DE60304572T2

DE60304572T2 - Imidazopyridin derivate als liganden für gaba rezeptoren

Info

Publication number: DE60304572T2
Application number: DE60304572T
Authority: DE
Inventors: Simon Charles Harlow GOODACRE; David James Harlow HALLETT; Alexander Charles Harlow HUMPHRIES; Philip Harlow JONES; Sarah M. Harlow KELLY; Kevin John Harlow MERCHANT; Kevin William Harlow MOORE; Michael Harlow READER
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2023-05-24
Also published as: EP1511747B1; AU2003234022A1; WO2003099816A1; ES2260623T3; CA2486750A1; US20050165048A1; EP1511747A1; JP2005531582A; DE60304572D1; ATE323089T1; GB0212048D0; US7279580B2; AU2003234022B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazopyridin-Derivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-Analoga, die in der 3-Position durch einen substituierten Phenylring substituiert sind. Diese Verbindungen sind Liganden für GABA_A-Rezeptoren und deshalb bei der Therapie von gestörten Geisteszuständen geeignet.
Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABA_A-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABA_B-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Seit die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABA_A-Rezeptor-Untereinheiten geklont worden waren, ist die Anzahl der bekannten Mitglieder der Säugerfamilie angewachsen und umfaßt wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABA_A-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABA_A-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABA_A-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 und α6βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, daß sie über 40% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABA_A- Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und in der Hirnrinde exprimiert, und man nimmt an, daß sie etwa 4% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABA_A-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte GABA_a-Rezeptormodulatorstelle und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABA_A-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABA_A-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABA_A Rezeptoren im Hirn darstellt.
Zwei andere bedeutende Populationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABA_A-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABA_A-Rezeptor sind, werden hierin nachfolgend als "GABA_A-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABA_A-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABA_A-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABA_A-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Darüber sind Mittel, die inverse Agonisten der α5-Untereinheit sind, vermutlich bei der Kognitionssteigerung nützlich, zum Beispiel bei Subjekten, die an Demenzzuständen leiden, wie z.B. an Alzheimer-Krankheit. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingezetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABA_A Rezeptoren und daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streßstörung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; Tourette-Syndrom; Sprachstörungen, einschließlich Stottern; und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen sowie Bewegungsschwindel, postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen; Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z.B. bei paraplegischen Patienten; Gehörschädigung, einschließlich Tinnitus und altersbezogener Höhrschwäche; Harninkontinenz und die Auswirkungen von Drogenmißbrauch und -abhängigkeit, einschließlich Alkoholentzug. Selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren können zur Kognitionssteigerung, zum Beispiel bei Subjekten, die an Demenzzuständen leiden, wie z.B. an Alzheimer-Krankheit, geeignet sein, und sie können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z.B. der Endoskopie, einschließlich der Magen-Endoskopie, wirksam sein.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Radioliganden bei Assays zum Nachweis von Verbindungen, die in der Lage sind, an den menschlichen GABA_A-Rezeptor zu binden, geeignet sein.
Die WO 01/90108 offenbart 3-Phenylimidazopyrimidine, die WO 00/78728 offenbart Benzimidazole, und die WO 02/38568 offenbart Imidazotriazine, wobei alle diese Verbindungen als GABA_A-Rezeptorliganden beschrieben werden. Die EP 563001 offenbart kondensierte Imidazolringe als Calciumkanalblocker. Keines dieser Dokumente beschreibt oder erwähnt die Imidazo[1,2-a]-Pyridine der vorliegenden Erfindung.
Die WO 01/38326 beschreibt eine Klasse von 3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-Derivaten, die als selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren bezeichnet werden, insbesondere mit einer hohen Affinität für die α2- und/oder α3-Untereinheit davon, und die dementsprechend bei der Behandlung und/oder Prävention von neurologischen Störungen, einschließlich Angst und Konvulsionen, von Nutzen sind. Es existiert jedoch weder eine Offenbarung, noch irgendeine Erwähnung in dieser Publikation über die Substitution mit einem Fluoratom in der 8-Position des Imidazo[1,2-a]pyridin-Kerns.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazopyridin-Derivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABA_A-Rezeptor-Unterarten wünschenswerte Bindungseigenschaften besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung können vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit, und sie können vorteilhafter mit der α5-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABA_A-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (K_i) für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit, gemessen in dem hier nachstehend beschriebenen Assay, von 200 nM oder weniger, typischerweise 100 nM oder weniger und Idealerweise 20 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens eine 2fache, geeigneterweise wenigstens eine 5fache und vorteilhafterweise wenigstens eine 10fache selektive Affinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit besitzen. Verbindungen, die im Hinblick auf ihre Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit nicht selektiv sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt, solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität von keiner oder einer schwachen (positiven oder negativen) Wirksamkeit an der α1-Untereinheit und (i) ein Profil eines Voll- oder Teilagonisten an der α2- und/oder α3-Untereinheit und/oder (ii) ein Profil eines inversen Agonisten an der α5-Untereinheit aufweisen.
Ferner besitzen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswerte Rezeptorbesetzung bei geringen Dosen und interessante pharmakokinetische Eigenschaften, insbesondere in bezug auf eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit und eine verbesserte metabolische Stabilität.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
wobei
X¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-6-Alkoxy bedeutet,
X² Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH- oder -OCH₂-Verknüpfung
bedeutet,
Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder eine Pyrrolidinonylgruppe bedeutet,
die optionalen Substituenten an der Aryl- oder Heteroarylgruppe bei Z ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C_2-6-Alkenyl, Phenyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxy, Methylendioxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, Di(C_1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Aminocarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b,
R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b bedeutet,
R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten,
Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl bedeutet,
Kohlenwasserstoff C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeutet,
heterocyclische Gruppen C_3-7-Heterocycloalkyl, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(C_1-6)alkyl bedeuten,
die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C_3-7-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C_2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^vR^w, -NR^vCOR^w, -NR^vCO₂R^w, -NR^vSO₂R^w, -CH₂NR^vSO₂R^w, -NHCONR^vR^w, -CONR^vR^w, -SO₂NR^vR^w und -CH₂SO₂NR^vR^w, wobei R^v und R^w unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeuten, und
Heterocycloalkyl Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholin bedeuten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung, wobei
Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Verknüpfung bedeutet,
Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet und
X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind.
Die Aryl- oder Heteroarylgruppe Z in den obigen Verbindungen der Formel I kann unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein. Typischerweise wird die Gruppe Z unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise ist die Gruppe Z unsubstituiert oder monosubstituiert.
Beispielhafte Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C_2-6-Alkenyl, Phenyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxy, Methylendioxy, C_1-6 Alkylsulfonyl, Amino, Di(C_1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Aminocarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind.
Repräsentative Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C_2-6-Alkenyl, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methylendioxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Di(C_1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Formyl und C_2-6-Alkoxycarbonyl.
Typische Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Oxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, Aminocarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen sind u.a. C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl und Aryl(C_1-6)alkyl.
Die Bezeichnung "eine heterocyclische Gruppe", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe enthält geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff verknüpft. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. C_3-7-Heterocycloalkyl-, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl(C_1-6)alkylgruppen.
Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C_1-6-Alkoxy", "C_1-6-Alkylamino" und "C_1-6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend aufgefaßt werden.
Geeignete Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-, Allyl- und Dimethylallylgruppen.
Geeignete Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
Geeignete Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Typische Beispiele für C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkylgruppen sind u.a. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Spezielle Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl.
Spezielle Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
Spezielle Aryl(C_1-6)alkylgruppen sind u.a. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl und Isochinolinylmethyl.
Die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1-6 Halogenalkyl, C_1-6 Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C_1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C_2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^vR^w, -NR^vCOR^w, -NR^vCO₂R^w, -NR^vSO₂R^w, -CH₂NR^vSO₂R^w, -NHCONR^vR^w, -CONR^vR^w, -SO₂NR^vR^w und -CH₂SO₂NR^vR^w, wobei R^v und R^w unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der obigen Verbindungen der Formel I. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel I umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind zum Beispiel in Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Geeignete Werte für den X¹-Substituenten sind u.a. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, insbesondere Wasserstoff oder Fluor und speziell Fluor.
Typische Werte für X¹ sind u.a. Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, speziell Fluor.
Typische Werte für X² sind u.a. Wasserstoff und Fluor, speziell Wasserstoff.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Y eine chemische Bindung.
Bei einer alternativen Ausführungsform bedeutet Y eine -OCH₂-Verknüpfung.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y ein Sauerstoffatom.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y eine -NH-Verknüpfung.
Geeigneterweise bedeutet der Substituent Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe.
Ausgewählte Werte für den Substituenten Z sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert ist. Weitere Werte für Z sind u.a. Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzthienyl und Indolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Darüber hinaus kann Z Pyrrolidinonyl bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, insbesondere monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, insbesondere unsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl.
Beispiele für veranschaulichende Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Oxy, Methylendioxy, Methylsulfonyl, Amino, Dimethylamin, Pyrazolyl, Aminocarbonyl, Formyl, Acetyl und -CH=NOH.
Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylendioxy, Methansulfonyl, Dimethylamino, Pyrazolyl, Formyl und Acetyl.
Beispiele für geeignete Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Oxy, Methansulfonyl, Amino, Aminocarbonyl, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH.
Beispiele für geeignete Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor und Cyano.
Beispielhafte Werte für Z sind u.a. Difluorphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, (Chlor)(fluor)phenyl, Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl, Nitrophenyl, Isopropylphenyl, (Fluor)(methyl)phenyl, (Chlor)(methyl)phenyl, Trifluormethylphenyl, Vinylphenyl, Methoxyphenyl, (Fluor)(methoxy)phenyl, (Isopropyl)(methoxy)phenyl, Ethoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, Methansulfonylphenyl, (Fluor)(methansulfonyl)phenyl, Dimethylaminophenyl, Pyrazolylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Pyridinyl, Fluorpyridinyl, Difluorpyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanopyridinyl, Methylpyridinyl, Hydroxypyridinyl, Methoxypyridinyl, Oxypyridinyl, Aminocarbonylpyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Methoxypyrimidinyl, Pyraziyl, Furyl, Cyanothienyl, Aminocarbonylthienyl, Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CN=NOH, Phenylisoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Methyltriazolyl, Methyltetrazolyl, Chinolinyl, Methylchinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzthienyl, Indolyl und Pyrrolidinonyl.
Repräsentative Werte für Z sind u.a. Difluorphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, (Chlor)(fluor)phenyl, Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl, Isopropylphenyl, (Fluor)(methyl)phenyl, (Chlor)(methyl)phenyl, Trifluormethylphenyl, Vinylphenyl, Methoxyphenyl, (Fluor)(methoxy)phenyl, (Isopropyl)(methoxy)phenyl, Ethoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, Methansulfonylphenyl, (Fluor)(methansulfonyl)phenyl, Dimethylaminophenyl, Pyrazolylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Pyridinyl, Difluorpyridinyl, Cyanopyridinyl, Methoxypyridinyl, Pyrimidinyl, Methoxypyrimidinyl, Furyl, Phenylisoxazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Methyltriazolyl, Chinolinyl, Methylchinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzthienyl, Indolyl und Pyrrolidinonyl.
