ES2208404T3 - Derivados de imidazo-triazina como ligandos de los receptores de3 gaba. - Google Patents

Derivados de imidazo-triazina como ligandos de los receptores de3 gaba.

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ES2208404T3
ES2208404T3 ES00954717T ES00954717T ES2208404T3 ES 2208404 T3 ES2208404 T3 ES 2208404T3 ES 00954717 T ES00954717 T ES 00954717T ES 00954717 T ES00954717 T ES 00954717T ES 2208404 T3 ES2208404 T3 ES 2208404T3
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Alexander Richard Guiblin
Kevin William Moore
Christopher Richard Moyes
Michael Rowley
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal o un profármaco del mismo en la que Y representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3- 7; Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bicicloalquilo C6-8, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo o dialquilamino (C1- 6), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; R1 representa cicloalquilo C3-7, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; y R2 representa cicloalquilo C3-7alquilo (C1-6), arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de imidazo-triazina como ligandos de los receptores de GABA.
La presente invención trata de un tipo de derivados de imidazo-triazina sustituidos y de su uso en tratamientos. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina sustituidos que son ligandos de los receptores GABA_{A} y que, por tanto, son útiles en el tratamiento de estados mentales perjudiciales.
Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gammaaminobutírico (GABA), se dividen en dos tipos principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligando; y (2) receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de receptores ligados a la proteína G. Desde que se clonaron los primeros ADNc que codifican subunidades individuales del receptor GABA_{A}, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes del receptor GABA_{A} representa un paso gigante hacia nuestra comprensión de este canal iónico dependiente de ligando, el entendimiento de la extensión de la diversidad de los subtipos todavía está en un estadio inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado mediante la transfección transitoria de ADNc al interior de las células. Como se ha indicado antes, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero en las poblaciones del receptor GABA_{A} solo están presentes en una cantidad menor.
Mediante estudios del tamaño del receptor y de visualización con microscopia electrónica se ha concluido que, como otros miembros de la familia de canales iónicos dependientes de ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones pentaméricas de subunidades. Además, este cálculo no considera las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las subunidades alrededor del canal iónico no tuviera restricciones (es decir, podría haber 120 posibles variantes de un receptor compuesto por cinco subunidades diferentes).
Los ensamblajes de los subtipos receptores que sí existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha2\beta\gamma1, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2, \alpha6\beta\delta y \alpha4\beta\delta. Los ensamblajes de los subtipos con una subunidad \alpha1 se encuentran en la mayoría de las zonas del cerebro y se piensa que constituyen alrededor del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los ensamblajes de los subtipos con subunidades \alpha2 y \alpha3, respectivamente, se piensa que constituyen alrededor del 25% y 17% de los receptores GABA_{A} en la rata. Los ensamblajes del subtipo con una subunidad \alpha5 se expresan fundamentalmente en el hipocampo y en la corteza y se piensa que representan alrededor del 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión de las benzodiazepinas (BZ). El sitio de unión BZ es el más investigado de los sitios moduladores de los receptores GABA_{A} y es el sitio a través del cual ejercen su efecto los fármacos ansiolíticos como el diazepam y el temazepam. Antes de la clonación de la familia de genes del receptor GABA_{A}, históricamente se había subdividido el sitio de unión de las benzodiazepinas en dos subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de estudios de unión con radioligandos. Se ha mostrado que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente al receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y con \gamma2. Este es el subtipo de receptor GABA_{A} más abundante y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} del cerebro.
Otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Juntos estos constituyen aproximadamente otro 35% del repertorio total de los receptores GABA_{A}. Farmacológicamente, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2, como se ha definido previamente mediante unión con radioligandos, aunque el subtipo BZ2 puede también incluir ciertos ensamblajes de subtipos que contienen \alpha5. Hasta ahora, el papel fisiológico de estos subtipos ha permanecido poco claro porque no se conocían agonistas o antagonistas lo suficientemente selectivos.
En la actualidad se cree que los agentes que actúan como agonistas de BZ en las subunidades \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA_{A} actuando como agonistas de BZ se denominan en lo sucesivo "agonistas de los receptores GABA_{A}". Los agonistas selectivos de \alpha1 del receptor GABA_{A} alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos parte de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión BZ1 está mediada por los receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por tanto, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interaccionan de forma más favorable con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la \alpha1 serán efectivos como tratamiento de la ansiedad y serán poco propensos a causar sedación. Asimismo, pueden usarse agentes antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 para revertir la sedación o la hipnosis causada por los agonistas \alpha1.
Por tanto, los compuestos de la presente invención, siendo ligandos selectivos de los receptores GABA_{A}, son de utilidad en el tratamiento y/o la prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de ansiedad, tales como ataques de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de ataques de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo las fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés incluyendo trastornos por estrés postraumáticos y agudos, y trastornos de ansiedad generalizados o inducidos por sustancias; neurosis; convulsiones; migrañas; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno distímico, trastorno maníaco bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; degeneración neurológica causada por isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que sufren los efectos del desajuste de horarios o del trabajo a turnos.
Otros trastornos para los que los ligandos selectivos de receptores GABA_{A} pueden resultar beneficiosos incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda, tardía y anticipada, en particular la emesis inducida por quimioterapia o radicación, así como las náuseas y vómitos postoperatorios; trastornos de la alimentación, incluida la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmos musculares o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos; y pérdida de audición. Los ligandos selectivos de los receptores GABA_{A} pueden también ser eficaces como medicación previa a la anestesia o procedimientos menores tales como endoscopias, incluyendo endoscopias gástricas.
La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-triazina que posee propiedades de unión deseables en varios subtipos de receptores GABA_{A}. Los compuestos según la presente invención tienen buena afinidad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. Deseablemente, los compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en términos de una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son ligandos de subtipos de receptores GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (Ki) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, como se mide en el ensayo descrito más adelante, de 100 nM o menos, típicamente de 50 nm o menos, e idealmente de 10 nM o menos. Los compuestos según esta invención pueden poseer una afinidad selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad \alpha1 de al menos el doble, de forma adecuada de al menos cinco veces y de forma ventajosa de al menos diez veces. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad \alpha1 también se encuentran dentro del alcance de la presente invención; tales compuestos deseablemente exhibirán una selectividad funcional en términos de una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 respecto de la subunidad \alpha1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o un profármaco del mismo:
1
en la que
Y representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
Z representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquilamino (C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido;
R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; y
R^{2} representa cicloalquil C_{3-7} alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I tal como se ha representado anteriormente, o una sal o profármaco del mismo, en el que Y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y Z, R^{1} y R^{2} son tal como se ha definido anteriormente.
