DE60006260T2 - Imidazotriazinderivate als gaba rezeptor-liganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazotriazinderivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung substituierte Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazinderivate, die Liganden für GABAA-Rezeptoren sind und sich deshalb bei der Therapie von schädlichen Geisteszuständen eignen.
  • Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABAA-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABAB-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Da die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABAA-Rezeptor-Untereinheiten geklont waren, ist die Zahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie angewachsen und umfaßt wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
  • Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABAA-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABAA-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABAA-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
  • Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABAA-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
  • Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, a2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ und α4βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, daß sie über 40% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und im Cortex exprimiert, und man nimmt an, daß sie etwa 4% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
  • Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABAA-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte der GABAa-Rezeptormodulatorstellen und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABAA-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABAA-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABAA-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABAA-Rezeptoren im Hirn darstellt.
  • Zwei andere Hauptpopulationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABAA-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
  • Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABAA-Rezeptor sind, werden nachfolgend als "GABAA-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABAA-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABAA-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABAA-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren und können daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streß-Störung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende ernste depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit; Hyperaktivitätsstörung und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
  • Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u. a.. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutes, verzögertes oder erwartetes Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen, sowie postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen; Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z.B. bei paraplegischen Patienten; und Gehörschädigung. Selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z.B. Endoskopie, einschließlich Magenendoskopie, wirksam sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazotriazinderivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABAA-Rezeptor-Unterarten wünschenswerte Bindungseigenschaften besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung wechselwirken vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit als mit der α1-Untereinheit. Wünschenswerterweise weisen die Verbindungen der Erfindung eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, auf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABAA-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (Ki) für die α2- und/oder α3-Untereinheit, gemessen in dem nachstehend beschriebenen Assay, von 100 nM oder weniger, typischerweise 50 nM oder weniger und Idealerweise 10 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können eine wenigstens 2fache, geeigneterweise wenigstens 5fache und vorteilhafterweise wenigstens 10fache selektive Affinität für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen. Verbindungen, die nicht selektiv bezüglich ihrer Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt; solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2-und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
    Figure 00050001
    wobei
    Y Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet,
    Z C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C6- 8-Bicycloalkyl, Aryl, C3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C1-6)alkylamino bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R1 C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, und
    R2 C3-7-Cycloalkyl (C1-6)alkyl, Aryl (C1-6)alkyl oder Heteroaryl(C1-6)alkyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I, wie sie oben dargestellt ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung, wobei Y Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und Z, R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Die Gruppen Z, R1 und R2 können unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, geeigneterweise ein oder zwei, Substituenten substituiert sein. Im allgemeinen werden die Gruppen Z, R1 und R2 unsubstituiert oder monosubstituiert sein. Beispiele für optionale Substituenten an den Gruppen Z, R1 und R2 sind u. a. C1-6-Alkyl, Aryl (C1-6)alkyl, Pyridyl(C1-6)alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)-alkyl, Cyano, Cyano(C1-6)alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkoxy, C3-7-Cycloalkoxy, Amino(C1-6) alkyl, Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl, Di(C1-6)alkylaminocarbonyl(C1-6)alkyl, N-(C1-6)-Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C1-6)alkyl, Piperazinyl- (C1-6)alkinyl, Morpholinyl(C1-6)alkyl, Di(C1-6)alkylmorpholinyl-(C1-6)alkyl und Imidazolyl(C1-6)alkyl. Repräsentative Substituenten sind u. a. C1-6-Alkyl, Aryl(C1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy und C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkoxy. Spezielle Substituenten sind u. a. C1-6-Alkyl und Halogen, insbesondere Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor und speziell Methyl, Fluor oder Chlor.
  • So wie hier verwendet, umfaßt der Ausdruck "C1-6-Alkyl" Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl und 1,1-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C1-6-Alkoxy", sollen entsprechend aufgefaßt werden.
  • Typische C3-7-Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die Bezeichnung "C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkyl" , so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Typische C3-7-Cycloalkenylgruppen sind u. a. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
  • Typische C6-8-Bicycloalkylgruppen sind u. a. Bicyclo[2.1.1]-hexyl und Bicyclo[2.2.1]heptyl.
  • Typische Arylgruppen sind u. a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Die Bezeichnung "Aryl(C1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
  • Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u. a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinylgruppen.
  • Geeignete Heteroarylgruppen sind u. a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinoxalinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl(C1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
  • Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel I. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel I umwandelbar sind. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als En antiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist selbstverständlich, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Typische Werte für den Substituenten Y sind u. a. Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Cyclopropyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl. Bei einer Ausführungsform bedeutet Y Wasserstoff. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y Methyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y Ethyl. Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y Cyclopropyl.
  • Beispiele für geeignete Werte für den Substituenten Z sind u. a. Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutenyl, Bicyclo[2.1.1]hex-1-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-1-yl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Chlorthienyl und Diethylamino.
  • Beispielhafte Werte für Z sind u. a. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl und Thienyl.
  • Repräsentative Werte für Z sind u. a. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl und Chlorphenyl.
  • Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet der Substituent Z C3-7-Cycloalkyl, entweder unsubstituiert oder substituiert durch C1- 6-Alkyl, insbesondere Methyl. Vorzugsweise bedeutet Z Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, speziell Cyclobutyl oder Cyclopentyl, insbesondere Cyclobutyl.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bedeutet Z tert.-Butyl.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Phenyl.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Fluorphenyl, insbesondere 2-Fluorphenyl.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Chlorphenyl, insbesondere 3-Chlorphenyl.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Thienyl, insbesondere Thien-2-yl.
