ES2291043T3 - Derivados de pirazolotriazina como ligandos para receptores de gaba. - Google Patents

Derivados de pirazolotriazina como ligandos para receptores de gaba. Download PDF

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Michael Geoffrey Neil Russell
Gayle Scott
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo en la que Z representa halógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C6-8, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo o dialquil C1-6-amino, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; R1 representa cicloalquilo C3-7, fenilo, furilo, tienilo, piridinilo o pirazinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; y R2 representa cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6 o heteroarilalquilo C1-6, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; en los que arilo es fenilo o naftilo; heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]piridinilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirazinilo; y los sustituyentes opcionales son alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, piridilalquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, trifluorometilo, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6, cianoalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, amino, aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6-aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6-aminocarbonilalquilo C1-6, N-alquil C1-6-piperidinilo, pirrolidinilalquilo C1-6, piperazinilalquilo C1-6, morfolinilalquilo C1-6, dialquil C1-6-morfolinilalquilo C1-6 e imidazolilalquilo C1-6.

Description

Derivados de pirazolotriazina como ligandos para receptores de GABA.
La presente invención se refiere a una clase de derivados de pirazolotriazina sustituidos y a su uso en terapia. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina sustituidos que son ligandos de receptores GABA_{A} y por lo tanto son útiles en la terapia de estados mentales adversos.
Los receptores del neurotransmisor inhibidor principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA) están divididos en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canal iónico controlado por ligando; y (2) receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de receptor ligado a proteína G. Desde que se clonaron los primeros ADNc que codificaban subunidades de receptor GABA_{A} individuales, ha crecido el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia génica del receptor GABA_{A} representa un enorme paso adelante en nuestra comprensión de este canal iónico controlado por ligando, la comprensión de la extensión de la diversidad de subtipos sigue en una etapa temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado transfectando transitoriamente ADNc en células. Como se indica anteriormente, existen también las subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero están presentes sólo en una menor extensión en las poblaciones de receptor GABA_{A}.
Los estudios de tamaño de receptor y visualización mediante microscopía electrónica concluyen que, como otros miembros de la familia del canal iónico controlado por ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de 17 permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Además, este cálculo no tiene en cuenta las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las subunidades alrededor del canal iónico no tuviera limitaciones (concretamente, podría haber 120 posibles variantes para un receptor compuesto por cinco subunidades diferentes).
Los conjuntos de subtipo de receptor que existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha2\beta\gamma1, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2, \alpha6\beta\delta y \alpha4\beta\delta. Los conjuntos de subtipo que contienen una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de zonas del cerebro y se cree que dan cuenta de más de un 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los conjuntos de subtipo que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente se cree que dan cuenta de aproximadamente un 25% y un 17% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los conjuntos de subtipo que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y corteza, y se cree que representan aproximadamente un 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de una serie de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de benzodiacepina (BZ). El sitio de unión BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor GABA_{A}, y es el sitio mediante el cual los medicamentos ansiolíticos tales como diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia génica del receptor GABA_{A}, el sitio de unión de benzodiacepina estaba históricamente subdividido en dos subtipos BZ1 y BZ2, basándose en estudios de unión de radioligando. El subtipo BZ1 se ha mostrado que es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo de receptor GABA_{A} más abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} en el cerebro.
Otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Conjuntamente, éstas constituyen aproximadamente un 35% adicional del repertorio de receptor GABA_{A} total. Farmacológicamente, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2 como se define anteriormente mediante unión de radioligando, aunque el subtipo BZ2 puede incluir también ciertos conjuntos de subtipo que contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos hasta ahora no ha estado claro porque no eran conocidos agonistas o antagonistas suficientemente selectivos.
Ahora se cree que los agentes que actúan como agonistas de BZ en subunidades \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión de benzodiacepina del receptor GABA_{A} actuando como agonistas de BZ se designan en adelante en la presente memoria como "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A} selectivos de \alpha1 alpidem y zolpidem se recetan clínicamente como agentes hipnóticos, sugiriendo que al menos algo de la sedación asociada a medicamentos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión BZ1 está mediada por receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. En consecuencia, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interaccionan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con \alpha1 serán eficaces en el tratamiento de ansiedad con una tendencia reducida a causar sedación. También los agentes que son antagonistas o agonistas inversos de \alpha1 podrían emplearse para revertir la sedación o hipnosis causada por los agonistas de \alpha1.
Los compuestos de la presente invención, al ser ligandos selectivos de receptores GABA_{A}, son por lo tanto de uso en el tratamiento y/o la prevención de una serie de trastornos del sistema nervioso central. Dichos trastornos incluyen trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias animales y otras, incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolares I y II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración como resultado de isquemia cerebral; trastorno de déficit de atención con hiperactividad y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que sufren los efectos del desfase horario o el trabajo por turnos.
Los trastornos adicionales para los que pueden ser beneficiosos los ligandos selectivos de receptores GABA_{A} incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipatoria, en particular, emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como náusea y vómito postoperatorios; trastornos alimentarios, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos; y pérdida de audición. Los ligandos selectivos de receptores GABA_{A} pueden ser también eficaces como premedicación antes de anestesia o procedimientos menores tales como endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.
La presente invención proporciona una clase de derivados de pirazolotriazina que poseen propiedades de unión deseables en diversos subtipos de receptor GABA_{A}. Los compuestos según la presente invención tienen buena afinidad como ligandos por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. Deseablemente, los compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en términos de eficacia selectiva por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto a la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo de receptor GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (Ki) por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, medida en el ensayo descrito a continuación en la presente memoria, de 100 nM o menos, típicamente de 50 nM o menos, e idealmente de 10 nM o menos. Los compuestos según esta invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 2 veces, adecuadamente al menos 5 veces y ventajosamente al menos 10 veces por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de unión por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto a la subunidad \alpha1, están también comprendidos dentro del alcance de la presente invención; dichos compuestos exhibirán deseablemente selectividad funcional en términos de una eficacia selectiva por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto a la subunidad \alpha1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo:
1
en la que
Z representa halógeno; o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquil C_{1-6}-amino, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
R^{1} representa cicloalquil C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo, piridinilo o pirazinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; y
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o heteroarilalquilo C_{1-6}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
en los que arilo es fenilo o naftilo;
heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo o 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; y
los sustituyentes opcionales son alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, amino, aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilalquilo C_{1-6}, N-alquil C_{1-6}-piperidinilo, pirrolidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo C_{1-6}, morfolinilalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-morfolinilalquilo C_{1-6} e imidazolilalquilo C_{1-6}.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I como se expone anteriormente, o una sal del mismo, en la que
Z representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquil C_{1-6}-amino, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; y
R^{2} es como se define anteriormente.
Los grupos Z, R^{1} y R^{2} pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, adecuadamente con uno, dos o tres sustituyentes, y más particularmente con uno o dos sustituyentes. En general, los grupos Z, R^{1} y R^{2} estarán no sustituidos o monosustituidos.
Los sustituyentes representativos incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6} y cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}. Los sustituyentes típicos incluyen alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, alcoxi C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, amino y dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}. Los sustituyentes ilustrativos incluyen alquilo C_{1-6}, halógeno y trifluorometilo, especialmente alquilo C_{1-6} o halógeno. Los sustituyentes específicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, flúor, cloro, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluorometilo, ciano, metoxi, etoxi, cianometoxi, ciclobutiloxi, amino y dimetilaminometilo. Los sustituyentes particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, flúor, cloro y trifluorometilo, especialmente metilo o flúor.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo C_{1-6}" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo y 1,1-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}" han de interpretarse en consecuencia.
Los grupos cicloalquilo C_{3-7} típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}", como se utiliza en la presente memoria, incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Los grupos cicloalquenilo C_{4-7} típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los grupos bicicloalquilo C_{6-8} típicos incluyen biciclo[2.1.1]hexilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
Los grupos arilo típicos incluyen fenilo.
La expresión "arilalquilo C_{1-6}", como se utiliza en la presente memoria, incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo, especialmente bencilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Los grupos heteroarilo adicionales incluyen grupos [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo.
La expresión "heteroarilalquilo C_{1-6}", como se utiliza en la presente memoria, incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo. La expresión "heteroarilalquilo C_{1-6}", como se utiliza en la presente memoria, incluye adicionalmente [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo1,5-a]piridinilmetilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilmetilo.
El término "halógeno", como se utiliza en la presente memoria, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor o cloro.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto según la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos pueden incluir sales metálicas alcalinas, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales metales alcalinotérreas, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Cuando los compuestos según la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir en consecuencia en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente en forma de diastereoisómeros. Ha de entenderse que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Adecuadamente, el sustituyente Z en los compuestos de fórmula I anterior representa halógeno (por ejemplo, bromo o yodo); o alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos. Adecuadamente, Z puede representar alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos.
Los valores adecuados para el sustituyente Z incluyen terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, fenilo, piridinilo, furilo y tienilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos específicos de sustituyentes opcionales en el grupo Z incluyen metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano y amino. Los sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen flúor, cloro, trifluorometilo, ciano y amino.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en el grupo Z incluyen metilo, flúor, cloro y trifluorometilo. Los sustituyentes particulares incluyen flúor, cloro y trifluorometilo, especialmente flúor.
Los valores representativos de Z en los compuestos de fórmula I anteriores incluyen terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, cianofenilo, aminofenilo, piridinilo, furilo y tienilo.
Los ejemplos típicos de valores adecuados para el grupo Z incluyen terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo, furilo y tienilo.
Los ejemplos adicionales de valores adecuados para el sustituyente Z incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutanilo, biciclo[2,1,1]hex-1-ilo, biciclo[2,2,1]hept-1-ilo, fenilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, furilo, tienilo, clorotienilo y dietilamino.
En una realización particular, el sustituyente Z representa cicloalquilo C_{3-7} no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-6}, especialmente metilo. Favorablemente, Z representa ciclobutilo.
En otra realización, Z representa terc-butilo.
En una realización adicional, Z representa fluorofenilo.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en el grupo R^{1} incluyen metilo, flúor, cloro y metoxi. Los sustituyentes particulares incluyen metilo, flúor y metoxi, especialmente flúor.
Los valores específicos de R^{1} incluyen ciclopropilo, fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, furilo, tienilo, metiltienilo, piridinilo y pirazinilo.
Los valores típicos de R^{1} incluyen ciclopropilo, fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, metoxifenilo, furilo, tienilo, metiltienilo, piridinilo y pirazinilo.
Los valores representativos de R^{1} incluyen ciclopropilo, fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, metoxifenilo, furilo, tienilo, metiltienilo y piridinilo.
Los valores particulares de R^{1} incluyen ciclopropilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, clorofenilo, furilo, tienilo, piridinilo y pirazinilo.
Los valores ilustrativos de R^{1} incluyen fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, furilo, tienilo, piridinilo y pirazinilo.
Más particularmente, R^{1} puede representar fenilo no sustituido o monosustituido. Lo más particularmente, R^{1} representa fenilo o fluorofenilo. En una realización específica, R^{1} representa fluorofenilo.
Adecuadamente, R^{2} representa arilalquilo C_{1-6} o heteroarilalquilo C_{1-6}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos.
Los valores adecuados para el sustituyente R^{2} en los compuestos según la invención incluyen ciclohexilmetilo, bencilo, pirazolilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes. Los valores adicionales del sustituyente R^{2} incluyen adecuadamente [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de R^{2} incluyen bencilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinoxalinilmetilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil-
metilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituidos cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
En una realización, R^{2} representa triazolilmetilo o piridinilmetilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R^{2} representa un grupo triazolilmetilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados en el grupo R^{2} incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, ciano, cianoalquilo C_{1-6}, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilalquilo C_{1-6}, N-alquil C_{1-6}-piperidinilo, pirrolidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo C_{1-6}, morfolinilalquilo C_{1-6} y dialquil C_{1-6}-morfolinilalquilo C_{1-6}, especialmente alquilo C_{1-6}.
Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales adecuados en R^{2} incluyen dihaloalquilo C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6} y cicloalcoxi C_{3-7}.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en el grupo R^{2} incluyen alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, ciano, alcoxi C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7} y dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, especialmente alquilo C_{1-6}.
