente hidrógeno.

R^{3} representa adecuadamente hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.

Una subclase particular de compuestos según la invención está representada por los compuestos de fórmula IA, y sales y profármacos de los mismos:

2

en la que

Z es tal y como se ha definido anteriormente;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{2-6} o -CR^{4}=NOR^{5};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, o dialquilamino(C_{1-6})alquilo C_{1-6}.

R^{4} representa adecuadamente hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno;

R^{5} representa adecuadamente hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de R^{5} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo. R^{5} representa típicamente hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.

En los casos en los que R^{11} represente heteroarilo, este grupo es adecuadamente furilo, tienilo u oxazolilo.

En los casos en los que R^{11} represente alquil(C_{1-6})heteroarilo, este grupo es adecuadamente metiltiazolilo (por ejemplo 2-metiltiazol-5-ilo) o metiloxadialolilo (por ejemplo 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).

En los casos en los que R^{11} represente heteroarilalquilo C_{1-6}, este grupo es adecuadamente imidazolilmetilo o triazolilmetilo.

Valores detallados de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y CR^{2}=NOR^{3}, en el que R^{2} r y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente.

Valores representativos de R^{11} incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo) y trifluorometilo.

Un valor acertado de R^{11} es 2-hidroxiprop-2-ilo.

Un valor particular de R^{11} es trifluorometilo.

Otro valor de R^{11} es hidrógeno.

Un subgrupo representativo de los compuestos de fórmula IA anteriores está representado por los compuestos de fórmula IIA, y sales y profármacos de los mismos:

3

en la que

X representa CH o CF, e Y representa N; o

X representa N e Y representa CH, CF o N;

R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxi C_{1-6}, metiltriazolilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{2-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{2-6}, fenilo, alquil (C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquilcarbonil(C_{2-6})fenilo, trifluorotio-fenilo, alquilsulfonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminocarbonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminosulfonil(C_{1-6})fenilo, (halo)(morfolinilmetil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triadiazolil)enilo, metiltetrazolil-fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en el resto heteroarilo a partir de oxi, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}; y

R^{11} es tal y como se ha definido anteriormente.

La presente invención proporciona adecuadamente un compuesto de fórmula IIA tal y como se ha descrito anteriormente, o una de sus sales o profármacos, en la que

X representa CH e Y representa N; o

X representa N e Y representa CH o N; y

R^{6} y R^{11} son tal y como se han definido anteriormente.

Valores ilustrativos de R^{6} incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, isopropilo, terc-butilo, clorometilo, fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, bencil-tetrahidropiridinilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, metiltriazolil-metoxi, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, acetilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, metilfenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, dibromofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (cloro)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (fluoro)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, acetilfenilo, trifluorotio-fenilo, metanosulfonil-fenilo, etanosulfonil-fenilo, dimetilaminocarbonil-fenilo, dimetilaminosulfonil-fenilo, (fluoro)(morfolinilmetil)fenilo, (fluoro)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (fluoro)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo.

Valores representativos de R^{6} incluyen trifluorometilo, fluorofenilo, clorofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo y (ciano)(fluoro)fenilo.

En una realización, R^{6} representa trifluorometilo. En otra realización, R^{6} representa (ciano)(fluoro)fenilo. En una realización adicional, R^{6} representa difluorofenilo.

Un subgrupo ilustrativo de los compuestos de fórmula IIA anteriores está representado por los compuestos de fórmula IIB, y sales y profármacos de los mismos:

4

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X, Y y R^{11} son tal y como se han definido anteriormente; y

R^{16} representa hidrógeno o fluoro.

En una realización, R^{16} representa hidrógeno.

En otra realización, R^{16} representa fluoro, en cuyo caso el átomo de flúor R^{16} está unido favorablemente al anillo fenilo en la posición 4, 5 ó 6 (en relación al grupo ciano en la posición 2).

En una realización de los compuestos de fórmula IIA y IIB, X es CH e Y es N.

En una realización de los compuestos de fórmula IIA y IIB, X es N e Y es CH.

En una realización adicional de los compuestos de fórmula IIA y IIB, X e Y son ambos N.

Todavía en una realización más de los compuestos de fórmula IIA y IIB, X es CF e Y es N.

En una realización adicional de los compuestos de fórmula IIA y IIB, X es N e Y es CF.

Compuestos específicos dentro del alcance de la invención incluyen:

8-fluoro-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

2-[8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol;

4-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

3-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

2-{3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(2,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(3-cloro-6-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il} propan-2-ol;

2-{3-[2-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

4-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo;

3-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo;

6-fluoro-3-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo;

2-fluoro-4-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzamida;

5-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

2-{8-fluoro-3-[2-(3-fluorofenil)piridin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

3-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzamida;

5-fluoro-2-{5-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-3-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-[3-fluoro-6-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-[3-fluoro-4-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)piridin-2-il}benzonitrilo;

y sales y profármacos de los mismos.

La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos.

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo en un paciente que padece epilepsia o un trastorno relacionado) que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos.

La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos según la presente invención para la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano se mide de manera conveniente en el ensayo descrito a continuación en la presente memoria descriptiva. La afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha3 de los compuestos ansiolíticos de la invención se sitúa idealmente en 50 nM o menos, preferiblemente 10 nM o menos y más preferiblemente 5 nM o menos.

Los compuestos según la presente invención provocarán de manera ideal al menos un 40%, preferiblemente al menos un 50% y más preferiblemente al menos un 60% la potenciación de la respuesta para una CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de manera estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención provocarán de manera ideal como máximo un 30%, preferiblemente como máximo un 20% y más preferiblemente como máximo un 10% de la potenciación de la respuesta para una CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de manera estable que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.