  • Beispiele für typische optionale Substituenten an der Gruppe R1 sind u. a. Methyl, Fluor und Methoxy, insbesondere Fluor.
  • Repräsentative Werte für R1 sind u. a. Cyclopropyl, Phenyl, Methylphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Methoxyphenyl, Furyl, Thienyl, Methylthienyl und Pyridinyl. Speziell kann R1 unsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl bedeuten. Insbesondere bedeutet R1 Phenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
  • Geeigneterweise bedeutet R2 Aryl(C1- 6)alkyl oder Heteroaryl(C1-6)alkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeignete Werte für den Substituenten R2 in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind u. a. Cyclohexylmethyl, Benzyl, Pyrazolylmethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Triazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise bedeutet R2 eine gegebenenfalls substituierte Triazolylmethylgruppe.
  • Beispiele für geeignete optionale Substituenten an der Gruppe R2 sind u. a. C1-6-Alkyl, Aryl(C1-6)alkyl, Pyridyl(C1-6)alkyl, Halogen, Halogen(C1-6)alkyl, Cyano, Cyano(C1-6)alkyl, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkoxy, Amino(C1-6)alkyl, Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl, Di(C1-6)alkylaminocarbonyl(C1-6)alkyl, N-(C1-6)-Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C1-6)alkyl, Piperazinyl(C1-6)alkinyl, Morpholinyl(C1-6)alkyl und Di(C1-6)alkylmorpholinyl-(C1-6)alkyl .
  • Spezielle Veranschaulichungen für spezielle Substituenten an der Gruppe R2 sind u. a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Benzyl, Pyridinylmethyl, Chlor, Chlormethyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Dimethylaminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, N-Methylpiperidinyl, Pyrrolidinylethyl, Piperazinylethyl, Morpholinylmethyl und Dimethylmorpholinylmethyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, speziell Methyl.
  • Repräsentative Werte für R2 sind u. a. Hydroxymethylcyclo hexylmethyl, Cyanobenzyl, Hydroxymethylbenzyl, Pyrazolylmethyl, Dimethylpyrazolylmethyl, Methylisoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Methylthiazolylmethyl, Ethylthiazolylmethyl, Methylthiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Methylimidazolylmethyl, Ethylimidazolylmethyl, Benzylimidazolylmethyl, Benzimidazolylmethyl, Methyloxadiazolylmethyl, Triazolylmethyl, Methyltriazolylmethyl, Ethyltriazolylmethyl, Propyltriazolylmethyl, Benzyltriazolylmethyl, Pyridinylmethyltriazolylmethyl, Cyanomethyltriazolylmethyl, Dimethylaminomethyltriazolylmethyl, Aminoethyltriazolylmethyl, Dimethylaminoethyltriazolylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyltriazolylmethyl, N-Methylpiperidinyltriazolylmethyl, Pyrrolidinylethyltriazolylmethyl, Piperazinylethyltriazolylmethyl, Morpholinylethyltriazolylmethyl, Methyltetrazolylmethyl, Pyridinylmethyl, Methylpyridinylmethyl, Dimethylpyridinylmethyl, Ethoxypyridinylmethyl, Cyclopropylmethoxypyridinylmethyl, Pyridazinylmethyl, Chlorpyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Ein bevorzugter Wert für R2 ist Methyltriazolylmethyl. Ein weiterer bevorzugter Wert für R2 ist Ethyltriazolylmethyl.
  • Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung bilden die Verbindungen der Formel IIA und die Salze und Prodrugs davon:
    Figure 00100001
    wobei
    Y, Z und R1 wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind,
    m 1 oder 2 ist, vorzugsweise 1, und
    R12 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise bedeutet R12 Phenyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Chinoxalinyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
  • Ein spezieller Wert für R12 ist gegebenenfalls substituiertes Triazolyl. Beispiele für typische Substituenten an der Gruppe R12 sind u. a. C1-6-Alkyl, Aryl(C1-6)alkyl, Pyridyl(C1- 6)alkyl, Halogen, Cyano, Cyano(C1- 6)alkyl, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkoxy, Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl, Amino(C1-6)alkyl, Di(C1-6)alkylaminocarbonyl(C1-6)alkyl, N-(C1- 6)alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C1- 6)alkyl, Piperazinyl(C1- 6)alkyl und Morpholinyl-(C1-6)alkyl .
  • Beispielhafte Werte für spezielle Substituenten an der Gruppe R12 sind u. a. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Benzyl, Pyridinylmethyl, Chlor, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Dimethylaminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, N-Methylpiperidinyl, Pyrrolidinylethyl, Piperazinylethyl und Morpholinylmethyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, speziell Methyl.
  • Spezielle Werte für R12 sind u. a. Cyanophenyl, Hydroxymethylphenyl, Pyrazolyl, Dimethylpyrazolyl, Methylisoxazolyl, Thiazolyl, Methylthiazolyl, Ethylthiazolyl, Imidazolyl, Methylimidazolyl, Ethylimidazolyl, Benzylimidazolyl, Benzimidazolyl, Methyloxadiazolyl, Triazolyl, Methyltriazolyl, Ethyltriazolyl, Propyltriazolyl, Benzyltriazolyl, Pyridinylmethyltriazolyl, Cyanomethyltriazolyl, Dimethylaminomethyltriazolyl, Aminoethyltriazolyl, Dimethylaminoethyltriazolyl, Dimethylaminocarbonylmethyltriazolyl, N-Methylpiperidinyltriazolyl, Pyrrolidinylethyltriazolyl, Piperazinylethyltriazolyl, Morpholinylethyltriazolyl, Methyltetrazolyl, Pyridinyl, Methylpyridinyl, Dimethylpyridinyl, Ethoxypyridinyl, Cyclopropylmethoxypyridinyl, Pyridazinyl, Chlorpyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinoxalinyl.
