JP2002501067A - Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３位に任意に置換されたシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基及び６位にアミノ部分を有する置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体類は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであり、特に該受容体のα２及び／またはα３サブユニットに対して高いアフィニティーを有し、従って不安症及び痙攣を含めた中枢神経系疾患の治療及び／または予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体及びその治療における使用に関す
る。より詳しくは、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するリガンドであり、よっ
て有害な精神状態の治療において有用な置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン誘導体に関する。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は２
つに大別される。１つはリガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに
属するＧＡＢＡ_Ａ受容体であり、他方はＧタンパク質連動受容体スーパーファミ
リーに属し得るＧＡＢＡ_Ｂ受容体である。各ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコ
ードする第１のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物ファミリーの公知メ
ンバーの数は増えつつあり、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユ
ニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット
及び２個のρサブユニットが含まれる。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性の知識がリガンド依存性イオンチ
ャンネルについての理解を大いに深めたが、サブタイプの多様性の程度に対する
洞察は依然初期段階であった。αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニ
ットが、細胞においてｃＤＮＡを一過性トランスフェクトすることにより発現さ
せた完全機能性のＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成するための最低要件を構成することが
明らかとなった。上記したように、δ、ε及びρサブユニットも存在するが、そ
れはＧＡＢＡ_Ａ受容体全体のほんの一部を占めるにすぎない。

【０００４】 受容体サイズ及び電子顕微鏡による視覚化の研究から、リガンド依存性イオン
チャンネルファミリーの他のメンバーと同様に天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体はペンタマ
ーの形態で存在することが判明した。１７個のサブユニットから少なくとも１個
のα、１個のβ及び１個のγサブユニットを選択しても、ペンタマーサブユニッ
トの組み合わせは１０，０００個を越える可能性がある。更に、この計算では、
イオンチャンネルの周りのサブユニットの配置が制約されていない場合には存在
し得る追加の順列（すなわち、５つの異なるサブユニットからなる受容体に対し
て１２０個の変異体が存在し得る）が考慮されていない。

【０００５】 存在する受容体サブタイプアセンブリには、特にα１β２γ２、α２β２／３
γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδ
及びα４βδが含まれる。α１サブユニットを含むサブタイプアセンブリは脳の
多くの領域に存在し、ラットにおいてＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％以上を占めると
考えられる。α２サブユニット及びα３サブユニットを含むサブタイプアセンブ
リはそれぞれ、ラットにおいてＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％及び１７％を占める
と考えられる。α５サブユニットを含むサブタイプアセンブリは主に海馬及び皮
質で発現し、ラットにおいてＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めると考えられる。

【０００６】 すべての公知のＧＡＢＡ_Ａ受容体は多数のモジュレーター部位が存在するとい
う特徴を有するが、そのモジュレーター部位の１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）
結合部位である。ＢＺ結合部位はＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター部位の中で研
究が最も進んでいるものであり、その部位を通してジアゼパム及びテマゼパムの
ような抗不安薬はその作用を発揮する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーがク
ローニングされる前までは、ＢＺ結合部位はラジオリガンド結合研究に基づいて
２つのサブタイプ、ＢＺ１及びＢＺ２に分けられていた。ＢＺ１サブタイプは、
α１サブユニットをβサブユニット及びγ２サブユニットと組み合わせて含むＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体と薬理学的に均等であることが分かっていた。これは、最も多く
存在するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳におけるすべてのＧＡＢＡ_Ａ受
容体のほぼ半分を占めると考えられる。

【０００７】 ２つの他の主要なサブタイプはα２βγ２サブタイプ及びα３βγ２／３サブ
タイプである。これらは併せて総ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットの約３５％を占
める。この組合せは、すでにラジオリガンド結合により定義されているＢＺ２サ
ブタイプと薬理学的に均等であると見做される。ただし、ＢＺ２サブタイプは特
定のα５−含有サブタイプアセンブリをも含み得る。十分に選択的なアゴニスト
またはアンタゴニストが知られていないので、上記サブタイプの生理学的役割は
今のところ解明されていない。

【０００８】 現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットにおいてＢＺア
ゴニストとして作用する物質は所望の抗不安性を有すると考えられている。ＢＺ
アゴニストとして作用することによるＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合
部位のモジュレーターである化合物を、以下「ＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニスト」と
称する。α１−選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニストのアルピデム及びゾルピデム
は臨床的に催眠薬として処方されており、ＢＺ１結合部位で作用する公知の抗不
安薬に関連する鎮静の少なくとも一部はα１サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容
体により媒介されることが示唆される。従って、α１サブユニットよりもα２及
び／またはα３サブユニットに対してより効果的に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容
体アゴニストは、鎮静を生ずる傾向を減じて不安症を治療するのに有効であると
考えられる。また、α１でアンタゴニストである物質は、α１アゴニストにより
引き起こされる鎮静または催眠を抑制するために使用されるであろう。

【０００９】 本発明化合物はＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであり、よって各種
中枢神経系疾患の治療及び／または予防に有用である。前記疾患には、不安症、
例えば広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の前歴を持たな
い広場恐怖症、社会恐怖症を含めた動物及びその他に対する恐怖症、脅迫異常症
、外傷後及び急性ストレス障害を含めたストレス障害、及び一般化されたか物質
により誘導される不安症；神経疾患；痙攣；偏頭痛；鬱病及び双極性異常、例え
ば単極性エピソードもしくは再発性の大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ
及びＩＩ躁病及び循環気質性異常；精神分裂症を含めた精神病；脳虚血に起因す
る神経変性；注意欠陥多動障害；並びに例えば時差ぼけまたは交替勤務の影響を
受けている個人での概日リズム障害が含まれる。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドが有効である別の疾患には、痛み及
び侵害受容；急性、遅延及び想像嘔吐を含めた嘔吐、特に化学療法または放射線
により誘発される嘔吐；術後悪心及び嘔吐；神経性食欲不振や神経性過食症を含
めた摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における筋肉痙攣または痙直；
及び聴力損失が含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドは、麻酔ま
たは胃内視鏡を含めた内視鏡のような簡単な処置の前のプレメディケーションと
しても有効である。