La potenciación de la respuesta para una CE_{20} de GABA en líneas celulares transfectadas de manera estable que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano pueden medirse convenientemente por procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de células eucarióticas transfectadas de forma estable, típicamente de células fibroblásticas Ltk- de ratón transfectadas de forma estable.

Los compuestos según la presente invención pueden mostrar actividad ansiolítica, tal y como puede demostrarse por una respuesta positiva en el laberinto en cruz elevado y supresión condicionada de pruebas de ingestión de bebidas (véase Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, es probable que los compuestos de la invención resulten sustancialmente no sedantes, tal y como puede confirmarse por un resultado apropiado obtenido de la prueba de sensibilidad de respuesta (tirar de la cadena) (véase Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10,
206-213).

Los compuestos según la presente invención pueden mostrar también actividad anticonvulsiva. Esto puede demostrarse por la capacidad para bloquear ataques inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo al descrito por Bristol et al., J. Psychopharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501).

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, incluyendo enfermedades dementes como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, el cual comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La potenciación de la cognición puede mostrarse sometiendo a ensayo los compuestos en el laberinto de agua de Morris tal y como recoge McNamara and Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. En el documento WO 96/25948 se describen detalles adicionales de una metodología relevante.

Los trastornos cognitivos para los que los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos incluyen delirio, demencia, trastornos amnésicos y déficits cognitivos, incluyendo déficit de memoria relacionado con la edad, debido a un daño traumático, apoplejía, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Cualquiera de estas enfermedades puede atribuirse a un abuso o síndrome de abstinencia de alguna sustancia. Ejemplos de demencia incluyen demencia del tipo Alzheimer, con comienzo temprano o tardío, y demencia vascular, cualquiera de las cuales puede no ir acompañada de complicaciones o ir acompañada de delirio, alucinaciones o estado de ánimo depresivo; y demencia debida a la enfermedad del VIH, traumatismo en la cabeza, enfermedad de parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Con el fin de obtener los efectos sobre el comportamiento, los compuestos de la invención podrán penetrar idealmente el cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de atravesar la así denominada "barrera hematoencefálica". Los compuestos de la invención serán capaces de ejercer preferiblemente su acción terapéutica beneficiosa después de administración por la ruta oral.

La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones son preferiblemente formas de dosificación unitarias como por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizaciones líquidas reguladas, gotas, ampollas, dispositivos de auto-inyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas como por ejemplo comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de encapsulación convencionales como por ejemplo almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación en términos de homogeneidad, quiere decir que el ingrediente activo está disperso de forma regular por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como por ejemplo comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa pueden estar recubiertos o, de otro modo, ser compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, estando éste último en forma de envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retardado a la hora de liberación. Pueden usarse varios materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como gomalaca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas bajo las que pueden incorporarse las composiciones novedosas de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como por ejemplo aceite de la semilla del algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos similares. Agentes de dispersión o disolución adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como por ejemplo tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

En el tratamiento de trastornos neurológicos, resulta un nivel de de dosificación adecuado aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg, y especialmente aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.

Los compuestos según la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

5

en las que Z y R^{1} son tal y como se han definido anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o glicol neopentílico, o M^{1} representa -Sn(Alc)_{3} en el que Alc representa un grupo alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo; en presencia de un metal de transición como catalizador.

El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o cloro.

El metal de transición catalizador de uso en la reacción entre los compuestos III y IV es adecuadamente (trifenilfosfina)-paladio (0). La reacción se lleva acabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato césico o yoduro de cobre (I).

En un procedimiento alternativo, los compuestos según la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

6

en las que Z, R^{1}, L^{1} y M^{1} son tal y como se han definido anteriormente; en presencia de un metal de transición como catalizador; en condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y IV.

En los casos en los que M^{1} en los intermedios de fórmula III anteriores represente -Sn(Alc)_{3}, en el que Alc es n-butilo, este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V tal y como se ha definido anteriormente con cloruro de tributilestaño.

La reacción se lleva a cabo de manera conveniente agitando el compuesto V con cloruro de isopropilestaño en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, con adición posterior de cloruro de tributilestaño.

En los casos en los que L^{1} en los intermedios de fórmula V anteriores represente bromo, este compuesto puede prepararse por la bromación del correspondiente compuesto de fórmula VII:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} es tal y como se han definido anteriormente; típicamente por tratamiento con bromo en metanol, en presencia de acetato sódico y opcionalmente también bromuro potásico.

Los intermedios de fórmula VII pueden prepararse haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un acetal derivado de los mismos, por ejemplo el acetal dimetílico o dietílico de los mismos, con el compuesto de fórmula VIII requerido:

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} es tal y como se han definido anteriormente.

En los casos en los que se utilice cloroacetaldehído o bromoacetaldehído como uno de los reactivos, la reacción se lleva a cabo de manera conveniente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo metóxido sódico o hidrogenocarbonato sódico en un alcanol inferior como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol. En los casos en los que se utilice como uno de los reactivos un derivado de tipo acetal de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo acetal dimetílico o dietílico de los mismos, la reacción se lleva a cabo de manera conveniente calentando los reactivos en condiciones ácidas, por ejemplo en ácido bromhídrico acuoso.

Los intermedios de fórmula VIII pueden prepararse haciendo reaccionar benzofenona imina con un compuesto de fórmula IX:

9

en la que R^{1} es tal y como se han definido anteriormente.