Genaue Werte für Z sind u.a. Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Methansulfonylphenyl, Pyridinyl, Fluorpyridinyl, Difluorpyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanopyridinyl, Methylpyridinyl, Hydroxypyridinyl, Methoxypyridinyl, Oxypyridinyl, Aminocarbonylpyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Cyanothienyl, Aminocarbonylthienyl, Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NOH, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Methyltetrazolyl.
Spezielle Werte für Z sind u.a. Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, Pyridinyl, Difluorpyridinyl und Cyanopyridinyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet Z 2-Cyanophenyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z 2-Cyano-4-fluorphenyl.
Bei einer zusätzlichen Ausführungsform bedeutet Z 2-Cyano-6-fluorphenyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Pyridin-3-yl.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z 3,5-Difluorpyridin-2-yl.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z 3-Cyanopyridin-2-yl.
Typischerweise bedeutet R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -COR^a, -CO₂R^a oder -CR^a=NOR^b.
Typische Werte für R^a sind u.a. Wasserstoff und C_1-6-Alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^a Wasserstoff oder Methyl.
Typische Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^b Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl, insbesondere Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl.
Geeignete Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Dihydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkoxy(C_1-6)alkyl, Cyano(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heteroaryl, C_1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind.
Repräsentative Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Halogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Halogen und Trifluormethyl. Darüber hinaus kann R¹ geeigneterweise C_2-6-Alkoxycarbonyl bedeuten.
Einzelne Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Hydroxyethyl (insbesondere 1-Hydroxyethyl), Fluorethyl (insbesondere 1-Fluorethyl), Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Dimethoxyethyl (ins besondere 1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), Dihydroxypropyl (insbesondere 1,2-Dihydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Cyanopropyl (insbesondere 2-Cyanoprop-2-yl), Methoxycarbonylpropyl (insbesondere 2-Methoxycarbonylprop-2-yl), tert.-Butyl, Hydroxybutyl (insbesondere 1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl), Cyclopropyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Methylthiazolyl, Methyloxadiazolyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R³ Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl bedeutet.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Chlor, Trifluormethyl und Methoxycarbonyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R¹ Wasserstoff. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹ 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ 2-Fluorprop-2-yl. Bei einer zusätzlichen Ausführungsform bedeutet R¹ Trifluormethyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ Chlor. Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ Methoxycarbonyl.
Geeigneterweise ist R² Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeutet R³ Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl, besonders Wasserstoff.
Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIA und Salze und Prodrugs davon:
wobei
Z wie oben definiert ist,
X¹¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,
X¹² Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Dihydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkoxy(C_1-6)alkyl, Cyano(C_1-6)alkyl, C₂_₆-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heteroaryl, C_1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C₂_₆-Alkoxycarbonyl oder -CR⁴=NOR⁵ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und
R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl oder Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl bedeutet. Geeignete Werte für X¹¹ sind u.a. Wasserstoff und Fluor, speziell Fluor.
Typische Werte für X¹¹ sind u.a. Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy.
Ein spezieller Wert für X¹¹ ist Fluor.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X¹² Wasserstoff. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet X¹² Fluor.
Geeigneterweise bedeutet R⁴ Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
Geeigneterweise bedeutet R⁵ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R⁵ sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl. Typischerweise bedeutet R⁵ Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl, insbesondere Wasserstoff.
Wenn R¹¹ Heteroaryl bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Pyridinyl, Furyl, Thienyl oder Oxazolyl.
Wenn R¹¹ C_1-6-Alkylheteroaryl bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Methylthiazolyl, (z.B. 2-Methylthiazol-5-yl) oder Methyloxadiazolyl (z.B. 3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl).
Wenn R¹¹ Heteroaryl(C_1-6)alkyl bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Imidazolylmethyl oder Triazolylmethyl.
Repräsentative Werte für R¹¹ sind u.a. Wasserstoff, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Fluor(C_1-6)alkyl, Halogen und Trifluormethyl. Darüber hinaus kann R¹¹ geeigneterweise C_2-6-Alkoxycarbonyl bedeuten.
Einzelne Werte für R¹¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Hydroxyethyl (insbesondere 1-Hydroxyethyl), Fluorethyl (insbesondere 1-Fluorethyl), Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Dimethoxyethyl (insbesondere 1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), Dihydroxypropyl (insbesondere 1,2-Dihydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Cyanopropyl (insbesondere 2-Cyanoprop-2-yl), Methoxycarbonylpropyl (insbesondere 2-Methoxycarbonylprop-2-yl), tert.-Butyl, Hydroxybutyl (insbesondere 1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl), Cyclopropyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Methylthiazolyl, Methyloxadiazolyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² und R³ wie oben definiert sind.
Spezielle Werte für R¹¹ sind u.a. Wasserstoff, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Chlor, Trifluormethyl und Methoxycarbonyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R¹¹ Wasserstoff. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹¹ 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹¹ 2-Fluorprop-2-yl. Bei einer zusätzlichen Ausführungsform bedeutet R¹¹ Trifluormethyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹¹ Chlor. Bei noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹¹ Methoxycarbonyl.
Eine repräsentative Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIB und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹¹, X¹² und R¹¹ wie oben definiert sind und
R⁶ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
Bei einer Ausführungsform ist R⁶ Wasserstoff.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist R⁶ Fluor, wobei in diesem Falle das Fluoratom R⁶ vorzugsweise an den Phenylring in der 4-, 5- oder 6-Position (relativ zur Cyanogruppe in Position 2) gebunden ist.
Eine weitere repräsentative Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIC und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹¹, X¹² und R¹¹ wie oben definiert sind und
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Cyano oder Methyl bedeutet.
Bei einer Ausführungsform ist R⁷ Wasserstoff.
Bei einer zusätzlichen Ausführungsform ist R⁷ Fluor.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist R⁷ Cyano.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist R⁷ Methyl.
Eine weitere repräsentative Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IID und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹¹, X¹², R⁷ und R¹¹ wie oben definiert sind und
R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
Geeigneterweise bedeutet R⁸ Wasserstoff.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R⁸ Fluor.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
8-Fluor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(2-hydroxyprop-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
7-Chlor-8-fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
5'-[7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril,
4,2'-Difluor-5'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
6,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{2-Fluor-5-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}nicotinonitril,
3,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-ajpyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril,
3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester,
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2'-Fluor-3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril,
4,4'-Difluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
1-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol,
4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon,
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril,
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl}ethanon,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-vinylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl)biphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzofur-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo(1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
4,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]nicotinonitril,
1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on,
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol,
8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyridin,
und Salze und Prodrugs davon.
Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Angst, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Ferner von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Konvulsionen (z.B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder einer verwandten Störung leidet), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Die Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem hierin nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (K_i) der anxiolytischen Verbindungen der Erfindung beträgt Idealerweise 50 nM oder weniger, vorzugsweise 10 nM oder weniger und besonders bevorzugt 5 nM oder weniger.
Die anxiolytischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise eine wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt eine wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung Idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
Die Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670–678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk^–-Fibroblastenzellen, durchgeführt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können eine anxiolytische Wirkung aufweisen, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109–117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung wahrscheinlich im wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein entsprechendes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206–213) erhalten wird, bestätigt werden kann.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492–501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von kognitiven Störungen zur Verfügung, einschließlich Demenzerkrankungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Die Kognitionssteigerung kann durch Testen der Verbindungen im Morris-Wasserlabyrinth gezeigt werden, wie es von McNamara und Skelton, Psychobiology, 1993, 21:101–108, berichtet wurde. Weitere Details zur relevanten Verfahrensführung sind in der WO 96/25948 beschrieben.
Kognitive Störungen, gegen die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein können, sind u.a. Delirium, Demenz, amnestische Störungen und Kognitionsverlust, einschließlich altersbezogener Gedächtnisverlust aufgrund von traumatischer Verletzung, Apoplexie, Parkinson-Krankheit und Down-Syndrom. Jeder dieser Zustände kann auf Drogenmißbrauch oder -entzug zurückzuführen sein. Beispiele für Demenz sind u.a. Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Beginn und vaskuläre Demenz, wobei jede davon unkompliziert oder von Delirium, Wahnvorstellungen oder Depression begleitet sein kann, und Demenz aufgrund von HIV-Erkrankung, Schädel-Hirn-Trauma, Parkinson-Krankheit oder Creutzfeld-Jakob-Krankheit.
Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung Idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen sind in der Lage, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von neurologischen Störungen beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
wobei X¹, X², Y, Z und R¹ wie oben definiert sind, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M¹ einen Boronsäurerest-B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, 1,3-Propandiol oder Neopentylglycol, bedeutet oder M¹-Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe, typischerweise n-Butyl, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Abgangsgruppe L¹ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumphosphat, Kupfer(I)iodid, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat durchgeführt. Alternativ kann der eingesetzte Übergangsmetallkatalysator Dichlor[1,1']bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat durchgeführt wird.
Bei einem alternativen Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umfaßt:
wobei X¹, X², Y, Z, R¹, L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umfaßt:
wobei X¹, X², Z, R¹, L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwarf eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
Bei den Verbindungen der obigen Formeln VI und VII ist die Abgangsgruppe L¹ typischerweise Trifluormethansulfonyloxy (Triflyloxy) oder ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den obigen Verbindungen VII und VIII kann geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. wäßrigem 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Kaliumphosphat durchgeführt wird.
Alternativ können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umfaßt:
wobei X¹, X², Z, R¹, L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwarf eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
Bei einem zusätzlichen Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel X, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind, umfaßt.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen, z.B. durch Verwendung von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, die im Bereich von 120°C liegen kann, durchgeführt.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine -NH-Verknüpfung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII:
wobei X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind, umfaßt.
Bei der Reaktion zwischen den Verbindungen X und XII kann die Abgangsgruppe L¹ in den Verbindungen der Formel X geeigneterweise Fluor darstellen.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen X und XII wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von 120°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Wenn M¹ in den obigen Zwischenprodukten der Formel IV und IX einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen daraus mit Pinacol oder Neopentylglycol gebildeten cyclischen Ester bedeutet, kann die relevante Verbindung IV oder IX durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron bzw. Bis(neopentylglycolato)diboran mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI oder VII in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Der Übergangsmetallkatalysator, der bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran und Verbindung VI oder VII verwendet wird, ist geeigneterweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, gegebenenfalls in einer Mischung mit Dimethylsulfoxid, typischerweise in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und/oder Natriumacetat durchgeführt.
Wenn L¹ bei den obigen Zwischenprodukten der Formel VII Triflyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung VII durch Umsetzung der geeigneten Verbindung der oben definierten Formel XI mit Trifluormethansäureanhydrid typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden. Analoge Bedingungen können zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, bei der L¹ Triflyloxy bedeutet, aus dem entsprechenden Hydroxy-Vorläufer angewandt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel XI können geeigneterweise aus dem entsprechenden methoxysubstituierten Vorläufer der Formel XIII:
wobei X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind, durch Behandlung mit Bortribromid typischerweise in Chloroform oder Dichlormethan oder mit Bromwasserstoff typischerweise in Essigsäure am Rückfluß hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formeln XII und XIII können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert ist, mit der entsprechenden Verbindung der Formel XIV:
wobei X¹, X² und M¹ wie oben definiert sind und Y¹ Amino oder Methoxy bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden. Speziell ist der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und XIV geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Falle die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. wäßrigem 1,2-Dimethoxyethan, vorteilhafterweise in Gegenwart von Natriumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn M¹ in den Zwischenprodukten der obigen Formel V-Sn(Alk)₃ bedeutet und Alk wie oben definiert ist, kann diese Verbindung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert ist, mit einem Reagenz der Formel (Alk)₃Sn-Hal, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet, typischerweise Chlor, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Behandlung von Verbindung III mit Isopropylmagnesiumchlorid typischerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, mit anschließender Zugabe des Stannylreagenzes (Alk)₃Sn-Hal durchgeführt.