  • Ein bevorzugter Wert für R12 ist Methyltriazolyl.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für R12 ist Ethyltriazolyl.
  • Eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA bilden die Verbindungen der Formel IIB und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
    Figure 00120001
    wobei
    Y und R1 wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind,
    Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienylrings bedeutet,
    R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet und
    R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel IIB, wie sie oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, wobei Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrings bedeutet und Y, R1, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • In Bezug auf die obige Formel IIB bedeutet R1 geeigneterweise Phenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl.
  • Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet Q geeigneterweise den Rest eines Cyclobutylrings. Bei einer anderen Ausführungsform bedeutet Q den Rest eines Cyclopentylrings. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Q den Rest eines Cyclohexylrings. Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Q den Rest eines Phenylrings. Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Q den Rest eines Thienylrings.
  • Geeigneterweise bedeutet R3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, insbesondere Wasserstoff oder Chlor, insbesondere Wasserstoff.
  • Geeigneterweise bedeutet R4 Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl.
  • Eine weitere Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA bilden die Verbindungen der Formel IIC und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
    Figure 00130001
    wobei
    Y und R1 wie in bezug auf die obige Formel I definiert sind und
    Q, R3 und R4 wie in bezug auf die obige Formel IIB definiert sind.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
    3,8-Diphenyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclobutyl-8-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclobutyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    8-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-5-cyclopropyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-(1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclohexyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3,8-Bis(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d](1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-1H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d](1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclohexyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin,
    2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenyl-3-(thien-2-yl)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin und Salze und Prodrugs davon.
  • Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Angst.
  • Ferner von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Krämpfen (z.B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder einer verwandten Störung leidet).
  • Die Bindungsaffinität (Ki) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (Ki) der Verbindungen der Erfindung beträgt idealerweise 10 nM oder weniger, vorzugsweise 2 nM oder weniger und besonders bevorzugt 1 nM oder weniger.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung rufen idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, hervor. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GRBA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
  • Die Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670–678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk-Fibroblastenzellen, durchgeführt.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen anxiolytische Wirkung, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109–117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung im wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein angemessenes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206–213) erhalten wird, bestätigt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492–501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
  • Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung Idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen sind in der Lage, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedenerlei Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akαziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bei der Behandlung von Angst beträgt ein geeigneter Dosiswert etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel 2, wie sie oben definiert sind, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
    Figure 00180001
    wobei Y, Z, R1 und R2 wie oben definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.
  • Die Abgangsgruppe L1 ist geeigneterweise ein Halogenatom, typischerweise Chlor.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, bewirkt.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die wie oben definierten Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel V: R2-OH (V),wobei R2 wie oben definiert ist, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umfaßt.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 00190001
    hergestellt werden, wobei Y, Z und R1 wie oben definiert sind, L2 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
  • Die Abgangsgruppe L2 ist geeigneterweise ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII kann zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, typischerweise in Gegenwart von Pyridin, gefolgt dem Erwärmen des dabei erhaltenen Produkts mit Natriumiodid und Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dichlorethan oder n-Butanol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII durch Rühren bei 0°C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dichlorethan, typischerweise in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, gefolgt von Erhitzen zum Rückfluß in Gegenwart von etwa 1 weiteren Äquivalent Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die wie oben definier ten Verbindungen der Formel 2 durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 00200001
    wobei Y, Z, R1 und R2 wie oben definiert sind und L3 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
  • Die Abgangsgruppe L3 ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
  • Der Übergangsmetallkatalysator, der bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VIII und IX verwendet wird, ist geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IX, bei denen die Abgangsgruppe L3 Brom bedeutet, können durch Bromieren einer Verbindung der Formel X:
    Figure 00200002
    wobei Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Bromierungsreaktion wird zweckmäßigerweise durch Behandeln der passenden Verbindung der Formel X mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform, durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 00210001
    wobei Y und R1 wie oben definiert sind, unter Bedingungen, die analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen sind, hergestellt werden.
  • Alternativ können die Zwischenprodukte der Formel X durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI, wie sie oben definiert ist, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat unter Bedingungen, die analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und V beschriebenen Bedingungen sind, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel XI können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XII:
    Figure 00210002
    wobei L2 und X wie oben definiert sind, unter Bedingungen, die analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII beschriebenen Bedingungen sind, hergestellt werden.
  • Die obigen Zwischenprodukte der Formeln IV und V können durch die in der WO 98/04559 beschriebenen Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln VI, VII, VIII und XII durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
  • Man wird erkennen, daß eine beliebige, ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wo passend anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 unsubstituiert ist, typischerweise durch Standardalkylierungsverfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Halogenalkylderivat in Gegenwart von Natriumhydrid und N,N-Dimethylformamid oder mit einem Hydroxyalkylderivat in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, in eine entsprechende Verbindung, bei der R2 substituiert ist, umgewandelt werden. Darüber hinaus kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel 2, bei der der R2-Substituent durch ein Halogenatom, z.B. Chlor, substituiert ist, durch Behandlung mit dem passenden Di(C1- 6)alkylamin, typischerweise unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, in einem verschlossenen Rohr, in die entsprechende Verbindung, bei der der R2-Substituent durch einen Di(C1- 6)alkylaminorest substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [3H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABAA-Rezeptoren, die die α2- oder α3-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK–-Zellen exprimiert sind.