【００１１】 ＤＥ−Ａ−２７４１７６３、ＵＳＰ４，２６０，７５５、ＵＳＰ４，２６０，
７５６及びＵＳＰ４，６５４，３４３には、各種１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン誘導体類が記載されており、抗不安剤として有用であると述
べられている。ＤＥ−Ａ−２７４１７６３、ＵＳＰ４，２６０，７５５及びＵＳ
Ｐ４，６５４，３４３に記載されている化合物はトリアゾロ−ピリダジン環系の
６位にフェニル置換基を有している。一方、ＵＳＰ４，２６０，７５６に記載さ
れている化合物は６位または８位にヘテロアリール基を有する。しかしながら、
上記した刊行物のいずれにも、６位の置換基を直接結合した酸素原子を介して結
合させた１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体が開示も示唆
もされていない。

【００１２】 ＥＰ−Ａ−００８５８４０及びＥＰ−Ａ−０１３４９４６には、関連する１，
２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体類が記載されており、抗不
安活性を有すると述べられている。しかしながら、上記した刊行物のいずれにも
、トリアゾロ−フタラジン環系のベンゾ基を他の官能基で置換することが開示も
示唆もされていない。

【００１３】 本発明は、各種ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプで所望の結合特性を有するトリア
ゾロ−ピリダジン誘導体類を提供する。本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体
のα２及び／またはα３サブユニットに対するリガンドとして良好なアフィニテ
ィーを有する。本発明化合物は、α１サブユニットよりもα２及び／またはα３
サブユニットに対してより有効に相互作用し得る。本発明化合物がα１サブユニ
ットに比べたα２及び／またはα３サブユニットに対する選択的効力の点で機能
的選択性を示すことが望ましい。

【００１４】 本発明化合物は、下記するアッセイで測定したα２及び／またはα３サブユニ
ットに対する結合アフィニティー（Ｋ_ｉ）が１００ｎＭ以下、通常は５０ｎＭ以
下、理想的には１０ｎＭ以下のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプリガンドである。本
発明化合物では、α１サブユニットに比べたα２及び／またはα３サブユニット
に対する選択的アフィニティーが少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、有
利には少なくとも１０倍であり得る。しかしながら、α１サブユニットに比べた
α２及び／またはα３サブユニットに対する結合アフィニティーの点で非選択性
である化合物も本発明の範囲に包含される。前記化合物がα１サブユニットに比
べたα２及び／またはα３サブユニットに対する選択的効力の点で機能的選択性
を示すことが望ましい。

【００１５】 本発明は、式Ｉを有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供す
る。

【００１６】

【化８】 上記式中、 Ｙは水素またはＣ_１−６アルキルを表し、 Ｚは任意に置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{４− ７} シクロアルケニル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
ルまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを表し、 Ｒ^１は任意に置換された、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエ
ニルまたはピリジニルを表し、 Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルを表し、 Ｒ^３は水素、或いは任意に置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロア
ルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、
Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ _１−６ ）アルキルを表すか、または Ｒ^２及びＲ^３は介在窒素原子と一緒になって式（ａ）または（ｂ）

【００１７】

【化９】 （式中、Ｘは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^４を表し、Ｒ^４は水素またはＣ_１−６アル
キルを表す） を有する環を形成する。

【００１８】 基Ｚ、Ｒ^１及びＲ^３は未置換でも、１個以上、適当には１個もしくは２個の置
換基で置換されていてもよい。一般に、基Ｚ、Ｒ^１及びＲ^３は未置換もしくはモ
ノ置換である。基Ｚ、Ｒ^１及びＲ^３上に任意に存在する置換基の例には、Ｃ_{１− ６} アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、
ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、
オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロ
アルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ_{１− ６} アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アル
キルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリ
ジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキ
ル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル
（Ｃ_１−６）アルキル及びイミダゾリル（Ｃ_１−６）アルキルが含まれる。代表
的な置換基には、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１−６アルコキシ及
びジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノが含まれる。

【００１９】 本明細書中、用語「Ｃ_１−６アルキル」は、メチル基、エチル基、並びに直鎖
もしくは分枝鎖の、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特に、
アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル
及び１，１−ジメチルプロピルである。Ｃ_１−６アルコキシのような誘導基も同
様に解釈されるべきである。

【００２０】 典型的なＣ_３−７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

【００２１】 本明細書中、用語「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」は、シク
ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキ
シルメチルを含む。

【００２２】 典型的なＣ_４−７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル及びシクロヘキセニルが含まれる。

【００２３】 典型的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれ、好ましくはフェニ
ルである。

【００２４】 本明細書中、用語「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」は、ベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。

【００２５】 好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。

【００２６】 本明細書中、用語「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」は、ピロ
リジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、ピロリジニルプロ
ピル及びモルホリニルプロピルを含む。

【００２７】 好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリ
ル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラ
ゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリル及びテトラゾリルが含まれる。

【００２８】 本明細書中、用語「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」は、フリルメチル
、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサ
ゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチ
ル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリ
ルプロピル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジア
ゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメ
チル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジ
ニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピ
ラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニル
メチルを含む。

【００２９】 本明細書中、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、特
にフッ素または塩素である。

【００３０】 薬剤に使用する場合、式Ｉを有する化合物の塩は医薬的に許容され得る塩であ
る。しかしながら、他の塩は、本発明を有する化合物またはその医薬的に許容さ
れ得る塩を製造する際に使用され得る。適当な本発明化合物の医薬的に許容され
得る塩には、例えば本発明化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合して形成される
酸付加塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性基を含む場合、その適当な医薬
的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウ
ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、
及び適当な有機リガンドと形成される塩（例えば、第４級アンモニウム塩）が含
まれる。

【００３１】 本発明は、上記式Ｉを有する化合物のプロドラッグも包含する。前記プロドラ
ッグは通常、生体内で容易に所要の式Ｉの化合物に変換され得る式Ｉを有する化
合物の官能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための
一般的な方法は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、「プロドラッグの設計(Des
ign of Prodrugs)」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）発行に記載されている。

【００３２】 少なくとも１個の不斉中心を有している場合、本発明化合物はエナンチオマー
として存在し得る。本発明化合物が２個以上の不斉中心を有している場合には、
ジアステレオマーとしても存在し得る。上記した異性体及びそれを任意の割合で
含む混合物も本発明に包含されると理解されたい。

【００３３】 好適には、Ｙは水素またはメチルであり、特に水素である。

【００３４】 好適な置換基Ｚの例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル
、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル
−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ
−チエニル及びジエチルアミノが含まれる。

【００３５】 特定実施態様において、置換基Ｚは、未置換であるかまたはＣ_１−６アルキル
、特にメチルで置換されたＣ_３−７シクロアルキルである。Ｚがシクロブチルで
あるのが有利である。