Las ilustraciones específicas de sustituyentes particulares en el grupo R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, clorometilo, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo y dimetilmorfolinilmetilo.
Otro sustituyente opcional específico en R^{2} es isopropilo.
Las ilustraciones adicionales de sustituyentes específicos en R^{2} incluyen fluoroetilo, difluoroetilo, metoxi, cianometoxi y ciclobutiloxi.
Los ejemplos particulares de sustituyentes específicos en el grupo R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, ciano, metoxi, etoxi, cianometoxi, ciclobutiloxi y dimetilaminometilo.
Los sustituyentes seleccionados para el grupo R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, especialmente metilo.
Los valores representativos de R^{2} incluyen hidroximetilciclohexilmetilo, cianobencilo, hidroximetilbencilo, pirazolilmetilo, dimetilpirazolilmetilo, metilisoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, metiltiazolilmetilo, etiltiazolilmetilo, metiltiazoliletilo, imidazolilmetilo, metilimidazolilmetilo, etilimidazolilmetilo, bencilimidazolilmetilo, bencimidazolilmetilo, metiloxadiazolilmetilo, triazolilmetilo, metiltriazolilmetilo, propiltriazolilmetilo, benciltriazolilmetilo, piridinilmetiltriazolilmetilo, cianometilotriazolilmetilo, dimetilaminometiltriazolilmetilo, aminoetiltriazolilmetilo, dimetilaminoetiltriazolilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilotriazolilmetilo, N-metilpiperidiniltriazolilmetilo, pirrolidiniletiltriazolilmetilo, piperaziniletiletriazolilmetilo, morfoliniletiltriazolilmetilo, metiltetrazolilmetilo, piridinilmetilo, metilpiridinilmetilo, dimetilpiridinilmetilo, etoxipiridinilmetilo, ciclopropilmetoxipiridinilmetilo, piridazinilmetilo, cloropiridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
Los valores de R^{2} adicionales incluyen etiltriazolilmetilo e isopropiltriazolilmetilo.
Otros valores adicionales de R^{2} incluyen dimetilaminometilbencilo, metilbencimidazolilmetilo, fluoroetiltriazolilmetilo, difluoroetiltriazolilmetilo, cianopiridinilmetilo, metoxipiridinilmetilo, cianometoxipiridinilmetilo, ciclobutiloxipiridinilmetilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilmetilo.
Los valores ilustrativos de R^{2} incluyen dimetilaminometilbencilo, dimetilpirazolilmetilo, tiazolilmetilo, metiltiazolilmetilo, metilbencimidazolilmetilo, metiltriazolilmetilo, etiltriazolilmetilo, propiltriazolilmetilo, isopropiltriazolilmetilo, fluoroetiltriazolilmetilo, difluoroetiltriazolilmetilo, piridinilmetilo, metilpiridinilmetilo, cianopiridinilmetilo, metoxipiridinilmetilo, etoxipiridinilmetilo, cianometoxipiridinilmetilo, ciclobutiloxipiridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinoxalinilmetilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilmetilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilmetilo.
Los valores específicos de R^{2} incluyen metiltriazolilmetilo, etiltriazolilmetilo, propiltriazolilmetilo, isopropiltriazolilmetilo y piridinilmetilo.
Un valor favorable de R^{2} es metiltriazolilmetilo.
Una subclase particular de compuestos según la invención está representada por los compuestos de fórmula IIA y sales de los mismos:
2
en la que
Z y R^{1} son como se definen con referencia a la fórmula I anterior;
m es 1 ó 2, preferiblemente 1; y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos.
Adecuadamente, R^{12} representa fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinoxalinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, R^{12} puede representar también [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo o 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de R^{12} incluyen fenilo, pirazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Los valores adecuados de R^{12} incluyen triazolilo y piridinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituidos cualquiera de dichos grupos con uno o más sustituyentes.
Es un valor particular de R^{12} triazolilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en el grupo R^{12} incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, cianoalquilo C_{1-6}, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilalquilo C_{1-6}, N-alquil C_{1-6}-piperidinilo, pirrolidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo C_{1-6} y morfolinilalquilo C_{1-6}, especialmente alquilo C_{1-6}.
Los ejemplos adicionales de sustituyentes típicos en R^{12} incluyen haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6} y cicloalcoxi C_{3-7}.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados en R^{12} incluyen alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, ciano, alcoxi C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7} y dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, especialmente alquilo C_{1-6}.
\newpage
Los valores ilustrativos de sustituyentes específicos en el grupo R^{12} incluyen metilo, etilo, n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo, piperaziniletilo y morfoliniletilo.
Es otro sustituyente opcional específico en R^{12} isopropilo.
Ilustraciones adicionales de sustituyentes específicos en R^{12} incluyen fluoroetilo, difluoroetilo, metoxi, cianometoxi y ciclobutiloxi.
Los ejemplos particulares de sustituyentes específicos en el grupo R^{12} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroetilo, difluoroetilo, ciano, metoxi, etoxi, cianometoxi, ciclobutiloxi y dimetilaminometilo.
Los sustituyentes seleccionados para el grupo R^{12} incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, especialmente metilo.
Los valores particulares de R^{12} incluyen cianofenilo, hidroximetilfenilo, pirazolilo, dimetilpirazolilo, metilisoxazolilo, tiazolilo, metiltiazolilo, etiltiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, etilimidazolilo, bencilimidazolilo, bencimidazolilo, metiloxadiazolilo, triazolilo, metiltriazolilo, propiltriazolilo, benciltriazolilo, piridinilmetiltriazolilo, cianometiltriazolilo, dimetilaminometiltriazolilo, aminoetiltriazolilo, dimetilaminoetiltriazolilo, dimetilamino-carbonilmetiltriazolilo, N-metilpiperidiniltriazolilo, pirrolidiniletiltriazolilo, piperaziniletiltriazolilo, morfoliniletiltriazolilo, metiltetrazolilo, piridinilo, metilpiridinilo, dimetilpiridinilo, etoxipiridinilo, ciclopropilmetoxipiridinilo, piridazinilo, cloropiridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo.
Valores adicionales de R^{12} incluyen etiltriazolilo e isopropiltriazolilo.
Otros valores adicionales de R^{12} incluyen dimetilaminometilfenilo, metilbencimidazolilo, fluoroetiltriazolilo, difluoroetiltriazolilo, cianopiridinilo, metoxipiridinilo, cianometoxipiridinilo, ciclobutiloxipiridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo.
Los valores ilustrativos de R^{12} incluyen dimetilaminometilfenilo, dimetilpirazolilo, tiazolilo, metiltiazolilo, metilbencimidazolilo, metiltriazolilo, etiltriazolilo, propiltriazolilo, isopropiltriazolilo, fluoroetiltriazolilo, difluoroetiltriazolilo, piridinilo, metilpiridinilo, cianopiridinilo, metoxipiridinilo, etoxipiridinilo, cianometoxipiridinilo, ciclobutiloxipiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5,-a]pirazinilo.
Los valores específicos de R^{12} incluyen metiltriazolilo, etiltriazolilo, propiltriazolilo, isopropiltriazolilo y piridinilo.
Es un valor favorable de R^{12} metiltriazolilo.
Se representa un subconjunto particular de los compuestos de fórmula IIA anterior por los compuestos de fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
3
en la que
R^{1} es como se define con referencia a la fórmula I anterior;
Q representa el resto de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, furilo o tienilo;
R^{3a} representa hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano o amino;
R^{3b} representa hidrógeno o flúor; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroetilo o difluoroetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula IIB como se expone anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R^{1} es como se define con referencia a la fórmula I anterior;
R^{3a} representa hidrógeno, metilo, flúor, cloro o trifluorometilo;
R^{4} representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; y
Q y R^{3b} son como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula IIB como se expone anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} es como se define con referencia a la fórmula I anterior;
Q representa el resto de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo;
R^{3a} representa hidrógeno, metilo o flúor;
R^{3b} representa hidrógeno; y
R^{4} representa hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la fórmula IIB anterior, R^{1} representa adecuadamente fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, furilo, tienilo, piridinilo o pirazinilo, especialmente fenilo o fluorofenilo, y más especialmente fluorofenilo.
En una realización de los compuestos de fórmula IIB anterior, Q representa el resto de un anillo ciclobutilo, fenilo, piridinilo, furilo o tienilo. En un subconjunto de esta realización, Q representa el resto de un anillo fenilo, piridinilo, furilo o tienilo.
En una realización particular, Q representa adecuadamente el resto de un anillo ciclobutilo. En otra realización, Q representa el resto de un anillo fenilo.
Adecuadamente, R^{3a} representa hidrógeno o flúor, típicamente hidrógeno.
Típicamente, R^{3b} representa hidrógeno.
Adecuadamente, R^{4} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen:
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(4-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(3-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-fenil-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-7-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,5-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,6-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,3-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3,5-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirazin-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(4-fluorfenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazol[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]tria-
zina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(3-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,4-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,4-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,4-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(6-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4] triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(3-ciclobutiloxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]piridin-3-iloxiacetonitrilo;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxipiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(3-etoxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
N-[3-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-bencil]-N,N-dimetilamina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(4-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(5-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(tiazol-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
6-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-nicotinonitrilo;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(pirazin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(quinoxalin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(furan-3-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-([1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pira-
zina;
2-[2-(2,2-difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[2-(2-fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(furan-2-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-3-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
3-(3-aminofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-yodo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-cianofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
y sales de los mismos.
La afinidad de unión (Ki) de los compuestos según la presente invención por la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano es convenientemente como se mide a continuación en la presente memoria. La afinidad de unión a la subunidad \alpha3 (Ki) de los compuestos de la invención es idealmente 10 nM o menos, preferiblemente 2 nM o menos, y más preferiblemente 1 nM o menos.
Los compuestos según la presente invención desencadenarán idealmente al menos un 40%, preferiblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un 60% de potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de manera estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención desencadenarán idealmente como máximo un 30%, preferiblemente como máximo un 20%, y más preferiblemente como máximo un 10% de potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en las líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.
La potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares transfectadas establemente que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano puede medirse convenientemente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford y col., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de células eucarióticas transfectadas establemente, típicamente de células de fibroblasto Ltk^{-} de ratón transfectadas establemente.
Los compuestos según la presente invención exhiben actividad ansiolítica, como puede demostrarse mediante una respuesta positiva en el laberinto elevado en cruz y la supresión condicionada de ensayos de bebida (véase Dawson y col., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención son sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse mediante un resultado apropiado obtenido a partir del ensayo de sensibilidad de respuesta (tirón de cadena) (véase Bayley y col., J. Psychopharmacol. 1996, 10, 206-213).
Los compuestos según la presente invención pueden exhibir también una actividad anticonvulsiva. Ésta puede demostrarse por la capacidad de bloquear las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow y col.. en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279, 492-501.
Para desencadenar sus efectos conductuales, los compuestos de la invención serán idealmente penetrantes en el cerebro, en otras palabras, estos compuestos serán capaces de cruzar la denominada "barrera hematoencefálica". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica beneficiosa después de administración por vía oral.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores en aerosol o líquido medidos, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, formando una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se designan estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere indicar que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a lo largo de la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa pueden estar recubiertos o combinados de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se libere con retardo. Puede utilizarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y celulosa acetato.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las composiciones novedosas de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de la ansiedad, es un nivel de dosificación adecuado de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día, y especialmente de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de fórmula I como se define anteriormente pueden prepararse mediante un proceso que comprende ciclar un compuesto de fórmula III:
4
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente.
\newpage
La ciclación del compuesto III puede efectuarse convenientemente calentando el compuesto III a una temperatura elevada, por ejemplo, (i) una temperatura en la región de 180-200ºC, en presencia de un medio de alto punto de ebullición tal como Dowtherm A; o (ii) a la temperatura de reflujo de un disolvente inerte tal como xileno, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina.
El intermedio de fórmula III anterior puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un derivado de hidrazida de fórmula V:
5
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente.
La reacción entre los compuestos IV y V se efectúa convenientemente calentando los reactivos, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina, típicamente a reflujo en un disolvente inerte tal como xileno.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:
6
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, y L^{1} representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L^{1} es adecuadamente un átomo de halógeno, típicamente cloro.
