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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazopyridin-Derivaten
und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese
Erfindung 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-Analoga, die in der 3-Position
durch einen substituierten Phenylring substituiert sind. Diese Verbindungen
sind Liganden für GABAA-Rezeptoren und deshalb bei der Therapie
von gestörten
Geisteszuständen
geeignet.
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Rezeptoren
für den
bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA),
werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABAA-Rezeptoren,
die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind,
und (2) GABAB-Rezeptoren, die Mitglieder
der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Seit
die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABAA-Rezeptor-Untereinheiten
geklont worden waren, ist die Anzahl der bekannten Mitglieder der
Säugerfamilie
angewachsen und umfaßt
wenigstens sechs α-Untereinheiten,
vier β-Untereinheiten,
drei γ-Untereinheiten,
eine δ-Untereinheit,
eine ε-Untereinheit
und zwei ρ-Untereinheiten.
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Obwohl
das Wissen über
die Vielseitigkeit der GABAA-Rezeptor-Genfamilie
für unser
Verständnis
dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt
vorwärts
bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit
noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit,
eine β-Untereinheit
und eine γ-Untereinheit
die Minimalanforderung für
die Bildung eines vollfunktionellen GABAA-Rezeptors,
der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert
wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit,
diese sind jedoch in GABAA-Rezeptorpopulationen
nur in geringem Maße
vorhanden.
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Die
Untersuchungen der Rezeptorgröße und die
Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere
Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der
natürliche GABAA-Rezeptor in pentamerer Form existiert.
Die Auswahl von wenigstens einer α-,
einer β-
und einer γ-Untereinheit
aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als
10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus
berücksichtigt
diese Berechnung nicht die zusätzlichen
Permutationen, die möglich
wären,
wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen
Beschränkungen
unterliegt (d.h., es könnten
für einen
Rezeptor, der aus fünf
verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
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Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen,
die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 und α6βδ. Unterart-Zusammenstellungen,
die eine α1-Untereinheit
enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und
man nimmt an, daß sie über 40%
der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen,
die α2-
bzw. α3-Untereinheiten
enthalten, etwa 25% und 17% der GABAA- Rezeptoren in der
Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit
enthalten, sind überwiegend
im Hippocampus und in der Hirnrinde exprimiert, und man nimmt an,
daß sie
etwa 4% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte
ausmachen.
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Eine
charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABAA-Rezeptoren
ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist
die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte
GABAa-Rezeptormodulatorstelle und ist die
Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam,
ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABAA-Rezeptor-Genfamilie
war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten,
BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen.
Es ist gezeigt worden, daß die
BZ1-Unterart mit einem GABAA-Rezeptor, der
die α1-Untereinheit
in Kombination mit einer β-Untereinheit
und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent
ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABAA-Rezeptor-Unterart,
und man nimmt an, daß sie
nahezu die Hälfte
aller GABAA Rezeptoren im Hirn darstellt.
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Zwei
andere bedeutende Populationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie
etwa weitere 35% des gesamten GABAA-Rezeptor-Repertoires
aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch
Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart
auch bestimmte α5-haltige
Unterart-Zusammenstellungen
umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher
unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten
bekannt waren.
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Es
wird jetzt angenommen, daß Mittel,
die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten
wirken, wünschenswerte
anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch
Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen
des GABAA-Rezeptor sind, werden hierin nachfolgend
als "GABAA-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABAA-Rezeptoragonisten Alpidem
und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt,
daß wenigstens
ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der
BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABAA-Rezeptoren
vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit
enthalten. Demgemäß geht man
davon aus, daß GABAA-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an
die α2-
und/oder α3-Untereinheit
binden als an α1,
bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter
Neigung zur Herbeiführung
von Sedation. Darüber sind
Mittel, die inverse Agonisten der α5-Untereinheit sind, vermutlich
bei der Kognitionssteigerung nützlich, zum
Beispiel bei Subjekten, die an Demenzzuständen leiden, wie z.B. an Alzheimer-Krankheit.
Auch können Mittel,
die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingezetzt werden, um
eine von α1-Agonisten
verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden
für GABAA Rezeptoren und daher bei der Behandlung
und/oder Prävention
von einer Reihe von Störungen
des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen,
wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte,
Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen,
einschließlich
posttraumatischer und akuter Streßstörung, und generalisierte oder
substanzinduzierte Angststörung;
Neurosen; Konvulsionen; Migräne;
depressive oder bipolare Störungen,
zum Beispiel einmalige oder rezidivierende schwere depressive Störung, dysthymische
Störung,
manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische
Störungen,
einschließlich
Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht;
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; Tourette-Syndrom; Sprachstörungen,
einschließlich
Stottern; und Störungen
des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen
des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
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Weitere
Störungen,
gegen die selektive Liganden für
GABAA-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind
u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutem,
verzögertem
oder erwartetem Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder
Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen sowie Bewegungsschwindel,
postoperativer Übelkeit
und postoperativem Erbrechen; Eßstörungen,
einschließlich
Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder
Spastizität,
z.B. bei paraplegischen Patienten; Gehörschädigung, einschließlich Tinnitus
und altersbezogener Höhrschwäche; Harninkontinenz und
die Auswirkungen von Drogenmißbrauch
und -abhängigkeit,
einschließlich
Alkoholentzug. Selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren
können
zur Kognitionssteigerung, zum Beispiel bei Subjekten, die an Demenzzuständen leiden,
wie z.B. an Alzheimer-Krankheit, geeignet sein, und sie können auch
als Prämedikation
vor der Anästhesie
oder kleineren Eingriffen, wie z.B. der Endoskopie, einschließlich der
Magen-Endoskopie, wirksam sein.
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Darüber hinaus
können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung als Radioliganden bei Assays zum Nachweis von Verbindungen,
die in der Lage sind, an den menschlichen GABAA-Rezeptor
zu binden, geeignet sein.
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Die
WO 01/90108 offenbart 3-Phenylimidazopyrimidine, die WO 00/78728
offenbart Benzimidazole, und die WO 02/38568 offenbart Imidazotriazine,
wobei alle diese Verbindungen als GABA
A-Rezeptorliganden beschrieben
werden. Die
EP 563001 offenbart
kondensierte Imidazolringe als Calciumkanalblocker. Keines dieser
Dokumente beschreibt oder erwähnt
die Imidazo[1,2-a]-Pyridine
der vorliegenden Erfindung.
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Die
WO 01/38326 beschreibt eine Klasse von 3-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-Derivaten,
die als selektive Liganden für
GABAA-Rezeptoren bezeichnet werden, insbesondere
mit einer hohen Affinität
für die α2- und/oder α3-Untereinheit
davon, und die dementsprechend bei der Behandlung und/oder Prävention
von neurologischen Störungen,
einschließlich
Angst und Konvulsionen, von Nutzen sind. Es existiert jedoch weder eine
Offenbarung, noch irgendeine Erwähnung
in dieser Publikation über
die Substitution mit einem Fluoratom in der 8-Position des Imidazo[1,2-a]pyridin-Kerns.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazopyridin-Derivaten
zur Verfügung,
welche an verschiedenen GABAA-Rezeptor-Unterarten
wünschenswerte
Bindungseigenschaften besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit
des menschlichen GABAA-Rezeptors. Die Verbindungen
dieser Erfindung können vorteilhafter
mit der α2-
und/oder α3-Untereinheit
wechselwirken als mit der α1-Untereinheit,
und sie können vorteilhafter
mit der α5-Untereinheit wechselwirken
als mit der α1-Untereinheit.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABAA-Rezeptorunterartliganden
mit einer Bindungsaffinität
(Ki) für
die α2-
und/oder α3-
und/oder α5-Untereinheit,
gemessen in dem hier nachstehend beschriebenen Assay, von 200 nM
oder weniger, typischerweise 100 nM oder weniger und Idealerweise
20 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens
eine 2fache, geeigneterweise wenigstens eine 5fache und vorteilhafterweise
wenigstens eine 10fache selektive Affinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit
besitzen. Verbindungen, die im Hinblick auf ihre Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit
relativ zur α1-Untereinheit
nicht selektiv sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden
Erfindung umfaßt,
solche Verbindungen werden wünschenswerterweise
eine funktionelle Selektivität
von keiner oder einer schwachen (positiven oder negativen) Wirksamkeit
an der α1-Untereinheit
und (i) ein Profil eines Voll- oder Teilagonisten an der α2- und/oder α3-Untereinheit
und/oder (ii) ein Profil eines inversen Agonisten an der α5-Untereinheit aufweisen.
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Ferner
besitzen die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung eine bemerkenswerte Rezeptorbesetzung bei geringen Dosen
und interessante pharmakokinetische Eigenschaften, insbesondere
in bezug auf eine erhöhte
orale Bioverfügbarkeit
und eine verbesserte metabolische Stabilität.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein
Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
wobei
X
1 Wasserstoff,
Halogen, C
1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder
C
1-6-Alkoxy bedeutet,
X
2 Wasserstoff
oder Halogen bedeutet,
Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom
oder eine -NH- oder -OCH
2-Verknüpfung
bedeutet,
Z
eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe oder
eine Pyrrolidinonylgruppe bedeutet,
die optionalen Substituenten
an der Aryl- oder Heteroarylgruppe bei Z ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro,
C
1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C
2-6-Alkenyl,
Phenyl, Hydroxy, C
1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy,
Oxy, Methylendioxy, C
1-6-Alkylsulfonyl,
Amino, Di(C
1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Aminocarbonyl,
Formyl, C
2-6-Alkoxycarbonyl und -CR
a=NOR
b,
R
1 Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische
Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR
a, -SR
a, -SOR
a, -SO
2R
a, -SO
2NR
aR
b, -NR
aR
b, -NR
aCOR
b, -NR
aCO
2R
b, -COR
a, -CO
2R
a,
-CONR
aR
b oder -CR
a=NOR
b bedeutet,
R
a und R
b unabhängig Wasserstoff,
Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten,
Aryl
Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl,
Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl,
Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl
bedeutet,
Kohlenwasserstoff C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
C
3-7-Cycloalkyl, C
3-7-Cycloalkyl(C
1-6)alkyl, Indanyl, Aryl oder Aryl(C
1-6)alkyl bedeutet,
heterocyclische
Gruppen C
3-7-Heterocycloalkyl, C
3-7-Heterocycloalkyl(C
1-6)alkyl,
Heteroaryl oder Heteroaryl(C
1-6)alkyl bedeuten,
die
Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls substituiert
sind durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C
1-6-Alkyl,
Adamantyl, Phenyl, Halogen, C
1-6-Halogenalkyl, C
1-6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy,
C
1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C
3-7-Alkylendioxy,
Nitro, Cyano, Carboxy, C
2-6-Alkoxycarbonyl, C
2-6-Alkoxycarbonyl(C
1-6)alkyl,
C
2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy,
Aminocarbonyloxy, C
2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl,
C
1-6-Alkylthio, C
1-6-Alkylsulfinyl,
C
1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR
vR
w, -NR
vCOR
w, -NR
vCO
2R
w, -NR
vSO
2R
w, -CH
2NR
vSO
2R
w,
-NHCONR
vR
w, -CONR
vR
w, -SO
2NR
vR
w und -CH
2SO
2NR
vR
w, wobei R
v und R
w unabhängig
Wasserstoff, C
1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C
1-6)alkyl bedeuten, und
Heterocycloalkyl
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl
oder Thiomorpholin bedeuten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I,
wie sie oben beschrieben ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur
Verfügung,
wobei
Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine
-NH-Verknüpfung
bedeutet,
Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe
bedeutet und
X1, X2 und
R1 wie oben definiert sind.