Wenn L¹ in den Zwischenprodukten der obigen Formel III Brom bedeutet, kann diese Verbindung durch Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel XV:
wobei R¹ wie oben definiert ist, typischerweise durch Behandlung mit Brom in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat und gegebenenfalls auch Kaliumbromid hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel XV können durch Umsetzung von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd oder einem Acetalderivat davon, z.B. dem Dimethyl- oder Diethylacetal davon, mit der benötigten Verbindung der Formel XVI:
wobei R¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Wenn Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd als einer der Reaktanden verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Natriummethoxid oder Natriumhydrogencarbonat, in einem Niederalkanol, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt. Wenn ein Acetalderivat von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd, z.B. das Dimethyl- oder Diethylacetal davon, als einer der Reaktanden verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden unter sauren Bedingungen, z.B. in wäßriger Bromwasserstoffsäure, durchgeführt.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XVII:
wobei X¹, X², Y und Z wie oben definiert sind und L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd oder einem Acetalderivat davon und Verbindung XVI beschriebenen Bedingungen, umfaßt.
Die Abgangsgruppe L² ist geeigneterweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Die Zwischenprodukte der Formel XVI können durch Umsetzung von Benzophenonimin mit einer Verbindung der Formel XVIII:
wobei R¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat oder Natrium-tert.-butoxid, eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) durchgeführt.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R¹ einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XX umfaßt:
wobei X¹, X², Y, Z und M¹ wie oben definiert sind, R^1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Abgangsgruppe L³ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Chlor.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XIX und XX ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Falle die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, typischerweise in Gegenwarf von Kaliumphosphat oder in Gegenwart von Lithiumchlorid und Kupfer(I)iodid durchgeführt wird. Alternativ kann der Übergangsmetallkatalysator geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn L³ in den obigen Verbindungen der Formel XX ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den wie oben definierten Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Halogen bedeutet, und sie können daher durch irgendeines der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet und Z Pyrrol-1-yl bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, wie sie oben definiert wurde, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, durchgeführt.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XV, wie sie oben definiert ist, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und XV ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln VI, VIII, X, XIV, XVII, XVIII und XIX durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
Man wird erkennen, daß eine beliebige ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, wo passend, anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R¹-C(O-Alk¹)₂R^a bedeutet, wobei Alk¹ C_1-6-Alkyl, typischerweise Methyl oder Ethyl, ist, durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, typischerweise wäßriger Salzsäure, in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COR^a bedeutet, umgewandelt werden. Eine Verbindung, bei der R¹ Formyl bedeutet, kann mit Natriumtriacetoxyborhydrid in eine entsprechende Verbindung, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet, reduziert werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ C_2-6-Alkoxycarbonyl bedeutet, kann mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet, reduziert werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet, kann durch Behandlung mit Mangandioxid zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formyl bedeutet, oxidiert werden. Das dabei erhaltene Formylderivat kann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CH=NOR^b bedeutet. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ -CH=NOH bedeutet, mit Triethylamin in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldümidazol behandelt werden, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ Cyano bedeutet. Alternativ kann die Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formyl bedeutet, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^aMgBr umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CH(OH)R^a bedeutet, und diese Verbindung kann wiederum unter Verwendung von Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COR^a bedeutet, oxidiert werden. Die letztere Verbindung kann dann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CR^a=NOR^b bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ -CH(OH)R^a bedeutet, kann durch Behandlung mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R¹ -CHFR^a bedeutet, umgewandelt werden. Ähnlich kann eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COR^a bedeutet, durch Behandlung mit DAST in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R¹ -CF₂R^a bedeutet, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ 2-Hydroxyprop-2-yl bedeutet, kann durch Behandlung mit HF/Pyridin in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, bei der R¹ 2-Fluorprop-2-yl bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ Amino bedeutet, kann durch Diazotierung unter Verwendung von Natriumnitrit, gefolgt von der Behandlung mit Kupfer(I)chlorid, in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R¹ Chlor bedeutet, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COOH₃ bedeutet, kann mit Thioacetamid in Gegenwart von Pyridiniumtribromid behandelt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ 2-Methylthiazol-5-yl bedeutet. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formyl ist, mit (p-Tolylsulfonyl)methylisocyanid (TosMIC) in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ Oxazol-5-yl bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet, kann mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin behandelt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ Brommethyl bedeutet, welche dann (typischerweise in situ) mit dem Natriumsalz von Imidazol oder 1H-[1,2,4]-Triazol umgesetzt werden kann, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ Imidazol-1-ylmethyl bzw. [1,2,4]-Triazol-1-ylmethyl bedeutet, oder mit dem Natriumsalz von 1H-[1,2,3]-Triazol umgesetzt werden kann, um eine Mischung aus Verbindungen der Formel I zu ergeben, wobei R¹ [1,2,3]-Triazol-1-ylmethyl und [1,2,3]-Triazol-2-ylmethyl bedeutet, oder mit Morpholin umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R¹ Morpholin-4-ylmethyl bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der Z mit Methoxy substituiert ist, kann durch Behandlung mit Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der Z mit Hydroxy substituiert ist, umgewandelt werden.
Wenn aus irgendwelchen der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung ein Produktgemisch erhalten wird, kann das erwünschte Produkt daraus zu einem geeigneten Zeitpunkt durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. durch präparative HPLC oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zum Beispiel Silica und/oder Aluminiumoxid in Verbindung mit einem passenden Lösungsmittelsystem, abgetrennt werden.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-I-Weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABA_A-Rezeptoren, die die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK^–-Zellen exprimiert ist/sind.
Reagenzien

• Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
• Assay-Puffer: 10 mM KH₂PO₄, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
• [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen, 10 nM für die α5β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
• Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
• Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).

Ernten von Zellen
Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
Assay
Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:

• 300 μl Assay-Puffer.
• 50 μl [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α3β3γ2: 1,0 nM; für α5β3γ2: 1,0 nM).
• 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um die nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
• 100 μl Zellen.

Die Assays werden 1 Stunde bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000–4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500–2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante K_i für jede Testverbindung berechnet werden kann.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen K_i-Wert für die Verdrängung von [³H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
BEISPIEL 1
8-Fluor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin
n-Butyllithium (2,5M in Hexanen, 230 ml, 0,57 mol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (vorgetrocknet durch azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol) (63,8 g, 0,57 mol) in Et₂O (2,5 l) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen –20 und –30°C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren wurde die Temperatur auf –65°C eingestellt und eine Lösung von 3-Fluorpyridin (50,0 g, 0,52 mol) in Et₂O (250 ml) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und die Mischung 1 weitere Stunde gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Hexachlorethan (136,5 g, 0,58 mol) in Et₂O (350 ml) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wurde, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt, wobei man die Temperatur auf –40°C ansteigen ließ. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung (250 ml) gequencht, auf Umgebungstemperatur erwärmt und getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Et₂O (2 × 250 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit weiterem gesättigtem wäßr. NH₄Cl (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isohexan (150 ml) verdünnt und mit 2H Salzsäure (3 × 100 ml) gewaschen, gefolgt von 37%iger Salzsäure (3 × 50 ml). Die Säurewaschlösungen wurden anschließend mit Isohexan (3 × 100 ml) extrahiert, durch vorsichtige Zugabe von 4N wäßriger NaOH-Lösung (500 ml) auf pH 14 basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) erneut extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Destillation (Sdp. 74–82°C, 1 atm) gereinigt, um 2-Chlor-3-fluorpyridin als ein strohfarbenes Öl zu ergeben (42,6 g, 63%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,25–7,30 (1H, m), 7,47–7,51 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8 und 4,7); m/z (ES⁺) 132 (100%, [MH]⁺).
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-fluorpyridin (21,0 g, 0,16 mol), Benzophenonimin (32,3 g, 0,18 mol), Cs₂CO₃ (73,0 g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol), Palladium(II)acetat (1,45 g, 6,4 mmol) und Toluol (370 ml) wurde 42 Stunden auf 95°C erwärmt, dann abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit weiterem Toluol (2 × 210 ml) extrahiert. Das Filtrat wurde mit 0,5N Salzsäure (200 ml) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um rohes Benzhydryliden(3-fluorpyridin-2-yl)amin als ein braunes Öl zu ergeben (49,4 g), das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde: m/z (ES⁺) 277 (100%, [MH]⁺).
Eine Mischung aus rohem Benzhydryliden(3-fluorpyridin-2-yl)amin (49,4 g), 2-Bromacetaldehyddiethylacetal (56 ml, 0,37 mol), 48%iger Bromwasserstoffsäure (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde 20 Minuten auf 90°C erwärmt. Beim Abkühlen wurde die Mischung mit Isopropanol (450 ml) verdünnt, vorsichtig mit NaHCO₃ (68 g) versetzt und die Mischung filtriert. Der Rückstand wurde mit weiterem Isopropanol (450 ml) gewaschen, und die vereinten organischen Phasen wurden gerührt und 18 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und mit EtOAc (2 × 440 ml) azeotrop destilliert. Die verbliebene Mischung wurde in EtOAc (400 ml) suspendiert, filtriert und der Rückstand mit weiterem EtOAc gewaschen, bis das Filtrat klar war (1 l). Der feste orangefarbene Rückstand wurde anschließend zwischen Wasser (100 ml) und EtOAc (220 ml) suspendiert und der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe von gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung (450 ml) auf 8–9 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem EtOAc (2 × 220 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um rohes 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin zu ergeben. Die Reinigung erfolgte durch Auflösen des Rohmaterials in EtOAc (1 l) und Extraktion mit 2N Salzsäure (5 × 50 ml). Die Säurewaschlösungen wurden mit EtOAc (3 × 100 ml) rückextrahiert, der pH-Wert mit 4N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 11–12 eingestellt und mit EtOAc (5 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin (11,4 g, 76%, ausgehend von 2-Chlor-3-fluorpyridin) zu erhalten: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6,69–6,74 (1H, m), 6,84–6,87 (1H, m), 7,65–7,66 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 und 6,8); m/z (ES⁺) 137 (100%, [MH]⁺).
Eine Lösung von Brom in MeOH, gesättigt mit KBr(0,86M, 1,0 ml, 0,86 mmol) wurde zu einer gekühlten gerührten Lösung von 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin (118 mg, 0,86 mmol) und NaOAc(85 mg, 1,04 mmol) in Methanol, gesättigt mit KBr (1,6 ml), zugegeben. Nach 2 Minuten wurde die Lösung in Wasser (50 ml) gegossen und die resultierende gelbe Lösung mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin als ein gelber Feststoff (155 mg, 83%) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6,86–6,91 (1H, m), 6,95–6,99 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J 0,8 und 6,7); m/z (ES⁺) 217 (100%, [MH]⁺), 215 (100).