Los grupos Z, R^{1} y R^{2} pueden estar insustituidos, o sustituidos por uno o más, adecuadamente uno o dos, sustituyentes. En general, los grupos Z, R^{1} y R^{2} estarán insustituidos o monosustituidos. Ejemplos de sustituyentes opcionales en los grupos Z, R^{1} y R^{2} incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), piridilalquilo (C_{1-6}), halógenos, haloalquilo (C_{1-6}), ciano, cianoalquilo (C_{1-6}), hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7} alcoxi (C_{1-6}), cicloalcoxi C_{3-7}, aminoalquilo (C_{1-6}), dialquilamino (C_{1-6}) alquilo C_{1-6}), dialquilaminocarbonil (C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}), N-alquilpiperidinil (C_{1-6}), pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperacinilalquilo (C_{1-6}), morfolinilalquilo (C_{1-6}), dialquilmorfonilil (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}) e imidazol alquilo (C_{1-6}). Los sustituyentes representativos incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi C_{1-6} y cicloalquil C_{3-7} alcoxi (C_{1-6}). Sustituyentes particulares incluyen alquilo C_{1-6} y halógenos, específicamente metilo, etilo, fluoro o cloro, y especialmente metilo, fluoro o cloro.
Tal como se utiliza en este documento, "alquilo C_{1-6}" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena simple o ramificada. Particularmente, los grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo y 1,1-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}" deben construirse de la manera correspondiente.
Los grupos cicloalquilo C_{3-7} típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "cicloalquil C_{3-7} alquilo (C_{1-6})", tal como se utiliza en este documento incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Los grupos cicloalquenilo C_{4-7} incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los grupos biciicloalquilo C_{6-8} típicos incluyen biciclo[2.1.1]hexilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
Los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
La expresión "ariloalquilo (C_{1-6})", tal como se utiliza en este documento incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo apropiados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo apropiados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benztienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "heteroarilalquilo (C_{1-6})" tal como se utiliza en este documento incluye furilmetilo, furiletilo, tieniletilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, isoxazolilmetilo, tiazolimetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridilmetilo, piridiniletilo, piridacinilmetilo, pirimidinilmetilo, piracinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
El término "halógenos" tal como se utiliza en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor y cloro.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacológicamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacológicamente aceptables. Las sales apropiadas farmacológicamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales ácidas de adición que pueden, por ejemplo, formarse por la mezcla de una disolución del compuesto de acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacológicamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacológicamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales cuaternarias de amonio.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriormente reflejada. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que sean fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos derivados adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención presentan al menos un centro de asimetría, pueden existir correspondientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención presentan dos o más centros de asimetría, pueden existir adicionalmente como diaestereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y las mezclas de ellos en cualquier proporción están incluidos en el alcance de la presente invención.
Valores típicos para el sustituyente Y incluyen hidrógeno, metilo, etilo y ciclopropilo, especialmente hidrógeno o metilo. En una realización, Y representa hidrógeno. En otra realización, Y representa metilo. En otra realización más, Y representa etilo. En otra realización adicional, Y representa ciclopropilo.
Ejemplos de valores adecuados para el sustituyente Z incluyen metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, 1,1-dimetilpropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, biciclo[2.1.1]hex-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, pirrolidinilo, metil-pirrolinidilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, furilo, tienilo, cloro-tienilo y dietilamino.
Valores ilustrativos de Z incluyen ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo y tienilo.
Valores representativos de Z incluyen ciclobutil, ciclopentil, fenil, y clorofenil.
En una realización particular, el sustituyente Z representa cicloalquilo C_{3-7}, bien insustituido o sustituido con alquilo C_{1-6}, especialmente metilo. Favorablemente, Z representa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, específicamente ciclobutilo o ciclopentilo, especialmente ciclobutilo.
En otra realización, Z representa ter-butilo.
En otra realización, Z representa fenilo.
En otra realización más, Z representa fluorofenilo, especialmente 2-fluorofenilo.
En otra realización más, Z representa clorofenilo, especialmente 3-clorofenilo.
En otra realización más, Z representa tienilo, especialmente tien-2-ilo.
Ejemplos de sustituyentes opcionales típicos en el grupo R^{1} incluyen metil, fluoro y metoxi, especialmente fluoro.
Valores representativos de R^{1} incluyen ciclopropilo, fenilo, metilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, metoxifenilo, furilo, tienilo, metil-tienilo y piridinilo. Más particularmente, R^{1} puede representar fenilo insustituido, monosustituido o disustituido. De la forma más particular, R^{1} representa fenilo, fluorometilo o difluorofenilo.
De forma adecuada, R^{2} representa arilalquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), en los que cualquiera de sus grupos puede estar opcionalmente sustituido.
Valores adecuados para el sustituyente R_{2} en los compuestos de acuerdo con la invención incluyen ciclohexilmetilo, bencilo, pirazolilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, bencimidazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridinilmetilo, piridanizililmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo; cualquiera de los cuales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R^{2} representa un grupo triazolilmetilo opcionalmente sustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados en el grupo R^{2} se incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), piridilalquilo (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo (C_{1-6}), ciano, cianoalquilo (C_{1-6}), hidroximetilo, alcoxi (C_{1-6}), cicloalquil (C_{3-7})alcoxi (C_{1-6}), aminoalquilo (C_{1-6}), dialquilamino (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), dialquilaminocarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), N-alquilpiperidinilo (C_{1-6}), pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperazinilalquilo (C_{1-6}), morfolinilalquilo (C_{1-6}) y dialquilmorfolinil (C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}).
Ilustraciones específicas de sustituyentes concretos en el grupo R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, clorometilo, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo, piperaziniletilo, morfolinilmetilo y dimetilmorfolinilmetilo, particularmente metilo o etilo, especialmente metilo.
Entre los valores representativos de R^{2} se incluyen hidroximetil-ciclohexilmetilo, cianobencilo, hidroximetil-bencilo, pirazolilmetilo, dimetil-pirazolilmetilo, metil-isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, metil-tiazolilmetilo, etil-tiazolilmetilo, metil-tiazoliletilo, imidazolilmetilo, metil-imidazolilmetilo, etil-imidazolilmetilo, bencil-imidazolilmetilo, bencimidazolilmetilo, metil-oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo, metil-triazolilmetilo, etil-triazolilmetilo, propil-triazolilmetilo, bencil-triazolilmetilo, piridinilmetil-triazolilmetilo, cianometil-triazolilmetilo, dimetilaminometil-triazolilmetilo, aminoetil-triazolilmetilo, dimetilaminoetil-triazolilmetilo, dimetilaminocarbonilmetil-triazolilmetilo, N-metilpiperidinil-triazolilmetilo, pirrolidiniletil-triazolilmetilo, piperaziniletil-triazolilmetilo, morfoliniletil-triazolilmetilo, metil-tetrazolilmetilo, piridinilmetilo, metil-piridinilmetilo, dimetil-piridinilmetilo, etoxi-piridinilmetilo, ciclopropilmetoxi-piridinilmetilo, piridazinilmetilo, cloro-piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo y quinoxalinilmetilo.