La reacción se lleva a cabo de manera conveniente calentando en un disolvente como por ejemplo tolueno, de manera ventajosa en presencia de una base como por ejemplo carbonato césico o terc-butóxido sódico, un catalizador de tipo metal de transición como por ejemplo acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenacetato)dipaladio (0) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP).

En otro procedimiento, los compuestos según la presente invención en los que R^{1} representa un resto arílico o heteroarílico pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI:

\vskip1.000000\baselineskip

10

en las que Z y M^{1} son tal y como se han definido anteriormente, R^{1a} representa un resto arílico o heteroarílico y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un metal de transición como catalizador.

El grupo saliente L^{2} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.

El metal de transición catalizador de uso en la reacción entre los compuestos X y XI es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato potásico o en presencia de cloruro de litio y yoduro de cobre (I). De forma alternativa, el metal de transición catalizador puede ser adecuadamente tris(dibencilidenacetona)paladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato césico.

En los casos en los que L^{2} en los compuestos de fórmula XI anteriores represente un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de fórmula I tal y como se ha definido anteriormente, en la que R^{1} representa halógeno, y por lo tanto pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención.

En un procedimiento adicional, los compuestos según la invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV tal y como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de un metal de transición como catalizador.

El metal de transición catalizador de uso en la reacción entre los compuestos IV y VII es adecuadamente acetato de paladio (II), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en presencia de trifenilfosfina en un disolvente como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de acetato potásico. De forma alternativa, el metal de transición catalizador de uso en la reacción entre los compuestos IV y VII puede ser adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo 1,4-dioxano, típicamente en presencia de carbonato césico.

En los casos en los que no estén disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula IV, VI, IX y X pueden prepararse por procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos adjuntos o por procedimientos convencionales perfectamente conocidos en la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores puede, en los casos en los que resulte apropiado, convertirse posteriormente en un compuesto de fórmula I por técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en la que el resto Z esta sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo, puede convertirse en el correspondiente compuesto en el que el resto Z esta sustituido por un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo 3,4-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 2-ciano-6-fluorofenilo o piridin-3-ilo, por tratamiento con el ácido borónico arílico o heteroarílico requerido o por el éster cíclico de los mismos formado con un diol orgánico, por ejemplo ácido 3,4-difluorofenilborónico, ácido 2-cianofenilborónico, 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo o éster 1,3-propanodiólico cíclico del ácido piridin-3-borónico, en presencia de un metal de transición como catalizador como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano acuoso, 1,4-dioxano acuoso o tetrahidrofurano acuoso, típicamente en presencia de fosfato potásico, carbonato sódico o carbonato césico; o por tratamiento con el reactivo estannílico apropiado, por ejemplo 2-tributilestannilbenzonitrilo, en presencia de un metal de transición como catalizador como por ejemplo dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de cloruro de litio y cloruro de cobre (I); o por tratamiento con el reactivo estannílico apropiado en presencia de un metal de transición como catalizador como por ejemplo tetrakis trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, típicamente en presencia de yoduro de cobre (I); o, en los casos en los que el resto Z en el compuesto deseado de fórmula I está sustituido por imidazol-1-ilo, simplemente por tratamiento con imidazol en presencia de una base fuerte como por ejemplo hexametildisilazida de litio (LiHMDS). Un compuesto de fórmula I en la que el resto Z está sustituido por piridinilo puede convertirse en el correspondiente compuesto en el que el resto Z esta sustituido por N-oxipiridinilo por tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico. Un compuesto de fórmula I en la que Z está sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo yodo, puede convertirse, por tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio, en un reactivo de Grignard, el cual puede hacerse reaccionar con un aldehído como por ejemplo acetaldehído para dar un alcohol secundario, por ejemplo el derivado 1-hidroxietílico; y este compuesto puede ser tratado a su vez con un agente oxidante, por ejemplo periodinano de Dess-Martin, para dar el correspondiente compuesto de fórmula en la que Z está sustituido por acetilo. El derivado acetílico resultante puede convertirse, por tratamiento con cloruro de metilmagnesio, en el correspondiente compuesto en el que Z está sustituido por 2-hidroxiprop-2-ilo; y este compuesto puede a su vez ser tratado con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que Z está sustituido por 2-fluoroprop-2-ilo. Un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -C(O-Alc^{1})_{2}R^{a} obtenido inicialmente, en el que Alc^{1} representa alquilo C_{1-6}, típicamente metilo o etilo, puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a} por hidrólisis con ácido mineral, típicamente ácido clorhídrico acuoso. Un compuesto en el que R^{1} representa formilo puede reducirse con triacetoxiborohidruro sódico al correspondiente compuesto en el que R^{1} representa hidroximetilo. Un compuesto en el que R^{1} representa hidroximetilo puede oxidarse al correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa formilo por tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado formílico obtenido de ese modo puede condensarse con un derivado de tipo hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH=NOH puede tratarse con trietilamina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol paradar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa ciano. De forma alternativa, el compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa formilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para dar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y este compuesto puede a su vez oxidarse usando dióxido de manganeso al correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a}. El último compuesto puede entonces condensarse con un deivado de tipo hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CH(OH)R^{a} puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CHFR^{a} por tratamiento con DAST. De forma similar, un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -COR^{a} puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -CF_{2}R^{a} por tratamiento con DAST. Un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa amino puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa cloro por diazotización, usando nitrito sódico, seguido de tratamiento con cloruro de cobre (I). Un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa -COCH_{3} puede tratarse con tioacetamida en presencia de tribromuro de piridinio para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa metiltiazol-5-ilo. Además, un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es formilo puede tratarse con isocianuro de (p-toluensulfonil)metilo (TosMIC) en presencia de carbonato potásico para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa oxazol-5-ilo. Un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa hidroximetilo puede tratarse con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para dar el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa bromometilo, el cual puede hacerse reaccionar (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o 1H-[1,2,4]triazol para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa imisazol-1-ilmetilo o [1,2,4]triazol-1-ilmetilo respectivamente; o con la sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa [1,2,3]triazol-1-ilmetilo y [1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o con morfolina para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa morfolin-4-ilmetilo.