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin, 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]pyridin (hergestellt wie in WO 01/90108 beschrieben), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (42 mg, 0,036 mmol), THF (3,6 ml) und 2M wäßrige Na₂CO₃-Lösung wurden vereint und die kräftig gerührte Mischung 16 Stunden auf 75°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen 1N wäßriger NaOH-Lösung (20 ml) und CH₂Cl₂ (20 ml) aufgetrennt und die wäßrige Phase mit weiterem CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silica, 2% EtOH/EtOAc) gereinigt, um das Titel-Imidazopyridin als einen weißen amorphen Feststoff (96 mg, 47%) zu ergeben: δ_H (400 MHz, DMSO) 6,93–6,98 (1H, m), 7,21–7,24 (1H, m), 7,51–7,54 (1H, m), 7,68–7,76 (2H, m), 7,82 (1H, t, J 1,6), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, t, J 1,6), 8,19–8,22 (1H, m), 8,54 (1H, dd, J 0,8 und 7,0), 8,62 (1H, dd, J 1,6 und 4,7), 9,02 (1H, dd, J 0,8 und 2,3); m/z (ES⁺) 290 (30%, [MH]⁺), 166 (100).
BEISPIEL 2
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyridyin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
Eine Mischung aus 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (hergestellt gemäß dem Verfahren von Groweiss in Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30–33) (66 g, 300 mmol), KOAc (58,9 g, 600 mmol), Bis(pinacolato)diboron (83,8 g, 330 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (7,35 g, 9 mmol) in 1,4-dioxan (900 ml, das 18 ml DMSO enthielt) wurde 1 Stunde mit Stickstoff entgast, dann 14 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen mit Et₂O gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2N wäßriger NaOH-Lösung (1 l) 45 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Et₂O (2 × 750 ml) extrahiert und die organischen Extrakte verworfen. Die wäßrige Komponente wurde auf 0°C abgekühlt, dann mit 36%iger Salzsäure (ca. 175 ml) behandelt, die tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben wurde, bis der pH-Wert 5 betrug. Man ließ den resultierenden Niederschlag bei 0°C 2 Stunden stehen, dann wurde er abfiltriert und mit eiskaltem Wasser gewaschen. Der sandfarbene Feststoff wurde unter Vakuum (300 mg Hg) über Phosphorpentoxid getrocknet, um 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (76,1 g, 95%) zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J 9 und 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 und 3), 8,64 (1H, dd, J 5 und 3).
Eine Aufschlämmung von 3-Brompyridin (19 g, 120 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (40 g, 150 mmol) und KF (23 g, 396 mmol) in THF (600 ml) und Wasser (30 ml) wurde mit Stickstoff 10 Minuten entgast, dann mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (2,2 g, 2,4 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 2,4 ml, 0,48 mmol), und die Reaktion mechanisch bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Mischung 1 Stunde auf 50°C erwärmt, bevor sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Die Reaktion wurde in eiskalte 0,5N wäßrige NaOH-Lösung gegossen und 1 Stunde gerührt. Das feste Produkte wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, unter Saugvakuum getrocknet und anschließend mit Isohexan gewaschen und getrocknet, um 3-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin als einen grauen Feststoff (26,2 g, verunreinigt mit Dibenzylidenaceton) zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,37 (1H, t, J 9), 7,45 (1H, ddd, J 8, 5 und 1), 7,89–7,93 (1H, m), 8,28–8,33 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J 7 und 3), 8,71 (1H, d, J 4), 8,84 (1H, s).
Eine Suspension von 3-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin (26 g, 119 mmol) in EtOH (200 ml) und EtOAc (200 ml) wurde mit PtO₂ (1,35 g, 6 mmol) behandelt, dann 50 psi Wasserstoff ausgesetzt, bis die Aufnahme beendet war (ca. 3 Stunden). Die Reaktion wurde durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert und eingeengt, um 3-(2-Fluor-5-aminophenyl)pyridin (22,4 g) als ein dunkles Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 3,65 (2H, s), 6,65–6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 und 9), 7,33–7,37 (1H, m), 7,84–7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).
Eine Lösung von 3-(2-Fluor-5-aminophenyl)pyridin (22,4 g, 119 mmol) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde mit einer Lösung von 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (500 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor sie tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer wäßrigen Lösung von NaNO₂ (9,5 g, 137 mmol) in Wasser (30 ml) behandelt wurde, wobei die Innentemperatur bei <5°C gehalten wurde. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde eine gekühlte (0°C) Lösung von CuBr (25,6 g, 179 mmol) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (150 ml) zu der Reaktion hinzugegeben, welche dann bei 0°C 10 Minuten gerührt wurde, bevor sie 20 Minuten auf 50°C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit eiskaltem Wasser (500 ml) verdünnt, dann mit eiskalter wäßriger 33%iger Ammoniumhydroxidlösung (ca. 750 ml) behandelt, bis der pH-Wert 8–9 betrug. Nach 20minütigem Rühren wurde das Produkt in EtOAc (600 ml) extrahiert, die organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie [Silica; 20–50% EtOAc/Isohexan (das 1% MeOH und 1% Triethylamin enthält)] ergab 3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin als einen weißen Feststoff (22 g, 73% für die Reaktionsfolge): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,09 (1H, dd, J 9 und 1), 7,37–7,40 (1H, m), 7,46–7,51 (1H, m), 7,56–7,59 (1H, m), 7,83–7,86 (1H, m), 8,63–8,65 (1H, m), 8,77–8,79 (1H, m).
3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (21 g, 83 mmol), KOAc (16,4 g, 167 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (23,3 g, 92 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (250 ml) und DMSO (5 ml) gelöst und die Mischung 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (2 g, 2,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit eiskalter 2N wäßriger NaOH-Lösung (500 ml) 20 Minuten gerührt. Die wäßrige Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Et₂O (2 × 300 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und die wäßrige Phase auf 0°C abgekühlt, bevor der pH-Wert durch Zugabe von 36%iger Salzsäure auf 8 eingestellt wurde. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der in Et₂O (500 ml) extrahiert wurde. Das feste Produkt an der Wasser-Et₂O-Grenzfläche wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)boronsäure als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (3,7 g): δ_H (400 MHz, DMSO) 7,32 (1H, dd, J 11 und 8), 7,53 (1H, dd, J 8 und 5), 7,85–7,90 (1H, m), 7,97–8,02 (2H, m), 8,21 (2H, s), 8,61 (1H, d, J 4), 8,78 (1H, s).
Eine Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/THF/Ethylbenzol, stabilisiert mit 0,5% Gew./Gew. LiBr, 1,9 ml, 3,8 mmol) und THF (3 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 1 Minute mit einer Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin (500 mg, 3,8 mmol) in THF (3 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde Aceton (zweimal vorgetrocknet über aktivierten 4%Å-Molekularsieben) tropfenweise zugegeben, und man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde sie mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung (10 ml) gequencht und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (Silica; 10–20% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 2-(2-Chlor-3-Fluorpyridin-4-yl)propan-2-ol (687 mg, 95%) zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,66 (6H, s), 7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES⁺) 190 (100%, [MH]⁺).
2-(2-Chlor-3-fluorpyridin-4-yl)propan-2-ol (687 mg, 3,6 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (240 mg, 34%) umgewandelt: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J 6,8), 7,58–7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d, J 7,1); m/z (ES⁺) 195 (100%, [MH]⁺).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (1,00 g, 5,2 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert, wobei 2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (637 mg, 45%) erhalten wurde: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,72 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,3); m/z (ES⁺) 275 (100%, [MH]⁺), 273 (100).
Hünig-Base (0,44 ml, 3,8 mmol) und Triethylsilyltrifluormethansulfonat (0,57 ml, 2,6 mmol) wurden der Reihe nach zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung von 2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (637 mg, 2,3 mmol) in CH₂Cl₂ (13 ml) zugegeben und die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, durch einen kurzen Silicapfropfen filtriert (Elutionsmittel CH₂Cl₂) und eingeengt, um 3-Brom-8-Fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin (906 mg, quant.) zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 0,70 (6H, q, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).
3-Brom-8-fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin wurde mit 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylboronsäure wie in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt und dann durch Behandlung mit einer ethanolischen Lösung von 37%iger Salzsäure (5 Tropfen in 2 ml Ethanol) von der Schutzgruppe befreit. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie auf Silica gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,26–7,44 (2H, m), 7,54–7,62 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,90–7,93 (2H, m), 8,05 (1H, d, J 7,3), 8,65–8,66 (1H, m), 8,85 (1H, s); m/z (ES⁺) 366 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 3
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(2-hydroxyprop-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Brombenzonitril (34,6 g, 190 mmol) und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (76,1 g, 285 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen beigen Feststoff zu ergeben (46 g, 100%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,37–7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8), 7,59 (1H, td, J 8 und 1), 7,75 (1H, td, J 8 und 1), 7,83 (1H, dd, J 8 und 1), 8,35–8,39 (2H, m).
Eine gekühlte (0°C) Suspension von 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril (24,2 g, 100 mmol) in EtOH (150 ml) und THF (150 ml) wurde mit SnCl₂·2H₂O (67,7 g, 300 mmol) behandelt und die Mischung 12 Stunden auf Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit eiskalter wäßriger 2N NaOH-Lösung (750 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 60 Minuten gerührt, dann mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen roten Feststoff zu ergeben. Die Kristallisation aus Toluol ergab 5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen cremefarbenen Feststoff (16 g, 75%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3,65 (2H, br.), 6,67–6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,44–7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 und 2), 7,75 (1H, dd, J 8 und 2); m/z (ES⁺) 213 (100%, [MH]⁺).
5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril (7,85 g, 37 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben (6,5 g, 64%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,09–7,14 (1H, m), 7,45–7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 und 2), 7,77 (1H, dd, J 8 und 2).
Eine Mischung aus 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril (1,1 g, 4 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (1,17 g, 4,6 mmol) wurde in 1,4-Dioxan, das 1% Vol./Vol. DMSO (15 ml) enthielt, gelöst und diese Lösung 5 Minuten mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (98 mg, 0,12 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Mischung 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Silica, 2–10% EtOAc/Isohexan) ergab ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte, um 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,3 g, 100%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 und 8), 7,45–7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 und 2), 7,74–7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 8 und 2), 7,88 (1H, ddd, J 8, 5 und 2).
2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril wurde mit 3-Brom-8-fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin wie in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt und wie in Beispiel 2 beschrieben von der Schutzgruppe befreit, um das Titel-Imidazopyridin als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,73 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,39 (1H, t, J 8,8), 7,54 (1H, dt, J 1,2 und 7,8), 7,59–7,64 (3H, m), 7,68–7,72 (2H, m), 7,83 (1H, d, J 6,8), 8,25 (1H, d, J 7,3); m/z (ES⁺) 390 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 4
7-Chlor-8-fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin
Eine Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/THF/Ethylbenzol, stabilisiert mit 0,5% Gew./Gew. LiBr; 3,8 ml, 7,6 mmol) und THF (3 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 1 Minute mit einer Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin (1,0 g, 7,6 mmol) in THF (2 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von Hexachlorethan (2,0 g, 0,4 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, bevor mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung (20 ml) gequencht und das Reaktionsprodukt mit EtOAc (100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (Silica; 15% Et₂O/Isohexan) gereinigt, um 2,4-Dichlor-3-fluorpyridin (795 mg, 63%) zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,34 (1H, t, J 5,1), 8,13 (1H, d, J 5,1); m/z (ES⁺) 166 (100%, [MH]⁺).