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Die
Aryl- oder Heteroarylgruppe Z in den obigen Verbindungen der Formel
I kann unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Substituenten
substituiert sein. Typischerweise wird die Gruppe Z unsubstituiert
oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise
ist die Gruppe Z unsubstituiert oder monosubstituiert.
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Beispielhafte
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C2-6-Alkenyl,
Phenyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy,
Oxy, Methylendioxy, C1-6 Alkylsulfonyl,
Amino, Di(C1-6)alkylamino, Pyrazolyl, Aminocarbonyl,
Formyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb, wobei Ra und Rb wie oben
definiert sind.
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Repräsentative
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C2-6-Alkenyl,
Phenyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methylendioxy,
C1-6-Alkylsulfonyl, Di(C1-6)alkylamino,
Pyrazolyl, Formyl und C2-6-Alkoxycarbonyl.
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Typische
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy,
Oxy, C1-6-Alkylsulfonyl, Amino, Aminocarbonyl,
Formyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb, wobei Ra und Rb wie oben
definiert sind.
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Zur
medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel
I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch
annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze,
die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung
mit einer Lösung
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder
Phosphorsäure,
gebildet werden können.
Ferner können,
wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete
pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-
oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze;
und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden,
z.B. quaternäre
Ammoniumsalze, umfassen.
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Die
Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", so wie sie hier
verwendet wird, umfaßt
geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,
geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise
bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen
sind u.a. C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl,
C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl,
C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkyl,
Indanyl, Aryl und Aryl(C1-6)alkyl.
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Die
Bezeichnung "eine
heterocyclische Gruppe",
so wie sie hier verwendet wird, umfaßt cyclische Gruppen mit bis
zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise
ausgewählt
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe
enthält
geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise
bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff
verknüpft. Beispiele
für geeignete
heterocyclische Gruppen sind u.a. C3-7-Heterocycloalkyl-,
C3-7-Heterocycloalkyl(C1-6)alkyl-,
Heteroaryl- und Heteroaryl(C1-6)alkylgruppen.
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Geeignete
Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl-
und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und
Pentylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl. Abgeleitete
Ausdrücke,
wie z.B. "C1-6-Alkoxy", "C1-6-Alkylamino" und "C1-6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend
aufgefaßt
werden.
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Geeignete
Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-,
Allyl- und Dimethylallylgruppen.
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Geeignete
Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl-
und Propargylgruppen.
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Geeignete
Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
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Typische
Beispiele für
C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkylgruppen
sind u.a. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
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Spezielle
Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl.
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Spezielle
Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
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Spezielle
Aryl(C1-6)alkylgruppen sind u.a. Benzyl,
Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
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Geeignete
Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-,
Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
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Geeignete
Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-,
Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-,
Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-,
Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-,
Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
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Die
Bezeichnung "Heteroaryl(C1-6)alkyl",
so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl,
Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl,
Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxadiazolylmethyl,
Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl,
Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl,
Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl
und Isochinolinylmethyl.
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Die
Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrerseits
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus
C1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen,
C1-6 Halogenalkyl, C1-6 Aminoalkyl,
Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy,
Keto, C1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy,
C2-6-Alkoxycarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, C2-6-Alkylcarbonyloxy,
Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C2-6-Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl,
C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw,
-NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw und -CH2SO2NRvRw, wobei Rv und Rw unabhängig
Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
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Die
Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier
verwendet wird, umfaßt
Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
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Vom
Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der obigen
Verbindungen der Formel I. Im allgemeinen werden solche Prodrugs
funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, die leicht in
vivo in die benötigte
Verbindung der Formel I umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl
und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind zum Beispiel in
Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
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Wenn
die erfindungsgemäßen Verbindungen
wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere
existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder
mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus
als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, daß alle solchen
Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang
der vorliegenden Erfindung umfaßt
sind.
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Geeignete
Werte für
den X1-Substituenten sind u.a. Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, insbesondere Wasserstoff
oder Fluor und speziell Fluor.
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Typische
Werte für
X1 sind u.a. Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl
und Methoxy, speziell Fluor.
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Typische
Werte für
X2 sind u.a. Wasserstoff und Fluor, speziell
Wasserstoff.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
bedeutet Y eine chemische Bindung.
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Bei
einer alternativen Ausführungsform
bedeutet Y eine -OCH2-Verknüpfung.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Y ein Sauerstoffatom.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Y eine -NH-Verknüpfung.
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Geeigneterweise
bedeutet der Substituent Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl-
oder Heteroarylgruppe.
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Ausgewählte Werte
für den
Substituenten Z sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl
und Tetrazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Substituenten substituiert ist. Weitere Werte für Z sind
u.a. Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzthienyl und Indolyl,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Substituenten substituiert sein kann. Darüber hinaus kann Z Pyrrolidinonyl
bedeuten.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, insbesondere
monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl. Bei einer weiteren
bevorzugten Ausführungsform
bedeutet Z gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, insbesondere
unsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes Pyridin-2-yl,
Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl.
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Beispiele
für veranschaulichende
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl,
Isopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
Trifluormethoxy, Oxy, Methylendioxy, Methylsulfonyl, Amino, Dimethylamin,
Pyrazolyl, Aminocarbonyl, Formyl, Acetyl und -CH=NOH.
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Beispiele
für spezielle
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Methyl,
Isopropyl, Trifluormethyl, Vinyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy,
Methylendioxy, Methansulfonyl, Dimethylamino, Pyrazolyl, Formyl
und Acetyl.
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Beispiele
für geeignete
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Cyano, Nitro,
Methyl, Hydroxy, Methoxy, Oxy, Methansulfonyl, Amino, Aminocarbonyl,
Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH.
-
Beispiele
für geeignete
Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor und Cyano.
-
Beispielhafte
Werte für
Z sind u.a. Difluorphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, (Chlor)(fluor)phenyl,
Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl, Nitrophenyl,
Isopropylphenyl, (Fluor)(methyl)phenyl, (Chlor)(methyl)phenyl, Trifluormethylphenyl,
Vinylphenyl, Methoxyphenyl, (Fluor)(methoxy)phenyl, (Isopropyl)(methoxy)phenyl,
Ethoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, Methansulfonylphenyl, (Fluor)(methansulfonyl)phenyl,
Dimethylaminophenyl, Pyrazolylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl,
Pyridinyl, Fluorpyridinyl, Difluorpyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl,
Cyanopyridinyl, Methylpyridinyl, Hydroxypyridinyl, Methoxypyridinyl,
Oxypyridinyl, Aminocarbonylpyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Methoxypyrimidinyl, Pyraziyl, Furyl, Cyanothienyl, Aminocarbonylthienyl,
Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CN=NOH, Phenylisoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl,
Methyltriazolyl, Methyltetrazolyl, Chinolinyl, Methylchinolinyl,
Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzthienyl, Indolyl und Pyrrolidinonyl.
-
Repräsentative
Werte für
Z sind u.a. Difluorphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, (Chlor)(fluor)phenyl, Cyanophenyl,
(Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl, Isopropylphenyl, (Fluor)(methyl)phenyl, (Chlor)(methyl)phenyl,
Trifluormethylphenyl, Vinylphenyl, Methoxyphenyl, (Fluor)(methoxy)phenyl,
(Isopropyl)(methoxy)phenyl, Ethoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl,
Methylendioxyphenyl, Methansulfonylphenyl, (Fluor)(methansulfonyl)phenyl,
Dimethylaminophenyl, Pyrazolylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl,
Pyridinyl, Difluorpyridinyl, Cyanopyridinyl, Methoxypyridinyl, Pyrimidinyl,
Methoxypyrimidinyl, Furyl, Phenylisoxazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl,
Methyltriazolyl, Chinolinyl, Methylchinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl,
Benzthienyl, Indolyl und Pyrrolidinonyl.
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Genaue
Werte für
Z sind u.a. Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Chlor)(cyano)phenyl,
Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Methansulfonylphenyl, Pyridinyl, Fluorpyridinyl,
Difluorpyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanopyridinyl, Methylpyridinyl,
Hydroxypyridinyl, Methoxypyridinyl, Oxypyridinyl, Aminocarbonylpyridinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Cyanothienyl, Aminocarbonylthienyl,
Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NOH, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Methyltetrazolyl.
-
Spezielle
Werte für
Z sind u.a. Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, Pyridinyl, Difluorpyridinyl
und Cyanopyridinyl.
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Bei
einer Ausführungsform
bedeutet Z 2-Cyanophenyl.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Z 2-Cyano-4-fluorphenyl.
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Bei
einer zusätzlichen
Ausführungsform
bedeutet Z 2-Cyano-6-fluorphenyl.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Z Pyridin-3-yl.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Z 3,5-Difluorpyridin-2-yl.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Z 3-Cyanopyridin-2-yl.
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Typischerweise
bedeutet R1 Wasserstoff, Kohlenwasserstoff,
eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -CORa, -CO2Ra oder
-CRa=NORb.
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Typische
Werte für
Ra sind u.a. Wasserstoff und C1-6-Alkyl.
Geeigneterweise bedeutet Ra Wasserstoff oder
Methyl.
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Typische
Werte für
Rb sind u.a. Wasserstoff, C1-6-Alkyl,
Hydroxy(C1-6)alkyl und Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl. Geeigneterweise bedeutet Rb Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl
oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für Rb sind
u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl, insbesondere
Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl.
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Geeignete
Werte für
R1 sind u.a. Wasserstoff, C1-6-Alkyl,
Halogen(C1-6)alkyl, Dihalogen(C1-6)alkyl,
Hydroxy(C1-6)alkyl, Dihydroxy(C1-6)alkyl,
C1-6-Alkoxy(C1-6)alkyl,
Di(C1-6)alkoxy(C1-6)alkyl,
Cyano(C1-6)alkyl, C2-6-Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, C3-7-Cycloalkyl,
Heteroaryl, C1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl
und -CRa=NORb, wobei
Ra und Rb wie oben
definiert sind.
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Repräsentative
Werte für
R1 sind u.a. Wasserstoff, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl,
Halogen und Trifluormethyl. Darüber
hinaus kann R1 geeigneterweise C2-6-Alkoxycarbonyl bedeuten.