  • Reagenzien
    • – Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
    • – Assay-Puffer: 10 mM KHP2O4, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
    • – [3H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
    • – Flunitrazepam 100 uM in Assay-Puffer.
    • – Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).
  • Ernten von Zellen
  • Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50- ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
  • Assay
  • Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:
    • – 300 μl Assay-Puffer.
    • – 50 μl [3H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 μM; für α3β3γ2: 1,0 nM).
    • – 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
    • – 100 μl Zellen.
  • Die Assays werden 1 Stunde lang bei 40 °C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000–4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500–2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindung berechnet werden kann.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [3H]-Flumazenil aus der α2-und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
  • BEISPIEL 1
  • 3,8-Diphenvl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo-[1,2-d][1,2,4]triazin
  • a) Hydrazonphenylacetaldehydoxim
  • Eine Lösung von 2-Isonitrosoacetophenon (50 g, 335 mmol) in Methanol (500 ml) wurde mit Hydrazinmonohydrat (19,5 ml, 402 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, wonach das Methanol im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 37 g (227 mmol, 68%) Hydrazonphenylacetaldehydoxim als einen weißen Feststoff zu ergeben. δH (360 MHz, CDCl3) 7,22–7,42 (3H, m, aromatische H), 7,42–7,60 (2H, m, aromatische H), 7,99 (2H, br. s, NH2), 8,26 (2H, br. s, ArC(NNH2)-CHNOH); m/z (ES+) 164 (M++H, 100%).
  • b) 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-4-oxid
  • Zu einer Mischung aus Hydrazonphenylacetaldehydoxim (30 g, 184 mmol) und Triethylorthoformiat (30,6 ml, 184 mmol) wurde 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3,5 g, 18,4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert, um 27 g (156 mmol, 85%) 6-Phenyl-[1,2,4]-triazin-4-oxid als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. δH (400 MHz, CDCl3) 7,55–7,63 (3H, m, aromatische H), 8,01 (2H, dd, J 8,1 und 1,7, aromatische H), 8,52 (1H, d, J 1,7, Triazin-H5), 9,27 (1H, d, J 1,7, Triazin-H3); m/z (ES+) 174 (M++H, 100%).
  • c) 6-Phenyl-[1,2,4]triazin
  • Eine Mischung aus 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-4-oxid (27 g, 156 mmol) und Triethylphosphit (500 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (SiO2, 50% Et2O in Hexanen) gereinigt, um 19 9 (121 mmol, 78%) 6-Phenyl-[1,2,4]triazin als einen gelben Feststoff zu ergeben. δk (400 MHz, CDCl3) 7,56–7,59 (3H, m, aromatische H), 8,10–8,14 (2H, m, aromatische H), 9,03 (1H, s, Triazin-H5), 9,65 (1H, s, Triazin-H3) ; m/z (ES+) 158 (M++H, 100%) .
  • d) 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-5-ylamin
  • Zu einer Mischung aus 6-Phenyl-[1,2,4]triazin (18 g, 115 mmol) in wasserfreiem flüssigem Ammoniak (1 1) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –37 °C wurde Kaliumpermanganat (22,6 g, 143 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei –37 °C gerührt und anschließend das Ammoniak abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Propan-2-ol (800 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 4% MeOH in CH2Cl2 + 0,5% NH3) gereinigt, um 9,8 g (57 mmol, 50%) 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-5-ylamin als einen gelben Feststoff zu ergeben. δH (360 MHz, CDCl3) 5,58 (2H, br. s, NH2), 7,51–7,57 (3H, m, aromatische H), 7,68–7,72 (2H, m, aromatische H), 8,80 (1H, s, Triazin-H3); m/z (ES+) 173 (M++H, 100%).
  • e) 3,8-Diphenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
  • Zu einer Lösung von 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-5-ylamin (1,1 g, 6,4 mmol) und Triethylamin (891 μl, 6,4 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (75 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid (1,01 ml, 6,4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann mit Triethylamin (891 μl, 6,4 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit einer 1:1-Mischung aus CH2Cl2 und MeOH (10 ml) verrieben, filtriert und getrocknet, um 780 mg (2,7 mmol, 42%) 3,8-Diphenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. δH (360 MHz, DMSO-d6) 7,41 (1H, t, J 7,3 und 7,2, aromatische H), 7,50–7,63 (5H, m, aromatische H), 7,82 (2H, d, J 7,8, aromatische H), 8,57 (2H, m, aromatische H), 9,65 (1H, s, Imidazotriazin-H5), 11,72 (1H, br. s, OH); m/z (ES+) 289 (M++H, 100%).
  • f) 3,8-Diphenyl-2-[2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Zu einer Lösung von 3,8-Diphenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol (500 ml, 1,74 mmol) und 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid (320 mg, 1,91 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (153 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 3,8 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (80 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren zwei Portionen EtOAc (80 ml) extrahiert. Die vereinten EtOAc-Schichten wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2; 2% McOH in CH2Cl2 + 0,5% NH3) gereinigt und das Produkt aus CH2Cl2 umkristallisiert, um 235 mg (0,6 mmol, 35%)als einen weißen Feststoff zu ergeben. (Gefunden: C, 63,66; H, 4,23; N, 24,54; C21H17N7O. 0,5H2O.0,07CH2Cl2 erfordert C, 63,47; H, 4,59; N, 24,59%); Schmp. 179°C (aus CH2Cl2); δH (400 MHz, CDCl3) 3,95 (3H, s, NCH3), 5,75 (2H, s, OCH2), 7,46 (1H, t, J 7,3, aromatische H), 7,52–7,60 (5H, m, aromatische H), 7,63 (2H, d, J 7,6, aromatische H), 7,88 (1H, s, Triazol-H5), 8,57–8,65 (2H, br. m, aromatische H), 9,43 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 384 (M++H, 100%) .