Un valor preferido de R^{2} es metil-triazolilmetilo.
Otro valor preferido de R^{2} es etil-triazolilmetilo.
Una particular subclase de compuestos según la invención está representada por los compuestos de fórmula IIA y sales y profármacos de los mismos:
2
en la que
Y, Z y R^{1} son como se ha definido en referencia a la fórmula I anteriormente;
m es 1 ó 2, preferiblemente 1; y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido.
De forma idónea, R^{12} representa fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinoxalinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.
Un valor particular de R^{12} está opcionalmente sustituido con triazolilo.
Entre los ejemplos de sustituyentes típicos en el grupo R^{12} se incluyen alquilo C_{1-6}, arilalquilo (C_{1-6}), piridilalquilo (C_{1-6}), halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-6}), hidroximetilo, alcoxi (C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-7})alcoxi (C_{1-6}), dialquilamino (C_{1-6})alquilo (C_{1-6}), alquilamino (C_{1-6}), dialquilaminocarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), N-alquilpiperidinilo (C_{1-6}), pirrolidinilalquilo (C_{1-6}), piperazinilalquilo (C_{1-6}), o morfolinilalquilo (C_{1-6}).
Valores ilustrativos de sustituyentes específicos en el grupo R^{12} incluyen metilo, etilo, n-propilo, bencilo, piridinilmetilo, cloro, ciano, cianometilo, hidroximetilo, etoxi, ciclopropilmetoxi, dimetilaminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, N-metilpiperidinilo, pirrolidiniletilo, piperaziniletilo y morfolinilmetilo, particularmente metilo o etilo, especialmente metilo.
Valores particulares de R^{12} incluyen cianofenilo, hidroximetil-fenilo, pirazolilo, dimetil-pirazolilo, metil-isoxazolilo, tiazolilo, metil-tiazolilo, etil-tiazolilo, imidazolilo, metil-imidazolilo, etil-imidazolilo, bencil-imidazolilo, bencimidazolilo, metil-oxadiazolilo, triazolilo, metil-triazolilo, etil-triazolilo, propil-triazolilo, bencil-triazolilo, piridinilmetil-triazolilo, cianometil-triazolilo, dimetilaminometil-triazolilo, aminoetil-triazolilo, dimetilaminoetil-triazolilo, dimetilaminocarbonilmetil-triazolilo, N-metilpiperidinil-triazolilo, pirrolidiniletil-triazolilo, piperaziniletil-triazolilo, morfoliniletil-triazolilo, metil-tetrazolilo, piridinilo, metil-piridinilo, dimetil-piridinilo, etoxi-piridinilo, ciclopropilmetoxi-piridinilo, piridazinilo, cloro-piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo.
Un valor preferido de R^{12} es metil-triazolilo.
Otro valor preferido de R^{12} es etil-triazolilo.
Un particular subconjunto de los compuestos de la fórmula IIA anterior está representada por los compuestos de fórmula IIB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
3
en la que
Y y R^{1} son como se ha definido en referencia a la fórmula I anterior;
Q representa el residuo de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o tienilo;
R^{3} representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo o etilo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula IIB como se ha representado anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q representa el residuo de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo; e Y, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido antes.
En relación con la fórmula IIB anterior, R^{1} representa de forma adecuada fenilo, fluorofenilo o difluorofenilo.
En una forma de realización concreta, Q representa adecuadamente el residuo de un anillo ciclobutilo. En otra forma de realización, Q representa el residuo de un anillo ciclopentilo. En otra forma de realización, Q representa el residuo de un anillo ciclohexilo. En otra forma de realización más, Q representa el residuo de un anillo fenilo. En todavía otra forma de realización más, Q representa el residuo de un anillo tienilo.
De forma adecuada, R^{3} representa hidrógeno, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o cloro, especialmente hidrógeno.
Adecuadamente, R^{4} representa metilo o etilo, especialmente metilo.
Otro subconjunto de los compuestos de fórmula IIA anterior está representada por los compuestos de fórmula IIC y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables:
4
en la que
Y y R^{1} son como se ha definido en referencia a la fórmula I anterior; y
Q, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en referencia a la fórmula IIB anterior.
Compuestos específicos que se encuentran dentro del alcance de la presente invención incluyen:
3,8-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3- fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3- fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetoxi)imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8- fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3- fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-ciclopropil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8- fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3,8-bis(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)- imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)- 5-metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)- 5metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5- metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil- imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)- imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en este documento o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente en este documento o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo, en un paciente que sufre epilepsia o un trastorno relacionado).
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos según la presente invención para la subunidad \alpha3 del receptor humano GABA_{A} es, convenientemente, como se ha medido en el ensayo descrito más adelante. La afinidad de unión (K_{i}) a la subunidad \alpha3 de los compuestos de la invención es, idealmente, 10 nM o menor, preferiblemente 2 nM o menor y más preferiblemente 1 nM o menor.
Los compuestos según la presente invención inducirán idealmente una potenciación de la respuesta CE_{20} del GABA de al menos 40%, preferiblemente de al menos 50% y más preferiblemente de al menos 60%, en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor humano GABA_{A}. Además, los compuestos de la invención idealmente provocarán una potenciación de la respuesta CE_{20} del GABA de como máximo un 30%, preferiblemente como máximo de un 20%, y más preferiblemente de como máximo un 10%, en líneas celulares transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha1 del receptor humano GABA_{A}.
La potenciación de la respuesta CE_{20} del GABA en líneas celulares transfectadas de forma estable que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor humano GABA_{A} puede medirse de forma conveniente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford y col., Mol Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Adecuadamente, el procedimiento se llevará a cabo utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas de forma estable, típicamente de fibroblastos Ltk de ratón transfectadas de forma estable.
Los compuestos según la presente invención exhiben actividad ansiolítica, como puede demostrarse por la existencia de una respuesta positiva en las pruebas del laberinto elevado y de la supresión condicionada de la bebida (cf. Dawson y col., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención son sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse por un resultado adecuado obtenido en la prueba de la sensibilidad de la respuesta (tirar de la cadena) (cf. Bayley y col, J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).