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Einzelne
Werte für
R1 sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl,
Difluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Hydroxyethyl
(insbesondere 1-Hydroxyethyl), Fluorethyl (insbesondere 1-Fluorethyl),
Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Dimethoxyethyl (ins besondere
1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl),
Dihydroxypropyl (insbesondere 1,2-Dihydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl
(insbesondere 2-Fluorprop-2-yl),
Cyanopropyl (insbesondere 2-Cyanoprop-2-yl), Methoxycarbonylpropyl
(insbesondere 2-Methoxycarbonylprop-2-yl),
tert.-Butyl, Hydroxybutyl (insbesondere 1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl),
Cyclopropyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Methylthiazolyl,
Methyloxadiazolyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Chlor, Cyano,
Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 Wasserstoff
oder Methyl bedeutet und R3 Wasserstoff,
Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl bedeutet.
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Spezielle
Werte für
R1 sind u.a. Wasserstoff, Hydroxypropyl
(insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl),
Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Chlor, Trifluormethyl
und Methoxycarbonyl.
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Bei
einer Ausführungsform
bedeutet R1 Wasserstoff. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
bedeutet R1 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer
weiteren Ausführungsform
bedeutet R1 2-Fluorprop-2-yl. Bei einer zusätzlichen Ausführungsform
bedeutet R1 Trifluormethyl. Bei einer weiteren
Ausführungsform
bedeutet R1 Chlor. Bei noch einer weiteren
Ausführungsform
bedeutet R1 Methoxycarbonyl.
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Geeigneterweise
ist R2 Wasserstoff.
-
Geeigneterweise
bedeutet R3 Wasserstoff oder Dimethylaminoethyl,
besonders Wasserstoff.
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Eine
spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird dargestellt
durch die Verbindungen der Formel IIA und Salze und Prodrugs davon:
wobei
Z wie oben definiert
ist,
X
11 Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,
X
12 Wasserstoff
oder Fluor bedeutet,
R
11 Wasserstoff,
C
1-6-Alkyl, Halogen(C
1-6)alkyl,
Dihalogen(C
1-6)alkyl, Hydroxy(C
1-6)alkyl,
Dihydroxy(C
1-6)alkyl, C
1-6-Alkoxy(C
1-6)alkyl, Di(C
1-6)alkoxy(C
1-6)alkyl, Cyano(C
1-6)alkyl,
C
2_
6-Alkoxycarbonyl(C
1-6)alkyl, C
3-7-Cycloalkyl,
Heteroaryl, C
1-6-Alkylheteroaryl, Heteroaryl(C
1-6)alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Formyl, C
2-6-Alkylcarbonyl, C
2_
6-Alkoxycarbonyl oder -CR
4=NOR
5 bedeutet,
R
4 Wasserstoff
oder C
1-6-Alkyl bedeutet und
R
5 Wasserstoff, C
1-6-Alkyl,
Hydroxy(C
1-6)alkyl oder Di(C
1-6)alkylamino(C
1-6)alkyl bedeutet. Geeignete Werte für X
11 sind u.a. Wasserstoff und Fluor, speziell
Fluor.
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Typische
Werte für
X11 sind u.a. Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl
und Methoxy.
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Ein
spezieller Wert für
X11 ist Fluor.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
bedeutet X12 Wasserstoff. Bei einer weiteren
Ausführungsform
bedeutet X12 Fluor.
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Geeigneterweise
bedeutet R4 Wasserstoff oder Methyl, insbesondere
Wasserstoff.
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Geeigneterweise
bedeutet R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R5 sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und
Dimethylaminoethyl. Typischerweise bedeutet R5 Wasserstoff
oder Dimethylaminoethyl, insbesondere Wasserstoff.
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Wenn
R11 Heteroaryl bedeutet, ist diese Gruppe
geeigneterweise Pyridinyl, Furyl, Thienyl oder Oxazolyl.
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Wenn
R11 C1-6-Alkylheteroaryl
bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Methylthiazolyl, (z.B.
2-Methylthiazol-5-yl) oder Methyloxadiazolyl (z.B. 3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl).
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Wenn
R11 Heteroaryl(C1-6)alkyl
bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Imidazolylmethyl oder
Triazolylmethyl.
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Repräsentative
Werte für
R11 sind u.a. Wasserstoff, Hydroxy(C1-6)alkyl, Fluor(C1-6)alkyl,
Halogen und Trifluormethyl. Darüber
hinaus kann R11 geeigneterweise C2-6-Alkoxycarbonyl bedeuten.
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Einzelne
Werte für
R11 sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl,
Difluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Dimethoxymethyl, Hydroxyethyl
(insbesondere 1-Hydroxyethyl), Fluorethyl (insbesondere 1-Fluorethyl),
Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Dimethoxyethyl (insbesondere
1,1-Dimethoxyethyl), Isopropyl, Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl),
Dihydroxypropyl (insbesondere 1,2-Dihydroxyprop-2-yl), Fluorpropyl
(insbesondere 2-Fluorprop-2-yl),
Cyanopropyl (insbesondere 2-Cyanoprop-2-yl), Methoxycarbonylpropyl
(insbesondere 2-Methoxycarbonylprop-2-yl),
tert.-Butyl, Hydroxybutyl (insbesondere 1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl),
Cyclopropyl, Pyridinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Methylthiazolyl,
Methyloxadiazolyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Chlor, Cyano,
Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind.
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Spezielle
Werte für
R11 sind u.a. Wasserstoff, Hydroxypropyl
(insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl),
Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Chlor, Trifluormethyl
und Methoxycarbonyl.
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Bei
einer Ausführungsform
bedeutet R11 Wasserstoff. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
bedeutet R11 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer
weiteren Ausführungsform
bedeutet R11 2-Fluorprop-2-yl. Bei einer zusätzlichen
Ausführungsform
bedeutet R11 Trifluormethyl. Bei einer weiteren
Ausführungsform
bedeutet R11 Chlor. Bei noch einer weiteren
Ausführungsform
bedeutet R11 Methoxycarbonyl.
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Eine
repräsentative
Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt
durch die Verbindungen der Formel IIB und Salze und Prodrugs davon:
wobei X
11,
X
12 und R
11 wie
oben definiert sind und
R
6 Wasserstoff
oder Fluor bedeutet.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist R6 Wasserstoff.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist R6 Fluor, wobei in diesem Falle das
Fluoratom R6 vorzugsweise an den Phenylring
in der 4-, 5- oder 6-Position (relativ zur Cyanogruppe in Position
2) gebunden ist.
-
Eine
weitere repräsentative
Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt durch
die Verbindungen der Formel IIC und Salze und Prodrugs davon:
wobei X
11,
X
12 und R
11 wie
oben definiert sind und
R
7 Wasserstoff,
Fluor, Cyano oder Methyl bedeutet.
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Bei
einer Ausführungsform
ist R7 Wasserstoff.
-
Bei
einer zusätzlichen
Ausführungsform
ist R7 Fluor.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist R7 Cyano.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist R7 Methyl.
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Eine
weitere repräsentative
Unterklasse der obigen Verbindungen der Formel IIA wird dargestellt durch
die Verbindungen der Formel IID und Salze und Prodrugs davon:
wobei X
11,
X
12, R
7 und R
11 wie oben definiert sind und
R
8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet.
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Geeigneterweise
bedeutet R8 Wasserstoff.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet R8 Fluor.
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Spezielle
Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind
u.a.:
8-Fluor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(2-hydroxyprop-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
7-Chlor-8-fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
5'-[7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril,
4,2'-Difluor-5'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
6,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{2-Fluor-5-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}nicotinonitril,
3,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-ajpyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril,
3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester,
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2'-Fluor-3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril,
4,4'-Difluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
1-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol,
4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin,
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon,
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril,
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl}ethanon,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-vinylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril,
2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl)biphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol,
2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-{8-Fluor-3-[4-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-{3-[3-(Benzofur-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol,
2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo(1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
4,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]nicotinonitril,
1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on,
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin,
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol,
8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyridin,
und
Salze und Prodrugs davon.
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Ebenfalls
von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren
zur Behandlung und/oder Prävention
von Angst, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten,
der eine solche Behandlung benötigt,
umfaßt.
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Ferner
von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren
zur Behandlung und/oder Prävention
von Konvulsionen (z.B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder
einer verwandten Störung
leidet), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine
solche Behandlung benötigt,
umfaßt.
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Die
Bindungsaffinität
(Ki) der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung für
die α3-Untereinheit des
menschlichen GABAA-Rezeptors wird zweckmäßigerweise
in dem hierin nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (Ki) der anxiolytischen Verbindungen der Erfindung
beträgt
Idealerweise 50 nM oder weniger, vorzugsweise 10 nM oder weniger
und besonders bevorzugt 5 nM oder weniger.
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Die
anxiolytischen Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung werden idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise
eine wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt eine wenigstens 60%ige Potenzierung
der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten
rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen
GABAA-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
Darüber
hinaus werden die Verbindungen der Erfindung Idealerweise eine höchstens
30%ige, vorzugsweise höchstens
20%ige und besonders bevorzugt höchstens
10%ige Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion
in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des
menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren,
hervorrufen.
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Die
Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil
transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen
GABAA-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise
durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford
et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670–678, beschriebenen Vorschrift.
Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen
aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise
stabil transfektierten Maus-Ltk–-Fibroblastenzellen,
durchgeführt.
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
eine anxiolytische Wirkung aufweisen, wie es durch eine positive
Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter
Trinkunterdrückung
gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121,
109–117).
Darüber
hinaus sind die Verbindungen der Erfindung wahrscheinlich im wesentlichen
nichtsedatierend, wie es durch ein entsprechendes Ergebnis, das
aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test
(vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206–213) erhalten
wird, bestätigt
werden kann.
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre
Fähigkeit,
durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu
blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der
von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492–501, beschriebenen
Vorschrift befolgt wird.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Behandlung und/oder Prävention
von kognitiven Störungen
zur Verfügung,
einschließlich
Demenzerkrankungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, das die Verabreichung
einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert
ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen
Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
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Die
Kognitionssteigerung kann durch Testen der Verbindungen im Morris-Wasserlabyrinth
gezeigt werden, wie es von McNamara und Skelton, Psychobiology,
1993, 21:101–108,
berichtet wurde. Weitere Details zur relevanten Verfahrensführung sind
in der WO 96/25948 beschrieben.
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Kognitive
Störungen,
gegen die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen
sein können,
sind u.a. Delirium, Demenz, amnestische Störungen und Kognitionsverlust,
einschließlich
altersbezogener Gedächtnisverlust
aufgrund von traumatischer Verletzung, Apoplexie, Parkinson-Krankheit
und Down-Syndrom. Jeder dieser Zustände kann auf Drogenmißbrauch
oder -entzug zurückzuführen sein.
Beispiele für
Demenz sind u.a. Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Beginn und vaskuläre Demenz,
wobei jede davon unkompliziert oder von Delirium, Wahnvorstellungen
oder Depression begleitet sein kann, und Demenz aufgrund von HIV-Erkrankung, Schädel-Hirn-Trauma,
Parkinson-Krankheit oder Creutzfeld-Jakob-Krankheit.