En los casos en los que se obtenga una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa apropiada por procedimientos convencionales como por ejemplo HPLC preparativa; o por cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema apropiado de disolventes.

En los casos en los que los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos según la invención den lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales como por ejemplo por cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos novedosos pueden ser resueltos en sus componentes enantioméricos por técnicas convencionales como por ejemplo HPLC preparativa o por la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido óptimamente activo, como por ejemplo ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluil-l-tartárico, seguida de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos pueden ser también resueltos por formación de ésteres o amidas diatereoméricas, seguida de separación cromatográfica y eliminación del centro quiral auxiliar.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como por ejemplo aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, tercera edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa posterior usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.

Los compuestos según esta invención inhiben potencialmente la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de benzodiazepina de los receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada de forma estable en células Ltk^{-}.

Reactivos

\bullet Solución salina tamponada con fosfato (PBS).

\bulletTampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 10 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

\bullet [^{3}H]-flumazenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.

\bullet Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 Mª)

Recolección de células

Se elimina el sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se desechan y se colocan en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml adicionales de PBS para asegurarse de que la mayoría de las células se han desechado. Las células se sedimentan centrifugando durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrífuga de mesa, y después se congelan si se desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Puede llevarse a cabo en placas hondas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet 300 \mul de tampón de ensayo.

\bullet 50 \mul de [^{3}H]-flumazenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).

\bullet 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar unión no específica), concentración final de 10 nM.

\bullet 100 \mul de células.

Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC, después se filtraron usando un colector de células Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B seguido de 3 lavados con 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se secaron los filtros y se hizo un recuento por recuento de centelleo líquido. Los valores esperados para unión total son 3000-4000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se usa recuento de centelleo líquido, o 1500-2000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se hace el recuento con centelleante sólido meltilex. Los parámetros de unión se determinan por análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir de la cual puede calcularse la constante de inhibición K_{i} para cada compuesto de ensayo.

Los compuestos de los Ejemplos adjuntos se sometieron a ensayo en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseían un valor de Ki para desplazamiento de [^{3}H]-flumazenilo de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menos.

Ejemplo 1 8-fluoro-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos; 230 ml, 0,57 mol) a una solución de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (secado previamente por eliminación azeotrópica de agua con tolueno) (63,8 g, 0,57 mol) en Et_{2}O (2,5 l) manteniendo la temperatura entre -20 y -30ºC. Después de agitar durante 1 hora, la temperatura se ajustó a -65ºC y se añadió gota a gota una solución de 3-fluoropiridina (50,0 g, 0,52 mol) en Et_{2}O (250 ml) durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió entonces gota a gota una solución de hexacloroetano (136,5 g, 0,58 mol) en Et_{2}O (350 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas, permitiendo que la temperatura alcanzara -40ºC. La reacción se detuvo por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml), se calentó hasta temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 250 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con isohexano (150 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (3 x 100 ml), seguido de ácido clorhídrico al 37% (3 x 50 ml). Los lavados de ácido se extrajeron entonces con isohexano (3 x 100 ml), se basificaron a pH 14 por adición cuidadosa de solución acuosa de NaOH 4 N (500 Mª) y se re- extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por destilación (pe 74-82ºC, 100 kPa) para dar 2-cloro-3-fluoropiridina en forma de un aceite de color amarillo pajizo (42,6 g, 63%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,30 (1H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8 y 4,7); m/z (ES^{+}) 132 (100%, [MH]^{+}).

Se calentó una mezcla de 2-cloro-3-fluoropiridina (21,0 g, 0,16 mol), benzofenona imina (32,3 g, 0,18 mol), Cs_{2}CO_{3} (73,0 g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol), acetato de paladio (II) (1,45 g, 6,4 mmol) y tolueno (370 ml) a 95ºC durante 42 horas, después se enfrió, se filtró y el residuo se extrajo con tolueno adicional (2 x 210 ml). El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío dando benzhidriliden(3-fluoropiridin-2-il)amina en forma de un aceite marrón (49,4 g) el cual se usó directamente sin purificación adicional: m/z (ES+) 277 (100%, [MH]+).

Se calentó una mezcla de benzhidriliden(3-fluoropiridin-2-il)amina (49,4 g), dietilacetal de 2-bromoacetaldehído (56 ml, 0,37 mol), ácido bromhídrico al 48% (20 ml) y agua (20 ml) hasta 90ºC durante 20 minutos. Al enfriar, la mezcla se diluyó con isopopanol (450 ml), se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} (68 g) y la mezcla se filtró. El residuo se lavó con isopropanol adicional (450 ml) y las fases orgánicas combinadas se agitaron y se calentaron hasta 50ºC durante 18 horas. Al enfriar, la solución se concentró a vacío y se azeotropizó con EtOAc (2 x 440 ml). La mezcla que quedó se suspendió en EtOAc (440 ml), se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional hasta que el filtrado quedó transparente (1 l). El residuo sólido de color naranja se suspendió entonces entre agua (100 Mª) y EtOAc (220 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (450 Mª). Se separaron las fases y el contenido acuoso se extrajo con EtOAc adicional (2 x 220 Mª). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío dando 8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridina. La purificación se llevó a cabo disolviendo el material bruto en EtOAc (1 l) y extrayendo con ácido clorhídrico 2 N (5 x 50 ml). Los lavados de ácido se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml), se ajustaron a un pH de 11-12 usando una solución de hidróxido sódico acuoso 4 N y se volvieron a extraer con EtOAc (5 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío para dar 8-fluoroimidazo [1,2-\alpha]piridina (11,4 g, 76% a partir de 2-cloro-3-fluoropiridina): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69-6,74 (1H, m), 6,84-6,87 (1H, m), 7,65-7,66 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 y 6,8); m/z (ES^{+}) 137 (100%, [MH]^{+}).