  • BEISPIEL 2
  • 8-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 61,32; H, 3,82; N, 23,80; C21H16FN7O.2,2% Asche erfordert C, 61,43; H, 3,93; N, 23,89%) Schmp. 195°C (aus CH2Cl2); δk (400 MHz, CDCl3) 3,88 (3H, s, NCH3), 5,64 (2H, s, OCH2), 7,29 (1H, m, aromatische H), 7,37 (1H, t, J 7,6, aromatische H), 7,46 (1H, t, J 7,5 und 7,2, aromatische H), 7,52–7,61 (3H, m, aromatische H), 7,65 (2H, d, J 7,9, aromatische H), 7,84 (2H, m, aromatische H), 9,49 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 402 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 3
  • 8-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-lH-f1,2,41triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(2-fluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim und 3-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 61,88; H, 3,81; N, 23, 93; C21H16FN7O.1,7% Asche erfordert C, 61,78; H, 3,95; N, 24,01%) Schmp. 186°C (aus CH2Cl2/Hexan); δH (400 MHz, CDCl3) 3,91 (3H, s, NCH,), 5,63 (2H, s, OCH2), 7,27 (1H, m, aromatische H), 7,34 (1H, t, J 7,6, aromatische H), 7,42 (1H, t, J 7,4, aromatische H), 7,51–7,58 (3H, m, aromatische H), 7,70 (2H, d, J 7,8, aromatische H), 7,93 (1H, t, aromatische H), 8,00 (1H, s, Triazol-H5), 9,50 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 402 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 4
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(2,5-difluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 58,29; H, 3,45; N, 22, 58; C21H15F2N7O.3, 25% Asche erfordert C, 58,23; H, 3,49; N, 22,63%) Schmp. 200°C (aus CH2Cl2/Hexan); δH (400 MHz, CDCl3) 3,91 (3H, s, NCH3), 5,65 (2H, s, OCH2), 7,21–7,31 (2H, m, aromatische H), 7,47 (1H, t, J 7,4, aromatische H), 7,53-7,67 (5H, m, aromatische H), 7,86 (1H, s, Triazol-H5), 9,50 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 420 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 5
  • 8-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(4-fluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 56,11; H, 3, 2; N, 21,12; C21H16FN7O.0,75 CH2Cl2 erfordert C, 56,17; H, 3,79; N, 21,08%) Schmp. 130°C (aus CH2Cl2); δH (360 MHz, CDCl3) 3,95 (3H, s, NCH3), 5,75 (2H, s, OCH2), 7,25–7,30 (2H, m, aromatische H), 7,45–7,50 (1H, m, aromatische H), 7,57 (2H, t, J 7,8 und 7,4, aromatische H), 7,62 (2H, dd, J 8,6 und 1,5, aromatische H), 8,71 (2H, m, aromatische H), 9,43 (1H, s, Imidazotriazin-H5) ; m/z (ES+) 402 (M++H, 100%) .
  • BEISPIEL 6
  • 8-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,41triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazofl,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 59,67; H, 3,29; N, 23,28; C21H15F2N7O.0,1 H2O erfordert C, 59,88; H, 3,64; N, 23,29%) Schmp. 190°C (aus CH2Cl2/Hexan); δk (400 MHz, CDCl3) 3,85 (3H, s, NCH3), 5,60 (2H, s, OCH2), 7,13 (2H, t, J 8,0, aromatische H), 7,47 (1H, t, J 7,4, aromatische H), 7,53-7,59 (3H, m, aromatische H), 7,65 (2H, d, J 7,6, aromatische H), 7,85 (1H, s, Triazol-H5), 9,52 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 420 (M++H, 100%) .
  • BEISPIEL 7
  • 3-Cyclobutyl-8-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Hydrazon-(2-fluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim und 2-Brom-2-cyclobutylacetylchlorid (hergestellt aus Cyclobutylacetylchlorid durch das Verfahren von Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 3431) anstelle von 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 58,99; H, 4, 47; N, 25, 20; C19H18FN7O.0,2% Asche erfordert C, 58,90; H, 4,68; N, 25,31%) Schmp. 120°C (aus CH2Cl2/Hexan); δH (360 MHz, CDCl3) 1,96–2,07 (1H, m, aliphatische H), 2,10–2,24 (1H, m, aliphatische H), 2,40–2,53 (2H, m, aliphatische H), 2,53- 2,65 (2H, m, aliphatische H), 3,77–3,86 (1H, m, aliphatische H), 3,91 (3H, s, NCH,), 5,57 (2H, s, OCH2), 7,26 (1H, m, aromatische H), 7,34 (1H, m, aromatische H), 7,51–7,59 (1H, m, aromatische H), 7,79 (1H, m, aromatische H), 7,86 (1H, s, Triazol-H5), 9,10 (1H, s, Imidazotriazin-H5); m/z (ES+) 380 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 8
  • 3-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazofl,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei 2-Chlor-2-(3-chlorphenyl)acetylchlorid anstelle von 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 59,56; H, 3,72; N, 23,26; C21H16ClN7O.0,25H2O erfordert C, 59,72; H, 3,94; N, 23,21%); Schmp. 80–84°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3,93 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,52–7,56 (1H, m), 7,58–7,65 (4H, m), 7,75–7,78 (1H, m), 7,84–7,86 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,51-8,57 (2H, m), 9,73 (1H, s); m/z (ES+) 418 (M+1).