Los compuestos según la presente invención pueden también exhibir actividad anticonvulsiva. esto se puede demostrar por la capacidad para bloquear las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
Para inducir sus efectos sobre el comportamiento, idealmente, los compuestos de la invención penetrarán en el cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de atravesar la denominada "barrera hematoencefálica". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica beneficiosa tras la administración por vía oral.
Asimismo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, nebulizadores con dosímetro en aerosol o líquidos, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para la preparación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Al decir que estas composiciones de preformulación son homogéneas se quiere decir que el ingrediente activo se ha dispersado de forma uniforme por toda la composición de manera que la composición pueda dividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo de las descritas antes, que contienen de 0,1 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición nueva pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosis interno y un componente de dosis externo, estando este último en la forma de una cubierta del primero. Los dos componentes están separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para formar estas capas o recubrimientos entéricos se puede usar una variedad de materiales, tales como materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales tales como de tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de la ansiedad, un nivel de dosificación adecuado es de alrededor de 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente de alrededor de 0,05 a 100 mg/kg diarios y especialmente de alrededor de 0,05 a 5 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrase en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de fórmula I como se ha definido antes pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
5
en la que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes, y L^{1} representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L^{1} es adecuadamente un átomo de halógeno, típicamente cloro.
La reacción entre los compuestos III y IV se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en un solvente adecuado, típicamente N,N-dimetilformamida, en presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de potasio.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula I como se han definido antes pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula V:
(V)R^{2}-OH
en la que R^{2} es como se ha definido antes; en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en la región de 0ºC, típicamente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano.
Los anteriores intermedios de fórmula III pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII:
6
en la que Y, Z y R^{1} son como se ha definido anteriormente, L^{2} representa un grupo saliente adecuado y X representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro.
El grupo saliente L^{2} es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo.
La reacción entre los compuestos VI y VII puede llevase a cabo de forma conveniente agitando los reactivos en un disolvente como diclorometano, típicamente en presencia de piridina; seguido por calentamiento del producto obtenido de esta manera con yoduro sódico y trietilamina en un disolvente como 1,2-dicloroetano o n-butanol. Alternativamente, la reacción entre compuestos VI y VII puede llevarse a cabo agitando a 0ºC en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, típicamente en presencia de aproximadamente un equivalente de una base orgánica como trietilamina; seguido por el calentamiento a reflujo en presencia de aproximadamente otro equivalente más de trietilamina.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula I como se han definido antes pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX:
7
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un metal de transición como catalizador.
El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo de carbono, por ejemplo bromo.
El catalizador metal de transición de uso en la reacción entre compuestos VIII y IX es, adecuadamente, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo de forma conveniente a una temperatura elevada en un disolvente como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-ter-butilfosfina y carbonato de cesio.
Los intermedios de fórmula IX en los que el grupo saliente L^{3} representa bromo pueden prepararse mediante la brominación de un compuesto de fórmula X:
8
en la que Y, R^{1} y R^{2} como se ha definido anteriormente en este documento.
La reacción de brominación se lleva a cabo de forma conveniente tratando el compuesto adecuado de fórmula X con bromo en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de tetracloruro de carbono y cloroformo.
Los intermedios de fórmula X pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV como se ha definido antes con un compuesto de fórmula XI:
9
en la que Y y R^{1} son como se ha definido antes; en condiciones análogas a las descritas para la reacción entre compuestos III y IV.
Alternativamente, los intermedios de fórmula X pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula V como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula XI como se ha definido antes en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato; en condiciones análogas a las descritas antes para la reacción entre compuestos III y V.
Los intermedios de fórmula XI pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula XII:
10
en la que L^{2} y X son como se ha definido antes; en condiciones análogas a las descritas para la antes para la reacción entre compuestos VI y VII.
Los intermedios de fórmula IV y V anteriores pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO 98/04559 o mediante procedimientos análogos a los mismos.
Donde no estén disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula VI, VII, VIII y XII pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en loe ejemplos adjuntos o mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Debe entenderse que cualquier compuesto de fórmula I inicialmente obtenido mediante cualquiera de los procedimientos anteriores, donde sea adecuado, puede elaborase posteriormente en otros compuesto de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I inicialmente obtenido en el que R^{2} está sustituido, típicamente mediante procedimientos de alquilación estándar, por ejemplo por tratamiento con un derivado de haloalquilo en presencia de hidruro de sodio y N,N-dimetilformamida o con un derivado hidroxialquilo en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato.Además, un compuesto de fórmula I inicialmente obtenido en el que el sustituyente R^{2} está sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el correspondiente compuesto en el que el sustituyente R^{2} está sustituido por una fracción dialquilamino (C_{1-6}) mediante tratamiento con el dialquilamino (C_{1-6}) adecuado, típicamente calentando en un disolvente, como 1,4-dioxano, en un tubo sellado.
Cuando los procedimientos antes descritos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica o pueden prepararse enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución. Los nuevos compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diaestereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico. seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diaestereoméricos seguida por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las anteriores secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenun Press, 1973; y T.W. Greene y P-G-M- Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de flumazenilo-[^{3}H] al sitio de unión de las benzodiazepinas en los receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 o \alpha3, expresada de forma estable en las células Ltk.
Reactivos
Disolución salina tamponada con fosfato (PBS)
Tampón de ensayo; KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
Flumazenilo-[^{3}H] (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 mM para células \alpha3\beta3\gamma2) en el tampón del ensayo.
Flunitrazepam 100 \muM en el tampón del ensayo.
Células resuspendidas en el tampón del ensayo (1 bandeja hasta 10 ml).
Recogida de células
Se elimina el sobrenadante de las células. Se añade PBS (alrededor de 20 ml). Las células se raspan y se introducen en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml más de PBS para asegurar que se recogen la mayoría de las células. La precipitación de las células se realiza centrifugando durante 20 minutos a 3.000 rpm en una centrífuga de bancada y después, si se desea, se congelan. Los precipitados se resuspenden en 10 ml de tampón por placa de células (25 cm x 25 cm).
Ensayo
Puede llevarse a cabo en placas profundas de 96 pocillos o en tubos. Cada tubo contiene:
300 \mul de tampón del ensayo.
50 \mul de flumazenil-[^{3}H] (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM).
50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 19%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de prueba o flunitrazepam (para determinar la unión inespecífica), concentración final 10 \muM.
100 \mul de células.
Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC, después se filtran usando un recogedor de muestras Tomtec o Brandel en flltros GF/B seguido por lavados de 3 x 3 ml con el tampón del ensayo helado. Los filtros se secan y el recuento se realiza mediante un contador de centelleo. Los valores esperados para la unión total son de 3.000-4.000 dpm para el recuento total y menos de 200 dpm para la unión inespecífica si se usa contador de centelleo líquido, o de 1.500-2000 dpm para el recuento total y menos de 200 dpm para la unión inespecífica si el contaje se realiza con centelleo meltilex sólido. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual se puede calcular al constante de inhibición K_{i} para cada compuesto de prueba.
Los compuestos de los Ejemplos adjuntos se probaron en el ensayo anterior y en todos se encontró que poseían un valor K_{i} para el desplazamiento del flumazenilo-[^{3}H] de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menor.
Ejemplo 1 3,8-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo [1,2-d[1,2,4]triazina a) Oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído
Una disolución de 2-isonitrosoacetofenona ( 50 g, 335 mmol) en metanol (500 ml) se trató con monohidrato de hidracina (19,5 ml, 402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, tras las cuales el metanol se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc al 20% en hexanos) para dar 37 g (227 mmol; 68%) de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 7,22-7,42 (3H, m, aromáticos), 7,42-7,60 (2H, m, aromáticos),99 (2H, br s, NH_{2}), 8,26 (2H, br s, ArC (NNH_{2})CHNOH); m/z (ES+) 164 (M^{+} + H, 100%).
b) 6-Fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido
A una mezcla de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído (30 g, 184 mmol) y ortoformato de trietilo (30,6 ml, 184 mmol) se añadió ácido 4-toluenosulfónico monohidrato (3,5 g, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC en agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar 27 g (156 mmol, 85%) de 6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido en forma de un sólido amarillo claro. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,55-7,63 (3H, m, aromáticos), 8,01 (2H, dd J 8,1 y 1,7, aromáticos), 8,52 (1H, d J 1,7 triazina H5), 9,27 (1H, d J 1,7, triazina H3); m/z (ES+) 174 (M^{+} + H, 100%).
c) 6-Fenil-[1,2,4]triazina
Se calentó una mezcla de 6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido (27 g, 156 mmol) y trietil fosfito (500 ml) en condiciones de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; Et_{2}O al 50% en hexanos) para dar 19 g (121 mmol, 78%) de 6-fenil-[1,2,4]triazina en forma de un sólido amarillo. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,56-7,59 (3H, m, aromáticos), 8,10-8,14 (2H, m, aromáticos), 9,03 (1H, s, triazina H5), 9,65 (1H, s, triazina H3); m/z (ES+) 158 (M^{+} + H, 100%).
d) 6-Fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina
A una mezcla de 6-fenil-[1,2,4]triazina (18 g, 115 mmol) en amoniaco anhidro líquido (1 l) en una atmósfera de nitrógeno a -37ºC se añadió de una vez permanganato potásico (22,6 g, 143 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -37ºC durante 30 minutos y después se evaporó el amoniaco. Al residuo se añadió propan-2-ol (800 ml) y se calentó la mezcla resultante en condiciones de reflujo durante 10 minutos, a continuación se filtró a través de un filtro hyflo. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} + NH3 al 0,5%) para dar 9,8 g (57 mmol, 50%) de 6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina en forma de un sólido amarillo. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 5,58 (2H, br s, NH_{2}), 7,51-7,57 (3H, m, aromáticos), 7,68-7,72 (2H, m, aromáticos), 8,80 (1H, s, triazina H3); m/z (ES+) 173 (M^{+} + H, 100%).
e) 3,8-Difenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
A una disolución de 6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina (1,1 g, 6,4 mmol) y trietilamina (891 \mul, 6,4 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (75 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo (1,01 ml, 6,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 90 minutos, a continuación se añadió trietilamina (891 \mul, 6,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó en condiciones de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (100 ml). Se separó a capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo sólido se trituró con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y MeOH (10 ml), se filtró y se secó para dar 780 mg (2,7 mmol, 42%) de 3,8-difenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol en forma de un sólido amarillo claro. \delta_{H} (360 MHz; DMSO-d_{6}) 57,41 (1H, t, J 7,3 y 7,2 aromático), 7,50-7,63 (5H, m, aromáticos), 7,82 (2H, d, J 7,8 aromáticos), 8,57 (2H, m, aromáticos), 9,65 (1H, s, imidazotriazina H5), 11,72 (1H, br s, OH); m/z (ES^{+}) 289 (M^{+} + H, 100%).
f) 3,8-Difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
A una disolución de 3,8-difenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol (500 mg, 1,74 mmol) y 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato (320 mg, 1,91 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra en una atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (153 mg de una dispersión al 60% en aceite, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua (150 ml), se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con otras dos porciones de EtOAc (80 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con una disolución de NaCl saturada (100 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} + NH_{3} al 0,5%) y el producto se volvió a cristalizar a partir de CH_{2}Cl_{2} para dar 235 mg (0,6 mmol, 35%) en forma de un sólido blanco. (Encontrado: C, 63,36; H, 4,23; N, 24,54; C_{21}H_{17}N_{7}O. 0,5 H_{2}O. 0,07 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 63,47; H, 4,59; N, 24,59%); p.f. 179ºC (de CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,95(3H, s, NCH_{3}), 5,75 (2H, s. OCH_{2}), 7,46 (1H, t, J 7,3, aromáticos), 7,52-7,60 (5H, m, aromáticos), 7,63 (2H, d, J 7,6, aromáticos), 7,88 (1H, s, triazol H5), 8,57-8,65 (2H, br m, aromáticos), 9,43 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 384 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 2 8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 61,32; H, 3,82; N, 23,80; C_{21}H_{16}FN_{7}O. 2,2% residuo requiere C, 61,43; H, 3,93; N, 23,89%); p.f. 195ºC (de CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,88 (3H, s, NCH_{3}), 5,64 (2H, s. OCH_{2}), 7,29 (1H, m, aromático), 7,37 (1H, t, J 7,6, aromáticos), 7,46 (1H, t, J 7,5 y 7,2, aromático), 7,52-7,61 (3H, m, aromáticos), 7,65 (2H, d, J 7,9, aromáticos), 7,84 (2H, m, aromáticos), 9,49 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 