2,4-Dichlor-3-fluorpyridin (495 mg, 3,0 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (225 mg, 44%) umgewandelt: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6,80 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,63 (1H, dd, J 1,2, 2,7), 7,66 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 1,2, 7,0); m/z (ES⁺) 171 (100%, [MH]⁺).
7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (115 mg, 0,67 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert, um 3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (162 mg, 96%) zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6,95 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 0,8, 7,0); m/z (ES⁺) 249 (75%, [MH]⁺), 251 (100), 253 (25).
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (45 mg, 0,18 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylboronsäure (49 mg, 0,19 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff (49 mg, 80%) zu ergeben: δ_H (400 MHz, DMSO) 7,10 (1H, t, J 7,0), 7,54–7,61 (2H, m), 7,77–7,81 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J 2,3, 7,4), 7,94 (1H, s), 8,09–8,12 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2), 8,65–8,66 (1H, m), 8,88 (1H, s); m/z (ES⁺) 342 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 5
5'-[7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (70 mg, 0,28 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (109 mg, 0,34 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (72 mg, 71%): δ_H (400 MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J 7,0), 7,60–7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,85–7,89 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2); m/z (ES⁺) 366 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 6
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-Brom-5-fluorbenzonitril wurde wie in Beispiel 2 beschrieben an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,38–7,56 (4H, m), 8,33–8,40 (2H, m). 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens reduziert, um 5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 3,66 (2H, s), 6,66–6,70 (1H, m), 6,71–6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9), 7,33–7,38 (1H, m), 7,44–7,49 (1H, m).
5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,11 (1H, dd, J 9, 9), 7,37–7,58 (5H, m).
Eine Mischung aus 2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol), 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (177 mg, 0,6 mmol) und Cs₂CO₃ (538 mg, 1,65 mmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde mit Stickstoff 30 Minuten entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (29 mg, 0,03 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem orangen Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan (+1%, 0,880 Ammoniaklösung) mit einem Methanolgradienten (1–3%) als Elutionsmittel gereinigt. Das Sammeln geeigneter Fraktionen, gefolgt von dem Verreiben mit Diethylether/Isohexan (1:1,5 ml), ergab das Titelimidazopyridin als einen nicht ganz weißen amorphen Feststoff (67 mg, 33%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, d, J 1,1), 2,06–2,10 (1H, m), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,37–7,45 (2H, m), 7,52–7,64 (4H, m), 7,70 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES⁺) 408 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 7
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
Zu einer entgasten Mischung aus 3,5-Difluor-2,4,6-tribrompyridin (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (2,80 g, 10,4 mmol), wäßrigem Natriumcarbonat (10 ml einer 2M Lösung) und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,67 g) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung 48 Stunden bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Gradienten von Dichlormethan (20–40%) als Elutionsmittel gereinigt, um 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin als einen Feststoff (1,21 g) zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,37 (1H, t, J 9 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6, 3).
Zu 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,20 g, 2,91 mmol), gelöst in Dichlormethan (30 ml), wurden Triethylamin (3 ml) und Ethanol (80 ml) zugegeben, gefolgt von 10% Palladium auf Kohle (0,536 g). Anschließend wurde die Mischung unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei 45 psi geschüttelt, bis die DC die vollständige Umsetzung anzeigte (0,25 bis 3,5 Stunden). Der Katalysator wurde anschließend durch Filtration durch Mikroglasfaser-Filterpapier (GF/A) entfernt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen, um 3-(3,5-Difluor pyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin zu ergeben, das anschließend ohne weitere Reinigung verwendet wurde: m/z (ES⁺) 225 (MH⁺).
Zu dem oben hergestellten 3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin wurde 1,4-Dioxan (5 ml) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoff (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,252 g) in Wasser (1 ml) tropfenweise versetzt, wobei mit einer derartigen Geschwindigkeit gerührt wurde, daß eine Innentemperatur von unter –5°C beibehalten wurde. Anschließend wurde die Mischung 1 weitere Stunde bei <0°C gerührt, bevor eine Lösung von Kupfer(I)bromid (1,283 g) in 48%igem wäßrigem Bromwasserstoff (5 ml) langsam unter Rühren zugegeben wurde, um eine Reaktionstemperatur von unter 10°C beizubehalten. Diese Mischung wurde dann 1 Stunde bei 10°C, eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 30 Minuten auf 35°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und langsam unter Rühren mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid (41 ml) versetzt, gefolgt von 30%igem wäßrigem Ammoniak (15 ml). Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand der Chromatographie auf Kieselgel unterworfen, wobei mit 10%igem Diethylether in Isohexan eluiert wurde, um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (0,48 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: m/z (ES⁺) 288, 290 (MH⁺).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) wurde wie in Beispiel 6 beschrieben mit 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (173 mg, 0,6 mmol) gekuppelt, wobei das Titel-Imidazopyridin als ein nicht ganz weißer Feststoff erhalten wurde (35 mg, 17%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,03 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,33–7,39 (2H, m), 7,60–7,64 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J 6,7, 2,5), 8,08 (1H, d, J 7,4), 8,49 (1H, d, J 2,1); m/z (ES⁺) 402 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 8
6,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hdyroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2,3-Difluorbenzonitril (19,0 g, 137 mmol) und Ethanol (200 ml), die mit Ammoniakgas vorgesättigt worden war, wurde in einem Autoklaven 8 Stunden auf 140°C erhitzt (Enddruck 200 psi). Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und dampfte sie zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in Wasser (400 ml) gelöst und mit Diethylether (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Verreiben mit Isohexan (150 ml) ergab 2-Amino-3-fluorbenzonitril (9,8 g, 50%) als einen nicht ganz weißen Feststoff: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 4,47 (2H, s), 6,65–6,71 (1H, m), 7,14–7,20 (2H, m).
2-Amino-3-fluorbenzonitril (9,8 g, 71,9 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 2-Brom-3-fluorbenzonitril als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,62–7,68 (1H, m), 7,74–7,85 (1H, ddd, J 9, 9, 1), 7,74–7,85 (1H, ddd, J 8, 1, 1).
2-Brom-3-fluorbenzonitril (2,50 g, 12,5 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan gekuppelt, um 6,2'-Difluor-5'-nitro biphenyl-2-carbonitril als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,40–7,44 (1H, m), 7,47–7,52 (1H, m), 7,59–7,67 (2H, m), 8,37–8,44 (2H, m).
6,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril (3,25 g, 12,5 mmol) wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens reduziert, um 5'-Amino-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als ein braunes Öl zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73–6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 9, 9), 7,37–7,49 (2H, m), 7,56–7,65 (1H, m).
5'-Amino-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 5'-Brom-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,13 (1H, dd, J 9, 9), 7,37–7,49 (2H, ddd, J 9, 9, 1), 7,57–7,62 (4H, m).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) wurde mit 5'-Brom-6,2'difluorbiphenyl-2-carbonitril (177 mg, 0,6 mmol) wie in Beispiel 6 beschrieben gekuppelt, um das Titel-Imidazopyridin als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (90 mg, 44%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,73 (6H, d, J 0,6), 2,05–2,08 (1H, m), 7,19 (1H, t, J 7,0), 7,38–7,68 (6H, m), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES⁺) 408 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 9
2-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl)nicotinonitril
2-Chlornicotinonitril (0,80 g, 5,8 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (2 g, 7,49 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan ergab 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril als einen gelben Feststoff: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 8,97 (1H, dd, J 5, 2), 8,56 (1H, dd, J 6, 3), 8,40–8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2), 7,55 (1H, dd, J 8, 5), 7,43 (1H, dd, J 9, 9); m/z (ES⁺) 244 (M⁺+H).
2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril (1,2 g, 4,9 mmol) wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren reduziert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan, das 1% Methanol enthielt, ergab 2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril als ein oranges Öl: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 8,88 (1H, dd, J 5, 2), 8,07 (1H, dd, J 8, 2), 7,42 (1H, dd, J 8, 5), 7,04 (1H, dd, J 9, 9), 6,85 (1H, dd, J 6, 3), 6,76–6,81 (1H, m); m/z (ES⁺) 214 (M⁺+H).
2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril (1,0 g, 4,7 mmol) wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren bromdesaminiert, um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril als ein weißes Pulver zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 8,92 (1H, dd, J 5, 1), 8,10 (1H, dd, J 8, 2), 7,74 (1H, dd, J 6, 2), 7,59–7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5), 7,15 (1H, dd, J 9, 9).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) wurde mit 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (177 mg, 0,6 mmol) wie in Beispiel 6 beschrieben gekuppelt, um das Titel-Imidazopyridin als einen nicht ganz weißen amorphen Feststoff zu ergeben (60 mg, 31%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, d, J 0,7), 2,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,42 (1H, t, J 9,1), 7,51 (1H, dd, J 7,7, 4,9), 7,66–7,70 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 6,7, 2,1), 8,13–8,16 (2H, m), 8,95 (1H, dd, J 4,9, 1,8); m/z (ES⁺) 391 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 10
3,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2,6-Difluorbenzonitril (19,0 g, 137 mmol) und Ethanol (200 ml), die mit Ammoniakgas vorgesättigt worden war, wurde in einem Autoklaven 6 Stunden auf 140°C erhitzt (Enddruck 200 psi). Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, dampfte sie zur Trockene ein und verrieb sie mit Wasser (200 ml). Der Feststoff wurde abfiltriert und an Luft getrocknet, um 2-Amino-6-fluorbenzonitril (18,0 g, 97%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 4,53 (3H, s), 6,44–6,52 (2H, m), 7,24–7,30 (1H, m).
2-Amino-6-fluorbenzonitril (18,0 g, 132 mmol) wurde in heißem 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst, 48%ige Bromwasserstoffsäure (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt, bevor tropfenweise Natriumnitrit (10,5 g, 152 mmol) in Wasser (20 ml) innerhalb von 1,5 Stunden zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann in eine gekühlte (0°C) Lösung von Kupfer(I)bromid (56,8 g, 396 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) zugossen. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann 20 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (1200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10%iger wäßriger Ammoniaklösung (400 ml), Wasser (400 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein oranges Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (2–4%) als Elutionsmittel ergab 2-Brom-6-fluorbenzonitril (18,5 g, 70%) als einen weißen Feststoff: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,17–7,23 (1H, ddd, J 8, 8 und 1), 7,44–7,52 (2H, m).
2-Brom-6-fluorbenzonitril und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan wurden gekuppelt, wobei das Verfahren in Beispiel 2 nachgearbeitet wurde, um 3,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,32–7,44 (3H, m), 7,71–7,77 (1H, m), 8,35–8,41 (2H, m).
3,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 reduziert, um 5'-Amino-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen braunen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 3,74 (2H, s), 6,66–6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 9 und 9), 7,19–7,30 (2H, m), 7,59–7,65 (1H, m).
5'-Amino-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert, um 5'-Brom-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,13 (1H, dd, J 9 und 9), 7,27–7,30 (2H, m), 7,53–7,59 (2H, m), 7,64–7,69 (1H, m).
5'-Brom-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 3,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril umgewandelt, ein braunes Öl, das beim Stehen kristallisierte: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17–7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,59–7,65 (1H, m), 7,81–7,91 (2H, m).