Se calentaron 8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridina (68 mg, 0,50 mmol), 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (182 g, 1,0 mmol), Cs_{2}CO_{3} (326 mg, 1,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,05 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml) hasta 150ºC durante 800 segundos en un sintetizador Smith Personal Synthesiser^{TM} usando radiación de microondas. Al enfriar, la mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y agua (2 ml) y las fases se separaron usando un filtro tubular de teflón de 5 \mum Whatman^{TM}. Los extractos orgánicos se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna (sílice; 90% EtOAc/isohexano), dando la imidazopiridina del título en forma de un sólido amorfo blanco (85 mg, 60%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,83 (1H, d, J 7,4), 8,20 (1H, t, J 8,2), 8,38 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,64 (1H, dd, J 1,2 y 7,0); m/z (ES^{+}) 282 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 2 8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina

Se combinaron 8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridina (68 mg, 0,50 mmol) con 4-cloro-2-trifluorometilpiridina (183 g, 1,0 mmol) tal y como se describe en el Ejemplo 1, dando el producto semipuro. Se llevó a cabo una purificación adicional lavando el sólido con una mezcla 1:1 de Et_{2}O e isohexano dando la imidazopiridina del título en forma de un sólido amorfo blanco (15 mg, 11%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,31-7,36 (1H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 8,40 (1H, d, J 5,7), 8,90 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,03 (1H, d, J 5,7), 9,65 (1H, dd, J 0,8 y 7,0); m/z (ES^{+}) 283 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 3 2-[8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol

Se enfrió una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en heptano/THF/etilbenceno, estabilizada con LiBr al 5% peso/peso; 1,9 ml, 3,8 mmol) y THF (3 ml) hasta 78ºC y se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-3-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) en THF (3 ml) durante 1 minuto. Después de 2 horas, se añadió gota a gota acetona (secada previamente sobre tamices moleculares activados de 4\ring{A}) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice; 10-20% EtOAc/isohexano) para dar 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol (687 mg, 95%); \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (6H, s), 7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES^{+}) 190 (100%, [MH]^{+}).

El 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol se convirtió en 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (240 mg, 34%) tal y como se describe en el Ejemplo 1: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J 6,8), 7,58-7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 195 (100%, [MH]^{+}).

Se bromó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (1,00 g, 5,2 mmol) por tratamiento con bromo en metanol en presencia de bromuro potásico y acetato sódico, dando 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (637 mg, 45%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,72 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 275 (100%, [MH]^{+}), 273 (100).

Se añadieron de forma secuencial base de Hünig (0,44 ml, 3,8 mmol) y trifluorometanosulfonato de trietilsililo (0,57 Mª, 2,6 mmol) a una solución agitada fría (-78ºC) de 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (637 mg, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (50 Mª) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de un cuerpo corto de sílice (CH_{2}Cl_{2} como eluyente) y se concentró para dar 3-bromo-8-fluoro-7-[2-trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina (906 mg, cuantitativo): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,70 (6H, c, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).

Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF; 0,53 ml, 1,1 mmol) a una solución agitada fría (-78ºC) de 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina (4,0 g, 10,3 mmol) en THF. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (0,30 ml, 1,1 mmol) en una única parte y la mezcla se agitó durante 1 hora, después se calentó hasta temperatura ambiente. La solución resultante de 8-fluoro-3-tri-n-butilestannil)-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina en THF (aproximadamente 0,2 M) se usó directamente sin aislamiento. Se combinaron 2-trifluorometil-4-cloropirimidina (100 mg, 0,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,022 mmol) con una solución en THF de 8-fluoro-3-tri-n-butilestannil)-7-[2-trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina (aproximadamente 0,2 M; 3 ml, aproximadamente0,6 mmol) y se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Después de enfriar, la solución se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (sílice; 50% EtOAc/isohexano), después se retiró la protección de sililo por tratamiento con una solución etanólica de ácido clorhídrico al 37% (5 gotas en 2 ml de etanol), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (6H, s), 7,48 (1H, m), 7,78 (1H, d, J 5,6), 8,42 (1H, s), 9,42 (1H, m), 9,71 (1H, d, J 7,6); m/z (ES^{+}) 341 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 4 4-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

Se desgasificó una mezcla de 4-fluoro-2-bromobenzonitrilo (10,0 g, 50,0 mmol), acetato potásico (9,82 g, 100 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,0 g, 55,0 mmol) y el aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) diclorometano (0,82 g, 1,0 mmol) en 1,4 dioxano (150 ml, conteniendo 3 Mª de dimetilsulfóxido) con nitrógeno durante 1 hora y después se calentó hasta 85ºC durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se agitó con hidróxido sódico 2 N (250 ml) durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se extrajo con éter dietílico (300 ml) y se desecharon los extractos orgánicos. El componente acuoso se enfrió hasta 0ºC y se trató con ácido clorhídrico 5 N añadidio gota a gota durante 15 minutos hasta pH 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (10,9 g, 88%) en forma de un sólido marrón claro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,15-7,25 (1H, m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,67-7,75 (1H, m).