【００３６】 基Ｒ^１上に任意に存在する典型的な置換基の例には、メチル、フルオロ及びメ
トキシが含まれる。

【００３７】 代表的なＲ^１には、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフ
ェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メチル−
チエニル及びピリジニルが含まれる。好適には、Ｒ^１は未置換もしくはモノ置換
フェニルである。より好ましくは、Ｒ^１はフェニルである。

【００３８】 好適には、Ｒ^２は水素またはメチルである。

【００３９】 本発明化合物における好適な置換基Ｒ^３には、水素；並びにメチル、エチル、
プロピル、ブチル、シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ベンジル、ピロリジ
ニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、ピロリジニルプロピル
、モルホリニルプロピル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルプロピル、
ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テ
トラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル
、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニル
メチル及びキノキサリニルメチルが含まれ、これらの基はいずれも任意に１個も
しくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。典型的な基Ｒ^３には、水素、
並びにメチル、エチル、プロピル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、
モルホリニルエチル、ピロリジニルプロピル、モルホリニルプロピル、イミダゾ
リルプロピル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル及びピリジニルエチルが
含まれ、これらの基はいずれも任意に１個もしくはそれ以上の置換基で置換され
ていてもよい。

【００４０】 基Ｒ^３上に任意に存在する好適な置換基の例には、Ｃ_１−６アルキル、アリー
ル（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ _１−６ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、オキソ、ヒドロキシ
メチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ
、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６ ）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニル
（Ｃ_１−６）アルキル及びジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）ア
ルキルが含まれる。典型的な置換基には、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコ
キシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ及びジ（Ｃ_１−６）アル
キルアミノが含まれ、特にＣ_１−６アルキル、オキソ、Ｃ_１−６アルコキシまた
はジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノである。

【００４１】 基Ｒ^３上の特に好ましい置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベ
ンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、オ
キソ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメ
チルアミノ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジ
メチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル
、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル及びジメチルモルホリニルメチルが
含まれ、特にメチル、オキソ、メトキシまたはジメチルアミノである。

【００４２】 代表的な基Ｒ^３には、水素、メチル、シアノメチル、メトキシエチル、ジメチ
ルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチ
ル−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパルギ
ル、ジメチルモルホリニルメチル−プロパルギル、シアノベンジル、ヒドロキシ
メチル−ベンジル、メチル−ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホ
リニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジノニルプロピル、モルホリニル
プロピル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピラゾリルメチル、メチル−イソオキ
サゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルメチル、エチル−チア
ゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチル−イミ
ダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベンジル−イミダゾリルメチル
、イミダゾリルプロピル、ベンゾイミダゾリルメチル、メチル−オキサジアゾリ
ルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プロピル−トリ
アゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル−トリアゾ
リルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノメチル−トリ
アゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノエチル−
トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリルメチル、
Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジニルエチル−トリアゾ
リルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、モルホリニルエチル−
トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル
−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチ
ル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジ
ニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメ
チル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含
まれる。

【００４３】 特に好ましい基Ｒ^３には、水素、メチル、メトキシエチル、ジメチルアミノエ
チル、ジメチルアミノプロピル、メチル−ピロリジニルエチル、ピペラジニルエ
チル、モルホリニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジノニルプロピル、
モルホリニルプロピル、イミダゾリルプロピル、メチル−トリアゾリルメチル、
ピリジニルメチル及びピリジニルエチルが含まれる。

【００４４】 有利には、基Ｒ^３はメチル−トリアゾリルメチルである。

【００４５】 好適には、Ｒ^４は水素またはメチルを表す。

【００４６】 Ｒ^２とＲ^３が介在窒素原子と一緒になって上記式（ａ）を有する環を形成する
場合、部分Ｘは好適には酸素を表す。

【００４７】 本発明化合物の特定サブクラスは、式ＩＩＡ：

【００４８】

【化１０】 （式中、 Ｙ^１は水素またはメチルを表し、 Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は式Ｉに関して定義した通りであり、 ｍは１、２または３、好ましくは１であり、 Ｒ^１３は任意に１つ以上の置換基で置換され得る、アリールまたはヘテロアリ
ールを表す） を有する化合物、並びにその塩及びプロドラッグである。

【００４９】 好適には、Ｙ^１は水素を表す。

【００５０】 基Ｒ^１３上の典型的な置換基の例には、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_{１− ６} ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ _１−６ ）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロア
ルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）ア
ルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニ
ル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニ
ル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル及びモルホリニル
（Ｃ_１−６）アルキルが含まれ、特にＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキ
シである。

【００５１】 基Ｒ^１３上の特に好ましい置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチ
ル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ア
ミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メ
チルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル及びモルホリニル
メチルが含まれ、特にメチルである。

【００５２】 基Ｒ^１３の特に好ましい例には、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニ
ル、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダ
ゾリル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル
、メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル
−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、
シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、アミノエ
チル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカ
ルボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリル、ピロ
リジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル、モルホリ
ニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリ
ジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキ
シ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルが含まれる。

【００５３】 好ましいＲ^１３には、イミダゾリル、メチル−トリアゾリル及びピリジニルが
含まれる。

【００５４】 有利には、Ｒ^１３はメチル−トリアゾリルである。

【００５５】 式ＩＩＡを有する化合物の特定亜群は、式ＩＩＢ：

【００５６】

【化１１】 （式中、 Ｒ^１及びＲ^２は上記式Ｉに関して定義した通りであり、 Ｑはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環
の残基を表し、 Ｒ^５は水素またはメチルを表し、 Ｒ^６は水素またはメチルを表す） で表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグである。

【００５７】 式ＩＩＢに関連して、Ｒ^１は好適にはフェニルを表す。

【００５８】 好ましい実施態様において、Ｑは好適にはシクロブチル環の残基を表す。

【００５９】 好適には、Ｒ^５は水素を表す。

【００６０】 好適には、Ｒ^６はメチルを表す。

【００６１】 本発明の範囲内の特定化合物は、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−イルメチル）アミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−３−イルメチル）アミン、 ７−シクロブチル−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン−６−イルアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルアミン、 ７−シクロブチル−６−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アミン、 Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ア
ミン、 （±）−Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−
イル）エチル］アミン、 Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピル］ア
ミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ア
ミン、 １−［３−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミ
ン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミ
ン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミン
、並びに その塩及びプロドラッグを含む。

【００６２】 本発明は、不安症の治療及び／または予防方法を提供し、その方法は、該治療
を要する患者に対して上記式Ｉを有する化合物、またはその医薬的に許容され得
る塩もしくはプロドラッグを有効量投与することを含む。