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Um
ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen
der Erfindung Idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten,
diese Verbindungen sind in der Lage, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren.
Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage,
ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung
auf dem oralen Weg zu entfalten.
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Die
Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die
eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise
liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen
Lösungen
oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen,
Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen,
intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur
Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung
fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff
mit einem pharmazeutischen Träger,
z.B. herkömmlichen
Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk,
Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln,
z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt,
die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn
diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet
dies, daß der
Wirkstoff gleichmäßig in der
Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht
in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen
und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung
wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt,
wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden
Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis
100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes.
Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen
oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform
zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum
Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und
eine äußere Dosierungskomponente enthalten,
wobei letztere in Form einer Hülle über der
ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente
Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und
die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm
zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien
können
für solche
magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche
Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit
Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat,
einschließen.
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Die
flüssigen
Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht
werden können,
sind u.a. wäßrige Lösungen,
geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen
und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch
Elixiere und ähnliche
pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel
für wäßrige Suspensionen
sind u.a. synthetische und natürliche
Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
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Bei
der Behandlung von neurologischen Störungen beträgt eine geeignete Dosismenge
etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100
mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die
Verbindungen können
auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer
Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
wobei X
1,
X
2, Y, Z und R
1 wie
oben definiert sind, L
1 eine geeignete Abgangsgruppe
bedeutet und M
1 einen Boronsäurerest-B(OH)
2 oder einen cyclischen Ester davon, gebildet
mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, 1,3-Propandiol oder Neopentylglycol,
bedeutet oder M
1-Sn(Alk)
3 bedeutet,
wobei Alk eine C
1-6-Alkylgruppe, typischerweise
n-Butyl, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
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Die
Abgangsgruppe L1 ist typischerweise ein
Halogenatom, z.B. Brom.
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Der Übergangsmetallkatalysator
zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV
ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei einer erhöhten
Temperatur in einem Lösungsmittel,
wie z.B. N,N-Dimethylacetamid,
1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorteilhafterweise in Gegenwart
von Kaliumphosphat, Kupfer(I)iodid, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat
durchgeführt.
Alternativ kann der eingesetzte Übergangsmetallkatalysator
Dichlor[1,1']bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)
sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat
durchgeführt
wird.
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Bei
einem alternativen Verfahren können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung
einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI
umfaßt:
wobei X
1,
X
2, Y, Z, R
1, L
1 und M
1 wie oben
definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators
unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den
Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
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Bei
einem weiteren Verfahren können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein
Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung
der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umfaßt:
wobei X
1,
X
2, Z, R
1, L
1 und M
1 wie oben
definiert sind, in Gegenwarf eines Übergangsmetallkatalysators
unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den
Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
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Bei
den Verbindungen der obigen Formeln VI und VII ist die Abgangsgruppe
L1 typischerweise Trifluormethansulfonyloxy
(Triflyloxy) oder ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor.
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Der Übergangsmetallkatalysator
zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den obigen Verbindungen
VII und VIII kann geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. wäßrigem 1,4-Dioxan,
typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Kaliumphosphat
durchgeführt
wird.
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Alternativ
können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein
Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung
der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umfaßt:
wobei X
1,
X
2, Z, R
1, L
1 und M
1 wie oben
definiert sind, in Gegenwarf eines Übergangsmetallkatalysators
unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den
Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
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Bei
einem zusätzlichen
Verfahren können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, durch ein Verfahren
hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel
X, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei X
1,
X
2 und R
1 wie oben
definiert sind, umfaßt.
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Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
unter basischen Bedingungen, z.B. durch Verwendung von Natriumhydrid
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur,
die im Bereich von 120°C
liegen kann, durchgeführt.
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Bei
einem weiteren Verfahren können
die Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei denen Y eine -NH-Verknüpfung bedeutet, durch ein Verfahren
hergestellt werden, das die Umsetzung einer wie oben definierten
Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII:
wobei X
1,
X
2 und R
1 wie oben
definiert sind, umfaßt.
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Bei
der Reaktion zwischen den Verbindungen X und XII kann die Abgangsgruppe
L1 in den Verbindungen der Formel X geeigneterweise
Fluor darstellen.
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Die
Reaktion zwischen den Verbindungen X und XII wird zweckmäßigerweise
durch Erwärmen
der Reaktanden typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von
120°C in
einem Lösungsmittel,
wie z.B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
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Wenn
M1 in den obigen Zwischenprodukten der Formel
IV und IX einen Boronsäurerest
-B(OH)2 oder einen daraus mit Pinacol oder
Neopentylglycol gebildeten cyclischen Ester bedeutet, kann die relevante
Verbindung IV oder IX durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron
bzw. Bis(neopentylglycolato)diboran mit einer wie oben definierten
Verbindung der Formel VI oder VII in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators
hergestellt werden.
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Der Übergangsmetallkatalysator,
der bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran
und Verbindung VI oder VII verwendet wird, ist geeigneterweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II).
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei einer erhöhten
Temperatur in einem Lösungsmittel,
wie z.B. 1,4-Dioxan, gegebenenfalls in einer Mischung mit Dimethylsulfoxid,
typischerweise in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und/oder
Natriumacetat durchgeführt.
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Wenn
L1 bei den obigen Zwischenprodukten der
Formel VII Triflyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung VII
durch Umsetzung der geeigneten Verbindung der oben definierten Formel
XI mit Trifluormethansäureanhydrid
typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden. Analoge
Bedingungen können
zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, bei der L1 Triflyloxy bedeutet, aus dem entsprechenden
Hydroxy-Vorläufer
angewandt werden.
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Die
Zwischenprodukte der obigen Formel XI können geeigneterweise aus dem
entsprechenden methoxysubstituierten Vorläufer der Formel XIII:
wobei X
1,
X
2 und R
1 wie oben
definiert sind, durch Behandlung mit Bortribromid typischerweise
in Chloroform oder Dichlormethan oder mit Bromwasserstoff typischerweise
in Essigsäure
am Rückfluß hergestellt
werden.
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Die
Zwischenprodukte der obigen Formeln XII und XIII können durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert
ist, mit der entsprechenden Verbindung der Formel XIV:
wobei X
1,
X
2 und M
1 wie oben
definiert sind und Y
1 Amino oder Methoxy
bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators
unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den
Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Speziell ist der Übergangsmetallkatalysator
zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und
XIV geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei
in diesem Falle die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. wäßrigem 1,2-Dimethoxyethan,
vorteilhafterweise in Gegenwart von Natriumcarbonat durchgeführt wird.
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Wenn
M1 in den Zwischenprodukten der obigen Formel
V-Sn(Alk)3 bedeutet und Alk wie oben definiert ist,
kann diese Verbindung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
III, wie sie oben definiert ist, mit einem Reagenz der Formel (Alk)3Sn-Hal, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet,
typischerweise Chlor, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
durch Behandlung von Verbindung III mit Isopropylmagnesiumchlorid
typischerweise in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran, mit anschließender Zugabe des Stannylreagenzes
(Alk)3Sn-Hal durchgeführt.
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Wenn
L
1 in den Zwischenprodukten der obigen Formel
III Brom bedeutet, kann diese Verbindung durch Bromierung der entsprechenden
Verbindung der Formel XV:
wobei R
1 wie
oben definiert ist, typischerweise durch Behandlung mit Brom in
Methanol in Gegenwart von Natriumacetat und gegebenenfalls auch
Kaliumbromid hergestellt werden.
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Die
Zwischenprodukte der Formel XV können
durch Umsetzung von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd oder einem
Acetalderivat davon, z.B. dem Dimethyl- oder Diethylacetal davon,
mit der benötigten Verbindung
der Formel XVI:
wobei R
1 wie
oben definiert ist, hergestellt werden.
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Wenn
Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd als einer der Reaktanden verwendet
wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise
durch Erwärmen
der Reaktanden unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Natriummethoxid oder Natriumhydrogencarbonat, in einem Niederalkanol,
wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt. Wenn
ein Acetalderivat von Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd, z.B.
das Dimethyl- oder Diethylacetal davon, als einer der Reaktanden
verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erwärmen der
Reaktanden unter sauren Bedingungen, z.B. in wäßriger Bromwasserstoffsäure, durchgeführt.
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Bei
noch einem weiteren Verfahren können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung
einer Verbindung der Formel XVI, wie sie oben definiert ist, mit
einer Verbindung der Formel XVII:
wobei X
1,
X
2, Y und Z wie oben definiert sind und
L
2 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet,
unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen Chloracetaldehyd
oder Bromacetaldehyd oder einem Acetalderivat davon und Verbindung
XVI beschriebenen Bedingungen, umfaßt.
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Die
Abgangsgruppe L2 ist geeigneterweise ein
Halogenatom, z.B. Brom.
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Die
Zwischenprodukte der Formel XVI können durch Umsetzung von Benzophenonimin
mit einer Verbindung der Formel XVIII:
wobei R
1 wie
oben definiert ist, hergestellt werden.
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Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
durch Erwärmen
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Toluol, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie
z.B. Cäsiumcarbonat
oder Natrium-tert.-butoxid,
eines Übergangsmetallkatalysators,
wie z.B. Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP)
durchgeführt.
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Bei
noch einem weiteren Verfahren können
die Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei denen R
1 einen Aryl- oder
Heteroarylrest bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden,
das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung
der Formel XX umfaßt:
wobei X
1,
X
2, Y, Z und M
1 wie
oben definiert sind, R
1a einen Aryl- oder
Heteroarylrest bedeutet und L
3 eine geeignete
Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
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Die
Abgangsgruppe L3 ist typischerweise ein
Halogenatom, z.B. Chlor.
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Der Übergangsmetallkatalysator
zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XIX und
XX ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0),
wobei in diesem Falle die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, typischerweise in Gegenwarf von Kaliumphosphat
oder in Gegenwart von Lithiumchlorid und Kupfer(I)iodid durchgeführt wird.
Alternativ kann der Übergangsmetallkatalysator
geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) sein, wobei
in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in
einem Lösungsmittel,
wie z.B. 1,4-Dioxan,
typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat
durchgeführt
wird.
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Wenn
L3 in den obigen Verbindungen der Formel
XX ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den
wie oben definierten Verbindungen der Formel I, wobei R1 Halogen
bedeutet, und sie können
daher durch irgendeines der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
hergestellt werden.
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Die
Verbindungen gemäß der Erfindung,
bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet und Z Pyrrol-1-yl bedeutet,
können
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, wie sie oben definiert
wurde, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hergestellt werden. Die
Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Essigsäure,
durchgeführt.
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Darüber hinaus
können
die Verbindungen gemäß der Erfindung
durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer
Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel XV, wie sie oben definiert ist, in Gegenwart
eines Übergangsmetallkatalysators
hergestellt werden.
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Der Übergangsmetallkatalysator
zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und XV
ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei
in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Cäsiumcarbonat
durchgeführt
wird.
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Wenn
sie nicht im Handel erhältlich
sind, können
die Ausgangsmaterialien der Formeln VI, VIII, X, XIV, XVII, XVIII
und XIX durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen
beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte
Standardverfahren hergestellt werden.