La reacción entre los compuestos VI y VII se efectúa convenientemente agitando los reactivos en un disolvente adecuado, típicamente N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio.
De forma similar, los intermedios de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII como se define anteriormente con un compuesto de fórmula VIII:
7
en la que Z es como se define anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos VI y VII; seguido de oxidación.
La oxidación de la cadena lateral CH_{2}OH del intermedio resultante de la reacción entre los compuestos VII y VIII a la cadena lateral aldehído CHO en el correspondiente intermedio de fórmula IV, se efectúa adecuadamente mediante tratamiento con dióxido de manganeso, en cuyo caso la reacción se lleva a cabo convenientemente en cloroformo a temperatura elevada en la región de 70ºC.
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L^{2} es típicamente un resto arilsulfoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi (tosiloxi).
La reacción entre los compuestos IX y X se efectúa convenientemente agitando los reactivos en un disolvente adecuado, típicamente N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidruro de sodio.
Los intermedios de fórmula IX anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z y L^{2} son como se definen anteriormente.
La reacción entre los compuestos V y XI se efectúa convenientemente calentando los reactivos, opcionalmente en presencia de una fuente de protones tal como clorhidrato de trietilamina, típicamente a reflujo en un disolvente inerte tal como xileno.
En otro procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII:
10
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, L^{3} representa un grupo saliente adecuado y M representa -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo 1,3-propanodiol, o M representa -Sn(alq)_{3}, en la que alq representa un grupo alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo, en presencia de un catalizador metal de transición.
El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
Cuando M representa -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo, el catalizador metal de transición es adecuadamente tris(dibencilidenacetona)paladio (0), en cuyo caso la reacción entre los compuestos XII y XIII se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.
Cuando M representa -Sn(alq)_{3}, el catalizador metal de transición es adecuadamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en cuyo caso la reacción entre los compuestos XII y XIII se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de yoduro de cobre (I).
Los compuestos de fórmula XIII anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XIV:
11
en la que R^{1} y L^{3} son como se definen anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos VI y VII.
Los intermedios de fórmula XIV en la que el grupo saliente L^{3} representa bromo pueden prepararse mediante bromación de un compuesto de fórmula XV:
12
en la que R^{1} es como se define anteriormente.
La reacción de bromación se efectúa convenientemente tratando el compuesto apropiado de fórmula XV con bromo, típicamente en ácido acético glacial.
Los intermedios de fórmula VII y X anteriores pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO 98/04559 o mediante procedimientos análogos a los mismos.
Cuando no están comercialmente disponibles, los materiales de partida de fórmulas V, VI, VIII, XI, XII y XV pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede elaborarse posteriormente, cuando sea apropiado, hasta un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Es más, como se apreciará, los compuestos de fórmula XIII en la que L^{3} es halógeno son compuestos según la invención por derecho propio. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en el que R^{2} está no sustituido puede convertirse en un correspondiente compuesto en el que R^{2} está sustituido, típicamente mediante procedimientos de alquilación estándar, por ejemplo, mediante tratamiento con un derivado de haloalquilo en presencia de hidruro de sodio y N,N-dimetilformamida, o con un derivado de hidroxialquilo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. Además, un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en el que el sustituyente R^{2} está sustituido con un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el correspondiente compuesto en el que el sustituyente R^{2} está sustituido con un resto dialquil C_{1-6}-amino mediante tratamiento con la dialquil C_{1-6}-amina apropiada, típicamente con calentamiento en un disolvente tal como 1,4-dioxano en un tubo sellado.
Cuando los procesos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos novedosos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos pueden resolverse también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos según esta invención inhiben potentemente la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de benzodiacepina de receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 o \alpha3 expresada establemente en células Ltk^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos
\bullet
Disolución salina tamponada con fosfato (PBS).
\bullet
Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
\bullet
[^{3}H]-flumazenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2, 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.
\bullet
Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.
\bullet
Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Recogida de células
Se retira el sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Se raspan las células y se disponen en un tubo de centrífuga de 50 ml. Se repite el procedimiento con 10 ml adicionales de PBS para asegurar que se retiran la mayoría de las células. Se sedimentan las células mediante centrifugación durante 20 min a 3.000 rpm en una centrífuga de sobremesa, y después se congelan si se desea. Se resuspenden los sedimentos en 10 ml de tampón por bandeja (25 x 25 cm) de células.
Ensayo
Puede llevarse a cabo en placas profundas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:
\bullet
300 \mul de tampón de ensayo,
\bullet
50 \mul de [^{3}H]-flumazenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM, para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM, para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM).
\bullet
50 \mul de tampón o portador disolvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar la unión no específica), concentración final 10 \muM.
\bullet
100 \mul de células.
Se incuban los ensayos durante 1 h a 40ºC, después se filtran utilizando un recolector celular Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B seguidos de 3 lavados de 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Se secan los filtros y se cuentan mediante recuento de centelleo líquido. Los valores esperados para la unión total son 3.000-4.000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se utiliza recuento de centello líquido, o 1.500 dpm-2.000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para unión no específica si se recuenta con medio de centello sólido Meltilex. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual puede calcularse la constante de inhibición Ki para cada compuesto de ensayo.
Se ensayaron los compuestos de los ejemplos adjuntos en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseían un valor de Ki para el desplazamiento de [^{3}H]-flumazenilo de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 5-Hidroximetil-4-fenilpirazol-3-ona
Se disolvió 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona (3 g, 0,017 mol) en etanol (17 ml) con hidrato de hidrazina (0,83 ml, 0,017 mol) y se calentó a reflujo durante 10 días (durante este tiempo se evaporó el disolvente). Se redisolvió el residuo en etanol (17 ml) y se calentó a reflujo, después se dejó enfriar y se recogió mediante filtración el sólido que cristalizó (2,2 g, pf= 173ºC). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,45 (1H, s), 5,31 (1H, s), 7,14 (1H, t, J= 7,3 Hz), 7,34 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,55 (2H, d, J= 7,3 Hz); EM (ES^{+}) m/e: 191 [MH]^{+}.
b) Clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
Se añadió (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (1 g) en porciones a cloruro de tionilo (20 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno (2 x 30 ml) y se secó a alto vacío, dejando un producto bruto (1,3 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin caracterización ni purificación adicional.
c) 5-Hidroximetil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-4-fenilpirazol
Se añadió carbonato de potasio finamente molido (6,1 g, 6 eq. mol) al producto del ejemplo 1, etapa a) (1,4 g, 0,0074 mol) en DMF (20 ml), seguido del producto del ejemplo 1, etapa b) (1,24 g, 1,24 eq. mol.), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío, dejando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 0-10% de metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el producto necesario (0,89 mg, pf= 139ºC). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (3H, s), 4,88 (2H), 5,51 (2H, s), 7,21-7,41 (5H, m), 7,79 (1H, s). EM (ES^{+}) m/e 286 [MH]^{+}.
d) 5-Formil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-4-fenilpirazol
Se disolvió el producto del ejemplo 1, etapa c) (0,64 g) en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,77 g). Se calentó a 70ºC la mezcla de reacción durante 14 h, después se enfrió y se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y, de lavar la sílice con 5% de metanol en diclorometano, se concentró el filtrado a vacío dejando un residuo (0,57 g, pf= 190ºC, desc.). Los picos de RMN eran anchos, sugiriendo la existencia de 2 tautómeros. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (3H, s a), 5,54 (2H, s a), 7,40-7,89 (6H, m), 9,80 (1H, s a); EM (ES^{+}) m/e 284 [MH]^{+}.
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e) 5-(2-Fluorofenil)carbonilaminoimino-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-4-fenilpirazol
Se suspendió el producto del ejemplo 1, etapa d) (0,56 g, 0,00198 mol) en xileno (20 ml) con hidrazida 2-fluorobenzoica (0,33 g, 1,1 eq. mol.) y clorhidrato de trietilamina (0,24 g, 1 eq. mol.), y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido producido en embudo sinterizado varias veces con diclorometano (0,67 g, pf= 215ºC). El producto existía en forma de una mezcla 1:1 de 2 tautómeros. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,14-7,55 (8H, m), 7,86 (1H), 8,17 (2H, m), 9,77 (0,5H, s), 9,81 (0,5H, s), 11,04 (1H, s a); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}.
f) 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se suspendió el producto del ejemplo 1, etapa e) (0,3 g, 0,0007 mol) en Dowtherm (20 ml) y se calentó a 200ºC durante 3 h. Después de enfriar, se añadió isohexano (100 ml) y se recogió el sólido producido mediante filtración. Se disolvió el producto bruto en diclorometano (100 ml) y se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró, se concentró a vacío y se recristalizó el residuo que se obtuvo con acetato de etilo, proporcionando el producto necesario (0,098 g, pf= 176ºC). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,77 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,30 (1H, t, J= 9 Hz), 7,40 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,80 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 402 [MH]^{+}. Anal. enc. C 62,81; H 4,10; N 24,71%. C_{21}H_{16}FN_{7}O requiere C 62,84, H 4,02, N 24,43%.
Es un procedimiento de procesamiento más eficaz para esta reacción verter la mezcla de reacción bruta sobre una columna de sílice y eluir con diclorometano hasta que se haya eliminado todo el Dowtherm A. Después, la elución con 5% de metanol en diclorometano y recristalización con tolueno proporciona el producto final puro. Utilizando este procedimiento, se convierten 1,56 g de 1e) en 0,64 g de 1f) (43%).
Ejemplo 2 3-(2-Fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, excepto porque se utilizó 4-hidroxi-3-(2-fluorofenil)-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 2-fluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa 1a). Datos para el compuesto final: pf= 169ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,77 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,22-7,33 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,63 (2H, m), 7,82 (1H, m), 9,28 (1H, s): EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}. Anal. enc. C 60,13, H 3,75, N 23,12%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere C 60,14, H 3,61, N 23,38%.
Ejemplo 3 3-(3-Fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, excepto porque se utilizó 4-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 3-fluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa 1a). Datos para el compuesto final: pf= 176ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,77 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,39-7,48 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,44 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 60,33, H 3,70, N 23,26%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere C 60,14, H 3,61, N 23,28%.
Ejemplo 4 3-(4-Fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, excepto porque se utilizó 4-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 4-fluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa 1a). Datos para el compuesto final: pf= 192ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,75 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,21 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,38 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}. Anal. enc.: 60,24, H 3,66, N 23,18%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere C 60,14, H 3,61, N 23,38%.
Ejemplo 5 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando clorhidrato de 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol en lugar de clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol en la etapa c). Datos para el compuesto del título: pf= 171-173ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, t), 4,12 (2H, c), 5,57 (2H, s), 7,26-7,50 (5H, m), 7,66 (3H, m), 7,82 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,42 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 416 [MH]^{+}; anal. calc.: C 63,93, H 4,32, N 23,44%. C_{22}H_{18}FN_{7}O requiere C 63,61, H 4,37, N 23,60%.
Ejemplo 6 7-(2-Fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando clorhidrato de 3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol en lugar de clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol en la etapa c). Datos para el compuesto del título: pf= 187-189ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 7,71 (2H, d), 7,83-7,87 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,41 (1H, s): EM (ES^{+}) m/e 402 [MH]^{+}; anal. calc. C: 62,70, H 3,73, N 24,26%. C_{21}H_{16}FN_{7}O requiere: C 62,84, H 4,02, N 24,43%.
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Ejemplo 7 7-(3-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida 3-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 198ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,22-8,29 (2H, m), 9,39 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 402 [MH]^{+}; anal. enc.: C 62,98, H 3,93, N 23,96%. C_{21}H_{16}FN_{7}O\cdot0,05 C_{7}H_{8} requiere C 63,16, H 4,07, N 24,15%.
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Ejemplo 8 7-(2-Fluorofenil)-3-fenil-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando clorhidrato de cloruro de 2-picolilo en lugar de clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol en la etapa c). Datos para el compuesto del título: pf= 182-183ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,57 (2H, s), 7,22-7,28 (2H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,53 (2H, t, J= 7,5 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,69 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,75-7,82 (3H, m), 8,59 (1H, d, J= 4,4 Hz), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 398 [MH]^{+}; anal. enc.: C 69,75, H 3,86, N 17,41%. C_{23}H_{16}FN_{7}O requiere C 69,51, H 4,06, N 17,62%.