【００６３】 また、本発明は、（例えば、てんかんまたは関連疾患を患っている患者におけ
る）痙攣の治療及び／または予防方法を提供し、その方法は、該治療を要する患
者に対して上記式Ｉを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしく
はプロドラッグを有効量投与することを含む。

【００６４】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明化合物の結合アフィ
ニティー（Ｋ_ｉ）は、有利には以下に記載するアッセイで測定される。本発明化
合物のα３サブユニット結合アフィニティー（Ｋ_ｉ）は理想的には１０ｎＭ以下
、好ましくは２ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００６５】 本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する安定的
にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を理想
的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なく
とも６０％増大させる。更に、本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サ
ブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧ
ＡＢＡ ＥＣ_２０応答を理想的には最大３０％、好ましくは最大２０％、より好
ましくは最大１０％しか増大させない。

【００６６】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニット及びα１サブユニットを発現する安
定的にトランスフェクトされた細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増大は
、有利にはＷａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０，６７０−
６７８（１９９６）に記載されているプロトコールに類似の方法により測定され
得る。この方法は、好適には、安定的にトランスフェクトされた真核細胞、通常
は安定的にトランスフェクトされたマウスＬｔｋ線維芽細胞の培養物を用いて実
施する。

【００６７】 本発明化合物は、ドリンキングテストの高位＋迷路及び条件抑制(elevated pl
us maze and conditioned suppression in drinking tests)（Ｄａｗｓｏｎら，
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２１，１０９−１１７（１９９５）
参照）においてポジティブ応答を示すように抗不安活性を発揮する。更に、本発
明化合物は、応答感受性（鎖−引っ張り(chain-pulling)）試験（Ｂａｙｌｅｒ ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０，２０６−２１３（１９９６
）参照）で得られた明白な結果で確認されるように実質的に非鎮静である。

【００６８】 本発明化合物は、抗痙攣活性をも示す。これは、Ｂｒｉｓｔｏｗら、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９，４９２−５０１（１９９６）に
記載されているプロトコールに類似のプロトコールに従って、ラット及びマウス
においてペンチレンテトラゾール誘発発作を阻止する能力により立証される。

【００６９】 行動効果を引き出すために、本発明化合物は脳浸透性である。すなわち、本発
明化合物はいわゆる血液脳関門を横断し得る。好ましくは、本発明化合物は経口
投与後有利な治療作用を発揮し得る。

【００７０】 本発明は、１つもしくはそれ以上の本発明化合物を医薬的に許容され得る担体
と共に含む医薬組成物をも提供する。好ましくは、前記医薬組成物は、経口、非
経口、鼻内、舌下または直腸投与のために、または吸入または通気による投与の
ために、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液または懸
濁液、計量式エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバ
イスまたは座薬のような単位剤形を有する。錠剤のような固体組成物を製造する
には、主活性成分を医薬用担体（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロー
ス、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸
ジカルシウムまたはガムのような慣用の錠剤化成分）及び他の医薬用希釈剤（例
えば、水）と混合して、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の均質
混合物からなる固体プレフォーム組成物を製造する。プレフォーム組成物が均質
であるとは、組成物が錠剤、ピル剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤
形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していること
を意味する。その後、固体プレフォーム組成物は、本発明の活性成分を０．１〜
約５００ｍｇ含有する上記した単位剤形に細分割される。典型的な単位剤形は、
１〜１００ｍｇ（例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）の活
性成分を含有する。新規組成物の錠剤またはピル剤は、長時間に亘り作用すると
いう利点を持つ剤形を得るべく被覆されるか、またはコンパウンドされ得る。例
えば、錠剤またはピル剤は内層投与成分と外層投与成分を含み、外層投与成分は
内層投与成分を包囲している。２つの成分を、内層成分の胃での分解に抗するべ
く作用し、内層成分を完全なままで十二指腸に送ることができるか、または徐放
性とし得る腸溶層により分離してもよい。前記腸溶層またはコーティングのため
には、各種材料、例えば各種ポリマー酸及び該ポリマー酸とシェラック、セチル
アルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を使用することができる
。

【００７１】 本発明の新規組成物を含む経口投与または注射用の液体の形態は、水溶液、適
当な芳香付きシロップ；水性もしくは油性懸濁液；綿実油、ゴマ油、ココナッツ
油またはピーナッツ油等の食用油を含む芳香付き乳濁液；エリキシル及び他の類
似医薬用ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適当な分散または懸濁剤としては、合
成または天然ゴム、例えばトラガントガム、アラビアガム、アルギネート、デキ
ストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。

【００７２】 不安症の治療において、適当な１日投与量は、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇで
ある。本発明化合物を１日に１〜４回に分けて投与してもよい。

【００７３】 上記式Ｉを有する化合物は、式ＩＩＩを有する化合物を式ＩＶを有する化合物
と反応させることを含む方法により製造され得る。

【００７４】

【化１２】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義した通りであり、Ｌ^１は適当な
離脱基を表す）。

【００７５】 離脱基Ｌ^１は、通常ハロゲン原子、特にクロロである。

【００７６】 化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応は、有利には、密封管において反応物質を
任意に適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールまたは
１，４−ジオキサン）中、任意に塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で
加熱することにより実施する。Ｒ^２及びＲ^３が介在窒素原子と一緒になって上記
した式（ｂ）を有する環を表す場合には、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応は
、有利には、反応物質を不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中高温で
、通常１５０℃の範囲の温度で撹拌することにより実施され得る。

【００７７】 上記式ＩＩＩを有する中間体は、式Ｖを有する化合物を実質的に等モル量の式
ＶＩを有するヒドラジン誘導体と反応させた後、所要により生じた異性体混合物
を慣用手段により分離することにより製造され得る。

【００７８】

【化１３】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１及びＬ^１は上に定義した通りであり、Ｌ^２は適当な離脱基
を表す）。

【００７９】 離脱基Ｌ^２は、通常ハロゲン原子、特にクロロである。式Ｖを有する中間体に
おいて、離脱基Ｌ^１及びＬ^２は同一でも異なっていてもよいが、同一であること
が好適であり、好ましくは両方ともクロロである。

【００８０】 化合物Ｖと化合物ＶＩとの反応は、有利には、反応物質を不活性溶媒（例えば
、キシレンまたは１，４−ジオキサン）中でプロトン源（例えば、トリエチルア
ミン塩酸塩）の存在下で、通常還流下で加熱することにより実施する。