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Man
wird erkennen, daß eine
beliebige ursprünglich
aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel
I, wo passend, anschließend
durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung
der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung
der Formel I, bei der R1-C(O-Alk1)2Ra bedeutet,
wobei Alk1 C1-6-Alkyl,
typischerweise Methyl oder Ethyl, ist, durch Hydrolyse mit einer
Mineralsäure,
typischerweise wäßriger Salzsäure, in
die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R1 -CORa bedeutet, umgewandelt werden. Eine Verbindung,
bei der R1 Formyl bedeutet, kann mit Natriumtriacetoxyborhydrid
in eine entsprechende Verbindung, bei der R1 Hydroxymethyl bedeutet,
reduziert werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 C2-6-Alkoxycarbonyl
bedeutet, kann mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende Verbindung
der Formel I, bei der R1 Hydroxymethyl bedeutet,
reduziert werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Hydroxymethyl bedeutet, kann durch Behandlung
mit Mangandioxid zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I,
bei der R1 Formyl bedeutet, oxidiert werden. Das
dabei erhaltene Formylderivat kann mit einem Hydroxylaminderivat
der Formel H2N-ORb kondensiert
werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 -CH=NORb bedeutet.
Darüber
hinaus kann eine Verbindung der Formel I, bei der R1 -CH=NOH
bedeutet, mit Triethylamin in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldümidazol behandelt werden, um
eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 Cyano bedeutet. Alternativ kann die Verbindung
der Formel I, bei der R1 Formyl bedeutet,
mit einem Grignard-Reagenz der Formel RaMgBr
umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei
der R1 -CH(OH)Ra bedeutet,
und diese Verbindung kann wiederum unter Verwendung von Mangandioxid
zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R1 -CORa bedeutet, oxidiert werden. Die letztere
Verbindung kann dann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H2N-ORb kondensiert
werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 -CRa=NORb bedeutet. Eine Verbindung der Formel I,
bei der R1 -CH(OH)Ra bedeutet,
kann durch Behandlung mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST)
in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R1 -CHFRa bedeutet, umgewandelt werden. Ähnlich kann
eine Verbindung der Formel I, bei der R1 -CORa bedeutet, durch Behandlung mit DAST in
die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R1 -CF2Ra bedeutet, umgewandelt
werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 2-Hydroxyprop-2-yl
bedeutet, kann durch Behandlung mit HF/Pyridin in die entsprechende
Verbindung umgewandelt werden, bei der R1 2-Fluorprop-2-yl
bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Amino
bedeutet, kann durch Diazotierung unter Verwendung von Natriumnitrit,
gefolgt von der Behandlung mit Kupfer(I)chlorid, in die entsprechende
Verbindung der Formel I, bei der R1 Chlor
bedeutet, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I, bei
der R1 -COOH3 bedeutet,
kann mit Thioacetamid in Gegenwart von Pyridiniumtribromid behandelt
werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben,
bei der R1 2-Methylthiazol-5-yl bedeutet.
Darüber
hinaus kann eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Formyl
ist, mit (p-Tolylsulfonyl)methylisocyanid (TosMIC) in Gegenwart
von Kaliumcarbonat behandelt werden, um die entsprechende Verbindung
der Formel I zu ergeben, bei der R1 Oxazol-5-yl
bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Hydroxymethyl
bedeutet, kann mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin behandelt
werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben,
bei der R1 Brommethyl bedeutet, welche dann
(typischerweise in situ) mit dem Natriumsalz von Imidazol oder 1H-[1,2,4]-Triazol
umgesetzt werden kann, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben,
bei der R1 Imidazol-1-ylmethyl bzw. [1,2,4]-Triazol-1-ylmethyl
bedeutet, oder mit dem Natriumsalz von 1H-[1,2,3]-Triazol umgesetzt
werden kann, um eine Mischung aus Verbindungen der Formel I zu ergeben,
wobei R1 [1,2,3]-Triazol-1-ylmethyl und
[1,2,3]-Triazol-2-ylmethyl bedeutet, oder mit Morpholin umgesetzt
werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R1 Morpholin-4-ylmethyl bedeutet. Eine Verbindung
der Formel I, bei der Z mit Methoxy substituiert ist, kann durch
Behandlung mit Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei
der Z mit Hydroxy substituiert ist, umgewandelt werden.
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Wenn
aus irgendwelchen der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen gemäß der Erfindung
ein Produktgemisch erhalten wird, kann das erwünschte Produkt daraus zu einem
geeigneten Zeitpunkt durch herkömmliche
Verfahren, wie z.B. durch präparative
HPLC oder durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von zum Beispiel Silica und/oder Aluminiumoxid
in Verbindung mit einem passenden Lösungsmittelsystem, abgetrennt
werden.
-
Wenn
die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche
Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie,
getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt
werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische
Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen
können
zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative
HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung
mit einer optisch aktiven Säure, wie
z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder
(+)-Di-p-toluoyl-I-Weinsäure,
gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der
freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden.
Die neuen Verbindungen können
auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von
der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen
Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
-
Während irgendwelcher
der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche
oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies
kann durch herkömmliche
Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch diejenigen, die in
Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum
Press, 1973, und T. W. Green & P.
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben
sind. Die Schutzgruppen können
an einem zweckmäßigen nachfolgenden
Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren
entfernt werden.
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
-
Die
Verbindungen gemäß dieser
Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [3H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle
von menschlichen GABAA-Rezeptoren, die die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit
enthalten, die stabil in LtK–-Zellen exprimiert ist/sind.
-
Reagenzien
-
- • Phosphatgepufferte
Kochsalzlösung
(PBS).
- • Assay-Puffer:
10 mM KH2PO4, 100
mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
- • [3H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen;
10 nM für α3β3γ2-Zellen, 10 nM für die α5β3γ2-Zellen)
in Assay-Puffer.
- • Flunitrazepam
100 μM in
Assay-Puffer.
- • Zellen,
die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).
-
Ernten von Zellen
-
Der Überstand
wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die
Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben.
Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen,
daß der
Großteil
der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren
bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls
erwünscht,
anschließend
eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm)
Zellen resuspendiert.
-
Assay
-
Kann
in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden.
Jedes Röhrchen
enthält:
- • 300 μl Assay-Puffer.
- • 50 μl [3H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM;
für α2β3γ2: 1,8 nM;
für α3β3γ2: 1,0 nM;
für α5β3γ2: 1,0 nM).
- • 50 μl Puffer
oder Lösungsmittelträger (z.B.
10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden;
Testverbindung oder Flunitrazepam (um die nichtspezifische Bindung
zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
- • 100 μl Zellen.
-
Die
Assays werden 1 Stunde bei 40°C
inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec-
oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen
mit 3 × 3
ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch
Flüssigszintillationszählung gezählt. Die
erwarteten Werte für
die Gesamtbindung sind 3000–4000
dpm für
alle Zählungen
und weniger als 200 dpm für
die nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet
wird, oder 1500–2000
dpm für
alle Zählungen
und weniger als 200 dpm für
die nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird.
Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse
ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindung
berechnet werden kann.
-
Die
Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay
getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen Ki-Wert
für die
Verdrängung
von [3H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit
des menschlichen GABAA-Rezeptors von 100
nM oder weniger besitzen.
-
BEISPIEL 1
-
8-Fluor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin
-
n-Butyllithium
(2,5M in Hexanen, 230 ml, 0,57 mol) wurde zu einer Lösung von
1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(vorgetrocknet durch azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol)
(63,8 g, 0,57 mol) in Et2O (2,5 l) zugegeben,
wobei die Temperatur zwischen –20
und –30°C gehalten
wurde. Nach 1 stündigem
Rühren
wurde die Temperatur auf –65°C eingestellt
und eine Lösung
von 3-Fluorpyridin (50,0 g, 0,52 mol) in Et2O
(250 ml) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und die
Mischung 1 weitere Stunde gerührt.
Anschließend wurde
eine Lösung
von Hexachlorethan (136,5 g, 0,58 mol) in Et2O
(350 ml) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei
die Temperatur unter –60°C gehalten
wurde, und das Rühren
wurde 2 Stunden fortgesetzt, wobei man die Temperatur auf –40°C ansteigen
ließ.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung (250
ml) gequencht, auf Umgebungstemperatur erwärmt und getrennt. Die wäßrige Phase
wurde mit Et2O (2 × 250 ml) extrahiert, und die
vereinten organischen Extrakte wurden mit weiterem gesättigtem
wäßr. NH4Cl (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand
wurde mit Isohexan (150 ml) verdünnt
und mit 2H Salzsäure
(3 × 100
ml) gewaschen, gefolgt von 37%iger Salzsäure (3 × 50 ml). Die Säurewaschlösungen wurden
anschließend
mit Isohexan (3 × 100
ml) extrahiert, durch vorsichtige Zugabe von 4N wäßriger NaOH-Lösung (500
ml) auf pH 14 basisch gemacht und mit CH2Cl2 (3 × 150
ml) erneut extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand
wurde durch Destillation (Sdp. 74–82°C, 1 atm) gereinigt, um 2-Chlor-3-fluorpyridin
als ein strohfarbenes Öl
zu ergeben (42,6 g, 63%): δH (400 MHz, CDCl3) 7,25–7,30 (1H,
m), 7,47–7,51
(1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8 und 4,7); m/z (ES+)
132 (100%, [MH]+).
-
Eine
Mischung aus 2-Chlor-3-fluorpyridin (21,0 g, 0,16 mol), Benzophenonimin
(32,3 g, 0,18 mol), Cs2CO3 (73,0
g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol), Palladium(II)acetat (1,45
g, 6,4 mmol) und Toluol (370 ml) wurde 42 Stunden auf 95°C erwärmt, dann
abgekühlt,
filtriert und der Rückstand
mit weiterem Toluol (2 × 210
ml) extrahiert. Das Filtrat wurde mit 0,5N Salzsäure (200 ml) und gesättigtem
wäßrigem NaHCO3 (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um
rohes Benzhydryliden(3-fluorpyridin-2-yl)amin als ein braunes Öl zu ergeben
(49,4 g), das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde: m/z
(ES+) 277 (100%, [MH]+).
-
Eine
Mischung aus rohem Benzhydryliden(3-fluorpyridin-2-yl)amin (49,4
g), 2-Bromacetaldehyddiethylacetal (56 ml, 0,37 mol), 48%iger Bromwasserstoffsäure (20
ml) und Wasser (20 ml) wurde 20 Minuten auf 90°C erwärmt. Beim Abkühlen wurde
die Mischung mit Isopropanol (450 ml) verdünnt, vorsichtig mit NaHCO3 (68 g) versetzt und die Mischung filtriert.
Der Rückstand
wurde mit weiterem Isopropanol (450 ml) gewaschen, und die vereinten
organischen Phasen wurden gerührt
und 18 Stunden auf 50°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde
die Lösung
im Vakuum eingeengt und mit EtOAc (2 × 440 ml) azeotrop destilliert.