402 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 3 8-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído y 3-clorometil-1-metil-1H- `1,2,4]triazol en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 61,88; H, 3,81; N, 28,98; C_{21}H_{16}FN_{7}O. 1,7% de residuo requiere C, 61,78; H, 3,95; N, 24,01%); p.f. 186ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,91 (3H, s, NCH_{3}), 5,63 (2H, s. OCH_{2}), 7,27 (1H, m, aromático), 7,34 (1H, t, J 7,6, aromático), 7,42 (1H, t, J 7,4, aromático), 7,51-7,58 (3H, m, aromáticos), 7,70 (2H, d, J 7,8, aromáticos), 7,93 (1H, t J 7,4, aromático), 8,00 (1H, s, triazol H5), 9,50 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 402 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 4 8-(2,5-Difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(2,5-difluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 58,29; H, 3,45; N, 22,58; C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O. 3,25% residuo requiere C, 58,23; H, 3,49; N, 22,63%); p.f. 200ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,91 (3H, s, NCH_{3}), 5,65 (2H, s. OCH_{2}), 7,21-7,31 (2H, m, aromáticos), 7,47 (1H, t, J 7,4, aromático), 7,53-7,67 (5H, m, aromáticos), 7,86-(1H, s, triazol H5), 9,50 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 420 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 5 8-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(4-fluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído y 3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 56,11; H, 3,72; N, 21,12; C_{21}H_{16}FN_{7}O. 0,75 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 56,17; H, 3,79; N, 21,08%); p.f. 130ºC (de CH_{2}Cl_{2}); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 3,95 (3H, s, NCH_{3}), 5,75 (2H, s. OCH_{2}), 7,25-7,30 (2H, m, aromáticos), 7,45-7,50 (1H, m, aromático), 7,57 (2H, t, J 7,8 y 7,4, aromáticos), 7,62 (2H, dd, J 8,6 y 1,5 aromáticos), 8,71 (2H, m, aromáticos), 9,43 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 402 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 6 8-(2,6-Difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 59,67; H, 3,29; N, 23,28; C_{21}H_{15}F_{2}N_{7}O. 0,1 H_{2}O requiere C, 59,88; H, 3,64; N, 23,29%); p.f. 190ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,85 (3H, s, NCH_{3}), 5,60 (2H, s. OCH_{2}), 7,213 (2H, t, J 8,0, aromáticos), 7,47 (1H, t, J 7,4, aromático), 7,53-7,59 (3H, m, aromáticos), 7,65 (2H, d, J 7,6, aromáticos), 7,85 (1H, s, triazol H5), 9,52 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 420 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 7 3-Ciclobutil-8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando oxima de hidrazono-(2-fluorofenil)-acetaldehído en vez de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído y cloruro de 2-bromo-2-ciclobutilacetilo (preparado a partir de cloruro de ciclobutilo mediante el procedimiento de Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 8431) en lugar de cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 58,99; H, 4,47; N, 25,20; C_{19}H_{18}FN_{7}O. 2% residuo requiere C, 58,90; H, 4,68; N, 25,31%); p.f. 120ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,96-2,07 (1H, m, alifático), 2,10-2,24 (1H, m. alifático), 2,40-2,53 (2H, m, alifáticos), 2,53-2,65 (2H, m, alifáticos), 3,77-3,86 (1H, m, alifático), 3,91 (3H, s, NCH_{3}), 5,57 (2H, s, OCH_{2}), 7,26 (1H, m, aromático), 7,34 (1H, m, aromático), 7,51-7,59 (1H, m, aromático), 7,86 (1H, s, triazol H5), 9,10 (1H, s, imidazotriazina H5); m/z (ES+) 380 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 8 3-(3-Clorofenil)2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-cloro-2-(3-clorofenil)acetilo en lugar de cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 59,56; H, 3,72; N, 23,26; C_{21}H_{16}ClN_{7}O. 0,25 H_{2}O requiere C, 59,72; H, 3,94; N, 23,21%); p.f. 80-84ºC; RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) 3,93 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,52-7,56 (1H, m), 7,58-7,65 (4H, m), 7,75-7,78 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,51-8,57 (2H, m), 9,73 (1H, s); m/z (ES+) 418 (M + 1).
Ejemplo 9 3-Ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando ortoacetato de trimetilo en lugar de ortoformato de trietilo y cloruro de 2-bromo-2-ciclobutilacetilo en lugar de cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 68,19; H, 5,41; N, 25,40; C_{20}H_{21}N_{7}O. 0,3 H_{2}O requiere C, 63,08; H, 5,72; N, 25,75%); p.f. 160ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,88-2,06 (2H, m, alifático), 2,27-2,39 (2H, m. alifático), 2,67-2,80 (2H, m, alifáticos), 3,06 (3H, s, imidazotriazina CH_{3}), 3,98 (3H, s, NCH_{3}), 4,07 (1H, m, alifático), 5,67 (2H, s, OCH_{2}), 7,53 (3H, m, aromáticos), 7,90 (1H, s, triazol H5), 8,48 (2H, m, aromáticos; m/z (ES+) 376 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 10 3-Ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando ortoacetato de trimetilo en lugar de ortoformato de trietilo y cloruro de 2-bromo-2-ciclopentilacetilo en lugar de cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Encontrado C, 65,08; H, 5,78; N, 25,444; C_{21}H_{23}N_{7}O requiere C, 64,76; H, 5,95; N, 25,17%); p.f. 137ºC (de CH_{2}Cl_{2}/hexano); \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,61-1,75 (2H, m, alifáticos), 1,77-1,91 (2H, m. alifáticos), 1,94-2,11 (4H, m, alifáticos), 3,09 (3H, s, imidazotriazina CH_{3}), 3,71 (1H, quintete, J 8,6, alifático), 3,95 (3H, s, NCH_{3}), 5,64 (2H, s OCH_{2}), 7,50-7,54 (3H, m, aromáticos), 7,89 (1H, s triazol H5), 8,46-8,49 (2H, m, aromáticos); m/z (ES+) 390 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 11 8-(2-Fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando 5-amino-6-(2-fluorofenil)3-metil-[1,2,4]triazina (preparado mediante el procedimiento de Uchytilova, Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2221-2226) en vez de 6-fenil-[1,2,4]triazin-5-ilamina, se preparó el compuesto del título en forma de una espuma blanca. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 2,48 (3H, s, imidazotriazina CH_{3}), 3,17 (3H, s. NCH_{3}), 5,53 (2H, s, OCH_{2}), 7,24-7,31 (1H, m, aromático), 7,33-7,38 (1H, m, aromático), 7,40-7,44 (2H, m, aromáticos), 7,46-7,60 (4H, m, aromáticos), 7,78-7,83 (2H, m, aromáticos); m/z (ES+) 416 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 12 3-ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2-H)-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina a) 3-Ciclopentil-5-etil-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 1, utilizando ortopropionato de trimetilo en lugar de ortoformato de trietilo y cloruro de 2-bromo-2-ciclopentilacetilo en lugar de cloruro de 2-cloro-2-fenilacetilo, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. m/z (ES+) 390 (M^{+} + H, 100%).