【００８１】 ＹとＺが異なる場合、上記したように化合物Ｖと化合物ＶＩとの反応により、
通常ヒドラジン誘導体ＶＩが離脱基Ｌ^１またはＬ^２を置換するかどうかに依存し
て異性体化合物の混合物が生ずる。よって、式ＩＩＩの所望生成物に加えて、Ｙ
及びＺ部分が逆転した異性体化合物が通常ある程度得られる。このために、通常
、生じた異性体混合物をクロマトグラフィーのような慣用方法により分離しなけ
ればならない。

【００８２】 別の方法では、上記式Ｉを有する化合物は、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの
存在下で式Ｚ−ＣＯ_２Ｈを有する化合物を式ＶＩＩを有する化合物と反応させる
ことを含む方法により製造され得る。

【００８３】

【化１４】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義した通りである）。

【００８４】 前記反応は、有利には、適当な溶媒中での酸性条件下で、例えば水または水性
アセトニトリル中で硫酸を使用して、通常高温で実施する。

【００８５】 式ＶＩＩを有する中間体は上記式Ｉ（式中、Ｚは水素である）を有する化合物
に対応し、よってこの中間体は式Ｉの対応化合物の製造について上記した方法と
同様にして製造され得る。

【００８６】 更に別の方法では、上記式Ｉを有する化合物は、遷移金属触媒の存在下で式Ｖ
ＩＩＩを有する化合物を式ＩＸを有する化合物と反応させることを含む方法によ
り製造され得る。

【００８７】

【化１５】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上に定義した通りであり、Ｍは−Ｂ（Ｏ
Ｈ）_２または−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３（ここで、ＡｌｋはＣ_１−６アルキル基、通常
ｎ−ブチルを表す）を表し、Ｌ^４は適当な離脱基を表す）。

【００８８】 離脱基Ｌ^４は、好適にはハロゲン原子、例えばブロモである。

【００８９】 化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸとの反応において使用される好適な遷移金属触媒
は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）からなる。

【００９０】 化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸとの反応は、有利には、不活性溶媒（例えば、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、通常高温で実施される。

【００９１】 式ＶＩＩＩを有する中間体は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応について上
記したと同様の条件下で上記式ＩＶを有する化合物を式Ｘ：

【００９２】

【化１６】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ^１及びＬ^４は上に定義した通りである） を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

【００９３】 上記式Ｖを有する中間体は、Ｚ−ＣＯ_２Ｈと化合物ＶＩＩとの反応について上
記したと同様の条件下で式Ｚ−ＣＯ_２Ｈを有する化合物を式ＸＩ：

【００９４】

【化１７】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ^１及びＬ^２は上に定義した通りである） を有する化合物と硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることによ
り製造され得る。

【００９５】 式ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩを有する出発物質が市販されていない場合、
これらの出発物質は以下の実施例に記載されている方法と同様にして、または当
業界で公知の標準的な方法により製造され得る。

【００９６】 場合により、上記したいずれかの方法により製造した式Ｉを有する化合物はそ
の後、当業界で公知の方法により式Ｉを有する別の化合物に変換され得ると理解
されたい。例えば、得られた化合物が式Ｉ（式中、Ｒ^３は未置換である）を有す
る化合物の場合には、該化合物を通常は標準的なアルキル化方法により、例えば
水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でハロアルキル誘
導体を用いて処理するか、またはトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカ
ルボキシレートの存在下でヒドロキシアルキル誘導体を用いて処理することによ
り、対応するＲ^３が置換の化合物に変換することができる。更に、得られた化合
物が式Ｉ（式中、Ｒ^３はシアノ（Ｃ_１−６）アルキルである）を有する化合物の
場合には、該化合物を塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で適当な
アシルヒドラジン誘導体を用いて処理することにより、対応する３−置換１，２
，４−トリアゾル−５−イル（Ｃ_１−６）アルキル類似体に変換することができ
る。また、得られた化合物が式Ｉ（式中、Ｒ^３は任意に置換されたプロパルギル
基である）を有する化合物の場合には、該化合物をアジドアニオンを用いて処理
することにより、対応する１，２，３−トリアゾリルメチル類似体に変換するこ
とができる。得られた化合物が式Ｉ（式中、Ｒ^３はハロゲン原子（例えば、塩素
）で置換されている）を有する化合物の場合には、該化合物を適当なジ（Ｃ_{１− ６} ）アルキルアミンを用いて、通常密封管において溶媒（例えば、１，４−ジオ
キサン）中で加熱しながら処理することにより、対応するＲ^３置換基がジ（Ｃ_{１ −６} ）アルキルアミノ基で置換されている化合物に変換することができる。

【００９７】 上記した本発明化合物の製造方法により立体異性体の混合物が得られる場合、
これらの異性体は慣用の方法（例えば、分取クロマトグラフィー）により分離す
ることができる。新規化合物はラセミ形態で得られ得るか、または個々のエナン
チオマーはエナンチオ特異的合成によりまたは分割により得られ得る。新規化合
物は、例えば標準的方法、例えば分取ＨＰＬＣにより、または光学活性酸（例え
ば、（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トル
イル−１−酒石酸）との塩を形成後分別結晶し、遊離塩基を再生してジアステレ
ンマーペアを形成することにより、そのエナンチオマーに分割することできる。
新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成後クロマトグラフ
ィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。

【００９８】 所要及び／または所望により、上記した合成中、当該分子の感受性または反応
性基を保護してもよい。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、「有機化学にお
ける保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ（１９７３）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、
「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１）発行に記載されているような慣用
の保護基を用いて実施され得る。保護基は、通常の後続段階で当業界で公知の方
法を用いて除去され得る。

【００９９】 以下の実施例において本発明化合物の製造を例示する。

【０１００】 本発明化合物は、Ｌｔｋ細胞において安定的に発現させたα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３ Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。

【０１０１】 試薬 リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）、 アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４，１００ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４（
室温）、 アッセイ緩衝液中［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞の場合１８ｎＭ、
α２β３γ２細胞の場合１８ｎＭ、α３β３γ２細胞の場合１０ｎＭ）、 アッセイ緩衝液中フルニトラゼパム１００μＭ、 アッセイ緩衝液に懸濁させた細胞（１トレー／１０ｍｌ）。

【０１０２】 細胞収集 上清を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を添加する。細胞をこすり落
とし、５０ｍｌ遠心管に入れる。更に１０ｍｌのＰＢＳを用いて手順を繰り返し
て、殆どの細胞を確実に除去する。ベンチトップ遠心機を用いて３０００ｒｐｍ
で２０分間遠心して細胞をペレット化した後、所望により凍結する。ペレットを
、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍｌの緩衝液に再懸濁させる
。