Die verbliebene Mischung wurde in EtOAc (400 ml) suspendiert, filtriert
und der Rückstand
mit weiterem EtOAc gewaschen, bis das Filtrat klar war (1 l). Der
feste orangefarbene Rückstand
wurde anschließend
zwischen Wasser (100 ml) und EtOAc (220 ml) suspendiert und der
pH-Wert der wäßrigen Phase
durch Zugabe von gesättigter
wäßriger NaHCO3-Lösung
(450 ml) auf 8–9
eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase
mit weiterem EtOAc (2 × 220
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt,
um rohes 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin zu ergeben. Die Reinigung
erfolgte durch Auflösen
des Rohmaterials in EtOAc (1 l) und Extraktion mit 2N Salzsäure (5 × 50 ml).
Die Säurewaschlösungen wurden
mit EtOAc (3 × 100
ml) rückextrahiert,
der pH-Wert mit 4N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf
11–12
eingestellt und mit EtOAc (5 × 100
ml) rückextrahiert.
Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt,
um 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin (11,4 g, 76%, ausgehend von 2-Chlor-3-fluorpyridin)
zu erhalten: δH (400 MHz, CDCl3) 6,69–6,74 (1H,
m), 6,84–6,87
(1H, m), 7,65–7,66
(2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 und 6,8); m/z (ES+)
137 (100%, [MH]+).
-
Eine
Lösung
von Brom in MeOH, gesättigt
mit KBr(0,86M, 1,0 ml, 0,86 mmol) wurde zu einer gekühlten gerührten Lösung von
8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin (118 mg, 0,86 mmol) und NaOAc(85 mg,
1,04 mmol) in Methanol, gesättigt
mit KBr (1,6 ml), zugegeben. Nach 2 Minuten wurde die Lösung in
Wasser (50 ml) gegossen und die resultierende gelbe Lösung mit
CH2Cl2 (3 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei 3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
als ein gelber Feststoff (155 mg, 83%) erhalten wurde, der ohne
weitere Reinigung verwendet wurde: δH (400
MHz, CDCl3) 6,86–6,91 (1H, m), 6,95–6,99 (1H,
m), 7,65 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J 0,8 und 6,7); m/z (ES+)
217 (100%, [MH]+), 215 (100).
-
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin,
3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]pyridin (hergestellt
wie in WO 01/90108 beschrieben), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(42 mg, 0,036 mmol), THF (3,6 ml) und 2M wäßrige Na2CO3-Lösung
wurden vereint und die kräftig
gerührte
Mischung 16 Stunden auf 75°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung zwischen 1N wäßriger NaOH-Lösung (20
ml) und CH2Cl2 (20
ml) aufgetrennt und die wäßrige Phase
mit weiterem CH2Cl2 (20
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
(Silica, 2% EtOH/EtOAc) gereinigt, um das Titel-Imidazopyridin als
einen weißen
amorphen Feststoff (96 mg, 47%) zu ergeben: δH (400
MHz, DMSO) 6,93–6,98
(1H, m), 7,21–7,24
(1H, m), 7,51–7,54
(1H, m), 7,68–7,76
(2H, m), 7,82 (1H, t, J 1,6), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, t, J 1,6),
8,19–8,22
(1H, m), 8,54 (1H, dd, J 0,8 und 7,0), 8,62 (1H, dd, J 1,6 und 4,7),
9,02 (1H, dd, J 0,8 und 2,3); m/z (ES+)
290 (30%, [MH]+), 166 (100).
-
BEISPIEL 2
-
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyridyin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
Eine
Mischung aus 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (hergestellt gemäß dem Verfahren
von Groweiss in Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30–33) (66
g, 300 mmol), KOAc (58,9 g, 600 mmol), Bis(pinacolato)diboron (83,8
g, 330 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt
(7,35 g, 9 mmol) in 1,4-dioxan (900 ml, das 18 ml DMSO enthielt)
wurde 1 Stunde mit Stickstoff entgast, dann 14 Stunden auf 90°C erwärmt. Die
Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen mit
Et2O gewaschen und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 2N wäßriger NaOH-Lösung (1
l) 45 Minuten gerührt
und anschließend
filtriert. Das Filtrat wurde mit Et2O (2 × 750 ml)
extrahiert und die organischen Extrakte verworfen. Die wäßrige Komponente
wurde auf 0°C
abgekühlt,
dann mit 36%iger Salzsäure
(ca. 175 ml) behandelt, die tropfenweise innerhalb von 15 Minuten
zugegeben wurde, bis der pH-Wert 5 betrug. Man ließ den resultierenden
Niederschlag bei 0°C
2 Stunden stehen, dann wurde er abfiltriert und mit eiskaltem Wasser
gewaschen. Der sandfarbene Feststoff wurde unter Vakuum (300 mg
Hg) über Phosphorpentoxid
getrocknet, um 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (76,1
g, 95%) zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J 9 und 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 und
3), 8,64 (1H, dd, J 5 und 3).
-
Eine
Aufschlämmung
von 3-Brompyridin (19 g, 120 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
(40 g, 150 mmol) und KF (23 g, 396 mmol) in THF (600 ml) und Wasser
(30 ml) wurde mit Stickstoff 10 Minuten entgast, dann mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(2,2 g, 2,4 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin
(0,2M Lösung
in 1,4-Dioxan, 2,4
ml, 0,48 mmol), und die Reaktion mechanisch bei Umgebungstemperatur
30 Minuten gerührt.
Anschließend
wurde die Mischung 1 Stunde auf 50°C erwärmt, bevor sie auf Umgebungstemperatur
abgekühlt
wurde. Die Reaktion wurde in eiskalte 0,5N wäßrige NaOH-Lösung gegossen
und 1 Stunde gerührt.
Das feste Produkte wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser
gewaschen, unter Saugvakuum getrocknet und anschließend mit
Isohexan gewaschen und getrocknet, um 3-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin
als einen grauen Feststoff (26,2 g, verunreinigt mit Dibenzylidenaceton)
zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
7,37 (1H, t, J 9), 7,45 (1H, ddd, J 8, 5 und 1), 7,89–7,93 (1H,
m), 8,28–8,33
(1H, m), 8,40 (1H, dd, J 7 und 3), 8,71 (1H, d, J 4), 8,84 (1H,
s).
-
Eine
Suspension von 3-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin (26 g, 119 mmol)
in EtOH (200 ml) und EtOAc (200 ml) wurde mit PtO2 (1,35
g, 6 mmol) behandelt, dann 50 psi Wasserstoff ausgesetzt, bis die
Aufnahme beendet war (ca. 3 Stunden). Die Reaktion wurde durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert
und eingeengt, um 3-(2-Fluor-5-aminophenyl)pyridin (22,4 g) als
ein dunkles Öl
zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte: δH (360
MHz, CDCl3) 3,65 (2H, s), 6,65–6,72 (2H,
m), 6,99 (1H, dd, J 9 und 9), 7,33–7,37 (1H, m), 7,84–7,86 (1H, m),
8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).
-
Eine
Lösung
von 3-(2-Fluor-5-aminophenyl)pyridin (22,4 g, 119 mmol) in 1,4-Dioxan
(40 ml) wurde mit einer Lösung
von 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (500
ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor
sie tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer wäßrigen Lösung von NaNO2 (9,5 g, 137 mmol) in Wasser (30 ml) behandelt
wurde, wobei die Innentemperatur bei <5°C
gehalten wurde. Nach 2stündigem
Rühren
bei 0°C
wurde eine gekühlte
(0°C) Lösung von
CuBr (25,6 g, 179 mmol) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (150
ml) zu der Reaktion hinzugegeben, welche dann bei 0°C 10 Minuten
gerührt
wurde, bevor sie 20 Minuten auf 50°C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde
auf Umgebungstemperatur abgekühlt,
mit eiskaltem Wasser (500 ml) verdünnt, dann mit eiskalter wäßriger 33%iger
Ammoniumhydroxidlösung
(ca. 750 ml) behandelt, bis der pH-Wert 8–9 betrug. Nach 20minütigem Rühren wurde
das Produkt in EtOAc (600 ml) extrahiert, die organischen Bestandteile
wurden mit Wasser, Salzlösung
(300 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie
[Silica; 20–50%
EtOAc/Isohexan (das 1% MeOH und 1% Triethylamin enthält)] ergab 3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin
als einen weißen
Feststoff (22 g, 73% für
die Reaktionsfolge): δH (360 MHz, CDCl3)
7,09 (1H, dd, J 9 und 1), 7,37–7,40
(1H, m), 7,46–7,51
(1H, m), 7,56–7,59
(1H, m), 7,83–7,86
(1H, m), 8,63–8,65
(1H, m), 8,77–8,79
(1H, m).
-
3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin
(21 g, 83 mmol), KOAc (16,4 g, 167 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (23,3
g, 92 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (250 ml) und DMSO (5 ml) gelöst und die
Mischung 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt
(2 g, 2,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf
90°C erwärmt. Die
Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen
mit Et2O gewaschen. Das Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft und der Rückstand
mit eiskalter 2N wäßriger NaOH-Lösung (500
ml) 20 Minuten gerührt.
Die wäßrige Mischung
wurde filtriert und das Filtrat mit Et2O
(2 × 300
ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und
die wäßrige Phase
auf 0°C
abgekühlt,
bevor der pH-Wert durch Zugabe von 36%iger Salzsäure auf 8 eingestellt wurde.
Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der in Et2O
(500 ml) extrahiert wurde. Das feste Produkt an der Wasser-Et2O-Grenzfläche wurde durch Filtration
gesammelt und getrocknet, um 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)boronsäure als
einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (3,7 g): δH (400
MHz, DMSO) 7,32 (1H, dd, J 11 und 8), 7,53 (1H, dd, J 8 und 5),
7,85–7,90
(1H, m), 7,97–8,02
(2H, m), 8,21 (2H, s), 8,61 (1H, d, J 4), 8,78 (1H, s).
-
Eine
Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/THF/Ethylbenzol,
stabilisiert mit 0,5% Gew./Gew. LiBr, 1,9 ml, 3,8 mmol) und THF
(3 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 1 Minute mit einer Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin
(500 mg, 3,8 mmol) in THF (3 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde
Aceton (zweimal vorgetrocknet über
aktivierten 4%Å-Molekularsieben)
tropfenweise zugegeben, und man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur
erwärmen,
dann wurde sie mit gesättigter
wäßriger NH4Cl-Lösung
(10 ml) gequencht und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (Silica;
10–20%
EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 2-(2-Chlor-3-Fluorpyridin-4-yl)propan-2-ol
(687 mg, 95%) zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,66 (6H, s), 7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES+)
190 (100%, [MH]+).