Se disolvieron 2,6-dibromopiridina (0,94 g, 4,0 mmol), 4-fluoro-2-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,48 g, 6,0 mmol) y fosfato potásico (1,70 g, 8,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (230 mg, 0,2 mmol) y después la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con isohexano sobre un gradiente de acetato de etilo (10-15%) dio 4-fluoro-2-(6-bromopiridin-2-il)benzonitrilo (0,42 g, 38%) en forma de un sólido céreo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,21-7,25 (1H, m), 7,59 (1H, d, J 8), 7,67 (1H, dd, J 9,3, 2,6), 7,72 (1H, t, J 7,7), 7,78-7,87 (2H, m).

Se desgasificó una mezcla de 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol), 4-fluoro-2-(6-bromopiridin-2-il)benzonitrilo (166 mg, 0,6 mmol) y CsCO_{3} (538 mg, 1,65 mmol) en 1,4 dioxano (4 ml) con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 56 horas. Al enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano (solución de amoníaco 0,880 al +1%) sobre un gradiente de metanol (2-3%). La recuperación de fracciones apropiadas seguida de trituración con éter dietílico (5 ml) dio la imidazopiridina del título en forma de un sólido blanco amorfo (131 mg, 67%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 1,2), 2,07 (1H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,85-7,94 (3H, m), 8,22 (1H, s), 9,74 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 391 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 5 5-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

Se sintetizó 5-fluoro-2-(6-bromopiridin-2-il)benzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.

Se combinó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 5-fluoro-2-(6-bromopiridin-2-il)benzonitrilo (166 mg, 0,6 mmol), tal y como se describe en el Ejemplo 4, dando la imidazopiridina del título en forma de un sólido blanco amorfo (127 mg, 65%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 1,2), 2,08 (1H, d, J 1,2), 7,26 (1H, t, J 7,2), 7,44-7,48 (1H, m), 7,56-7,59 (2H, m), 7,82-7,84 (2H, m), 7,91 (1H, t, J 8,0), 8,21 (1H, s), 9,74 (1H, t, J 7,0); m/z (ES^{+}) 391 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 6 3-fluoro-2-{6-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

Se combinó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il)propan-2-ol (194 mg, 1,0 mmol) con 2,6 dibromopiridina (403 mg, 1,7 mmol) usando CsCO_{3} (652 mg, 2,0 mmol) tal y como se describe en el Ejemplo 4, dando 2-[3-(6-bromopiridin-2-il)-8-fluoroimidazo 1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol en forma de un sólido blanco amorfo; m/z (ES^{+}) 350, 352 (100%, [MH]^{+}).

Se pusieron en suspensión 2-[3-(6-bromopiridin-2-il)-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (50 mg,
0,143 mmol), 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (53 mg, 0,214 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,3 mg, 0,0714 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y una solución de carbontao sódico 2 N (0,5 ml) y se calentó hasta 150ºC durante 900 segundos en un sintetizador Smith Personal Synthesiser^{TM} usando radiación de microondas. Se dejó que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en placa sobre sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,880 (97:3:0,3). La recuperación de la fracción apropiada seguida de trituración con éter dietílico (5 ml) y recristalización con acetato de etilo/isohexano dio la imidazopiridina del título en forma de un sólido blanco amorfo (20 mg, 36%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, s), 2,07 (1H, d, J 1,1), 7,25 (1H, t, J 7,0), 7,46-7,59 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,84-7,94 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,72 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 391 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 7 2-{3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF; 5,7 ml, 11,4 mmol) a una solución agitada fría (-78ºC) de 3-bromo-8-fluoro-7-[(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina (4,0 g, 10,3 mmol) en THF (80 ml). Después de 10 minutos, se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (3,22 ml, 11,9 mmol) en una única parte y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se calentó hasta temeperatura ambiente. Se añadió 2,4-dicloropirimidina (2,31 g, 15,5 mmol) y la mezcla se desgasificó haciendo burbujear a su través N_{2}. Se añadieron entonces tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,19 mg, 1,03 mmol) y yoduro de cobre (I) (19,7 mg, 0,1 mmol) e partes individuales y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Al enfriar, se añadió agua (80 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificaron por cromatografía en columna (sílice, 0 a un 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) y el producto semipuro se lavó con Et_{2}O/isohexano 1:2 para dar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-8-fluoro-7-[2-(tritilsililoxi)proa-2-il]imidazo[1,2-\alpha]piridina en forma de un sólido blanco amorfo (3,4 g); m/z (ES^{+}) 421 (100%, [MH]^{+}) y 423 (30).