【０１０３】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたはチューブを用いて実施し得る。各チューブには
以下の成分： アッセイ緩衝液３００μｌ、 ［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μｌ（最終濃度：α１β３γ２細胞の場合１．８ｎ
Ｍ、α２β３γ２細胞の場合１．８ｎＭ、α３β３γ２細胞の場合１．０ｎＭ）
、 化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合（総結合）には緩衝液または溶媒キャ
リア（例えば、１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ；（非特異的結合を調べるために）試
験化合物またはフルニトラゼパム、最終濃度１０μＭ、 細胞１００μｌ を含有させる。

【０１０４】 アッセイは、４０℃で１時間インキュベートした後ＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａ
ｎｄｅｌ細胞収集装置を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に濾過し、その後氷冷アッ
セイ緩衝液（３×３ｍｌ）を用いて洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチ
レーションカウンターを用いて計数する。全結合に対する予測値は、液体シンチ
レーションカウンターを用いた場合には総カウント数で３０００〜４０００ｄｐ
ｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、またメルチレックス固体シンチラ
ントを用いて計数した場合には総カウント数で１５００〜２０００ｄｐｍ、非特
異的結合で２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分
析により測定し、これから各化合物の阻害定数Ｋ_ｉを算出することができる。

【０１０５】 本実施例の化合物を上記アッセイでテストしたところ、すべての化合物の、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／またはα３サブユニットからの［^３Ｈ］−フル
マゼニルの置換についてのＫ_ｉ値が１００ｎＭ以下であることが判明した。

【０１０６】 実施例１ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル −３−イルメチル）アミン及び Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン ａ） ３，６−ジクロロ−４−シクロブチルピリダジン 水（１．２５Ｌ）中に３，６−ジクロロピリダジン（５０．０ｇ，０．３４ｍ
ｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、ここに濃硫酸（５３．６ｍｌ，１．０ｍｏ
ｌ）を注意深く添加した。次いで、この混合物を７０℃（内部温度）に加熱した
後、シクロブタンカルボン酸（３５．３ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）を添加した。水
（２０ｍｌ）中に硝酸銀（１１．４ｇ，０．０７ｍｏｌ）を含む溶液を約１分間
かけて添加した。こうすると、反応混合物の外観はミルク様になった。次いで、
水（０．６３Ｌ）中に過硫酸アンモニウム（２３０ｇ，１．０ｍｏｌ）を含む溶
液を２０〜３０分間かけて添加した。内部温度は約８５℃に上昇した。添加中、
生成物は粘着性沈殿として形成された。添加が完了したら、反応物を更に５分間
撹拌した後室温に放冷した。次いで、混合物を氷に注ぎ、所要により温度を１０
℃以下に維持するために更に氷を添加しながら濃アンモニア水溶液を用いて塩基
性とした。水性層をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、５５．７ｇ（８２％）の標記化合物を
油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、約５％の４，５−ジシクロ
ブチル化合物の汚染を示した。しかしながら、この物質を更に精製することなく
使用した。

【０１０７】 標記化合物のデータ： ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．７９−１．９０（１
Ｈ，ｍ）、２．００−２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ）
、２．３３−２．４０（２Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ）、７．９
５（１Ｈ，ｓ）。

【０１０８】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ２０３［ＭＨ］^＋、２０５［ＭＨ］^＋、２０７［ＭＨ
］^＋。

【０１０９】 ｂ） ６−クロロ−７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ ロ［４，３−ｂ］ピリダジン ｐ−キシレン（０．４Ｌ）中の上記からの３，６−ジクロロ−４−シクロブチ
ルピリダジン（５５．７ｇ，０．２７ｍｏｌ）、安息香酸ヒドラジド（４１．９
ｇ，０．３０ｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（４１．５ｇ，０．３０ｍｏ
ｌ）の混合物を撹拌し、窒素流下で２４時間還流加熱した。冷却したら、揮発物
を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン及び水に分配した。水性層を固体炭
酸カリウムを添加して塩基性とした。この段階で暗色の不溶性物質の一部を濾過
により除去した。水性相をジクロロメタン（×２）で更に抽出した。合わせた抽
出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を５％→１０％→２５
％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、２６．４ｇ（３４％）の標記化合物を灰白色固体として得た。

【０１１０】 標記化合物のデータ： ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９０−２．００（１Ｈ，
ｍ）、２．１２−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ）、３
．６９−３．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．９７（
１Ｈ，ｓ）、８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ）。

【０１１１】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ２８５［ＭＨ］^＋、２８７［ＭＨ］^＋。

【０１１２】 ｃ） ３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ０℃において（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１
−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（５００ｍｇ
，４．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）に少しずつ添加した。添加が完了
したら、混合物を放置して室温に加温した後、４５分間還流加熱した（ガス発生
が観察された）。冷却したら、塩化チオニルを真空下で除去した。残渣をジクロ
ロメタン及び炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性相をジクロロメタン（
×２）で更に抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸
発させて、５７０ｍｇの標記クロリドを油状物として得た。この物質を更に精製
することなく使用した。

【０１１３】 標記化合物のデータ： ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．
６３（２Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）。

【０１１４】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ １３３［ＭＨ］^＋、１３１［ＭＨ］^＋。

【０１１５】 ｄ） Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル アミン塩酸塩 水性アンモニア（５ｍｌ）中に３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール（６００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、密封
管において８０℃で１６時間加熱した。冷却したら、揮発物を真空下で除去し（
エタノールとの共沸）、高真空下で乾燥後、６００ｍｇ（９２％）の標記化合物
を無色固体として得た。

【０１１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ３．８８（３Ｈ，ｓ）、
４．０４（２Ｈ，ｓ）、８．３（３Ｈ，ｂｒｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。

【０１１７】 ｅ） Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４ ，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾル−３−イルメチル）アミン及び Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン トリエチルアミン（１ｍｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−クロロ−７−
シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン（１４４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＣ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−３−イル）メチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）
の混合物を撹拌し、密封管において１００℃で２０時間加熱した。冷却したら、
揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に分配した。水性層をジクロロメタン（×２）で更に抽出した。合わせた抽
出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２％→５％→１０
％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、以下の溶離順で標記化合物を得た。

【０１１８】 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン： ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９０−２．２３（４Ｈ，
ｍ）、２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．９４（６Ｈ，ｓ）、３．６６−３
．７４（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）
、８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