  • BEISPIEL 9
  • 3-Cyclobutyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl-methoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Trimethylorthoacetat anstelle von Triethylorthoformiat und 2-Brom-2-cyclobutylacetylchlorid anstelle von 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 63,19; H, 5,41; N, 25,40; C20H21N7O.0,3H2O erfordert C, 63,08; H, 5,72; N, 25,75%) Schmp. 160°C (aus CH2Cl2/Hexan); δk (400 MHz, CDCl3) 1,88–2,06 (2H, m, aliphatische H), 2,27–2,39 (2H, m, aliphatische H), 2,67–2,80 (2H, m, aliphatische H), 3,06 (3H, s, Imidazotriazin-CH3), 3,98 (3H, s, NCH3), 4,07 (1H, m, aliphatische H), 5,67 (2H, s, OCH2), 7,53 (3H, m, aromatische H), 7,90 (1H, s, Triazol-H5), 8,48 (2H, m, aromatische H); m/z (ES+) 376 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 10
  • 3-Cyclopentyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl-methoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]ltriazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Trimethylorthoacetat anstelle von Triethylorthoformiat und 2-Brom-2-cyclopentylacetylchlorid anstelle von 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. (Gefunden: C, 65,08; H, 5,78; N, 25,44; C21H23N7O erfordert C, 64,76; H, 5,95; N, 25,17%) ; Schmp. 137°C (aus CH2Cl2/Hexan); δH (360 MHz, CDCl3) 1,61–1,75 (2H, m, aliphatische H), 1,77–1,91 (2H, m, aliphatische H), 1,94–2,11 (4H, m, aliphatische H), 3,09 (3H, s, Imidazotriazin-CH3), 3,71 (1H, Quintett, J 8,6, aliphatische H), 3,95 (3H, s, NCH3), 5,64 (2H, s, OCH2), 7,50–7,54 (3H, m, aromatische H), 7,89 (1H, s, Triazol-H5), 8,46–8,49 (2H, m, aromatische H) ; m/z (ES+) 390 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 11
  • 8-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei 5-Amino-6-(2-fluorphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazin (hergestellt durch das Verfahren von Uchytilova, Collect. Czech. Chem. Commun., 1972, 37, 2221-2226) anstelle von 6-Phenyl-[1,2,4]triazin-5-ylamin verwendet wurde, als ein weißer Schaum hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3), 2,48 (3H, s, Imidazotriazin-CH3), 3,77 (3H, s, NCH,), 5,53 (2H, s, OCH2), 7,24–7,31 (1H, m, aromatische H), 7,33–7,38 (1H, m, aromatische H), 7,40–7,44 (2H, m, aromatische H), 7,46–7,60 (4H, m, aromatische H), 7,78–7,83 (2H, m, aromatische H); m/z (ES+) 416 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 12
  • 3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • a) 3-Cyclopentyl-5-ethyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 1, wobei Trimethylorthopropionat anstelle von Triethylorthoformiat und 2-Brom-2-cyclopentylacetylchlorid anstelle von 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid verwendet wurden, als ein gelbbrauner Feststoff hergestellt. m/z (ES+) 309 (M++H, 100%).
  • b) 3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl-methoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 12α) (150 mg, 0,48 mmol) und (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol (93 mg, 0,73 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C wurde Triphenylphosphin (192 mg, 0,73 mmol), gefolgt von Diethylazodicarboxylat (110 μl, 0,73 mmol), tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präp. DC (SiO2, 30% Ethylacetat in Isohexan) gereinigt und das Produkt aus Ether/Isohexan umkristallisiert, um 35 mg (17%)als einen weißen Feststoff zu ergeben. δH (400 MHz, CDCl3) 1,43 (3H, t, J 7,2), 1,57 (3H, t, J 7,2), 1,71 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,37 (2H, q, J 7,3), 3,66 (1H, quint., J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,66 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,54 (2H, m), m/z (ES+) 418 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 13
  • 3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 12, wobei (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol und harzgebundenes Triphenylphosphin verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,57 (3H, t, J 7,3), 1,69 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,38 (2H, q, J 7,3), 3,67 (1H, quint., J 8,7), 4,30 (2H, q, J 7,2), 5,65 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,50 (2H, m); m/z (ES+) 404 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 14
  • 3-Cyclopentyl-5-cyclopropyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 12, wobei Cyclopropancarbonsäuretrimethylester (hergestellt aus Cyclopropylcyanid durch das Verfahren von Ueno, J. Med. Chem., 1991, 34, 2468) anstelle von Triethylorthopropionat und (2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol anstelle von (2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)methanol und harzgebundenes Triphenylphosphin verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (400 MHz, CDCl3) 1,21 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,03 (4H, m), 2,46 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,67 (1H, Quintett, J 8,6), 5,65 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (2H, m); m/z (ES+) 416 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 15
  • 3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 25, wobei Hydrazon-(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim in Schritt α), 1,2-Dichlorethan anstelle von n-Butanol in Schritt c) und 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid in Schritt d) verwendet wurden, als ein gelbbrauner Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,68 (3H, m), 1,81 (2H, m), 2,03 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,69 (1H, Quintett, J 8,5), 3,81 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,84 (1H, s); m/z (ES+) 426 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 16
  • 3-Cyclohexyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 25, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim in Schritt α), 2-Brom-2-cyclohexylacetylchlorid anstelle von 2-Brom-2-cyclopentylacetylchlorid und 1,2-Dichlorethan anstelle von n- Butanol in Schritt c) und 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-(1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]-triazol-Hydrochlorid in Schritt d) verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,31 (2H, m), 1,69 (3H, m), 1,87 (5H, m), 3,10 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,85 (1H, s); m/z (ES+) 422 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 17