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Ejemplo 9 7-(4-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 198ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,29 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,91 (1H, s), 8,50-8,54 (2H, m), 9,38 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 402 [MH]^{+}; anal. enc.: C 62,78, H 3,83, N 24,22%. C_{21}H_{16}FN_{7}O requiere C 62,84, H 4,02, N 24,43%.
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Ejemplo 10 7-(2,6-Difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida 2,6-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 179ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 3,78 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,86 (1H, s), 9,45 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; anal. enc.: C 59,10, H 3,46, N 22,78%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O\cdot0,25 H_{2}O requiere: C 59,50, H 3,69, N 23,13%.
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Ejemplo 11 2-(2-Metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-7-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]trizina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida del ácido 2-tiofenocarboxílico en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 209ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,99 (3H, s), 5,82 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,82 (1H, s), 9,34 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 390 [MH]^{+}; anal. enc.: C 58,18, H 3,66, N 24,67%. C_{19}H_{15}N_{7}OS\cdot0,05 C_{7}H_{8}\cdot0,25 H_{2}O requiere: C 58,31, H 4,02, N 24,60%.
Ejemplo 12 3,7-Difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida benzoica en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 185ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,58-7,67 (5H, m), 7,91 (1H, s), 8,40 (2H, d), 9,38 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 384 [MH]^{+}; anal. enc.: C 66,10, H 4,39, N 25,08%. C_{21}H_{17}N_{7}O\cdot0,05 C_{7}H_{8} requiere: C 66,09, H 4,52, N 25,27%.
Ejemplo 13 7-(2,5-Difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando hidrazida 2,5-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2-fluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 199ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,24-7,37 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,48-7,56 (3H, m), 7,65 (2H, d), 7,87 (1H, s), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,35, H 3,48, N 23,22%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere: C 60,14, H 3,61, N 23,38%.
Ejemplo 14 3-(2,5-Difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando 3-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 164-165ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,78 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,09 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,28-7,43 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,80 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,86 (1H, s), 9,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}; anal, enc.: C 57,85, H 3,05, N 21,89%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
Ejemplo 15 3-(2,6-Difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, excepto porque se utilizó 3-(2,6-difluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 2,6-difluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa 1a). Datos para el compuesto final: pf= 196ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,82 (2H, m), 9,16 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 57,57, H 3,19, N 22,77%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
Ejemplo 16 3-(2,3-Difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, excepto porque se utilizó 3-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 2,3-difluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa 1a). Datos para el compuesto final: pf= 176ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,78 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,19-7,43 (5H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,85 (1H, s), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 57,70, H 3,17, N 22,22%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
Ejemplo 17 3-Bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) Éster 5-hidroximetil-1H-pirazol-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,8825 g, 9,87 mmol) a una suspensión agitada de 5-hidroximetil-1H-pirazol-3-ol (J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 505-508) (1,0245 g, 8,98 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno, después gota a gota durante 5 min trietilamina anhidra (1,50 ml, 10,8 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16,5 h en atmósfera de nitrógeno, después se lavó con salmuera (50 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano, se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5-7% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 1,3067 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido verde pálido; RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (3H, s), 4,38 (2H, d, J= 5,7 Hz), 5,32 (1H, t, J= 5,7 Hz), 5,82 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,47 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J= 8,3 Hz), 12,55 (1H, s).
b) Éster 7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico
Se añadió dióxido de manganeso (40,3 g, 465 mmol) a una disolución de éster 5-hidroximetil-1H-pirazol-3-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (25 g, 93 mmol) en cloroformo (800 ml), y se calentó la suspensión a 70ºC durante 14 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de arena/sílice y se lavó después el tapón de sílice varias veces con 10% de metanol/diclorometano. Se concentraron los filtrados combinados a vacío, proporcionando aldehído bruto (25 g). Se suspendió algo del aldehído bruto (2 g, 7,6 mmol) e hidrazida 2-fluorobenzoica (1,16 g, 7,6 mmol) en xileno (60 ml), y se calentó conjuntamente a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se recogió el sólido formado mediante filtración y se secó a vacío a 80ºC, proporcionando 2,7 g (94%) del producto de condensación en forma de un sólido marrón claro. Se disolvió algo de este producto de condensación, que existía en disolución RMN en forma de una mezcla de isómeros (1 g, 2,5 mmol), en Dowtherm A (100 ml) y se calentó a 180ºC durante 72 h. Se enfrió la disolución de reacción entera y se eluyó a través de una columna de gel de sílice utilizando 0 a 15% de acetato de etilo/diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado claro (0,614 g, 64%); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,46 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,18-7,35 (4H, m), 7,61 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (2H, d, J= 8,3 Hz), 9,33 (1H, s).
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c) 7-(2-Fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Se añadió una disolución acuosa de NaOH 4 N (0,270 ml, 1,08 mmol) a una disolución agitada de éster 7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (82,0 mg, 0,213 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (0,8 ml). Se calentó la disolución a 60ºC durante 3 h, después se eliminaron los disolventes a vacío. Se disolvió el residuo en agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (10 ml). Se acidificó la fase acuosa a pH < 3 y se extrajo con diclorometano (6 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío, dejando 40,7 mg (83%) del compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,34 (1H, s), 7,42-7,48 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, td, J = 7,2 y 1,7 Hz), 9,40 (1H, s), 11,74 (1H, s).
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d) 3-Bromo-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Se añadió gota a gota bromo (62 \mul, 1,20 mmol) a una mezcla agitada de 7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,2508 g, 1,09 mmol) en ácido acético glacial (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,25 h. Se añadió después agua (20 ml) y se recogió el sólido resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC, proporcionando 0,3054 g (91%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillento; RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,43-7,50 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 9,40 (1H, s), 12,67 (1H, s).
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e) 3-Bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se añadió carbonato de cesio (0,8731 g, 2,680 mmol) a una disolución agitada de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,2073 g, 0,671 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, después clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol sólido (0,1703 g, 1,014 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22,5 h, después a 60ºC durante 2,33 h. Se repartió después esto entre agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, AcOEt), proporcionando 0,2299 g (85%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: pf= 215-219ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt-isohexano); RMN-^{1}H (360MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,87 (1H, s), 9,22 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 404/406 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 44,41, H 2,53, N 24,04%. C_{15}H_{11}BrFN_{7}O requiere C 44,57, H 2,74, N 24,26%.
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Ejemplo 18 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se desgasificó una mezcla de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d]
[1,2,4]triazina (60,2 mg, 0,149 mmol), ácido 3-trifluorometilbencenobórico (42,3 mg, 0,223 mmol) y carbonato de cesio (96,9 mg, 0,297 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) utilizando tres ciclos de congelación-bombeo-descongelación. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (13,8 mg, 0,0151 mmol) y una disolución de tri-terc-butilfosfina 0,1 M en 1,4-dioxano (0,357 ml, 0,357 mmol), y se desgasificó adicionalmente la mezcla con dos ciclos de congelación-bombeo-descongelación más antes de calentar a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 17 h. Se filtró la mezcla a través de papel de fibra de vidrio, lavando bien con acetato de etilo (25 ml). Se lavó el filtrado con NaCl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 56,3 mg (81%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: pf= 152-155ºC (AcOEt-isohexano); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,79 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J= 7,6 y 0,9 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 7,80 (1H, m), 7,85-7,86 (2H, m), 7,93 (1H, s), 9,44 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 470 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 56,22, H 3,35, N 20,59%. C_{22}H_{15}F_{4}N_{7}O requiere C 56,29, H 3,22, N 20,89%.
Ejemplo 19 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-3-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 91% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó ácido tiofeno-3-bórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: pf= 208-209ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,79 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64-7,67 (2H, m), 7,79 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,46 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 408 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 55,44, H 3,22, N 23,68%. C_{19}H_{14}FN_{7}OS\cdot0,04 CH_{2}Cl_{2} requiere C 55,67, H 3,45, N 23,87%.
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Ejemplo 20 3-(3,5-Difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando 3-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 171-173ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,77 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,85 (1H, m), 7,22 (2H, dd, J= 8,1, 2,1 Hz), 7,31 (1H, t, J= 9,1 Hz), 7,41 (1H, td, J= 7,6, 0,6 Hz), 7,67 (1H, m), 7,79 (1H, td, J= 7,2, 1,6 Hz), 7,87 (1H, s), 9,45 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,53, H 3,32, N 21,88%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere: C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
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Ejemplo 21 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 3-terc-Butil-4-hidroxi-2-furanona
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a 4-hidroxi-2-furanona (50 g, 0,5 mol) en terc-butanol (50 ml, 0,53 mol). Se calentó la mezcla a 40ºC durante 20 h, después se dejó enfriar. Se añadió agua (250 ml) y se extrajo la mezcla con dietiléter (3 x 250 ml), se combinaron las fases de dietiléter, se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido marrón. Se purificó el sólido mediante cromatografía en gel de sílice con 0%-100% de acetato de etilo/isohexano como eluyente, seguido de dos recristalizaciones con acetato de etilo/isohexano (1:1), proporcionando el producto necesario (5,75 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 1,21 (9H, s), 4,48 (2H, s), 11,40 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 156 [MH]^{+}.
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b) 4-terc-Butil-5-hidroximetilpirazol-3-ona
Se disolvió 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona (5,75 g, 0,037 mol) en etanol (50 ml) con hidrazina monohidratada (8,93 ml, 0,184 mol), y se calentó a reflujo durante 2 días. Se dejó enfriar la disolución y se eliminó el disolvente a vacío. Se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno, metanol, diclorometano y finalmente isohexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (6,25 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO) \delta 1,26 (9H, s), 4,41 (2H, s), 5,00 (1H, s a), 10,90 (1H, s a); EM (ES^{+}) m/e 171 [MH]^{+}.
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c) 4-terc-Butil-5-Hidroximetil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol
Se añadió gota a gota cloruro de p-toluenosulfonilo (9,8 g, 0,051 mol) a una suspensión de 4-terc-butil-5-hidroximetilpirazol-3-ona (6,25 g, 0,037 mol) en diclorometano seco (200 ml), seguido de trietilamina (6,14 ml, 0,044 mol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió después diclorometano (250 ml) para diluir y se lavó la disolución con salmuera (250 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con 0%-30% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (7,5 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 1,28 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,49 (2H, m), 5,32 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,86 (2H, m), 12,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 325 [MH]^{+}.
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d) 4-terc-Butil-5-formil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol
Se preparó este compuesto mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa d), utilizando el producto del ejemplo 21, etapa c) en lugar de 5-hidroximetil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-4-fenilpirazol. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 1,33+1,39 (9H, s+s) (tautómeros presentes), 2,44 (3H, m), 6,55 (0,6H, m) (protón debido a la presencia de aldehído hidratado), 7,49-7,53 (2H, m), 7,79-7,98 (2H, m), 10,03 (0,2H, s) (tautómeros presentes), 13,68 (0,2H, s); EM (ES^{+}) m/e 323 [MH]^{+}.
e) 3-terc-Butil-7-(2,5-difluorofenil)-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se suspendió el producto del ejemplo 21, etapa d) (2 g, 0,062 mol) en xileno (60 ml) y se añadieron hidrazida 2,5-difluorobenzoica (1,18 g, 0,068 mol) y clorhidrato de trietilamina (0,85 g, 0,062 mol). Se calentó la suspensión a reflujo durante 3 días. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo utilizando cromatografía en gel de sílice con 0%-5% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente, proporcionando el producto necesario (2,34 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58 (9H, s), 2,44 (3H, s), 7,20-7,23 (3H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 7,85 (2H, d), 9,49 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 459 [MH]^{+}.
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f) 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se disolvieron el producto del ejemplo 21, etapa e) (0,4 g, 0,0009 mol) y (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (0,12 g, 0,0011 mol) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se añadió hidruro de sodio (al 60% en peso en aceite) (0,035 g, 0,0009 mol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo utilizando cromatografía en gel de sílice con 0%-60% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente. La trituración con isohexano y recristalización con acetato de etilo/isohexano proporcionó el producto necesario (0,137 g, pf= 144ºC). Datos para el compuesto de ensayo: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 3,84 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,41 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 400 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,30, H 4,64, N 24,64%. C_{19}H_{19}F_{2}N_{7}O requiere C 57,14, H 4,79, N 24,55%.