3-Brom-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,10 g, 0,36 mmol) und 3,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,16 g, 0,47 mmol) wurden gekuppelt, wobei das Verfahren in Beispiel 1 nachgearbeitet wurde, um 3,2'-Difluor-5'-[8- fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (110 mg, 74%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,73 (6H, s), 2,10 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 7 und 7), 7,30 (1H, dd, J 8 und 8), 7,38–7,44 (2H, m), 7,61–7,72 (4H, m), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 408 (M⁺+H).
BEISPIEL 11
4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-Brom-5-fluorbenzonitril und 3-Nitrophenylboronsäure wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 gekuppelt, um 4-Fluor-3'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,39–7,48 (2H, m), 7,52–7,64 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J 8 und 8), 7,89 (1H, d, J 8), 8,33–8,37 (2H, m).
4-Fluor-3'-nitrobiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 reduziert, um 3'-Amino-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen braunen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,76 (1H, ddd, J 8, 2 und 2), 6,80 (1H, dd, J 2 und 2), 6,87 (1H, ddd, J 8, 1 und 1), 7,27 (1H, dd, J 8 und 8), 7,35 (1H, ddd, J 8, 8 und 3), 7,41–7,51 (2H, m).
3'-Amino-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert, um 3'-Brom-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,35–7,40 (2H, m), 7,46–7,50 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J 2 und 1), 7,64 (1H, dd, J 2 und 2).
3'-Brom-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 4-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril umgewandelt, ein braunes Öl, das beim Stehen kristallisierte: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,36 (12H, s), 7,32–7,37 (1H, m), 7,43–7,54 (3H, m), 7,63–7,68 (1H, m), 7,88–7,90 (2H, m).
3-Brom-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (0,10 g, 0,36 mmol) und 4-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,15 g, 0,47 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 1 gekuppelt, um 4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (75 mg, 53%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,09 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 7 und 7), 7,30 (1H, ddd, J 8, 8 und 3), 7,49–7,58 (3H, m), 7,64–7,66 (2H, m), 7,73–7,75 (2H, m), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 390 (M⁺+H).
BEISPIEL 12
4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens in 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril umgewandelt. Dies erzeugte ein braunes Öl, das beim Stehen kristallisierte: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 und 8), 7,33–7,38 (1H, m), 7,44–7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 und 2), 7,85–7,90 (1H, m).
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (0,10 g, 0,47 mmol) und 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,28 g, 0,83 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 1 gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (90 mg, 55%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,79–6,83 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J 8 und 8), 7,73–7,46 (2H, m), 7,53–7,65 (4H, m), 7,73 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 350 (M⁺+H).
BEISPIEL 13
5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (45 mg, 0,18 mmol) wurde mit 4,2'-Difluor-5'(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (49 mg, 0,19 mmol) wie in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt, um 5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (49 mg, 71%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,86 (1H, dd, J 7 und 7), 7,35–7,44 (2H, m), 7,58–7,64 (4H, m), 7,71 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 384 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 14
3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
Eine Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol – stabilisiert mit Magnesiumbis(diisopropylamid), 16,7 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer zuvor gekühlten (–78°C) Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin (4,0 g, 30,4 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurde Kohlendioxid 20 Minuten lang durch die kalte Reaktionsmischung geleitet. Anschließend wurde die Reaktion 1 Stunde auf –30°C erwärmt, dann auf 0°C erwärmt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Wasser (75 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen, dann wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2H Salzsäure auf 2 eingestellt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde 18 Stunden gealtert, dann abfiltriert und an Luft getrocknet, wobei 2-Chlor-3-fluorisonicotinsäure als ein weißer Feststoff erhalten wurde (4,22 g, 79%): δ_H (360 MHz, DMSO) 7,80 (1H, dd, J 5 und 5), 8,39 (1H, d, J 5), 14,20 (1H, s).
2-Chlor-3-fluorisonicotinsäure (3,30 g, 18,8 mmol) wurde in Thionylchlorid (40 ml) suspendiert und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels azeotroper Entfernung von Wasser mit Toluol (100 ml) getrocknet, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Methanol (2,42 g, 75,3 mmol) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu der Lösung zugegeben wurde. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und 18 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die Mischung zwischen Wasser (75 ml) und Dichlormethan (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-Chlor-3-fluorisonicotinsäuremethylester (3,32 g, 93%) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 3,99 (3H, s), 7,70 (1H, dd, J 5 und 5), 8,31 (1H, d, J 5).
2-Chlor-3-fluorisonicotinsäuremethylester (3,32 g, 17,5 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester (1,4 g, 41%) umgewandelt.
8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester (0,19 g, 1,0 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert, wobei 3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester (195 mg, 71%) erhalten wurde: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,43 (1H, dd, J 7 und 6), 8,19 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 7).
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester (0,10 g, 0,37 mmol) und 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,15 g, 0,44 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 1 gekuppelt, um 3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester (79 mg, 53%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 4,00 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J 7 und 7), 7,34–7,46 (2H, m), 7,53–7,66 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 408 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 15
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] biphenyl-2-carbonitril
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril (0,10 g, 0,245 mmol) wurde in 70% HF/Pyridin (2 ml) und Dichlormethan (1 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde langsam zu Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft. Das Öl wurde durch eine Silicakartusche mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Sammeln geeigneter Fraktionen, gefolgt von Eindampfen, ergab einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde durch präparative HPLC-Chromatographie mit einem isokratischen System (40% MeCN/60% H₂O + 0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Sammeln geeigneter Fraktionen, Eindampfen und Verreiben mit Diethylether wurde 4,2'-Difluor-5'[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril (31 mg, 31%) als ein weißer Feststoff erhalten: δ_H (500 MHz, CDCl₃) 1,83 (6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 und 7), 7,38–7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 8 und 3), 7,57–7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 410 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 16
4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 4'-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (hergestellt wie in WO 02/074773 beschrieben) gekuppelt, um 4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu erhalten (217 mg, 56%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,15 (1H, s), 7,22 (1H, t, J 7), 7,40 (1H, t, J 9), 7,48–7,73 (5H, m), 7,79–7,81 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7 und 2); m/z (ES⁺) 390 [MH⁺].
BEISPIEL 17
3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 3'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (hergestellt wie in WO 02/074773 beschrieben) gekuppelt, um 3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (200 mg, 51%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,27–7,29 (1H, m), 7,34–7,37 (1H, m), 7,51–7,58 (3H, m), 7,69–7,73 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8 und 1), 8,39 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 390 [MH⁺].
BEISPIEL 18
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenylamin wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert, um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin als einen gelben Feststoff zu ergeben (180 mg, 54%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,14 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, dd, J 6 und 2), 7,58–7,63 (1H, m), 8,47 (2H, s).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin gekuppelt, um 2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (80 mg, 40%): δ_H (360 MHz, d₆-DMSO) 1,57 (6H, s), 7,22 (1H, t, J 7), 7,66 (1H, t, J 9), 7,83 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J 6 und 2), 8,37 (1H, d, J 7), 8,75 (2H, s); m/z (ES⁺) 402 [MH⁺].
BEISPIEL 19
5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 5'-Brom-5,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (hergestellt wie in WO 02/38568 beschrieben) gekuppelt, um 5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben (90 mg, 43%): δ_H (360 MHz, d₆-DMSO) 1,58 (6H, s), 7,21 (1H, m), 7,54–7,65 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J 10 und 3), 7,84–7,89 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J 9 und 6), 8,49 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 408 [MH⁺].
BEISPIEL 20
2'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 2'-Cyano-2-fluorbiphenyl-3-boronsäure (hergestellt wie in WO 02/38568 beschrieben) gekuppelt, um 2'-Fluor-3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (55 mg, 30%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 2,36 (6H, d, J 1), 7,83 (1H, t, J 7), 8,03–8,26 (5H, m), 8,32–8,36 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 8), 8,69 (1H, q, J 4); m/z (ES⁺) 390 [MH⁺].
BEISPIEL 21
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
3-Brom-2,4-difluorphenylamin und 3-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril wurden wie in Beispiel 2 beschrieben miteinander gekuppelt, um 3'-Amino-6,2',6'trifluorbiphenyl-2-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (400 mg, 25%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,88 (2H, s), 7,41–7,46 (1H, m), 7,50–7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J 7 und 1).
3'-Amino-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril wurde wie in Beispiel 2 beschrieben in 3'-Brom-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril umgewandelt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben (150 mg, 30%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,99–7,04 (1H, m), 7,44–7,49 (1H, m), 7,55–7,72 (3H, m).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3'-Brom-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril gekuppelt, um 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (17 mg, 10%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,58 (6H, s), 5,56 (1H, s), 7,23 (1H, t, J 7), 7,61 (1H, t, J 8), 7,84–7,87 (3H, m), 7,95–8,01 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J 7 und 3); m/z (ES⁺) 426 [MH⁺].
BEISPIEL 22
4,4'-Difluor-3'-(8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3'-Brom-4,4'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (hergestellt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2) gekuppelt, um 4,4'-Difluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril(Trifluoracetatsalz) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (23 mg, 6%); m/z (ES⁺) 408 [MH⁺].
BEISPIEL 23
3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
5'-Brom-3-chlor-2'-fluorbiphenyl-4-carbonitril (2,2 g, 66%) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt (3,0 g, 99%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,09 (1H, dd, J 7 und 6), 7,09 (1H, m), 7,49–7,52 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,75–7,76 (1H, m).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol und 5'-Brom-3-chlor-2'-fluorbiphenyl-4-carbonitril wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 gekuppelt, um 3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (20 mg, 7%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,59 (6H, s), 7,33 (1H, t, J 7), 7,63 (1H, dd, J 11 und 9), 7,80–7,89 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J 7 und 2), 8,03 (1H, s), 8,11–8,14 (2H, m), 8,53 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 424 [MH⁺].
BEISPIEL 24
1-(2-Fluor-5-(8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on
Eine Lösung von 5-Brom-2-fluoranilin (10 g, 52 mmol) in Toluol (150 ml) wurde mit 4-Brombutyrylchlorid (6,1 ml, 52 mmol) behandelt und dann 14 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde anschließend mit Wasser, 10%igem Natriumcarbonat, 1N HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende gelbbraune Feststoff wurde mit 5% Ether in Isohexan verrieben und durch Filtration gesammelt, um 4-Brom-N-(5-brom-2-fluorphenyl)butyramid zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst, dann mit Natriumhydrid (1,4 g einer 60%igen Dispersion in Öl) behandelt, welches portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde 60 Minuten bei 60°C gerührt, abgekühlt und mit Methanol (10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde mit Wasser (1500 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser (3mal), Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Chromatographie auf Kieselgel mit Isohexan als Elutionsmittel mit einem Ethylacetatgradienten (20–50%) ergab 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on (9,1 g, 67%) als einen strohfarbenen Feststoff: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2,17–2,25 (2H, m), 2,55–2,59 (2H, m), 3,80–3,84 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J 10,5 und 9), 7,33–7,37 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J 7 und 2,5).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on gekuppelt, um 1-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on als einen hellgelben Feststoff zu ergeben (114 mg, 31%): m/z (ES⁺) 372 [MH⁺].
BEISPIEL 25
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-imidazol gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-(3-imidazol-1-yl)phenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen hellgelben Feststoff zu ergeben (83 mg, 24%): m/z (ES⁺) 355 [MH⁺].