-
2-(2-Chlor-3-fluorpyridin-4-yl)propan-2-ol
(687 mg, 3,6 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(240 mg, 34%) umgewandelt: δH (360 MHz, CDCl3)
1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J 6,8), 7,58–7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d,
J 7,1); m/z (ES+) 195 (100%, [MH]+).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(1,00 g, 5,2 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert,
wobei 2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (637
mg, 45%) erhalten wurde: δH (360 MHz, CDCl3)
1,72 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J
7,3); m/z (ES+) 275 (100%, [MH]+), 273
(100).
-
Hünig-Base
(0,44 ml, 3,8 mmol) und Triethylsilyltrifluormethansulfonat (0,57
ml, 2,6 mmol) wurden der Reihe nach zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung von
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(637 mg, 2,3 mmol) in CH2Cl2 (13
ml) zugegeben und die Lösung
auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die
Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (50
ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, durch einen kurzen Silicapfropfen
filtriert (Elutionsmittel CH2Cl2)
und eingeengt, um 3-Brom-8-Fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
(906 mg, quant.) zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
0,70 (6H, q, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s), 7,32 (1H,
t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).
-
3-Brom-8-fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
wurde mit 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylboronsäure wie
in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt und dann durch Behandlung mit
einer ethanolischen Lösung
von 37%iger Salzsäure
(5 Tropfen in 2 ml Ethanol) von der Schutzgruppe befreit. Nach 18 Stunden
wurde die Lösung
im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie
auf Silica gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,26–7,44 (2H, m), 7,54–7,62 (2H,
m), 7,71 (1H, s), 7,90–7,93
(2H, m), 8,05 (1H, d, J 7,3), 8,65–8,66 (1H, m), 8,85 (1H, s);
m/z (ES+) 366 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 3
-
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(2-hydroxyprop-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Mischung aus 2-Brombenzonitril (34,6 g, 190 mmol) und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
(76,1 g, 285 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben gekuppelt,
um 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
als einen beigen Feststoff zu ergeben (46 g, 100%): δH (360
MHz, CDCl3) 7,37–7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d,
J 8), 7,59 (1H, td, J 8 und 1), 7,75 (1H, td, J 8 und 1), 7,83 (1H,
dd, J 8 und 1), 8,35–8,39
(2H, m).
-
Eine
gekühlte
(0°C) Suspension
von 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
(24,2 g, 100 mmol) in EtOH (150 ml) und THF (150 ml) wurde mit SnCl2·2H2O (67,7 g, 300 mmol) behandelt und die Mischung
12 Stunden auf Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand
mit eiskalter wäßriger 2N
NaOH-Lösung
(750 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 60 Minuten gerührt, dann
mit CH2Cl2 (2 × 400 ml)
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser,
Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und eingeengt, um einen roten Feststoff zu ergeben. Die Kristallisation
aus Toluol ergab 5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen cremefarbenen Feststoff (16 g, 75%): δH (400
MHz, CDCl3) 3,65 (2H, br.), 6,67–6,73 (2H,
m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,44–7,49
(2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 und 2), 7,75 (1H, dd, J 8 und 2); m/z
(ES+) 213 (100%, [MH]+).
-
5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
(7,85 g, 37 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert,
um 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (6,5 g, 64%): δH (400 MHz,
CDCl3) 7,09–7,14 (1H, m), 7,45–7,57 (4H,
m), 7,66 (1H, td, J 8 und 2), 7,77 (1H, dd, J 8 und 2).
-
Eine
Mischung aus 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
(1,1 g, 4 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) und Bis(pinacolato)diboron
(1,17 g, 4,6 mmol) wurde in 1,4-Dioxan, das 1% Vol./Vol. DMSO (15
ml) enthielt, gelöst und
diese Lösung
5 Minuten mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt
(98 mg, 0,12 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Mischung
16 Stunden auf 90°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen EtOAc und Wasser
aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, filtriert und auf Silica
voradsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Silica, 2–10% EtOAc/Isohexan)
ergab ein farbloses Öl,
das beim Stehen kristallisierte, um 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (1,3 g, 100%): δH (400
MHz, CDCl3) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd,
J 10 und 8), 7,45–7,52
(2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 und 2), 7,74–7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd,
J 8 und 2), 7,88 (1H, ddd, J 8, 5 und 2).
-
2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
wurde mit 3-Brom-8-fluor-7-[2-(triethylsilyloxy)prop-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridin
wie in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt und wie in Beispiel 2 beschrieben
von der Schutzgruppe befreit, um das Titel-Imidazopyridin als einen
amorphen weißen Feststoff
zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,73 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,39 (1H, t, J 8,8), 7,54 (1H,
dt, J 1,2 und 7,8), 7,59–7,64
(3H, m), 7,68–7,72
(2H, m), 7,83 (1H, d, J 6,8), 8,25 (1H, d, J 7,3); m/z (ES+) 390 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 4
-
7-Chlor-8-fluor-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin
-
Eine
Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/THF/Ethylbenzol,
stabilisiert mit 0,5% Gew./Gew. LiBr; 3,8 ml, 7,6 mmol) und THF
(3 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 1 Minute mit einer Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin
(1,0 g, 7,6 mmol) in THF (2 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde eine
Lösung
von Hexachlorethan (2,0 g, 0,4 mmol) in THF (3 ml) tropfenweise
zugegeben und das Rühren
2 Stunden fortgesetzt, bevor mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung (20
ml) gequencht und das Reaktionsprodukt mit EtOAc (100 ml) extrahiert
wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie
(Silica; 15% Et2O/Isohexan) gereinigt, um
2,4-Dichlor-3-fluorpyridin (795 mg, 63%) zu ergeben: δH (400
MHz, CDCl3) 7,34 (1H, t, J 5,1), 8,13 (1H,
d, J 5,1); m/z (ES+) 166 (100%, [MH]+).
-
2,4-Dichlor-3-fluorpyridin
(495 mg, 3,0 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(225 mg, 44%) umgewandelt: δH (400 MHz, CDCl3)
6,80 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,63 (1H, dd, J 1,2, 2,7), 7,66 (1H,
s), 7,91 (1H, dd, J 1,2, 7,0); m/z (ES+)
171 (100%, [MH]+).
-
7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(115 mg, 0,67 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert,
um 3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin (162 mg, 96%) zu
ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
6,95 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 0,8, 7,0);
m/z (ES+) 249 (75%, [MH]+),
251 (100), 253 (25).
-
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(45 mg, 0,18 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylboronsäure (49
mg, 0,19 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung als einen weißen amorphen
Feststoff (49 mg, 80%) zu ergeben: δH (400
MHz, DMSO) 7,10 (1H, t, J 7,0), 7,54–7,61 (2H, m), 7,77–7,81 (1H,
m), 7,92 (1H, dd, J 2,3, 7,4), 7,94 (1H, s), 8,09–8,12 (1H,
m), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2), 8,65–8,66 (1H, m), 8,88 (1H, s);
m/z (ES+) 342 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 5
-
5'-[7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril
-
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(70 mg, 0,28 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(109 mg, 0,34 mmol) gekuppelt, um die Titelverbindung als einen
weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (72 mg, 71%): δH (400
MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J 7,0), 7,60–7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s),
7,85–7,89
(3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd,
J 1,0, 7,2); m/z (ES+) 366 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 6
-
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-Brom-5-fluorbenzonitril
wurde wie in Beispiel 2 beschrieben an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,38–7,56 (4H, m), 8,33–8,40 (2H,
m). 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
reduziert, um 5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
3,66 (2H, s), 6,66–6,70
(1H, m), 6,71–6,74
(1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9), 7,33–7,38 (1H, m), 7,44–7,49 (1H,
m).
-
5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,11 (1H, dd, J 9, 9), 7,37–7,58 (5H,
m).
-
Eine
Mischung aus 2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol (97
mg, 0,5 mmol), 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
(177 mg, 0,6 mmol) und Cs2CO3 (538
mg, 1,65 mmol) in 1,4-Dioxan (3
ml) wurde mit Stickstoff 30 Minuten entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(29 mg, 0,03 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden unter
Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100
ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser
(100 ml) und Salzlösung
(50 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu
einem orangen Öl
eingeengt. Das Öl
wurde durch Flash-Säulenchromatographie
auf Silica mit Dichlormethan (+1%, 0,880 Ammoniaklösung) mit
einem Methanolgradienten (1–3%)
als Elutionsmittel gereinigt. Das Sammeln geeigneter Fraktionen,
gefolgt von dem Verreiben mit Diethylether/Isohexan (1:1,5 ml), ergab
das Titelimidazopyridin als einen nicht ganz weißen amorphen Feststoff (67
mg, 33%): δH (360 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, d, J 1,1), 2,06–2,10
(1H, m), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,37–7,45 (2H, m), 7,52–7,64 (4H,
m), 7,70 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES+)
408 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 7
-
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
Zu
einer entgasten Mischung aus 3,5-Difluor-2,4,6-tribrompyridin (4,26
g, 12,1 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
(2,80 g, 10,4 mmol), wäßrigem Natriumcarbonat
(10 ml einer 2M Lösung)
und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
(0,67 g) zugegeben. Anschließend
wurde die Mischung 48 Stunden bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft und der
Rückstand
auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Gradienten von Dichlormethan
(20–40%)
als Elutionsmittel gereinigt, um 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin
als einen Feststoff (1,21 g) zu ergeben: δH (400
MHz, CDCl3) 7,37 (1H, t, J 9 Hz), 8,38 (1H,
m), 8,55 (1H, dd, J 6, 3).
-
Zu
2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,20 g,
2,91 mmol), gelöst
in Dichlormethan (30 ml), wurden Triethylamin (3 ml) und Ethanol
(80 ml) zugegeben, gefolgt von 10% Palladium auf Kohle (0,536 g).
Anschließend
wurde die Mischung unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei 45
psi geschüttelt,
bis die DC die vollständige
Umsetzung anzeigte (0,25 bis 3,5 Stunden). Der Katalysator wurde
anschließend
durch Filtration durch Mikroglasfaser-Filterpapier (GF/A) entfernt
und das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck abgezogen, um 3-(3,5-Difluor pyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin
zu ergeben, das anschließend
ohne weitere Reinigung verwendet wurde: m/z (ES+)
225 (MH+).
-
Zu
dem oben hergestellten 3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin
wurde 1,4-Dioxan (5 ml) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoff (15
ml) zugegeben. Die Lösung
wurde auf –10°C abgekühlt und
mit einer Lösung
von Natriumnitrit (0,252 g) in Wasser (1 ml) tropfenweise versetzt,
wobei mit einer derartigen Geschwindigkeit gerührt wurde, daß eine Innentemperatur
von unter –5°C beibehalten
wurde. Anschließend
wurde die Mischung 1 weitere Stunde bei <0°C
gerührt,
bevor eine Lösung
von Kupfer(I)bromid (1,283 g) in 48%igem wäßrigem Bromwasserstoff (5 ml)
langsam unter Rühren
zugegeben wurde, um eine Reaktionstemperatur von unter 10°C beizubehalten.
Diese Mischung wurde dann 1 Stunde bei 10°C, eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur
gerührt
und dann 30 Minuten auf 35°C
erwärmt.