【０１１９】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ２９４［ＭＨ］^＋。

【０１２０】 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメチル）アミン： ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９６−２．０２（１Ｈ，
ｍ）、２．１８−２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ）、３
．４８−３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４４−７．５６（３Ｈ，ｍ
）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．５８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

【０１２１】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３６１［ＭＨ］^＋。

【０１２２】 実施例２ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４ −トリアゾル−３−イルメチル）アミン塩酸塩 ａ） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３− イルメチル）アミン ４０％水性メチルアミン及び１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に（実施例１の
ステップｃからの）３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール（６００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、密封管において８
０℃で１６時間加熱した。冷却したら、混合物全体を蒸発させた（エタノールと
の共沸）。残渣をジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア（６０：８：１
→４０：８：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、４４０ｍｇ（８０％）の標記化合物を淡黄色油状物として得た。

【０１２３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ３．６１（２Ｈ，ｓ）、
３．８１（３Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）。

【０１２４】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ １２７［ＭＨ］^＋。

【０１２５】 ｂ） Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４ ，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１ ，２，４−トリアゾル−３−イルメチル）アミン塩酸塩 トリエチルアミン（１ｍｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−クロロ−７−
シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾル−３−イルメチル）アミン（１５０ｍｇ，１．２ｍｍ
ｏｌ）の混合物を撹拌し、密封管において１００℃で１６時間加熱した。冷却し
たら、揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に分配した。水性層をジクロロメタン（×２）で更に抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２％→５％
メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、遊離塩基を油状物として得た。メタノール中に塩酸を含む溶液で処
理して、４０ｍｇ（３０％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．８６−１．９２（１
Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ）
、２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，
ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５４−７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．２６（１
Ｈ，ｓ）、８．３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。

【０１２７】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７４［ＭＨ］^＋。

【０１２８】 実施例３ ７−シクロブチル−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［ １，５−ａ］ピラジン−７−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［ ４，３−ｂ］ピリダジン ａ） ２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エタノール 窒素下、室温において乾燥メタノール（３００ｍｌ）中に１，２，４−トリア
ゾールナトリウム塩（４６ｇ，０．５ｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、こ
こに２−クロロエタノール（５０ｍｌ，０．７５ｍｏｌ）を添加した。次いで、
混合物を撹拌し、１８時間還流加熱した。冷却したら、反応を水（５０ｍｌ）で
クエンチした。次いで、メタノールを真空下で除去した。残渣を水（約２００ｍ
ｌ）で希釈した後、連続抽出器を用いて酢酸エチルで２４時間抽出した。酢酸エ
チルを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、１２．８ｇ（２３％）の
標記化合物を油状物として得た。この物質を更に精製することなく使用した。

【０１２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ３．７２−３．７６（２
Ｈ，ｍ）、４．１９−４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）。

【０１３０】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ １１４［ＭＨ］^＋。

【０１３１】 ｂ） ２−（５−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エ タノール ３８％ｗ／ｖホルムアルデヒド水溶液（２５ｍｌ）中に２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）エタノール（５０ｇ，４４ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し
、密封管において１３５℃で１８時間加熱した。冷却したら、揮発物を真空下で
除去した（エタノールとの共沸）。残渣を５％→１０％→１５％メタノール／ジ
クロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４
．３ｇ（６８％）の標記化合物を粘性油として得た。

【０１３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ３．６９−３．７４（２
Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）。

【０１３３】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ １４４［ＭＨ］^＋。

【０１３４】 ｃ） ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ ］ピラジン ０℃において塩化チオニル（２０ｍｌ）を２−（５−ヒドロキシメチル−１，
２，４−トリアゾル−１−イル）エタノール（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）に添加
した。混合物を撹拌し、冷却浴を外した。次いで、透明溶液を撹拌し、還流加熱
した。２時間後、反応物を放冷し、揮発物を真空下で除去した。次いで、残渣を
冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて注意深く処理した。水性層をジク
ロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾
過し、蒸発させて、２．５ｇのビスクロリドを油状物として得た。この物質を更
に精製することなく使用した。

【０１３５】 １，４−ジオキサン（５ｍｌ）及び水性アンモニア（１５ｍｌ）中に上記から
のビスクロリドを含む溶液を撹拌し、密封管において８０℃で４時間加熱した。
揮発物を真空下で除去して、２．１ｇ（９０％）の標記化合物を塩酸塩として得
た。ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア（８０：８：１）を溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、遊離塩基を得た。

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ３．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、４．２５（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）。

【０１３７】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ １２５［ＭＨ］^＋。

【０１３８】 ｄ） ７−シクロブチル−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリ アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の６−クロロ−７−シクロブチル−３−フ
ェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．
５３ｍｍｏｌ）及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［
１，５−α］ピラジン（１９０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１
５０℃で２０時間加熱した。混合物をジクロロメタン及び水に分配した。水性相
をジクロロメタン（×２）で更に抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を３％→４％メタノール−ジクロロメタンを
溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（ジエチルエーテ
ルで粉砕後）５２ｍｇ（２６％）の標記化合物を灰白色固体として得た。

【０１３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．００−２．２８（４Ｈ，
ｍ）、２．４８−２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．８０（３Ｈ，ｍ）、４
．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．
５６（３Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．３７（
２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

【０１４０】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７３［ＭＨ］^＋。

【０１４１】 実施例４ ７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ ダジン−６−イルアミン ６−クロロ−７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ
）に懸濁した。混合物にアンモニアを飽和し、密封管において５０℃で一晩加熱
した。混合物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、乾燥
して、標記化合物を得た。

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．８２−１．８７（１
Ｈ，ｍ）、１．９９−２．３５（５Ｈ，ｍ）、３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ）
、７．３４（２Ｈ，ｖｂｓ）、７．４８−７．６２（３Ｈ，ｍ）、８．０８（１
Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０１４３】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ２６６［ＭＨ］^＋。

【０１４４】 実施例５ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルアミン 実施例４に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１４５】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ２８０［ＭＨ］^＋。

【０１４６】 実施例６ ７−シクロブチル−６−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４ −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 密封管において１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中で６−クロロ−７−シクロブ
チル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０
０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、モルホリン（１５４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（１７８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を９０℃で２４時間加熱した
。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶離液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。

【０１４７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９６−２．８８（１Ｈ，
ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．２８（４Ｈ，ｍ）、３．７０−３
．７６（１Ｈ，ｍ）、３．９０−３．９４（４Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５５（
３Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｓ）。

【０１４８】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３３６［ＭＨ］^＋。

【０１４９】 実施例７ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン 実施例６に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１５０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９７（１Ｈ，ｍ）、２．
２０−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４４−２．４６（２Ｈ，ｍ）、３．４１（４
Ｈ，ｓ）、３．６４−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．８８（１Ｈ，ｂｓ）、７．４
３−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）。