BEISPIEL 26
4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine Suspension von 2-Brom-5-fluorbenzonitril (30,0 g, 150 mmol), Bis(pinacolato)diboron (41,9 g, 165 mmol) und Kaliumacetat (29,4 g, 300 mmol) in 1,4-Dioxan (375 ml) und DMSO (30 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (3,7 g, 4,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, anschließend wurde sie mit Diethylether (300 ml) verdünnt und durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung (250 ml) behandelt und die Mischung 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert, die organische Phase wurde vereint, mit Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 5-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril (36,5 g, 98%) als ein braunes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,38 (12H, s), 7,25–7,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J 3 und 8), 7,91 (1H, dd, J 6 und 8).
5-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril (0,99 g, 4,0 mmol) und 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol (1,52 g, 6,0 mmol) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (8 ml) und 2N Natriumcarbonatlösung (4 ml) suspendiert und 30 Minuten entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 20 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica eingedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Isohexan mit einem Diethylethergradienten (5–100%) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kombination der erwünschten Fraktionen und Eindampfen wurde 3'-Brom-4,5'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (110 mg, 9%) als weißer Feststoff erhalten: δ_H (500 MHz, CDCl₃) 7,53–7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69–7,76 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J 9 und 2).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (58 mg, 0,3 mmol) und 3'-Brom-4,5'difluorbiphenyl-2-carbonitril (106 mg, 0,36 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 6 gekuppelt, um 4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril (25 mg, 20%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (500 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,22–7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d, J 9), 7,39–7,45 (1H, m), 7,51–7,57 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 408 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 27
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo]1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
Eine Suspension von 2-Brom-5-fluorbenzonitril (10,0 g, 50 mmol), Kaliumfluorid (9,59 g, 165 mmol) und 2,6-Difluorphenylboronsäure (9,87 g, 62,5 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) und Wasser (15 ml) wurde 30 Minuten mit Stickstoff entgast. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (916 mg, 1,0 mmol) und Tri-tert.-butylphosphin (10% Gew./Gew. Lösung in Hexan, 0,5 ml) wurden zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die schwarze Lösung wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung (2 × 100 ml) gewaschen und die wäßrige Phase mit Diethylether (100 ml) erneut extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert, dann eingedampft, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 2-Propanol suspendiert (120 ml) und auf 70°C erwärmt, um die Auflösung zu unterstützen. Man ließ die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen, dann wurde Wasser (120 ml) tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Der Feststoff wurde filtriert und mit 2-Propanol/Wasser (1:1, 30 ml) gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, um 4,2',6'-Trifluorbiphenyl-2-carbonitril (9,92 g, 85%) als einen grauen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,06 (2H, t, J 8), 7,38-7,52 (4H, m).
Zu einer Aufschlämmung von 4,2',6'-Trifluorbiphenyl-2-carbonitril (5,0 g, 21,4 mmol) und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,37 g, 11,8 mmol) in Acetonitril (45 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3,15 g, 32,2 mmol) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 70°C erwärmt und die resultierende Lösung 7 Stunden gerührt, dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehengelassen. Wasser (45 ml) wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Man ließ die Schichten absitzen, und das Produkt kristallisiert rasch aus. Man ließ die Aufschlämmung 0,5 Stunden absitzen, dann wurde sie filtriert, mit 1:1 Acetonitril/Wasser (10 ml) gewaschen und an Luft getrocknet, was 3'-Brom-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril (6,3 g, 94%) als einen weißen Feststoff ergab: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,97–7,08 (1H, m), 7,38–7,54 (2H, m), 7,62–7,68 (1H, m).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (194 mg, 1,0 mmol) und 3'-Brom-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril (343 mg, 1,1 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 6 gekuppelt, um 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril (155 mg, 36%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,19–7,26 (2H, m), 7,41–7,49 (1H, m), 7,54–7,65 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7 und 7); m/z (ES⁺) 426 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 28
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo]1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
Eine gekühlte (–20°C) Lösung von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (28 ml, 165 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde mit n-Butyllithium (63 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 157,5 mmol) behandelt. Anschließend wurde diese Mischung auf –78°C abgekühlt. Dann wurde 1-Brom-4-fluorbenzol (16,5 ml, 150 mmol) unverdünnt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und das Rühren bei –78°C 3 Stunden fortgesetzt. Triisopropylborat (40 ml, 172,5 mmol) wurde anschließend zugegeben und das Rühren bei –78°C 30 Minuten fortgesetzt, bevor das Kühlbad entfernt wurde. Als die Innentemperatur der Reaktion –4°C erreichte, wurde 5N Salzsäure (75 ml) zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Großteil des Tetrahydrofurans entfernt und die Mischung zwischen Ether (500 ml) und 1N Salzsäure (500 ml) aufgetrennt. Anschließend wurden die organischen Bestandteile mit 2N Natriumhydroxid (400 ml) extrahiert und die organischen Extrakte verworfen. Die wäßrigen Extrakte wurden in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 5N Salzsäure (150 ml) versetzt. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 5-Brom-2-fluorbenzolboronsäure (25 g, 76%) zu ergeben.
Eine Lösung von 5-Brom-2-fluorbenzolboronsäure (25 g, 114 mmol) in Tetrahydrofuran wurde mit Wasserstoffperoxid (7,8 ml einer 35gew.-%igen Lösung in Wasser), dann mit Natriumhydroxid (1,4 ml einer 4N Lösung in Wasser) behandelt. Eine leichte Exotherme führte dazu, daß die Innentemperatur 40°C erreichte. Man ließ diese Mischung 14 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, dann wurde sie mit Mangandioxid (200 mg) behandelt und das Rühren 90 Minuten fortgesetzt, bevor die Reaktion filtriert wurde (GF/A-Filterpapier). Das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zwischen Ether (400 ml) und Wasser aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit weiterem Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen zur Trockene wurde 5-Brom-2-fluorphenol (19,7 g, 90%) als eine farblose Flüssigkeit erhalten: δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 6,93–6,97 (1H, m), 7,09–7,14 (2H, m), 10,36 (1H, br.).
Eine eisgekühlte Lösung von 5-Brom-2-fluorphenol (1,91 g, 10 mmol), (1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)methanol (1,24 g, 11 mmol) und Triphenylphosphin (3,93 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (3,03 g, 15 mmol) innerhalb von 10 Minuten behandelt. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend mit Eisessig (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und 0,01N Natriumhydroxidlösung aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (20–50%) als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der resultierende Rückstand mit 10% Ether in Isohexan verrieben, um 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,9 g, 66%): δ_H (360 MHz, d₆-DMSO) 4,06 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 8,19 (1H, s).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol gekuppelt, um 2-{8-fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,58 (6H, s), 4,07 (3H, s), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,16–7,23 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J 11 und 9), 7,65 (1H, dd, J 8 und 2), 7,76 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 400 [MH⁺].
BEISPIEL 29
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]-pyridin
Zu einer Lösung von 1-Brom-4-fluor-2-methylsulfonylbenzol in Dichlormethan wurde meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumsulfitlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch trockene Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (0–50%) als Elutionsmittel gereinigt, um 1-Brom-4-fluor-2-methansulfonylbenzol als einen weißen Feststoff zu ergeben (9 g, 80%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3,30 (3H, s), 7,20–7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 und 5), 7,95 (1H, dd, J 8 und 3).
1-Brom-4-fluor-2-methansulfonylbenzol wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 in 5'-Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl umgewandelt, um ein gelbes Öl zu ergeben (4,5 g, 72%): δ_H (360 MHz, CDCl₃) 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 9), 7,36–7,40 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J 7 und 3), 7,52–7,57 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 und 3).
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 5'- Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl gekuppelt, um 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (149 mg, 33%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,57 (6H, s), 3,11 (3H, s), 5,54 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7), 7,49 (1H, t, J 9), 7,65–7,79 (5H, m), 7,96 (1H, dd, J 9 und 3), 8,40 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 461 [MH⁺].
BEISPIEL 30
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol und 3-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure wurden wie in Beispiel 1 beschrieben aneinandergekoppelt, um 2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen weißen Feststoff zu erhalten (7,10 g, 85%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,08 (1H, s), 7,21 (1H, t, J 7), 7,31 (1H, t, J 9), 7,40–7,44 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 7 und 2), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 323 [MH⁺].
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 4-Acetylbenzolboronsäure und Kaliumphosphat wurden in ein trockenes Rohr mit 1,4-Dioxan/Wasser (3:1) gegeben, und dies wurde unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tri-tert.-butylphosphin (0,2M in 1,4-Dioxan) und 1,4-Dioxan (0,5 ml) wurden in einem Röhrchen vermischt, und diese Mischung wurde mit einer Spritze zu der heißen Reaktion zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 70°C erwärmt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie zwischen Dichlormethan und 2N Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (–25 mg/ml) gelöst, durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert und durch LC-MS filtriert. Geeignete Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um 1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%); m/z (ES⁺) 407 [MH⁺].
BEISPIEL 31
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) und 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure (83 mg, 0,54 mmol) wurden durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol (83 mg, 58%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,26 (3H, s), 6,95–7,05 (2H, m), 7,15–7,33 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J 7 und 2), 7,51–7,56 (1H, m), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 397 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 32
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) und 3-Cyanophenylboronsäure (79 mg, 0,54 mmol) wurden durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril (112 mg, 80%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 1,74 (6H, s), 2,02 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 7 und 7), 7,37 (1H, dd, J 9 und 9), 7,54–7,63 (3H, m), 7,70–7,73 (2H, m), 7,82 (1H, d, J 9), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 390 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 33
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl)ethanon
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Acetylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 1'-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl}ethanon als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (14 mg, 11%): m/z (ES⁺) 407 [MH⁺].
BEISPIEL 34
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 5-Isopropyl-2-methoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES⁺) 437 [MH⁺].
BEISPIEL 35
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Formylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (100 mg, 83%): m/z (ES⁺) 393 [MH⁺].
BEISPIEL 36
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Trifluormethylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (10 mg, 7%): m/z (ES⁺) 433 [MH⁺].
BEISPIEL 37
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Cyanobenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (12 mg, 10%): m/z (ES⁺) 390 [MH⁺].
BEISPIEL 38
2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2,4-Difluorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,18–7,23 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 8), 7,51 (1H, t, J 9), 7,61–7,69 (2H, m), 7,73–7,77 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 7 und 3); m/z (ES⁺) 401 [MH⁺].
BEISPIEL 39
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Trifluormethoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES⁺) 449 [MH⁺].
BEISPIEL 40
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Trifluormethylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES⁺) 433 [MH⁺].
BEISPIEL 41
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-vinylbiphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Vinylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'vinylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (3 mg, 3%): m/z (ES⁺) 391 [MH⁺].
BEISPIEL 42
2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Ethoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%): m/z (ES⁺) 409 [MH⁺].
BEISPIEL 43
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Trifluor methoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES⁺) 449 [MH⁺].
BEISPIEL 44
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Fluor-2-methoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 413 [MH⁺].
BEISPIEL 45
2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-3-fluorbenzonitril wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (9 mg, 9%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,27 (1H, t, J 7), 7,60 (1H, t, J 9), 7,81–7,92 (5H, m), 8,05 (1H, d, J 10), 8,47 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 408 [MH⁺].