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Ejemplo 22 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 108ºC. RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (3H, m), 1,49 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,48 (2H, s), 7,18-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,41 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 414 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,88, H 5,06, N 23,47%. C_{20}H_{21}F_{2}N_{7}O requiere C 58,10, H 5,12, N 23,72%.
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Ejemplo 23 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando (2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 92ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87 (3H, t), 1,49 (9H, s), 1,86 (2H, m), 4,08 (2H, t), 5,47 (2H, s), 7,17-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,41 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 428 [MH]^{+}; anal. enc.: C 55,36, H 5,14, N 21,08%. C_{21}H_{23}F_{2}N_{7}O\cdot0,5 CH_{2}Cl_{2} requiere C 54,95, H 5,15, N 20,86%.
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Ejemplo 24 3-(1,1-Dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 128ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 3,76 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,40 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 382 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,03, H 5,23, N 25,35%. C_{19}H_{20}FN_{7}O requiere C 59,83, H 5,29, N 25,71%.
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Ejemplo 25 3-(1,1-Dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 105ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t), 1,49 (9H, s), 4,13 (2H, c), 5,47 (2H, s), 7,26 (1H, dt), 7,36 (1H, dt), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, dt), 7,88 (1H, s), 9,41 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 396 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,82, H 5,46, N 24,59%. C_{20}H_{22}FN_{7}O requiere C 60,75, H 5,61, N 24,79%.
Ejemplo 26 3-(1,1-Dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 93ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (3H, m), 1,49 (9H, s), 1,82 (2H, m), 4,02 (2H, m), 5,46 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,40 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 410 [MH]^{+}; anal. enc.: C 61,35, H 5,81, N 23,88%. C_{21}H_{24}FN_{7}O requiere C 61,60, H 5,91, N 23,95%.
Ejemplo 27 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando alcohol terc-amílico en lugar de terc-butanol en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 130-131ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,77 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, c, J= 7,4 Hz), 3,83 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,23-7,31 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,37 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 414 [MH]^{+}.
Ejemplo 28 3-(1,1-Dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluoro-fenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica (preparada como se describe en el ejemplo 43, etapa a)) en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 159ºC; RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51 (9H, s), 3,85 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,06 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,44 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 418 [MH]^{+}; anal. enc.: C 54,77, H 4,34, N 23,38%. C_{19}H_{18}F_{3}N_{7}O requiere C 54,67, H 4,35, N 23,49%.
Ejemplo 29 3-(1,1-Dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica (preparada como se describe en el ejemplo 43, etapa a)) en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 42ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,18 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,45 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,44 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 432 [MH]^{+}.
Ejemplo 30 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando (2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 163ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (6H, m), 1,48 (9H, s), 4,68 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,19-7,33 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,42 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 428 [MH]^{+}; anal. enc.: C 58,85, H 5,31, N 22,94%. C_{21}H_{23}F_{2}N_{7}O requiere C 59,01, H 5,42, N 22,94%.
Ejemplo 31 3-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirazin-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Datos para el compuesto del título: pf= 179-180ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,91 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,88 (2H, s), 8,89 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,54 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 404 [MH]^{+}; anal. enc.: C 56,35; H 3,28, H 30,58%. C_{19}H_{14}FN_{9}O\cdot0,1 AcOEt requiere C 56,53, H 3,62, N 30,58%.
Ejemplo 32 3-(2-Clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó ácido 2-clorobencenobórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,66 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,48-7,55 (4H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,79 (1H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 9,38 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 436/438 [MH]^{+}.
Ejemplo 33 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27, utilizando (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 85-86ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,77 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,17 (2H, c, J= 7,3 Hz), 5,53 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 428 [MH]^{+}.
Ejemplo 34 3-(1,1-Dimetilpropil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27, utilizando hidrazida 2-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica. Datos para el compuesto del título: pf= 89-91ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,77 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,48 (6H, s), 1,80 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,39 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 396 [MH]^{+}.
Ejemplo 35 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-3-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 31% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó éster de 1,3-propanodiol cíclico del ácido piridin-3-bórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: pf= 181-183ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,77 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, dt, J= 7,9 y 1,8 Hz), 8,63 (1H, m), 8,95 (1H, s), 9,49 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 403 [MH]^{+}.
Ejemplo 36 3-(2-Fluorofenil)-7-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Datos para el compuesto del título: pf= 204-206ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,98 (3H, s), 5,77 (2H, s), 6,71 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,27 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,19 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 392 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,97; H 3,25, H 24,97%. C_{19}H_{14}FN_{7}O_{2} requiere C 58,31, H 3,61, N 25,05%.
Ejemplo 37 3-(1,1-Dimetiletil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 197ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51 (9H, s), 3,94 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,41 (2H, m), 9,37 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 382 [MH]^{+}; anal. enc.: C 59,51, H 5,23, N 25,35%. C_{19}H_{20}FN_{7}O requiere C 59,83, H 5,29, N 25,71%.
Ejemplo 38 3-(1,1-Dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 190ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 4,26 (2H, c, J= 7,5 Hz), 5,58 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,44 (2H, m), 9,37 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 396 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,52, H 5,59, N 24,79%. C_{20}H_{22}FN_{7}O requiere C 60,75, H 5,61, N 24,79%.
Ejemplo 39 3-(1,1-Dimetiletil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 154ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 1,91 (2H, m), 4,15 (2H, m), 5,57 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,44 (2H, m), 9,37 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 410 [MH]^{+}; anal. enc.: C 61,48, H 5,88, N 23,87%. C_{21}H_{24}FN_{7}O requiere C 61,60, H 5,91, N 23,95%.
Ejemplo 40 3-(1,1-Dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34, utilizando (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 89-92ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,77 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,10 (2H, c, J= 6,8 Hz), 5,51 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,96 (1H, s), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 410 [MH]^{+}.
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Ejemplo 41 3-(2-Fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (véase el ejemplo 2) en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona e hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 191ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,51-8,55 (2H, m), 9,21 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,11, H 3,52, N 23,37%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere: C 60,14, H 3,61, N 23,38%.
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Ejemplo 42 3-(3-Clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó ácido 3-clorobencenobórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: EM (ES^{+}) m/e 436/438 [MH]^{+}.
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Ejemplo 43 3-(1,1-Dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluoro-fenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) Hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica
Se añadió gota a gota metanol (30 ml) a cloruro de 2,3,6-trifluorobenzoílo (29 g, 0,15 mol) en diclorometano (200 ml) a 5ºC. Se dejó calentar la disolución hasta temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se agitó el aceite residual con hidrazina monohidratada (19 ml, 0,40 mol) en etanol (120 ml) a reflujo durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (400 ml) y agua (200 ml). Se filtró la mezcla bifásica para eliminar el material insoluble, después se lavó la fase acuosa con diclorometano (2 x 300 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica en forma de un sólido blanco (6,0 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,18 (2H, s a), 6,93 (1H, m), 7,25 (2H, m); EM (ES^{+}) m/e 191 [MH]^{+}.
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b) 3-(1,1-Dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27, utilizando hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica. Datos para el compuesto del título: pf= 122-125ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,84 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,07 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,42 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 432 [MH]^{+}.
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Ejemplo 44 3-(1,1-Dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluoro-fenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27, utilizando hidrazida 2,3,6-trifluorobenzoica (preparada como se describe en el ejemplo 43, etapa a)) en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica, y utilizando (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 80-83ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,48 (6H, s), 1,79 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,17 (2H, c, J= 7,1 Hz), 5,50 (2H, s), 7,07 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,97 (1H, s), 9,44 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 446 [MH]^{+}.
Ejemplo 45 3-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(piridin-3-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida nicotínica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 164-166ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,99 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,25 (1H, s), 9,75 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 403 [MH]^{+}; anal. enc.: C 59,90, H 3,30, N 27,40%. C_{20}H_{15}FN_{8}O requiere C 59,70, H 3,76, N 27,85%.
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Ejemplo 46 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina a) 3-Bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 76% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, etapa e), excepto porque se utilizó clorhidrato de 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol en lugar de clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t, J= 7,2 Hz), 4,21 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,53 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,65 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,23 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 418/420 [MH]^{+}.
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b) 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 21% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque utilizó ácido piridin-4-bórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico y 3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina en lugar de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina. Datos para el compuesto del título: pf= 214-217ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, t, J= 7,2 Hz), 4,12 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,60 (2H, s), 7,31 (1H, t, J= 9,2 Hz), 7,42 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,62 (2H, d, J= 6,0 Hz), 7,68 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,72 (2H, d, J= 5,6 Hz), 9,53 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 417 [MH]^{+}.
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Ejemplo 47 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (véase el ejemplo 2) en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona, hidrazida 4-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 179ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J= 7,4 Hz), 4,23 (2H, m), 5,67 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,54-8,58 (2H, m), 9,21 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 434 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,86, H 3,83, N 22,30%. C_{22}H_{17}F_{2}N_{7}O requiere: C 60,97, H 3,95, N 22,62%.
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Ejemplo 48 3-(2-Fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 47, utilizando (2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 148ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,79 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1,81 (2H, m), 4,11 (2H, m), 5,67 (2H, s), 7,22-7,32 (4H, m), 7,40-7,43 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,54-8,58 (2H, m), 9,21 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 448 [MH]^{+}; anal. enc.: C 61,74, H 4,11, N 21,75%, C_{23}H_{19}F_{2}N_{7}O requiere C 61,74, H 4,28, N 21,91%.
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Ejemplo 49 7-(2,6-Difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (véase el ejemplo 2) en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona e hidrazida 2,6-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 163ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,78 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,16 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 9,31 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}.
Ejemplo 50 7-(2,6-Difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona (véase el ejemplo 2) en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona, hidrazida 2,6-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 196ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (3H, t, J= 7,5 Hz), 4,13 (2H, m), 5,53 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,88 (1H, s), 9,31 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 452 [MH]^{+}.
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Ejemplo 51 3-(2-Fluorofenil)-7-(3-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona e hidrazida 3-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 169-170ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,23-7,43 (4H, m), 7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,25 (2H, m), 9,23 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; anal. enc.: C 60,16, H 3,53, N 23,52%. C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O requiere C 60,14, H 3,61, N 23,38%.
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Ejemplo 52 7-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona e hidrazida 2,4-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 164-166ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,03-7,16 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,84 (2H, m), 9,27 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,44, H 3,29, N 22,43%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere: C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
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Ejemplo 53 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-2-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se desgasificó una mezcla de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d]
[1,2,4]triazina (81,8 mg, 0,202 mmol) y 2-(tributilestannil)piridina (0,1520 g, 0,413 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (8 ml) utilizando tres ciclos de congelación-bombeo-descongelación. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (32,5 mg, 0,0281 mmol) y yoduro de cobre (I) (4,5 mg, 0,024 mmol) y se desgasificó adicionalmente la mezcla con un ciclo de congelación-bombeo-descongelación antes de calentar a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de papel de fibra de vidrio, lavando bien con acetato de etilo (25 ml). Se lavó el filtrado con NaCl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 4% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} y gel de sílice, 0-4% de MeOH/AcOEt), proporcionando 62,4 mg (77%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, pf= 186-187ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,79 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,20 (1H, m), 7,29 (1H, t, J= 9,4 Hz), 7,40 (1H, td, J= 7,6 y 0,8 Hz), 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, td, J= 7,8 y 1,8 Hz), 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,70 (1H, m), 10,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 403 [MH]^{+}. Anal. enc.: C 59,76, H 3,65, N 27,65%, C_{20}H_{15}FN_{8}O requiere C 59,70, H 3,76, N 27,85%.
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Ejemplo 54 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-2-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 30% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53, excepto porque se utilizó 2-(tributilestannil)tiofeno en lugar de 2-(tributilestannil)piridina. Datos para el compuesto del título: pf= 196-197ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,84 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J= 5,1 y 3,6 Hz), 7,29 (1H, t, J= 9,5 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J= 3,6 y 1,0 Hz), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,56 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 408 [MH]^{+}.