【０１５１】 実施例８ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アミン 実施例６に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．００−２．０５（１Ｈ，
ｍ）、２．２５−２．３１（３Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ）、３
．５５−３．６１（１Ｈ，ｓｍ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６
．４０（１Ｈ，ｖｂｓ）、７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．５
８（４Ｈ，ｍ）、７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．５０−８．６８（３Ｈ
，ｍ）。

【０１５３】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３５７［ＭＨ］^＋。

【０１５４】 実施例９ Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３− ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン 密封管において６−クロロ−７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ
，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを一緒に６０℃で２４時間加熱した。混合物を
冷却し、白色沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記
化合物を得た。

【０１５５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．９４（１Ｈ，ｍ）、２．
１２−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、２．４１−２．５０（２
Ｈ，ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４９（３Ｈ，ｍ）
、５．５１（１Ｈ，ｖｂｓ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１
Ｈ，ｍ）、８．５４−８．６２（２Ｈ，ｍ）。

【０１５６】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３３７［ＭＨ］^＋。

【０１５７】 実施例１０ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ア ミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１５８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．４８−２．４２（１
２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．５７（９Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、７．４
９−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４５−８．４８（２Ｈ
，ｍ）。

【０１５９】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３９３［ＭＨ］^＋。

【０１６０】 実施例１１ （±）−Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４ ，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２− イル）エチル］アミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．５５−２．１８（１
２Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，
ｍ）、３．４０−３．４９（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７
．５８（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４６−８．５２（２Ｈ，ｍ）
。

【０１６２】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７７［ＭＨ］^＋。

【０１６３】 実施例１２ Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３− ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１６４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．８２−２．０３（２Ｈ，
ｍ）、２．０６−２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．３４（６Ｈ，ｓ）、２．４０−２
．５７（４Ｈ，ｍ）、３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５８（
２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｖｂｓ）、７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７
．６３（１Ｈ，ｍ）、８．５２−８．６２（２Ｈ，ｍ）。

【０１６５】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３５１［ＭＨ］^＋。

【０１６６】 実施例１３ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピル］ア ミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１６７】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７４［ＭＨ］^＋。

【０１６８】 実施例１４ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ア ミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１６９】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７７［ＭＨ］^＋。

【０１７０】 実施例１５ １−［３−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４， ３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１７１】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３９１［ＭＨ］^＋。

【０１７２】 実施例１６ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミ ン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１７３】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７８［ＭＨ］^＋。

【０１７４】 実施例１７ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミ ン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１７５】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７９［ＭＨ］^＋。

【０１７６】 実施例１８ Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミン 実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を製造した。

【０１７７】 ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ ３７１［ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 237:00） 237:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00） 487:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オーウエンズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF04 GG04 HH01 HH04 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA02 MA05 NA14 ZA05 ZA06 ZC41

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｙは水素またはＣ_１−６アルキルを表し、 Ｚは任意に置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{４− ７} シクロアルケニル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
   ルまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを表し、 Ｒ^１は任意に置換された、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエ
   ニルまたはピリジニルを表し、 Ｒ^２は水素またはＣ_１−６アルキルを表し、 Ｒ^３は水素、或いは任意に置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロア
   ルキル（Ｃ_１−６）アルキル、プロパルギル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、
   Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ _１−６ ）アルキルを表すか、または Ｒ^２及びＲ^３は介在窒素原子と一緒になって式（ａ）または（ｂ） 【化２】 （式中、Ｘは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^４を表し、Ｒ^４は水素またはＣ_１−６アル
   キルを表す） を有する環を形成する］ を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 式ＩＩＡ： 【化３】 （式中、 Ｙ^１は水素またはメチルを表し、 Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求の範囲第１項に定義した通りであり、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ^１３は任意に１個以上の置換基で置換され得る、アリールまたはヘテロアリ
   ールを表す） を有する請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。
3. 【請求項３】 式ＩＩＢ： 【化４】 （式中、 Ｒ^１及びＲ^２は請求の範囲第１項に定義した通りであり、 Ｑはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環
   の残基を表し、 Ｒ^５は水素またはメチルを表し、 Ｒ^６は水素またはメチルを表す） で表される請求の範囲第２項に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。
4. 【請求項４】 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
   −３−イルメチル）アミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４
   −トリアゾル−３−イルメチル）アミン、 ７−シクロブチル−６−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［
   １，５−ａ］ピラジン−７−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［
   ４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
   ダジン−６−イルアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルアミン、 ７−シクロブチル−６−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４
   −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アミン、 Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
   ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ア
   ミン、 （±）−Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
   ，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−
   イル）エチル］アミン、 Ｎ’−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
   ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、
   Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピル］ア
   ミン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ア
   ミン、 １−［３−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
   ３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミ
   ン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミ
   ン、 Ｎ−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
   ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミン
   、並びに その塩及びプロドラッグから選択される化合物。
5. 【請求項５】 請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化合物またはその医
   薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを医薬的に許容され得る担体と共に
   含む医薬組成物。
6. 【請求項６】 不安症の治療及び／または予防用薬剤の製造のための請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 痙攣の治療及び／または予防用薬剤の製造のための請求の範
   囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式ＩＩＩを有する化合物を式ＩＶを有する化合物と反応させる 【化５】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求の範囲第１項に定義した通りであり
   、Ｌ^１は適当な離脱基を表す）；または （Ｂ）硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で式Ｚ−ＣＯ_２Ｈを有する化合物
   を式ＶＩＩを有する化合物と反応させる 【化６】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求の範囲第１項に定義した通りである
   ）；または （Ｃ）遷移金属触媒の存在下で式ＶＩＩＩを有する化合物を式ＩＸを有する化合
   物と反応させる 【化７】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求の範囲第１項に定義した通りであり
   、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２または−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３（ここで、ＡｌｋはＣ_１−６ア
   ルキル基を表す）を表し、Ｌ^４は適当な離脱基を表す）；及び （Ｄ）その後、所望により、得られた式Ｉを有する化合物を標準的な方法により
   式Ｉを有する別の化合物に変換する； ことを含む前記方法。
9. 【請求項９】 不安症の治療及び／または予防方法であって、前記治療を要
   する患者に対して請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化合物、またはその医
   薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを有効量投与することからなる前記
   方法。
10. 【請求項１０】 痙攣の治療及び／または予防方法であって、前記治療を要
    する患者に対して請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化合物、またはその医
    薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを有効量投与することからなる前記
    方法。