  • 3,8-(Bis(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 25, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazonphenylacetaldehydoxim in Schritt α), 2-Brom-2-(2-fluorphenyl)acetylchlorid anstelle von 2-Brom-2-cyclopentylacetylchlorid und 1,2-Dichlorethan anstelle von n-Butanol in Schritt c) und 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]-triazol-Hydrochlorid in Schritt d) verwendet wurden, als ein gelbbrauner Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 2,55 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,55 (2H, dd, J 13,1 und 14,2), 7,21–7,57 (7H, m), 7,82 (2H, t, J 7,6), m/z (ES+) 434 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 18
  • 3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methylimidazol[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 15, wobei 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid verwendet wurde, als ein gelbbrauner Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,34 (3H, t, J 7,3), 1,65–2,07 (8H, m), 3,12 (3H, s), 3,69 (1H, Quintett, J 8,6), 4,18 (2H, q, J 7,2), 5,52 (2H, s), 7,08 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 440 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 19
  • 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 15, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazon(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim und 4-Chlormethyl-3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (400 MHz, CDCl3) 1,63 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, Quintett, J 7,7), 3,91 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,20-7,31 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,00 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 20
  • 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 15, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazon(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim und 3-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (400 MHz, CDCl3) 1,70 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,97 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (1H, Quintett, J 8,6), 4,04 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,73 (2H, m); m/z (ES+) 408 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 21
  • 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-1H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 15, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazon(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim und 4-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol verwendet wurden, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,65 (4H, m), 1,90 (3H, m), 2,01 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,67 (1H, Quintett, J 8,5), 5,53 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, m); m/z (ES+) 408 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 22
  • 3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 18, wobei Hydrazon(2-fluorphenyl)-acetaldehydoxim anstelle von Hydrazon(2,6-difluorphenyl)acetaldehydoxim verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,34 (3H, t, J 7,3), 1,68 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,95–2,01 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,69 (1H, Quintett, J 8,5), 4,21 (2H, q, J 7,3), 5,55 (2H, s), 7,21 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,71–7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s); m/z (ES+) 422 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 23
  • 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 20, wobei 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,68 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,99–2,09 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,70 (1H, Quintett, J 8,5), 3,83 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,21–7,23 (1H, m), 7,30–7,34 (1H, m), 7,50–7,54 (1H, m), 7,69–7,74 (1H, m), 7,84 (1H, s); m/z (ES+) 408 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 24
  • 3-Cyclohexyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 16, wobei 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid anstelle von 3-Chlormethyl-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (360 MHz, CDCl3) 1,19–1,37 (6H, m), 1,73–1,94 (7H, m), 3,11 (3H, s), 3,45–3,51 (1H, m), 4,19–4,25 (2H, q, J 6,8 und 7,1), 5,55 (2H, s), 7,21–7,34 (2H, m), 7,53-7,54 (1H, m), 7,73–7,75 (1H, m), 7,89 (1H, s); m/z (ES+) 436 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 25
  • 3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • a) 3-Methyl-6-phenyl-[1,2,4]triazin-4-oxid
  • Zu einer Lösung von Hydrazonphenylacetaldehydoxim (28 g, 168 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff in Dichlormethan (300 ml) wurden Trimethylorthoacetat (19 ml, 168 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (1,6 g, 8,4 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Xylol (300 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Trimethylorthoacetat (19 ml, 168 mmol), und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 50% EtOAc in Hexanen) gereinigt und das Produkt aus einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (11,5 g) zu ergeben. δH (400 MHz, CDCl3) 2,86 (3H, s), 7,57 (3H, m), 7,99 (2H, m), 8,52 (1H, s). m/z (ES+) 188 (M+1).
  • b) 5-Amino-3-methyl-6-phenyl-[1,2,4]triazin
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-6-phenyl-[1,2,4]triazin-4-oxid (3 g, 16 mmol) in Chloroform (80 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (3,05 g, 16 mmol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden wäßriger Ammoniak (48 ml, 12%ig) und Ammoniak in Dioxan (160 ml einer 0,5M Lösung) zugegeben und 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und letztere mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (1,7 g) zu ergeben. δH (400 MHz, d6-DMSO) 2,42 (3H, s), 6,50–7,40 (2H, s. br. s), 7,49–7,63 (5H, m). m/z (ES+) 187 (M+1).
  • c) 3-Cyclopentyl-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-3-methyl-6-phenyl-[1,2,4]tri azin (0,2 g, 1,07 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Pyridin (0,104 ml, 1,28 mmol) zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2-Brom-2-cyclopentylacetylchlorid (0,266 ml, 1,18 mmol; hergestellt aus Cyclopentylacetylchlorid durch das Verfahren von Gleason, Tetrahedron Lett., 1970, 39, 3431). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt, wonach das Dichlormethan im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in n-Butanol (20 ml) gelöst und mit Triethylamin (1 ml) und Natriumiodid (0,010 g) versetzt, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das n-Butanol wurde im Vakuum-abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (SiO2, 60% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (0,178 g) zu ergeben. δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,40–2,20 (8H, m), 2,71 (3H, s), 3,65 (1H, m), 7,49 (3H, m), 8,05 (2H, m). m/z (ES+) 295 (M+1).