Se combinaron ácido 3,4-difluorofenilborónico (90 mg, 0,57 mmol), 3-(2-cloropirimidin-4-il)-8-fluoro-7-[2-(tritil-
sililoxi)proa-2-il]imidazo[1,2-\alpha]iridina (120 mg, 0,29 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,015 mmol), THF (1,4 ml) y una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2M; 0,44 ml). Y se calentaron a reflujo durante 18 horas. Al enfriar, la mezcla se repartió entre una solución de NaOH 2 M (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y las fases se separaron usando un cartucho de separación de fases. La fracción orgánica combinada se purificó por cromatografía en columna (sílice, 90% EtOAc/isohexano), después se retiró la protección de sililo por tratamiento con una solución etanólica de ácido clorhídrico al 37% (5 gotas en 2 ml de etanol). Después de 48 horas, la solución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo (158 mg): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,76 (6H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,40-7,70 (2H, m), 8,20-8,40 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,80 (1H, m), 9,90-9,92 (1H, m); m/z (ES^{+}) 385 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplos 8 a 22

Ejemplo 8

2-{3-[2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 385 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 9

2-{3-[2-(2,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 385 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 10

2-{8-fluoro-3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 367 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 11

2-{3-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 401 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 12

2-{3-[2-(3-cloro-6-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 401 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 13

2-{3-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 401 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 14

2-{3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 401 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 15

2-{3-[2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 383 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 16

2-{3-[2-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 417 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 17

4-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 374 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 18

3-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 374 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 19

6-fluoro-3-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 392 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 20

2-fluoro-4-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 392 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 21

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 392 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 22

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]pirimidin-2-il}benzamida

m/z (ES^{+}) 410 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 23 5-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

A una solución desgasificada de 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (5,55 g, 22,46 mmol), 2-cloro-3-fluoropiridina (2,95 g, 22,46 mmol), fluoruro de potasio (4,3 g, 74,14 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,824 g, 0,89 mmol) en THF (80 ml) y agua (8 ml) se añadió tri(terc-butil)fosfina (solución 0,51 M en hexano; 3,52 ml, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 48 horas, después se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro catalizador y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y e absorbió sobre gel de sílice. Se llevó a cabo una cromatografía sobre gel de sílice del producto bruto eluyendo con acetato de etilo al 10% en isohexano, para dar 5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)benzonitrilo en forma de un sólido blanco (3,02 mg): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40-7,45 (2H, m), 7,51-7,61 (2H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,58-8,60 (1H, m),; m/z (ES^{+}) 217.

Se añadió a modo de compuesto de adición peróxido de hidrógeno-urea (0,91 g, 9,71 mmol) a una solución de 5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)benzonitrilo (1 g, 4,62 mmol), en diclorometano (10 ml) a 0ºC seguidó de anhídrido trifluoroacético (1,94 g, 1,30 ml, 9,25 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se detuvo con Na_{2}S_{2}O_{3} (solución saturada; 2 ml) y se vertió sobre HCl 0,5 N (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite rojo. Se llevó a cabo una acromatografía sobre gel de sílice (0 a un 5% de metanol en diclorometano) para dar 5-fluoro-2-(3-fluoro-1-oxipiridin-2-il)benzonitrilo en forma de un aceite ámbar que cristalizó al dejarle reposar (0,687 g): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,24-7,27 (1H, m),7,36-7,39 (1H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 2,7, 7,8), 7,65 (1H, dd, J 5,3, 8,7), 8,29 (1H, d, J 6,6); m/z (ES^{+}) 233.

\newpage

Se añadió oxicloruro de fósforo (11,06 g, 72,18 mmol) a una solución de 5-fluoro-2-(3-fluoro-1-oxipiridin-2-il)benzonitrilo (0,67 g, 2,88 mmol) en cloroformo (3 ml) y la mezcla se caentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (150 g) y se agitó durante 15 minutos. Reañadió entonces carbonato sódico sólido por partes hasta pH = 10. La mezcla se extrajo entonces con diclorometano (2 x 150 ml). Y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un sólido de color crema. Se llevó a cabo una acromatografía sobre gel de sílice del producto bruto eluyendo con isohexano en diclorometano, para dar dos productos. El producto menos polar 2-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo (258 mg): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41-7,45 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J 2,6, 7,9), 7,57 (1H, t, J 8,6), 7,74 (1H, dd, J 5,4, 8,8); m/z (ES^{+}) 251. El producto más polar 2-(4-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo (115 mg): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41-7,45 (1H, m), 7,49 (1H, t, J 5,1), 7,55 (1H, dd, J 2,6, 7,9), 7,73 (1H, dd, J 1,3, 14,1), 8,47 (1H, d, J 5,1),; m/z (ES^{+}) 251.

A 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol (0,21 g, 1,10 mmol), 2-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,25 g, 1,00 mmol) y acetato de paladio (0,011 g, 0,05 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) se añadió trifenilfosfina (0,013 g, 0,05 mmol) seguido de acetato potásico (0,14 g, 1,51 mmol) y la mezcla se calentó hasta 130ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con metanol (8 ml) y se añadieron dos gotas de ácido acético. La mezcla se vertió sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte y se eluyó con varias longitudes de columna de metanol. Se eluyeron entonces varias longitudes de columna de amoníaco 2 N en metanol para recuperar el producto. Se llevó a cabo una acromatografía sobre gel de sílice del aceite amarillo claro, eluyendo con metanol al 3% en diclorometano, para dar el material del título en forma de un sólido pulverulento blanco. Se recristalizó en acetato de etilo/éter para darle compuesto del título (215 mg): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,26 (1H, d, J 14,4), 7,45-7,49 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J 2,6, 7,9), 7,67 (1H, t, J 9,0), 7,77-7,80 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 3,3 8,9), 8,15 (1H, s), 9,59 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplos 24 a 26

Ejemplo 24

4-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplo 25

4-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplo 26

5-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplo 27 5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo

Se combinó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol con 2-(4-cloropiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo
(preparado a partir de 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 2,4-dicloropiridina) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el documento WO 02/076983), por el procedimiento del Ejemplo 23, para dar 5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzonitrilo: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,75 (6H, S), 2,08 (1H, s), 7,32 (1H, t, J 7,0), 7,45-7,49 (1H, m), 7,53-7,56 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,98 (1H, t, J 0,7), 7,99 (1H, dd, J 3,4 5,4), 8,50 (1H, d, J 7,3), 8,87 (1H, d, J 5,1); m/z (ES^{+}) 391. También se aisló a partir de la reacción anterior 5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzamida: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,59 (6H, s), 7,35-7,44 (3H, m), 7,60 (1H, t, J 0,6), 7,66 (1H, dd, J 0,5 0,7), 7,82-7,84 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,60 (1H, d, J 7,1), 8,73 (1H, d, J 5,4); m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplos 28 y 29

Los siguientes compuestos se preparan por procedimientos análogos:

Ejemplo 28

2-{8-fluoro-3-[2-(3-fluorofenil)piridin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol

m/z (ES^{+}) 366.