Ejemplo 55 7-(2-Fluorofenil)-3-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 20% de rendimiento utilizando un procedimiento adicional al descrito en el ejemplo 53, excepto porque se utilizó 2-(tributilestannil)furano en lugar de 2-(tributilestannil)piridina. Datos para el compuesto del título: pf= 188-190ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,82 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,52 (1H, m), 6,72 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,64 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,88 (1H, s), 9,69 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 392 [MH]^{+}.
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Ejemplo 56 7-(2,4-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2,4-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 118ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 3,84 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, m), 9,40 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 400 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,72, H 4,70, N 24,39%. C_{19}H_{19}F_{2}N_{7}O\cdot0,1 isohexano requiere C 57,70, H 5,04, N 24,03%.
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Ejemplo 57 7-(2,4-Difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, utilizando hidrazida 2,4-difluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica en la etapa e) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 145ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (3H, t), 1,49 (9H, s), 4,17 (2H ,m), 5,48 (2H, s), 7,02 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,90 (1H, m), 9,40 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 414 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,67, H 5,09, N 23,14%. C_{19}H_{21}F_{2}N_{7}O\cdot0,25 H_{2}O requiere C 57,48, H 5,19, N 23,46%.
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Ejemplo 58 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 4-(2-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirazol-3-ona
Se preparó este compuesto del mismo modo que se describe para el ejemplo 1, etapa a), excepto porque se utilizó 4-hidroxi-3-(2-fluorofenil)-2-furanona (preparada utilizando las condiciones de Thuring, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 767-774, partiendo de ácido 2-fluorofenilacético) en lugar de 4-hidroxi-3-fenil-2-furanona. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,34 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, m); EM (ES^{+}) m/e 409 [MH]^{+}.
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b) 4-(2-Fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol
Se añadió gota a gota cloruro de p-toluenosulfonilo (28,9 g, 0,152 mol) a una suspensión de 4-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirazol-3-ona (28,7 g, 0,138 mol) en diclorometano seco (300 ml), seguido de trietilamina (21,2 ml, 0,152 mol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió después diclorometano (300 ml) para diluir y se lavó la disolución con salmuera (300 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con 0-40% de acetato de etilo/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título (23,7 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,94 (1H, t), 7,06 (3H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,51 (2H, d); EM (ES^{+}) m/e 362 [MH]^{+}.
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c) 4-(2-Fluorofenil)-5-formil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol
Se disolvió el producto de la etapa b) (13,7 g, 0,038 mol) en cloroformo (500 ml) y se añadió dióxido de manganeso (13,1 g, 0,151 mol). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 24 h, después se enfrió y se filtró a través de un tapón muy grande de sílice y arena. Después de lavar la sílice con 10% de metanol en diclorometano (4:1), se concentró el filtrado a vacío, dejando un sólido (13,4 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,34-2,40 (3H, m), 6,98-7,63 (8H, m), 9,64 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 360 [MH]^{+}. Los picos de RMN eran anchos, sugiriendo la existencia de 2 tautómeros.
d) 4-(2-Fluorofenil)-5-(2-fluorofenil)carbonilaminoimino-3-(p-tolueno-sulfoniloxi)pirazol
Se suspendió el producto de la etapa c) (10 g, 0,028 mol) en xileno (250 ml) con hidrazida 2-fluorobenzoica (4,7 g, 0,0231 mol) y se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido producido en el embudo sinterizado varias veces con diclorometano, después se concentró a vacío, dejando un sólido (10,53 g). El producto existía en forma de una mezcla 1:1 de 2 tautómeros. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (3H, s), 7,18-7,66 (12H, m), 8,06 (1H, s), 11,90 (0,5H, s), 13,78 (0,5H, s); EM (ES^{+}) m/e 497 [MH]^{+}.
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e) 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina y 3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Se suspendió el producto de la etapa d) (10,53 g, 0,021 mol) en Dowtherm A (500 ml) y se calentó a 180ºC durante 22 h. Después de enfriar, se purificó la disolución mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano, eliminando todo el Dowtherm A, después con 0-20% de acetato de etilo/diclorometano, proporcionando los compuestos del título (7,49 g y 1,55 g). Datos para 3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (3H, s), 7,14 (2H, d), 7,20-7,31 (3H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 9,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 478 [MH]^{+}. Datos para 3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,42 (2H, m), 7,45-7,51 (3H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 7,85 (1H, m), 9,35 (1H, s), 12,39 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 325 [MH]^{+}.
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f) 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando la siguiente metodología. Se añadió hidruro de sodio (al 60% en peso en aceite) (10 mg, 0,25 mmol) a una disolución de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (32 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) a una estación de reacción RADLEYS en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la suspensión durante 30 min. Se añadió después una disolución de 3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(p-toluenosulfoniloxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina (100 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) y se agitó la disolución en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió una cantidad adicional (4 mg, 0,10 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en peso en aceite) y se agitó la disolución durante 18 h. Se añadió agua (25 ml) para inactivar la reacción, se recogió mediante filtración el sólido que precipitó y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en diclorometano, se filtró y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un sólido blanco (40 mg). Datos para el compuesto del título: pf= 164ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t), 4,09-4,16 (2H, m), 5,56 (2H, s), 7,21-7,33 (3H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,58-7,68 (2H, m), 7,82 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 434 [MH]^{+}; HPLC >97% de pureza (procesado en un HP 1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 50% de acetonitrilo/tampón fosfato a pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 59 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando (1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (preparado como se describe en el documento WO 98/04559) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 184ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,91 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,22-7,39 (5H, m), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,27 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; HPLC >98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 50% de acetonitrilo/tampón fosfato a pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 60 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando (1-metil-1H-[1,2,3]triazol-5-il)metanol (preparado como se describe en el documento WO 98/04559) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 188ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,00 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,23-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,65-7,71 (2H, m), 7,81 (1H, m), 9,27 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; HPLC >98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 50% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
Ejemplo 61 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando (1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)metanol (preparado como se describe en Khim. Geterotsikl. Soedin. 1980, 12, 1688-1689) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 175ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,06 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,20-7,26 (2H, m), 7,29-7,44 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,62-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, dt), 9,27 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 420 [MH]^{+}; HPLC >96% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 50% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 62 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(6-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 6-metil-2-piridinmetanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 197ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,54 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,08 (1H, d), 7,23-7,34 (4H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,55-7,66 (2H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 430 [MH]^{+}; HPLC >98% de pureza (procesado en un HP1100 utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 50% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 63 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 3-piridinmetanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 146ºC; RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,44 (2H, s), 7,23-7,29 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,57 (1H, m), 8,66 (1H, s), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 416 [MH]^{+}; HPLC > 98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 40% de acetonitrilo/tampón fosfato a pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 64 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 4-piridinmetanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 143ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,43 (2H, s), 7,27-7,33 (5H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,61-7,71 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,58 (2H, m), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 416 [MH]^{+}; HPLC > 98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 45% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 65 2-(3-Ciclobutiloxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 3-Ciclobutiloxi-2-piridinmetanol
Se agitaron conjuntamente clorhidrato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)piridina (1,57 g, 0,009 mol), carbonato de potasio (8,09 g, 0,058 mol) y bromuro de ciclobutilo (5,0 g, 0,037 mol) en atmósfera de nitrógeno en N,N-dimetilfor-
mamida (20 ml) a 50ºC durante toda la noche. Se añadió agua (40 ml) y se acidificó la disolución resultante a pH 1 con ácido clorhídrico (5 N). Se lavó la disolución con diclorometano (3 x 100 ml), se alcalinizó a pH 14 con disolución de hidróxido de sodio (4 N) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas de la extracción, se lavaron con agua (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido marrón oscuro que se recristalizó con hexano, proporcionando el compuesto del título (0,44 g). RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,61-1,81 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,09-2,22 (2H, m), 2,39-2,51 (2H, m), 4,31 (1H, s a), 4,66 (1H, m), 4,74 (1H, s), 6,97 (1H, m), 7,07-7,17 (1H, m), 8,13 (1H, m); EM (ES^{+}) m/e 180 [MH]^{+}.
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b) 2-(3-Ciclobutiloxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando el producto anterior de la etapa a) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 66ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60-1,70 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 4,55-4,62 (1H, m), 5,60 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,16-7,28 (4H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,76-7,84 (2H, m), 8,15 (2H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 486 [MH]^{+}; HPLC >89% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 65% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 66 2-[3,7-Bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]piridin-3-iloxiacetonitrilo a) (2-Hidroximetilpiridin-3-iloxi)acetonitrilo
Se agitó carbonato de potasio (8,57 g, 0,062 mol) en DMSO (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 min. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió clorhidrato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)piridina (5,0 g, 0,031 mol). Se agitó la suspensión a 0ºC durante 1,5 h antes de la adición de cloroacetonitrilo (1,96 ml, 2,34 g, 0,031 mol). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 72 h. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la disolución resultante con diclorometano (3 x 100 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (1 x 100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón oscuro (3,04 g). RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,77 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,26-7,30 (2H, m), 8,32 (1H, m); EM (ES^{+}) m/e 165 [MH]^{+}.
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b) 2-[3,7-Bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]piridin-3-iloxiacetonitrilo
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando el producto anterior de la etapa a) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,67 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,20-7,29 (3H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 471 [MH]^{+}; HPLC >90% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 55% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 67 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxipiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 3-metoxi-2-piridinmetanol (preparado como se describe en el documento WO 98/50385) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 143ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,78 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,18-7,27 (5H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 8,17-8,19 (1H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 446 [MH]^{+}; HPLC >99% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 65% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 68 2-(3-Etoxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 3-etoxi-2-piridinmetanol (preparado como se describe en el documento WO 98/04559) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 77ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, m), 4,00 (2H, m), 5,61 (2H, s), 7,16-7,27 (5H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 8,16 (1H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 460 [MH]^{+}; HPLC >95% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 65% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 69 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 3-metil-2-piridinmetanol (preparado como se describe en J. Med. Chem., 1998, 41(11), 1827-1837) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 69ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,16-7,29 (3H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m); 7,67-7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,42 (1H, m), 9,25 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 430 [MH]^{+}; HPLC >97% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 65% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 70 N-[3-[3,7-Bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]bencil]-N,N-dimetilamina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 3-(N,N-dimetilaminometil)bencenometanol (preparado como se describe en el documento JP-A-55053247) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título en forma líquida: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,22-7,41 (9H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 472 [MH]^{+}; HPLC >93% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 35% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 71 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(4-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 4-metil-2-tiazolmetanol (preparado como se describe en Acta Chem. Scand. 1966, 20(10), 2649-2657) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 176ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,45 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,23-7,32 (3H, m), 7,36-7,42 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 436 [MH]^{+}; HPLC >98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 60% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 72 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(5-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 5-metil-2-tiazolmetanol (preparado como se describe en el documento WO 98/04559) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 154ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,44 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,23-7,31 (3H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 436 [MH]^{+}; HPLC >98% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 60% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 73 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(tiazol-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando 4-tiazolmetanol (preparado como se describe en el documento WO 98/04559) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 212ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,61 (2H, s), 7,23-7,33 (3H, m), 7,36-7,41 (3H, m), 7,62-7,67 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 422 [MH]^{+}; HPLC >97% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 55% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
Ejemplo 74 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título como parte de una biblioteca rápida de análogos utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, etapa f), utilizando (2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (preparado como se describe en Chem. Ztg., 1986, 110 (7-8), 275-281) en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 179ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, s), 1,38 (3H, s), 4,64-4,67 (1H, m), 5,58 (2H, s), 7,21-7,26 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 448 [MH]^{+}; HPLC >97% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 25 cm, caudal de 1 ml/min y 55% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 75 6-[3,7-Bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]nicotinonitrilo
Se añadió carbonato de potasio (molido a un polvo fino) (256 mg, 1,85 mmol) a una disolución de 6-(clorometil)nicotinonitrilo (56 mg, 0,37 mmol) (preparado como se describe en Chem. Lett. 1984, 5, 769-772) y 3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (100 mg, 0,31 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo 58, etapa e)) en N,N-dimetilformamida seca (8 ml) en atmósfera de ntirógeno, y se agitó la suspensión durante 18 h. Se añadió agua (20 ml) para inactivar la reacción, precipitó un sólido, se recogió éste mediante filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en diclorometano, se filtró y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un sólido blanco. La recristalización con acetato de etilo/hexano proporcionó el producto requerido (40 mg, pf= 186ºC). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,60 (2H, s), 7,21-7,39 (4H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 441 [MH]^{+};
anal. enc.: C 64,30, H 3,09, N 18,59%. C_{24}H_{14}F_{2}N_{6}O\cdot0,1 C_{3}H_{7}NO\cdot0,25 H_{2}O requiere C: 64,54, H 3,39, N 18,89%.