  • d) 3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Zu einer Lösung von 3-Cyclopentyl-5-methyl-8-phenylimid-azo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol (175 mg, 0,59 mmol) und 3-Chlormethyl-2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-Hydrochlorid (130 mg, 0,71 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Kaliumcarbonat (329 mg, 2,37 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt und das Produkt aus Ethylacetat/Isohexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (45 mg)als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 94–96°C; δH (400 MHz, CDCl3) 1,44 (3H, t, J 7,2), 1,65–2,04 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,29 (2H, q, J 7,2), 5,65 (2H, s), 7,52–7,60 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,10 (2H, m); m/z (ES+) 404 (M++H, 100%).
  • BEISPIEL 26
  • 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenyl-3-(thien-2-yl)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • a) 5-Methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-3-methyl-6-phenyl-[1,2,4]tri azin (Beispiel 25, Schritt b) 550 mg, 2,96 mmol) in Dichlormethan wurden Bromacetylbromid (0,308 ml, 3,55 mmol), Pyridin (0,357 ml, 4,44 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 40% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 5-(Bromacetamido)-3-methyl-6-phenyl[1,2,4]triazin (475 mg) zu ergeben, m/z (ES+) 307/309 (M++H). Zu einer Lösung dieses Produkts (470 mg, 1,53 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurden Triethylamin (0,235 ml, 1,68 mmol) und Natriumiodid (10 mg) zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Bei Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, um 220 mg zu ergeben. δH (400 MHz, d6-DMSO) 2,80 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (3H, m), 8,54 (2H, m), 11,35 (1H, br. s), m/z (ES+) 227 (M++H).
  • b) 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 25, Schritt d), wobei 5-Methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol anstelle von 3-Cyclopentyl-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ol verwendet wurde, als ein weißer Feststoff hergestellt. δH (400 MHz, CDCl3) 1,48 (3H, t, J 7,2), 2,87 (3H, s), 4,33 (2H, q, J 7,2), 5,62 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,55 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,61,(2H, m); m/z (ES+) 336 (M++H).
  • c) 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin
  • Zu einer Lösung von 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin (205 mg, 0,61 mmol) in einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) und Chloroform (50 ml) wurde Brom (34,2 μl, 0,67 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einer Mischung aus Diethylether und Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (160 mg) zu ergeben. δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,35 (3H, t, J 7,2), 3,15 (3H, d, J 6,6), 4,31 (2H, q, J 7,2), 5,72 (2H, s), 7,58 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (2H, m); m/z (ES+) 414/416 (M++H).
  • d) 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenyl-3-(thien-2-yl)imidazo[l,2-d][1,2,4]triazin
  • Eine Mischung aus 3-Brom-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin (70 mg, 0,169 mmol), 2-Thiophenboronsäure (32 mg, 0,254 mmol) und Cäsiumcarbonat (110 mg, 0,338 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (5 ml) wurde entgast, wobei drei Einfrieren-Pumpen-Auftauen-Zyklen verwendet wurden. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (15,5 mg, 0,017 mmol) und eine 0,1M Lösung von Tri-tert.-butylphosphin in 1,4-Dioxan (0,406 ml, 0,406 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit zwei weiteren Einfrieren-Pumpen-Auftauen-Zyklen entgast, bevor sie 17 Stunden lang unter Stickstoff auf 90°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde durch Glasfaserpapier filtriert, mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, abgetrennt, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt und das Produkt aus CH2Cl2 umkristallisiert, um die Titelverbindung (10,4 mg)als einen weißen Feststoff zu ergeben. δH (400 MHz, CDCl3) 1,28 (3H, t, J 7,2), 2,58 (3H, d), 4,19 (2H, q, J 7,2), 5,68 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,57 (4H, m), 7,89 (1H, s), 8,61 (2H, m); m/z (ES+) 414/416 (M++H).

Claims (9)

  1. Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon:
    Figure 00410001
    wobei Y Wasserstoff, C1- 6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet, Z C1- 6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C6- 8-Bicycloalkyl, Aryl, C3-7-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder Di(C1- 6)alkylamino bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, R1 C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, und R2 C3-7-Cycloalkyl (C1- 6)alkyl, Aryl (C1- 6)alkyl oder Heteroaryl(C1- 6)alkyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze und Prodrugs davon:
    Figure 00410002
    wobei Y, Z und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, m 1 oder 2 ist und R12 Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
  3. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    Figure 00420001
    wobei Y und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, Q den Rest eines Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienylrings bedeutet, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet und R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
  4. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
    Figure 00430001
    wobei Y und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und Q, R3 und R4 wie in Anspruch 3 definiert sind.
  5. Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3,8-biphenyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(2-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(2,5-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(2,6-Difluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclobutyl-8-(2-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclobutyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 8-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, und Salze und Prodrugs davon.
  6. Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo(1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-5-ethyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d](1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-5-cyclopropyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclohexyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-(1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3,8-Bis(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2,6-difluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(3-methyl-3H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(1-methyl-1H-[1,2,3]-triazol-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d](1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-8-(2-fluorphenyl)-5-methyl-2-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-ylmethoxy)imidazo(1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclohexyl-2-(2-ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-8-(2-fluorphenyl)-5-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 3-Cyclopentyl-2-(2-ethyl-2H-(1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenylimidazo[1,2-d][1,2,4]triazin, 2-(2-Ethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-5-methyl-8-phenyl-3-(thien-2-yl)imidazo[1,2-d](1,2,4]triazin, und Salze und Prodrugs davon.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Angst.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt: (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00450001
    wobei Y, Z, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, oder (B) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V: R2-OH (V),wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder (C) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 00460001
    wobei Y, Z, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und L3 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, und (D) anschließend, falls erwünscht, Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch Standardverfahren.
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