BEISPIEL 46
2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-(N,N-Dimethylamino)benzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (19 mg, 10%): m/z (ES⁺) 408 [MH⁺].
BEISPIEL 47
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Indol-5-boronsäure-1-carbonsäure-tert.-butylester wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 5-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}indol-1-carbonsäure-tert.-butylester zu ergeben. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparative HPLC gereinigt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES⁺) 404 [MH⁺].
BEISPIEL 48
2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Fluor-2-methylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES⁺) 397 [MH⁺].
BEISPIEL 49
2-[3-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Chlor-2-methylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[2-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 413 [MH⁺].
BEISPIEL 50
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Methoxypyrimidin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 421 [MH⁺].
BEISPIEL 51
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Pyrimidin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7 mg, 6%): m/z (ES⁺) 367 [MH⁺].
BEISPIEL 52
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Methy-Ichinolin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 430 [MH⁺].
BEISPIEL 53
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Methoxypyridin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3- [4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES⁺) 396 [MH⁺].
BEISPIEL 54
2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES⁺) 417 [MH⁺].
BEISPIEL 55
2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Chlorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 399 [MH⁺].
BEISPIEL 56
2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES⁺) 434 [MH⁺].
BEISPIEL 57
2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3,5-Dichlorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): m/z (ES⁺) 434 [MH⁺].
BEISPIEL 58
2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3,4-Dichlorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES⁺) 434 [MH⁺].
BEISPIEL 59
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 4-Methansulfonylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES⁺) 443 [MH⁺].
BEISPIEL 60
2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2,3-Dichlorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): m/z (ES⁺) 434 [MH⁺].
BEISPIEL 61
2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo]1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Benzo[b]thiophen-7-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES⁺) 421 [MH⁺).
BEISPIEL 62
2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl]biphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-(Pyrazol-1-yl)benzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl)biphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES⁺) 431 [MH⁺].
BEISPIEL 63
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Phenylisoxazol-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%): m/z (ES⁺) 432 [MH⁺].
BEISPIEL 64
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yljpropan-2-ol und Isochinolin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7 mg, 5%): m/z (ES⁺) 416 [MH⁺].
BEISPIEL 65
2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3,5-Difluorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES⁺) 401 [MH⁺].
BEISPIEL 66
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Isopropylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7 mg, 4%): m/z (ES⁺) 406 [MH⁺].
BEISPIEL 67
2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3,4-Difluorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES⁺) 401 [MH⁺].
BEISPIEL 68
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Chinolin-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7 mg, 5%): m/z (ES⁺) 416 [MH⁺].
BEISPIEL 69
2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Chlor-2-fluorbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES⁺) 417 [MH⁺].
BEISPIEL 70
2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES⁺) 417 [MH⁺].
BEISPIEL 71
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorbenzonitril wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES⁺) 408 [MH⁺].
BEISPIEL 72
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Furan-2-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 4%): m/z (ES⁺) 355 [MH⁺].
BEISPIEL 73
2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Benzo[1,3]dioxol-5-boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 4%): m/z (ES⁺) 409 [MH⁺].
BEISPIEL 74
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-Lrl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 3-Trifluormethylbenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7 mg, 4%): m/z (ES⁺) 433 [MH⁺].
BEISPIEL 75
2-(8-Fluor-3-(4-fluor-3-{1H-pyrrol-2-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Pyrrol-2-boronsäure-1-dicarbonsäure-1-tert.-butylester wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1N-pyrrol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES⁺) 354 [MH⁺].
BEISPIEL 76
2-{3-[3-(Benzofur-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und Benzofuran-2- boronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-Benzofuran-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES⁺) 405 [MH⁺].
BEISPIEL 77
2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES⁺) 413 [MH⁺].
BEISPIEL 78
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo(1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol und 2-Methoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES⁺) 395 [MH⁺].
BEISPIEL 79
4-2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-fluor-4-trifluormethylpyridin (3,50 g, 17,5 mmol), Benzophenonimin (3,50 g, 19,3 mmol), Palladium(II)acetat (0,158 g, 0,70 mmol), Cäsiumcarbonat (8,00 g, 24,6 mmol) und BINAP (0,66 g, 1,05 mmol) wurde in Toluol (35 ml) suspendiert und 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde die Mischung 18 Stunden auf 115°C erhitzt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, sie wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt und die organische Phase mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein oranges Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Propan-2-ol (60 ml) gelöst, mit 5N Salzsäure (10 ml) versetzt und die Mischung 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und portionsweise innerhalb von 10 Minuten mit festem Natriumhydrogencarbonat (7,14 g, 85 mmol) versetzt, gefolgt von der Zugabe von Chloracetaldehyd (2,75 g, 35,08 mmol). Nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden auf 95°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, sie wurde durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert, der Feststoff mit Ethanol (30 ml) gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 5N Salzsäure (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden filtriert und anschließend mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Phase durch die Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan mit einem Methanolgradienten (0–2%) als Elutionsmittel gereinigt. Das Sammeln der geeigneten Fraktionen ergab 8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (1,5 g, 42%) als einen hellgelben Feststoff: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,92 (1H, dd, J 7 und 7), 7,75 (1H, d, J 3), 7,80 (1H, d, J 3), 8,04 (1H, d, J 7). 8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (102 mg, 0,5 mmol) und 5'-Brom-4,2'difluorbiphenyl-2-carbonitril (221 mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen Verfahrens gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (93 mg, 45%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,00 (1H, dd, J 7 und 6), 7,40–7,47 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 und 3), 7,57–7,65 (3H, m), 7,86 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 418 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 80
6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (102 mg, 0,5 mmol) und 5'-Brom-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (221 mg, 0,75 mmol) wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen Verfahrens gekuppelt, um 6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (65 mg, 31%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,99 (1H, dd, J 7 und 6), 7,41–7,51 (2H, m), 7,54–7,60 (1H, m), 7,62–7,69 (3H, m), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 418 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 81
3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (102 mg, 0,5 mmol) und 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (216 mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen Verfahrens gekuppelt, um 3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (65 mg, 32%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,97 (1H, dd, J 7 und 6), 7,35–7,42 (2H, m), 7,61–7,65 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 7 und 2), 7,87 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 7), 8,49 (1H, d, J 2); m/z (ES⁺) 412 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 82
2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]nicotinonitril
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (102 mg, 0,5 mmol) und 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (208 mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen Verfahrens gekuppelt, um 2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-phenyl]nicotinonitril (91 mg, 45%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 6,98 (1H, dd, J 7 und 6), 7,44–7,54 (2H, m), 7,67–7,72 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J 7 und 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 7 und 2), 8,24 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, d, J 2); m/z (ES⁺) 401 (100%, [MH]⁺).
BEISPIEL 83
1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5- Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on gekuppelt, um 1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on als einen weißen Feststoff zu ergeben (90 mg, 24%): m/z (ES⁺) 382 [MH⁺].
BEISPIEL 84
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
5'-Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 2-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan umgewandelt: δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J 8 und 2), 7,37 (2H, dd, J 7 und 2), 7,76 (1H, dd, J 8 und 2), 7,86–7,93 (2H, m).
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bromiert, um 3-Brom-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (2,2 g, 66%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,09 (1H, dd, J 7 und 6), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 283 [MH⁺].
3-Brom-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 2-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan gekuppelt, um 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin als einen weißen Feststoff zu ergeben (147 mg, 42%): δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2,91 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J 7 und 6), 7,35–7,47 (3H, m), 7,61–7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,98–8,01 (1H, m), 8,48 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 471 [MH⁺].
BEISPIEL 85
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,41triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)- propan-2-ol
3-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol wurde wie in Beispiel 28 beschrieben hergestellt: δ_H (360 MHz, CDCl₃) 4,01 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,96–6,99 (1H, m), 7,09–7,13 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J 5 und 2), 7,88 (1H, s); m/z (ES⁺) 288 [MH⁺].
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (169 mg, 43%): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 1,58 (6H, d, J 1), 3,94 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,21–7,29 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 und 9), 7,68 (1H, dd, J 8 und 2), 7,76 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 400 [MH⁺].
BEISPIEL 86
8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyridin
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol gekuppelt, um 8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1N-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 4,07 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J 7 und 7), 7,29–7,31 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 und 8), 7,73 (1H, dd, J 8 und 2), 8,06 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7); m/z (ES⁺) 410 [MH⁺].

Claims

Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei X¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-6-Alkoxy bedeutet, X² Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH- oder -OCH₂-Verknüpfung bedeutet, Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder eine Pyrrolidinonylgruppe bedeutet, die optionalen Substituenten an der Aryl- oder Heteroarylgruppe bei Z ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C_2-6-Alkenyl, Phenyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxy, Methylendioxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, Di(C_1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Aminocarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b, R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b _Oder -CR^a=NOR^b bedeutet, R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, Kohlenwasserstoff C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeutet, heterocyclische Gruppen C_3-7-Heterocycloalkyl, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(C_1-6)alkyl bedeuten, die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Gruppe, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6 Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Anloxy, Keto, C_1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C_2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^vR^w, -NR^vCOR^w, -NR^vCO₂R^w, -NR^vSO₂R^w, -CH₂NR^vSO₂R^w, -NHCONR^vR^w, -CONR^vR^w, -SO₂NR^vR^w und -CH₂SO₂NR^vR^w, wobei R^v und R^w unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeuten, und Heterocycloalkyl Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholin bedeuten.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist, X¹¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet, X¹² Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Dihydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy(C_1-6)alkyl, Di(C_1-6)alkoxy(C_1-6)alkyl, Cyano(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heteroaryl, C_1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C_1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR⁴=NOR⁵ bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl oder Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei X¹¹, X¹² und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind und R⁶ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei X¹¹, X¹² und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind und R⁷ Wasserstoff, Fluor, Cyano oder Methyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IID, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
wobei X¹¹, X¹² und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind, R¹ wie in Anspruch 4 definiert ist und R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 8-Fluor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(2-hydroxyprop-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 7-Chlor-8-fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 5'-[7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril, 4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 6,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}nicotinonitril, und pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril, 3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester, 4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril, 4,4'-Difluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril, 1-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol, 4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin, 1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon, 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril, 1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl}ethanon, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril, 2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-vinylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril, 2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yljpropan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl)biphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol, 2-(3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-{3-[3-(Benzofur-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol, 4,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin, 2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]nicotinonitril, 1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on, 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin, 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol, 8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von neurologischen Störungen.
Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, umfassend: (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
wobei X¹, X², Y, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M¹ einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, bedeutet, oder M¹ -Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk C_1-6-Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI:
wobei X¹, X², Y, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (C) Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII:
wobei X¹, X², Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (D) Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X:
wobei X¹, X², Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (E) Umsetzung einer Verbindung der Formel X, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei X¹, X² und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (F) Umsetzung einer Verbindung der Formel X, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XII:
wobei X¹, X² und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (G) Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XVII:
wobei X¹, X², Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, oder (H) Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XX:
wobei X¹, X², Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, M¹ wie oben definiert ist, R^1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (J) Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, wie sie oben definiert ist, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, oder (K) Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XV:
wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, und (L) anschließend, falls erforderlich, Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I durch Standardverfahren in eine weitere Verbindung der Formel I.