Ejemplo 29

3-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-2-il}benzamida

m/z (ES^{+}) 409.

Ejemplo 30 5-fluoro-2-{5-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-3-il}benzonitrilo

Se desgasificó una solución de 3,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,2 mmol) y 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,95 g, 3,8mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y una solución de carbonato sódico 2 N (10 ml) con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (89 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se dejó que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se disolvieron en oxicloruro de fósforo (50 ml) y se calentaron hasta 100ºC durante 2 horas. Se dejó que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trató con hielo, y la solución resultante se paró en capas con acetato de etilo (30 ml) y se hizo básica por la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con isohexano sobre un gradiente de acetato de etilo (20-50%) para dar 2-(5-bromopiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,95 g, 81%), en forma de un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,44-7,46 (1H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 1,8), 8,78 (1H, d, J 1,8).

Se combinaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il]propan-2-ol y 2-(5-bromopiridin-3-il)-5-fluorobenzonitrilo (208 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23 para dar 5-fluoro-2-{5-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]piridin-3-il}benzonitrilo (152 mg, 52%) en forma de un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,59 (6H, s), 5,57 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J 7 y 7), 7,80 (1H, ddd, J 9, 9 y 3), 7,91-7,94 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J 9 y 3), 8,41 (1H, dd, J 2 y 2), 8,58 (1H, d, J 7), 8,82 (1H, s), 9,01 (1H, s); m/z (ES^{+}) 391 (100%,
[MH]^{+}).

Ejemplo 31 5-fluoro-2-[3-fluoro-6-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)piridin-2-il}benzonitrilo

Se preparó 3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-\alpha] y se combinó con 2-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo tal y como se describe en el Ejemplo 3 para dar 5-fluoro-2-[3-fluoro-6-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1, 2-\alpha]piridin-3-il)piridin-2-il}benzonitrilo en forma de un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO) 7,34 (1H, t, J 7), 7,72-7,85 (1H, m), 8,02 (1H, dd, J 13 y 1), 8,13-8,23 (2H, m), 8,41 (1H, dd, J 9 y 4), 8,75 (1H, s), 9,71 (1H, d, J 7).

Ejemplo 32 5-fluoro-2-[3-fluoro-4-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il)piridin-2-il}benzonitrilo

El compuesto del título se preparó por procedimientos análogos.

m/z (ES^{+}) 419 [100%, MH]^{+}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

arilo representa fenilo o naftilo;

\newpage

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 representado por la fórmula IA, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

Z es como se define en la reivindicación 1;

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por la fórmula IIA, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X representa CH o CF, e Y representa N; o

X representa N e Y representa CH, CF o N;

R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxi C_{1-6}, metiltriazolilalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{2-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{2-6}, fenilo, alquil (C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquilcarbonil(C_{2-6})fenilo, trifluorotio-fenilo, alquilsulfonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminocarbonil(C_{1-6})fenilo, dialquilaminosulfonil(C_{1-6})fenilo, (halo)(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triadiazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en el resto heteroarilo a partir de oxi, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}; y

R^{11} es como se definen en la reivindicación 2.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 representado por la fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X e Y son como se definen en la reivindicación 3;

R^{11} es como se definen en la reivindicación 2; y

R^{15} representa hidrógeno o fluoro.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Un compuesto seleccionado de:

8-fluoro-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridina;

2-[8-fluoro-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il] propan-2-ol;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto seleccionado de:

2-{3-[2-(4-clorofenil)pirimidin-4-il]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan-2-ol;

5-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin -3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-fluoro-2-{3-fluoro-6-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin -3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

4-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin -3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{3-fluoro-4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin -3-il]piridin-2-il}benzonitrilo;

5-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il] piridin-2-il}benzonitrilo;

2-{8-fluoro-3-[2-(3-fluorofenil)piridin-4-il]imidazo[1,2-\alpha]piridin-7-il}propan -2-ol;

3-fluoro-2-{4-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il] piridin-2-il}benzamida;

5-fluoro-2-{5-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il] piridin-3-il}benzonitrilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, el cual comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

15

en las que Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, L^{1} representa un grupo saliente adecuado y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M^{1} representa -Sn(Alc)_{3} en el que Alc representa un grupo alquilo C_{1-6}; en presencia de un metal de transición como catalizador; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

16

en las que Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un metal de transición como catalizador; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI:

17

en las que Z es como se define en la reivindicación 1, M^{1} son como se ha definido anteriormente, R^{1a} representa un resto arílico o heteroarílico y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un metal de transición como catalizador; o

(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula VII:

18

en las que R^{1} es como se define en la reivindicación 1; en presencia de un metal de transición como catalizador; y

(E) posteriormente, si fuese requerido, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en un compuesto adicional de fórmula I por procedimientos convencionales.