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Ejemplo 76 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 3-(Clorometil)piridazina
Se añadió (con cuidado) ácido tricloroisocianúrico (1,037 g, 0,0045 mol) durante 5 min a una disolución de 3-metilpiridazina (0,97 ml, 1 g, 0,0106 mol) a reflujo en cloroformo (50 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la suspensión a reflujo durante 18 h. Una vez enfriada, se filtró la disolución y se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1 N (25 ml), salmuera (25 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se mantuvo el aceite marrón obtenido en atmósfera de nitrógeno en congelador, ya que se descompone muy rápidamente a temperatura ambiente. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,91 (2H, s), 7,52-7,56 (1H, m), 7,71-7,74 (1H, m), 9,16 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 129 [MH]^{+}.
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b) 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina
Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 75, utilizando 3-(clorometil)piridazina en lugar de 6-(clorometil)nicotinonitrilo. Datos para el compuesto del título: pf= 210ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,79 (2H, s), 7,23-7,32 (3H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 7,61-7,73 (3H, m), 7,81 (1H, m), 9,16 (1H, s), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 417 [MH]^{+}; HPLC >99% de pureza (procesado en HP1100, utilizando una columna Hichrom KR100-5C18, 15 cm, caudal de 1 ml/min y 40% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase
móvil).
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Ejemplo 77 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(pirazin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 76, utilizando 2-metilpirazina en lugar de 3-metilpiridazina en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 189ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,58 (2H, s), 7,25-7,32 (3H, m), 7,36-7,45 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,73 (1H, s), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 417 [MH]^{+}; anal. enc.: C 62,89, H 3,24, N 19,92%. C_{22}H_{14}F_{2}N_{6}O\cdot0,25 H_{2}O requiere C 62,78, H 3,47, N 19,97%.
Ejemplo 78 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 76, utilizando 4-metilpirimidina en lugar de 3-metilpiridazina en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 189ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,52 (2H, s), 7,21-7,38 (4H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,73 (1H, m), 9,17 (1H, s), 9,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 417 [MH]^{+}; HPLC >99% de pureza (procesado en un HP1100, utilizando una columna Hichrom KR-100-5C18, 15 cm, caudal de 1 ml/min y 40% de acetonitrilo/tampón fosfato de pH 3 como fase móvil).
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Ejemplo 79 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(quinoxalin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 76, utilizando 2-metilquinoxalina en lugar de 3-metilpiridazina en la etapa a). Datos para el compuesto del título: pf= 209ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,76 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,26-7,36 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,73-7,84 (4H, m), 8,05-8,09 (1H, m), 8,12-8,17 (1H, m), 9,02 (1H, s), 9,29 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 467 [MH]^{+}; anal. enc.: C 66,52, H 3,32, N 17,80%. C_{26}H_{16}F_{2}N_{6}O\cdot0,25 H_{2}O requiere C 66,31, H 3,53, N 17,84%.
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Ejemplo 80 3-(2-Fluorofenil)-7-(furan-3-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas e) y f), utilizando 4-(2-fluorofenil)-5-formil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol (preparado como se describe en el ejemplo 58, etapas a), b) y c)) y hidrazida del ácido 3-furanocarboxílico (preparada como se describe en el documento WO 99/06407) en lugar de 4-terc-butil-5-formil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirazol e hidrazida 2,5-difluorobenzoica, respectivamente, en la etapa e). Datos para el compuesto del título: pf= 148ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,98 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,22-7,30 (2H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,19 (1H, s), EM (ES^{+}) m/e 392 [MH]^{+}; anal. enc.: C 58,11, H 3,41, N 24,93%. C_{19}H_{14}FN_{7}O_{2} requiere: C 58,31, H 3,61,
N 25,05%.
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Ejemplo 81 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) (1-Metil-1H-bencimidazol-2-il)metanol
Se agitó a reflujo 1-metilbencimidazol (5,0 g, 0,038 mol) con formaldehído acuoso al 37% en peso (50 ml) durante 24 h. Se dejó enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, después se alcalinizó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 2,5 a 10% de metanol en diclorometano. Se trituró el semisólido resultante con isohexano, proporcionando un sólido que se recristalizó después con acetato de etilo/isohexano, proporcionando (1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metanol en forma de un sólido blanco (0,71 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,81 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,69 (1H, m); EM (ES^{+}) m/e
163 [MH]^{+}.
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b) 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, utilizando (1-metil-1H-bencimi-
dazol-2-il)metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 218-220ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,75 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,20-7,41 (8H, m), 7,60-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J= 7,6, 1,2 Hz), 7,83 (1H, m), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 469 [MH]^{+}; anal. enc.: C 66,31, H 3,69, N 17,88%. C_{26}H_{18}F_{2}N_{6}O requiere C 66,66, H 3,87, N 17,94%.
Ejemplo 82 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol
Se añadió borohidruro de litio (78 mg, 3,6 mmol) a [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilato de etilo (preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1976, 2166) (0,67 g, 3,5 mmol) en THF (10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 2,5 a 5% de metanol en diclorometano. Se recristalizó el sólido resultante con acetato de etilo, proporcionando [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol en forma de un sólido blanco (0,054 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,83 (1H, s a), 4,97 (2H, s), 7,03 (1H, t, J= 6,9 Hz), 7,54 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,72 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,56 (1H, d, J= 6,0 Hz); EM (ES^{+}) m/e 150 [MH]^{+}.
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b) 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, utilizando [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 208-209ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,71 (2H, s), 7,04 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,80 (2H, m), 8,55 (1H, d, J= 7,0 Hz), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e
456 [MH]^{+}.
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Ejemplo 83 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) (5,6,7,8-Tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)metanol
Se hidrógeno [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanol (preparado como se describe en el ejemplo 82, etapa a)) (150 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) en un aparato Parr a 344,7 kPa sobre paladio al 10% sobre carbono (150 mg) durante toda la noche. Se separó el catalizador mediante filtración, después se concentró el filtrado a vacío, proporcionando (5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)metanol en forma de un sólido blanco (153 mg). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,97 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,90 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,00 (1H, s a), 4,13 (2H, t, J= 6,0 Hz), 4,70 (2H, s). EM (ES^{+}) m/e 154 [MH]^{+}.
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b) 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 58, utilizando (5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 150-152ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,90 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,13 (2H, t, J= 6,0 Hz), 5,45 (2H, s), 7,19-7,29 (3H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,85 (1H, m), 9,26 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 460 [MH]^{+}; anal. enc.: C 61,93, H 3,90, N 21,02%. C_{24}H_{19}F_{2}N_{7}O\cdot0,5 H_{2}O requiere: C 61,53, H 4,30, N 20,93%.
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Ejemplo 84 Clorhidrato de 2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina a) Éster etílico del ácido [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxílico
Se agitó 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxilato-3-óxido de etilo (preparado como se describe en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 2166) (2,0 g, 9,6 mmol) en fosfito de trietilo (20 ml) a 100ºC durante 1 h. Se concentró el disolvente a vacío y se trituró el producto bruto con dietiléter (50 ml). Se separó el sólido precipitado mediante filtración y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo 1:1, proporcionando éster etílico del ácido [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxílico en forma de un sólido naranja pálido (420 mg). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,59 (2H, c, J= 7,1 Hz), 8,34 (1H, d, J= 4,5 Hz), 8,63 (1H, d, J= 4,5 Hz), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 193 [MH]^{+}.
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b) Éster 7-terc-butílico 2-etílico del ácido 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,7-dicarboxílico
Se hidrógeno éster etílico del ácido [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxílico (0,75 g, 3,9 mmol) en un aparato Parr a 310,3 kPa en dioxano (50 ml) sobre paladio al 10% sobre carbono (0,75 g) en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo (0,85 g, 3,9 mmol) durante 3 días. Se separó el catalizador mediante filtración, y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo pasándolo a través de un tapón de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en diclorometano, proporcionando éster 7-terc-butílico del ácido 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,7-dicarboxílico en forma de un aceite incoloro (1,0 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 3,97 (2H, t, J= 5,4 Hz), 4,29 (2H, t, J= 5,5 Hz), 4,48 (2H, c, J= 7,1 Hz), 4,80 (2H, s); EM (ES^{+}) m/e 297 [MH]^{+}.
c) Éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
Se añadió borohidruro de litio (73 mg, 3,4 mmol) a éster 7-terc-butílico 2-etílico del ácido 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2,7-dicarboxílico (0,90 g, 3,0 mmol) en THF (20 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una disolución de ácido cítrico (al 10%, 25 ml), después se lavó la mezcla con diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y después 5% de metanol en acetato de etilo, proporcionando éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico en forma de un aceite incoloro (330 mg). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 2,41 (1H, s a), 3,93 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,18 (2H, t, J= 5,4 Hz), 4,74 (4H, s); EM (ES^{+}) m/e 255 [MH]^{+}.
d) Éster terc-butílico del ácido 2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico
Se preparó este compuesto como se describe en el ejemplo 58, pero utilizando éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 3,93 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,17 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,73 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,22-7,27 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 9,27 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 561 [MH]^{+}.
e) Clorhidrato de 2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
Se añadió una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (2 ml) a éster terc-butílico del ácido 2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carboxílico (100 mg, 0,18 mmol) en acetato de etilo (3 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5,5 h. Precipitó clorhidrato de 2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina en forma de un sólido amarillo pálido y se separó por filtración, se lavó concienzudamente con acetato de etilo y se secó (71 mg). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO) \delta 3,67(2H, m), 4,37 (2H, t, J= 5,8 Hz), 4,48 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,33-7,55 (5H, m), 7,69 (1H, td, J= 7,6, 1,7 Hz), 7,77 (1H, m), 7,92 (1H, td, J= 7,3, 1,7 Hz), 9,44 (1H, s), 10,07 (2H, s); EM (ES^{+}) m/e 461 [MH]^{+}.
Ejemplo 85 2-[2-(2,2-Difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 1-(2,2-Difluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (20 ml, 22 g, 0,13 mol) a una disolución de [1,2,4]triazol (7,3 g, 0,11 mol), trifenilfosfina (33 g, 0,13 mol) y 2,2-difluoroetanol (8,0 ml, 10 g, 0,13 mol) en THF (115 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla a entre -5 y 0ºC durante la adición. Se dejó calentar la disolución resultante hasta temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió dietiléter (220 ml) al residuo, precipitando un sólido. Se precipitó éste mediante filtración, y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el aceite residual mediante destilación a vacío, proporcionando 1-(2,2-difluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de un aceite amarillo (7,1 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,56 (2H, td, J= 13,5, 4,1 Hz), 6,13 (1H, tt, J= 55,1, 4,2 Hz), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s).
b) [2-(2,2-Difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol
Se calentó a reflujo 1-(2,2-difluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol (4,0 g, 0,030 mol) en formaldehído acuoso al 37% durante 2 días. Se dejó enfriar la disolución hasta temperatura ambiente y se lavó con diclorometano (3 x 50 ml). Se saturó después la disolución con cloruro de sodio, y se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron los lavados orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 7,5% de metanol en diclorometano, proporcionando [2-(2,2-difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol en forma de un sólido (2,4 g). Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,65 (2H, td, J= 13,2, 4,3 Hz), 4,83 (2H, s), 6,17 (1H, tt, J= 55,2, 4,3 Hz), 7,86 (1H, s).
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c) 2-[2-(2,2-Difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-flúor-fenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto como se describe en el ejemplo 58, pero utilizando [2-(2,2-difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 179-180ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,38 (2H, td, J= 13,4, 4,3 Hz), 5,56 (2H, s), 5,97 (1H, tt, J= 55,2, 4,2 Hz), 7,23-7,35 (3H, m), 7,42 (2H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,92 (1H, s), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 470 [MH]^{+}; anal. enc.: C 56,22, H 3,00, N 20,74%, C_{22}H_{15}F_{4}N_{7}O requiere C 56,29, H 3,22, N 20,89%.