b) 3-Ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazina
A una disolución del producto del Ejemplo 12 a) (150 mg, 0,48 mmol) y (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (93 mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC se añadió trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) seguido por dietil azodicarboxilato (110 \mul, 0,73 mmol) gota a gota con agitación. Después de 2 horas, se evaporó el tetrahidrofurano al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC prep. (SiO_{2}; acetato de etilo al 30% en isohexano) y el producto se volvió a cristalizar en éter/isohexano para dar 35 mg (17%) en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,43 (3H, t, J 7,2), 1,57 (H, t, J 7,2), 1,71 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,37 (2H, q, J 7,3), 3,66 (1H, quin, J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,66 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,54 (2H, m); m/z (ES+) 418 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 13 3-Ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 12, utilizando (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de 2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol y resina unida a trifenilfosfina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,57 (3H, t J 7,3), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,38 (2H, q, J 7,3), 3,67 (1H, quin, J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,65 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,50 (2H, m) m/z (ES+) 404 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 14 3-Ciclopentil-5-ciclopropil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 12, utilizando ácido de ciclopropano carboxílico trimetiléster (preparado a partir de cianuro de ciclopropilo mediante el procedimiento de Ueno, J. Med. Chem., 1991, 34, 2468) en lugar de ortopropionato de trietilo y (2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol en lugar de (2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol y resina unida a trifenilfosfina, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,21 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,03 (4H, m), 2,46 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,67 (1H, quintete, J 8,6), 5,65 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (2H, m); m/z (ES+) 416 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 15 3-Ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 25, utilizando oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-fenil acetaldehído en la etapa a), usando 1,2-dicloroetano en lugar de n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de [1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,68 (3H, m), 1,81 (2H, m), 2,03 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,69 (1H, quintete, J 8,5), 3,81 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,84 (1H, s); m/z (ES+) 426 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 16 3-Ciclohexil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo 1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 25, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-fenil acetaldehído en la etapa a), usando cloruro de 2-bromo-2-ciclohexilacetilo en lugar de cloruro de 2-bromo-2-ciclopentilacetilo y 1,2-dicloroetano en lugar de n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,31 (2H, m), 1,69 (3H, m), 1,87 (5H, m), 3,10 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,85 (1H, s); m/z (ES+) 422 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 17 3,8-Bis(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 25, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-fenil acetaldehído en la etapa a), usando cloruro de 2-bromo-2-fluorofenilacetilo en lugar de cloruro de 2-bromo-2-ciclopentilacetilo y 1,2-dicloroetano en lugar de n-butanol en la etapa c) y en la etapa d) usando 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 2,55 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,55 (2H, dd, J 13,1 y 14,2), 7,21-7,57 (7H, m), 7,82 (2H, t, J 7,6); m/z (ES+) 434 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 18 3-Ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 15, utilizando 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H--[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,34 (3H, t, J 7,3), 1,65-2,07 (8H, m), 3,12 (3H, s), 3,69 (1H, quintete, J 8,6), 4,18 (2H, q, J 7,2), 5,52 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 440 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 19 3-Ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(3-metil-3H-[1,2,4]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído y 4-clorometil-3-metil-3H-[1,2,3]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,63 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, quintete, J 7,7), 3,91 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,20-7,31 (2H, m), 7,48 (1H, m), 8,00 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 20 3-Ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído y 3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,70 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,97 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, quintete, J 8,6), 4,04 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,73 (2H, m); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 21 3-Ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 15, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído y 4-clorometil-1-metil-1H-[1,2,3]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,65 (4H, m), 1,90 (3H, m), 2,01 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,67 (1H, quintete, J 8,5), 5,53 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, m); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 22 3-Ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluoro-fenil)-5-metilimidazo [1,2d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 18, utilizando oxima de hidrazono- (2-fluorofenil)acetaldehído en lugar de oxima de hidrazono-(2,6-difluorofenil)-acetaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,34 (3H, t, J 7,3), 1,68 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,95-2,01 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,69 (1H, quintete, J 8,5), 4,21 (2H, q, J 7,3), 5,55 (2H, s), 7,21 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,71-7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 422 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 23 3-Ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 20, utilizando 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-1-metil-1H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,99-2,09 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,70 (1H, quintete, J 8,5), 3,83 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,21-7,23 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,69-7,74 (1H, m), 7,84 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 24 3-Ciclohexil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-metilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo sustancialmente los procedimientos del Ejemplo 16, utilizando 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato en lugar de 3-clorometil-2-metil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (360 MHz; CDCl_{3}) 1,19-1,37 (6H, m), 1,73-1,94 (7H, m), 3,11 (3H, s), 3,45-3,51 (1H, m), 4,19-4,25 (2H, q, J 6,8 y 7,1), 5,55 (2H, s), 7,21-7,34 (2H, m), 7,53-7.54 (1H, m), 7,77-7,75 (1H, m), 7,89 (1H, s); m/z (ES+) 436 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 25 3-Ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metili-8-fenilmidazo[1,2-d][1,2,4]triazina a) 3-Metil-6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido
A una disolución de oxima de hidrazono-fenil-acetaldehído (28 g, 168 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en diclorometano (300 ml) se añadió ortoacetato de trimetilo (19 ml, 168 mmol) y ácido p-toluensulfónico (1,6 g, 8,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se concentró al vacío. Se añadió xileno (300 ml) seguido por ortoacetato de trimetilo (19 ml, 168 mmol) y la mezcla se calentó hasta 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc al 50% en hexanos) y el producto se volvió a cristalizar de una mezcla de diclorometano y acetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (11,5 g). \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 2,86 (3H, s), 7,57 (3H, m), 7,99 (2H, m), 8,52 (1H, s); ); m/z (ES+) 188 (M + 1).
b) 5-Amino-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina
A una disolución de 3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina-4-óxido (3 g, 16 mmol) en cloroformo (80 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3,05 g, 16 mmol) y la mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. a esta mezcla se añadió amoniaco acuoso (48 ml de 12%) y amoniaco en dioxano (160 ml de una disolución 0,5 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La capa orgánica se separó de la acuosa que se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc al 20% en hexanos) para dar el compuesto del título (1,7 g). ). \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 2,42 (3H, s), 6,50-7,40 (2H, vbs), 7,49-7,63 (5H, m); m/z (ES+) 187 (M + 1).
c) 3-Ciclopentil-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
A una disolución de 5-amino-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina (0,2 g, 1,07 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió piridina (0,104 ml, 1,28 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2-bromo-2-ciclopentilacetilo (0,266 ml, 1,18 mmol; preparado a partir de cloruro de ciclopentilacetilo mediante el procedimiento de Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 3431). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tras las cuales se evaporó el diclorometano al vacío. El residuo se disolvió en n-butanol (20 ml), al que se añadió trietilamina (1 ml) y yoduro de sodio (0,010 g) y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 18 horas. El n-butanol se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; EtOAc al 60% en hexanos) para dar el compuesto del título (0,178 g). \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 1,40-2,20 (8H, m), 2,71 (3H, s), 3,65 (1H, m), 7,49 (3H, m), 8.,05 (2H, m). m/z (ES+) 295 (M + 1).
d) 3-Ciclopentil-2-(2-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
A una disolución de 3-ciclopentil-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol (175 mg, 0,59 mmol) y 3-clorometil-2-etil-2H-[1,2,4]triazol clorhidrato (130mg, 0,71 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro en una atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato potásico (329 mg, 2,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) y el producto se volvió a cristalizar en acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 94-96ºC; ). \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,44 (3H, t, J 7,2), 1,65-2,04 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,29 (2H, q, J 7,2), 5,65 (2H, s), 7,52-7,60 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,10 (2H, m); m/z (ES+) 404 (M^{+} + H, 100%).
Ejemplo 26 2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina a) 5-Metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
A una disolución de 5-amino-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina (Ejemplo 25, etapa b); 550 mg, 2,96 mmol) en diclorometano se añadieron bromuro de bromoacetilo (0,308 ml, 3,55 mmol), piridina (0,357 ml, 4,44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, después se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; acetato de etilo al 40% en hexanos) para producir 5-(bromoacetamido)-3-metil-6-fenil-[1,2,4]triazina (475 mg), m/z (ES^{+}) 307/309 (M^{+} + H). A una disolución de este producto (470 mg, 1,53 mmol) en 1,2-dicloroetano se añadió trietilamina (0,235 ml, 1,68 mmol) y yoduro de sodio (10 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. mientras se enfriaba, el compuesto del título se cristalizó fuera de la disolución y se recogió mediante filtración para producir 220 mg. \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 2,80 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (3H, m), 8,54 (2H, m), 11,35 (1H, bs); m/z (ES+) 227 (M^{+} + H).
b) 2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Siguiendo en gran parte los procedimientos del Ejemplo 25, etapa d), usando 5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol en lugar de 3-ciclopentil-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,48 (3H, t, J 7,2), 2,87 (3H, s), 4,33 (2H, q, J 7,2), 5,62 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,55 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,61 (2H, m); m/z ( ES+) 336 (M^{+} + H).
c) 3-Bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
A una disolución de 2-(2-etil-2H[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina (205 mg, 0,61 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (100 ml) y cloroformo (50 ml) se añadió bromo gota a gota (34,2 \mul, 0,67 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a cristalizar en una mezcla de dietiléter y metanol para dar el compuesto del título (160 mg). \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 1,35 (3H, t, J 7,2), 3,15 (3H, d, J 6,6), 4,31 (2H, q, J 7,2), 5,72 (2H, s), 7,58 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (2H, m); m/z (ES+) 414/416 (M^{+} + H).
d) 2-(2-Etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazina
Una mezcla de 3-bromo-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenilimidazo[1,2-d][1,2,4]triazina (70 mg, 0,169 mmol), ácido 2-tiofenoborónico (32 mg, 0,254 mmol) y carbonato de cesio (110 mg, 0,338 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó usando tres ciclos de congelación-bombeo-descongelación. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (15,5 mg, 0,017 mmol) y una disolución 0,1M de tri-ter-butilfosfina en 1,4-dioxano (0,406 ml, 0,406 mmol) y además la mezcla de desgasificó con dos ciclos más de congelación-bombeo-descongelación antes de calentar a 90ºC en nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de filtró a través de papel de fibra de vidrio, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con disolución saturada de NaCl, se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}; MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) y el producto volvió a cristalizar en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (10,4 mg) en forma de un sólido blanco. ). \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,28 (3H, t, J 7,2), 2,58 (3H, d), 4,19 (2H, q, J 7,2, 5,68 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,57 (4H, m), 7,89 (1H, s), 8,61 (2H, m); ); m/z (ES+) 414/416 (M^{+} + H).

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal o un profármaco del mismo:
11
en la que
Y representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
Z representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{4-7}, bicicloalquilo C_{6-8}, arilo, heterocicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o dialquilamino (C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido;
R^{1} representa cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido; y
R^{2} representa cicloalquilo C_{3-7} alquilo (C_{1-6}), arilalquilo (C_{1-6}) o heteroarilalquilo (C_{1-6}), pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación1 representado por la fórmula IIA y sales y profármacos del mismo:
12
en la que
Y, Z y R^{1} son como se ha definido en la reivindicación 1;
m es 1 ó 2, y
R^{12} representa arilo o heteroarilo, pudiendo cualquiera de ellos estar opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IIB y sales del mismo farmacéuticamente aceptables:
13
en la que
Y y R^{1} son como se ha definido en la reivindicación 1;
Q representa el residuo de un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o tienilo;
R^{3} representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro; y
R^{4} representa hidrógeno, metilo o etilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 representado por la fórmula IIC y sales del mismo farmacéuticamente aceptables:
14
en la que
Y y R^{1} son como se ha definido en la reivindicación 1; y
Q, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 3.
5. Un compuesto seleccionado de entre:
3,8-difenil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,5-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(4-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-8-(2-fluorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-(3-clorofenil)-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclobutil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
6. Un compuesto seleccionado de entre:
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-etil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-5-ciclopropil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-fenilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3,8-bis(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2,6-difluorofenil)-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-8-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclohexil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-8-(2-fluorofenil)-5-metilimidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
3-ciclopentil-2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
2-(2-etil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-5-metil-8-fenil-3-(tien-2-il)-imidazo [1,2-d][1,2,4]triazina;
y sales y profármacos de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(A) la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
15
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente adecuado; o
(B) la reacción de un compuesto de fórmula III como se ha definido antes con un compuesto de fórmula V:
(V)R^{2} - OH
en la que R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1; en presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato; o
(C) la reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX:
16
en las que Y, Z, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un metal de transición como catalizador; y
(D) posteriormente, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenido en otro compuesto de fórmula I mediante procedimientos estándar.
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