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Ejemplo 86 2-[2-(2-Fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 1-(2-Fluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol
Se preparó este compuesto como se describe en el ejemplo 85, etapa a), utilizando 2-fluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,49 (2H, dt, J= 26,6, 4,5 Hz), 4,78 (2H, dt, J= 46,7, 4,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, s).
b) [2-(2-Fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol
Se preparó este compuesto como se describe en el ejemplo 85, etapa b), pero utilizando 1-(2-fluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol en lugar de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-[1,2,4]triazol. Datos para el compuesto del título: RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (1H, s a), 4,55 (2H, dt, J= 25,7, 4,7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,81 (2H, dt, J= 46,7, 4,7 Hz), 7,84 (1H, s).
c) 2-[2-(2-Fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto como se describe en el ejemplo 58, pero utilizando [2-(2-fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en la etapa f). Datos para el compuesto del título: pf= 172-173ºC. RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,34 (2H, dt, J= 26,0, 4,7 Hz), 4,61 (2H, dt, J= 46,8, 4,7 Hz), 5,56 (2H, s), 7,25-7,34 (3H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,64-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,91 (1H, s), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 452 [MH]^{+}; anal. enc.: C 58,48, H 3,37, N 21,59%. C_{22}H_{18}F_{3}N_{7}O requiere C 58,54, H 3,57, N 21,72%.
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Ejemplo 87 7-(2,5-Difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona. Datos para el compuesto del título: pf= 176-175ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,83 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,23-7,42 (5H, m), 7,53-7,63 (2H, m), 7,86 (1H, m), 9,28 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 438 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,45, H 3,17, N 22,48%. C_{21}H_{14}F_{3}N_{7}O requiere: C 57,67, H 3,23, N 22,42%.
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Ejemplo 88 7-(2-Clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona e hidrazida 2-clorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica. Datos para el compuesto del título: pf= 155-157ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,68 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,27 (2H, m), 7,38-7,86 (6H, m), 7,84 (1H, s), 9,30 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 436 [MH^{+}]; anal. enc.: C 57,44, H 3,14, N 21,84%. C_{21}H_{15}ClFN_{7}O\cdot0,1 AcOEt requiere C 57,81, H 3,58, N 22,05%.
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Ejemplo 89 7-Ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona y ciclopropilhidrazida en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica. Datos para el compuesto del título: pf= 97-99ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31 (2H, m), 1,59 (2H, m), 2,94 (1H, m), 3,98 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,23 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,89 (1H, s), 9,06 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 366 [MH]^{+}.
Ejemplo 90 3,7-Bis-(2-fluorofenil)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapas b) a f), utilizando 3-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-2-furanona en lugar de 3-terc-butil-4-hidroxi-2-furanona, hidrazida 2-fluorobenzoica en lugar de hidrazida 2,5-difluorobenzoica y (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol en lugar de (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del título: pf= 183ºC; RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,23 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,05 (1H, s), 7,19-7,40 (5H, m), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, m), 9,24 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 433 [MH]^{+}; anal. enc.: C 63,31, H 3,97, N 19,31%. C_{23}H_{18}F_{2}N_{6}O\cdot0,1 H_{2}O requiere C 63,62, H 4,23, H 19,35%.
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Ejemplo 91 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(furan-2-il)pirazolo-[1,5-d][1,2,4][triazina
Se preparó ésta con 59% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53, excepto porque se utilizó 2-(tributilestannil)furano en lugar de 2-(tributilestannil)piridina y 3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina en lugar de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina. Datos para el compuesto del título: pf= 182-183ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCh) \delta 1,39 (3H, t, J= 7,3 Hz), 4,17 (2H, c, J= 7,3 Hz), 5,59 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,70 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, dt, J= 7,6 y 0,9 Hz), 7,56 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,69 (1H, s); EM (ES^{+}) m/E 406 [MH]^{+}; anal. enc.: C 58,57, H 4,08, N 23,87%. C_{20}H_{16}FN_{7}O_{2}\cdot0,3 H_{2}O requiere C 58,48, N 4,07, N 23,87%.
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Ejemplo 92 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 59% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53, excepto porque se utilizó 2-(tributilestannil)tiofeno en lugar de 2-(tributilestannil)piridina y 3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina en lugar de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina. Datos para el compuesto del título: pf= 190-192ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J= 7,3 Hz), 4,18 (2H, c, J= 7,3 Hz), 5,60 (2H, s), 7,15 (1H, m), 7,29 (1H, t, J= 9,4 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,56 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 422 [MH]^{+}; anal. enc.: C 57,30, H 3,71, N 23,35%. C_{20}H_{16}FN_{7}OS requiere C 57,00, H 3,83; N 23,26%.
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Ejemplo 93 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 86% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó ácido tiofeno-3-bórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico y 3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina en lugar de 3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina. Datos para el compuesto del título: pf= 187-193ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (3H, t, J= 7,3 Hz), 4,14 (2H, c, J= 7,3 Hz), 5,59 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, td, J= 7,6 Hz y 0,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,64-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, s), 9,46 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 422 [MH]^{+}; anal. enc.: C 56,14, H 3,84, N 22,75%. C_{20}H_{16}FN_{7}OS\cdot0,3 H_{2}O requiere C 56,28; H 3,92; N 22,97%.
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Ejemplo 94 3-(3-Aminofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 43% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó hemisulfato del ácido 3-aminobencenobórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: pf= 196-200ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt-isohexano); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,76 (3H, s), 3,82 (2H, s a), 5,54 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J= 7,8 y 1,8 Hz), 6,98 (1H, t, J= 1,8 Hz), 7,02 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,27 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 9,42 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 417 [MH]^{+}; anal. enc.: C 59,42, H 3,93, N 26,06%. C_{21}H_{17}FN_{8}O\cdot0,08 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,03 C_{4}H_{8}O_{2} requiere C 59,79, H 4,12, N 26,31%.
Ejemplo 95 7-(2-Fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 69% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53, excepto porque se utilizó 3-[3-(tributilestannil)fenil]piridina en lugar de 2-(tributilestannil)piridina. Datos para el compuesto del título: pf= 157-163ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt-isohexano): RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,76 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,31 (1H, t, J= 8,8 Hz), 7,41 (2H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 7,81 (1H, m), 7,86-7,91 (3H, m), 8,65 (1H, m), 8,89 (1H, s), 9,47 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 479 [MH]^{+}; anal. enc.; C 64,46, H 3,88, N 22,92%. C_{26}H_{19}FN_{8}O\cdot0,04 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,03 C_{4}H_{8}O_{2} requiere C 64,85, H 4,02, N 23,13%.
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Ejemplo 96 7-(2-Fluorofenil)-3-yodo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina a) 7-(2-Fluorofenil)-3-yodopirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol
Se añadió gota a gota una disolución de monocloruro de yodo 1,0 M en ácido acético glacial (3,26 ml, 3,26 mmol) a una mezcla agitada de 7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,5014 g, 2,18 mmol) en ácido acético glacial (10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un total de 1,25 h. Se añadió después agua (40 ml) y se recogió el sólido resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC, proporcionando 0,7345 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido; RMN-^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,42-7,49 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,79 (1H, m), 9,26 (1H, s), 12,48 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 357 [MH]^{+}.
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b) 7-(2-Fluorofenil)-3-yodo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina
Se añadió carbonato de cesio (1,5009 g, 4,61 mmol) a una disolución agitada de 7-(2-fluorofenil)-3-yodopirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol (0,4098 g, 1,15 mmol) en DMF anhidra (16 ml) en atmósfera de nitrógeno, después clorhidrato de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol sólido (0,2328 g, 1,39 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 25 h, después se repartió entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 75 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-5% de MeOH/AcOEt), proporcionando 0,4212 g (81%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; pf= 218-219ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt); RMN-^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, td, J= 7,6 y 1,0 Hz), 7,65 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s), 9,14 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 452 [MH]^{+}; anal. enc.: C 39,66, H 2,16, N 21,34%. C_{15}H_{11}FIN_{7}O requiere C 39,93, H 2,46, N 21,73%.
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Ejemplo 97 3-(3-Cianofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina
Se preparó ésta con 43% de rendimiento utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18, excepto porque se utilizó ácido 3-cianobencenobórico en lugar de ácido 3-trifluorometilbencenobórico. Datos para el compuesto del título: pf= 194-196ºC (CH_{2}Cl_{2}-AcOEt-isohexano): RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,75 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,42 (1H, td, J= 7,7 y 1,0 Hz), 7,65-7,70 (3H, m), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,91 (1H, dt, J= 7,7 y 1,5 Hz), 7,98 (1H, m), 9,43 (1H, s); EM (ES^{+}) m/e 427 [MH]^{+}; anal. enc.: C 56,03, H 3,17, N 23,07%. C_{22}H_{15}FN_{8}O\cdot0,53 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,45 H_{2}O requiere C 56,43, H 3,56, H 23,37%.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo
13
en la que
Z representa halógeno; o alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquil C_{1-6}-amino, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo, piridinilo o pirazinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; y
R^{2} representa cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o heteroarilalquilo C_{1-6}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
en los que arilo es fenilo o naftilo;
heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo o 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo; y
los sustituyentes opcionales son alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6},halógeno, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, cianoalcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, amino, aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-aminocarbonilalquilo C_{1-6}, N-alquil C_{1-6}-piperidinilo, pirrolidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo C_{1-6}, morfolinilalquilo C_{1-6}, dialquil C_{1-6}-morfolinilalquilo C_{1-6} e imidazolilalquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
Z representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquil C_{1-6}-amino, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos;
R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos; y
R^{2} es como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula IIA, y sales del mismo
14
en la que
Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1;
m es 1 ó 2; y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 representado por la fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
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15 
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en la que
R^{1} es como se define en la reivindicación 1;
Q representa el resto de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, furilo o tienilo;
R^{3a} representa hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano o amino;
R^{3b} representa hidrógeno o flúor; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fluoroetilo o difluoroetilo.
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5. Un compuesto seleccionado de:
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
y sales del mismo.
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6. Un compuesto seleccionado de:
3-(2-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(4-fluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(3-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-fenil-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo-[1,5-d][1,3,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-7-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilpirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,5-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,6-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2,3-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-bromo-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3,5-difluorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirazin-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetiletil)-7-(4-fluorfenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazol[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]tria-
zina;
3-(1,1-dimetilpropil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2,3,6-trifluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-(2-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(3-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,4-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-(furan-2-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto seleccionado de:
7-(2,4-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,4-difluorofenil)-3-(1,1-dimetiletil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(6-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4] triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(3-ciclobutiloxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]piridin-3-iloxiacetonitrilo;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxipiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(3-etoxipiridin-2-ilmetoxi)-3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(3-metilpiridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
N-[3-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-bencil]-N,N-dimetilamina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(4-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(5-metiltiazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(tiazol-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
6-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-nicotinonitrilo;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(pirazin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(quinoxalin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]-triazina;
3-(2-fluorofenil)-7-(furan-3-il)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-([1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[3,7-bis-(2-fluorofenil)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-iloximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pira-
zina;
2-[2-(2,2-difluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-[2-(2-fluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-3,7-bis-(2-fluorofenil)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2,5-difluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
3,7-bis-(2-fluorofenil)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-8-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(furan-2-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-2-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-7-(2-fluorofenil)-3-(tien-3-il)pirazolo[1,5-d]1,2,4]triazina;
3-(3-aminofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-[3-(piridin-3-il)fenil]pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
7-(2-fluorofenil)-3-yodo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)pirazolo-[1,5-d][1,2,4]triazina;
3-(3-cianofenil)-7-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazina;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(A) ciclar un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1; o
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente adecuado o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; o
\newpage
(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, L^{3} representa un grupo saliente adecuado y M representa -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M representa -Sn(alq)_{3}, en la que alq representa un grupo alquilo C_{1-6}, en presencia de un catalizador metal de transición; y
(E) posteriormente, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en un compuesto adicional de fórmula I mediante procedimientos estándar.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento mediante terapia del cuerpo humano.
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