Anschließend
wurde die Reaktionsmischung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und
langsam unter Rühren
mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid
(41 ml) versetzt, gefolgt von 30%igem wäßrigem Ammoniak (15 ml). Die
resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische
Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand der Chromatographie
auf Kieselgel unterworfen, wobei mit 10%igem Diethylether in Isohexan
eluiert wurde, um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (0,48
g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: m/z (ES+)
288, 290 (MH+).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) wurde wie in Beispiel 6 beschrieben mit 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin
(173 mg, 0,6 mmol) gekuppelt, wobei das Titel-Imidazopyridin als
ein nicht ganz weißer
Feststoff erhalten wurde (35 mg, 17%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,03 (1H, s),
7,19 (1H, m), 7,33–7,39
(2H, m), 7,60–7,64
(1H, m), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J 6,7, 2,5), 8,08 (1H, d, J
7,4), 8,49 (1H, d, J 2,1); m/z (ES+) 402
(100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 8
-
6,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hdyroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Mischung aus 2,3-Difluorbenzonitril (19,0 g, 137 mmol) und Ethanol
(200 ml), die mit Ammoniakgas vorgesättigt worden war, wurde in
einem Autoklaven 8 Stunden auf 140°C erhitzt (Enddruck 200 psi).
Man ließ die
Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und dampfte sie zur Trockene
ein. Der Rückstand
wurde in Wasser (400 ml) gelöst
und mit Diethylether (2 × 300
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser
(300 ml) und Salzlösung
(250 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Verreiben mit Isohexan (150 ml) ergab 2-Amino-3-fluorbenzonitril
(9,8 g, 50%) als einen nicht ganz weißen Feststoff: δH (360
MHz, CDCl3) 4,47 (2H, s), 6,65–6,71 (1H,
m), 7,14–7,20 (2H,
m).
-
2-Amino-3-fluorbenzonitril
(9,8 g, 71,9 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um
2-Brom-3-fluorbenzonitril als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,62–7,68 (1H, m), 7,74–7,85 (1H,
ddd, J 9, 9, 1), 7,74–7,85
(1H, ddd, J 8, 1, 1).
-
2-Brom-3-fluorbenzonitril
(2,50 g, 12,5 mmol) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
gekuppelt, um 6,2'-Difluor-5'-nitro biphenyl-2-carbonitril
als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δH (400
MHz, CDCl3) 7,40–7,44 (1H, m), 7,47–7,52 (1H,
m), 7,59–7,67 (2H,
m), 8,37–8,44
(2H, m).
-
6,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
(3,25 g, 12,5 mmol) wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen
Verfahrens reduziert, um 5'-Amino-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
als ein braunes Öl
zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73–6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd,
J 9, 9), 7,37–7,49
(2H, m), 7,56–7,65
(1H, m).
-
5'-Amino-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bromdesaminiert, um 5'-Brom-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,13 (1H, dd, J 9, 9), 7,37–7,49 (2H,
ddd, J 9, 9, 1), 7,57–7,62
(4H, m).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) wurde mit 5'-Brom-6,2'difluorbiphenyl-2-carbonitril
(177 mg, 0,6 mmol) wie in Beispiel 6 beschrieben gekuppelt, um das
Titel-Imidazopyridin als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben
(90 mg, 44%): δH (360 MHz, CDCl3)
1,73 (6H, d, J 0,6), 2,05–2,08
(1H, m), 7,19 (1H, t, J 7,0), 7,38–7,68 (6H, m), 7,71 (1H, s),
8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES+) 408 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 9
-
2-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl)nicotinonitril
-
2-Chlornicotinonitril
(0,80 g, 5,8 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel
2 an 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
(2 g, 7,49 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie
auf Kieselgel mit Dichlormethan ergab 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril
als einen gelben Feststoff: δH (360 MHz, CDCl3)
8,97 (1H, dd, J 5, 2), 8,56 (1H, dd, J 6, 3), 8,40–8,45 (1H,
m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2), 7,55 (1H, dd, J 8, 5), 7,43 (1H, dd,
J 9, 9); m/z (ES+) 244 (M++H).
-
2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril
(1,2 g, 4,9 mmol) wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren
reduziert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit
Dichlormethan, das 1% Methanol enthielt, ergab 2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril
als ein oranges Öl: δH (360
MHz, CDCl3) 8,88 (1H, dd, J 5, 2), 8,07
(1H, dd, J 8, 2), 7,42 (1H, dd, J 8, 5), 7,04 (1H, dd, J 9, 9),
6,85 (1H, dd, J 6, 3), 6,76–6,81
(1H, m); m/z (ES+) 214 (M++H).
-
2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril
(1,0 g, 4,7 mmol) wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren
bromdesaminiert, um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril als ein
weißes
Pulver zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
8,92 (1H, dd, J 5, 1), 8,10 (1H, dd, J 8, 2), 7,74 (1H, dd, J 6,
2), 7,59–7,64
(1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5), 7,15 (1H, dd, J 9, 9).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) wurde mit 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (177 mg,
0,6 mmol) wie in Beispiel 6 beschrieben gekuppelt, um das Titel-Imidazopyridin als einen
nicht ganz weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (60 mg, 31%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, d, J 0,7), 2,07 (1H,
s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,42 (1H, t, J 9,1), 7,51 (1H, dd, J 7,7,
4,9), 7,66–7,70
(1H, m), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 6,7, 2,1), 8,13–8,16 (2H,
m), 8,95 (1H, dd, J 4,9, 1,8); m/z (ES+)
391 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 10
-
3,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Mischung aus 2,6-Difluorbenzonitril (19,0 g, 137 mmol) und Ethanol
(200 ml), die mit Ammoniakgas vorgesättigt worden war, wurde in
einem Autoklaven 6 Stunden auf 140°C erhitzt (Enddruck 200 psi).
Man ließ die
Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, dampfte sie zur Trockene
ein und verrieb sie mit Wasser (200 ml). Der Feststoff wurde abfiltriert
und an Luft getrocknet, um 2-Amino-6-fluorbenzonitril (18,0 g, 97%) als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
4,53 (3H, s), 6,44–6,52
(2H, m), 7,24–7,30
(1H, m).
-
2-Amino-6-fluorbenzonitril
(18,0 g, 132 mmol) wurde in heißem
1,4-Dioxan (20 ml) gelöst,
48%ige Bromwasserstoffsäure
(200 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt, bevor tropfenweise Natriumnitrit
(10,5 g, 152 mmol) in Wasser (20 ml) innerhalb von 1,5 Stunden zugegeben
wurde. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann
in eine gekühlte
(0°C) Lösung von
Kupfer(I)bromid (56,8 g, 396 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (50
ml) zugossen. Die Lösung
wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann
20 Minuten auf 50°C
erwärmt.
Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (1200 ml) verdünnt und
mit Ethylacetat (2 × 400
ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10%iger
wäßriger Ammoniaklösung (400
ml), Wasser (400 ml) und Salzlösung
(500 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
um ein oranges Öl
zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit
Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (2–4%) als Elutionsmittel ergab
2-Brom-6-fluorbenzonitril (18,5 g, 70%) als einen weißen Feststoff: δH (400
MHz, CDCl3) 7,17–7,23 (1H, ddd, J 8, 8 und
1), 7,44–7,52
(2H, m).
-
2-Brom-6-fluorbenzonitril
und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
wurden gekuppelt, wobei das Verfahren in Beispiel 2 nachgearbeitet
wurde, um 3,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen
schwarzen Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
7,32–7,44
(3H, m), 7,71–7,77
(1H, m), 8,35–8,41
(2H, m).
-
3,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 reduziert,
um 5'-Amino-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen braunen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 3,74 (2H, s), 6,66–6,75 (2H,
m), 7,01 (1H, dd, J 9 und 9), 7,19–7,30 (2H, m), 7,59–7,65 (1H,
m).
-
5'-Amino-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert,
um 5'-Brom-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
7,13 (1H, dd, J 9 und 9), 7,27–7,30
(2H, m), 7,53–7,59
(2H, m), 7,64–7,69
(1H, m).
-
5'-Brom-3,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 3,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
umgewandelt, ein braunes Öl,
das beim Stehen kristallisierte: δH (360 MHz, CDCl3)
1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17–7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d,
J 8), 7,59–7,65
(1H, m), 7,81–7,91
(2H, m).
-
3-Brom-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin
(0,10 g, 0,36 mmol) und 3,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(0,16 g, 0,47 mmol) wurden gekuppelt, wobei das Verfahren in Beispiel
1 nachgearbeitet wurde, um 3,2'-Difluor-5'-[8- fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (110 mg, 74%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,73 (6H, s), 2,10 (1H, s),
7,21 (1H, dd, J 7 und 7), 7,30 (1H, dd, J 8 und 8), 7,38–7,44 (2H,
m), 7,61–7,72
(4H, m), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 408
(M++H).
-
BEISPIEL 11
-
4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-Brom-5-fluorbenzonitril
und 3-Nitrophenylboronsäure
wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 gekuppelt,
um 4-Fluor-3'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
als einen schwarzen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,39–7,48 (2H, m), 7,52–7,64 (1H,
m), 7,71 (1H, dd, J 8 und 8), 7,89 (1H, d, J 8), 8,33–8,37 (2H,
m).
-
4-Fluor-3'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 reduziert, um
3'-Amino-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen braunen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 6,76 (1H, ddd, J 8, 2 und 2),
6,80 (1H, dd, J 2 und 2), 6,87 (1H, ddd, J 8, 1 und 1), 7,27 (1H,
dd, J 8 und 8), 7,35 (1H, ddd, J 8, 8 und 3), 7,41–7,51 (2H,
m).
-
3'-Amino-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert,
um 3'-Brom-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
7,35–7,40
(2H, m), 7,46–7,50
(3H, m), 7,59 (1H, dd, J 2 und 1), 7,64 (1H, dd, J 2 und 2).
-
3'-Brom-4-fluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 4-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
umgewandelt, ein braunes Öl,
das beim Stehen kristallisierte: δH (400 MHz, CDCl3)
1,36 (12H, s), 7,32–7,37
(1H, m), 7,43–7,54
(3H, m), 7,63–7,68 (1H,
m), 7,88–7,90
(2H, m).
-
3-Brom-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin
(0,10 g, 0,36 mmol) und 4-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(0,15 g, 0,47 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in
Beispiel 1 gekuppelt, um 4-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (75 mg, 53%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,09 (1H, s),
7,19 (1H, dd, J 7 und 7), 7,30 (1H, ddd, J 8, 8 und 3), 7,49–7,58 (3H,
m), 7,64–7,66
(2H, m), 7,73–7,75
(2H, m), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 390
(M++H).
-
BEISPIEL 12
-
4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
-
5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
in 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril umgewandelt.
Dies erzeugte ein braunes Öl,
das beim Stehen kristallisierte: δH (360 MHz, CDCl3)
1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 und 8), 7,33–7,38 (1H,
m), 7,44–7,50
(2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 und 2), 7,85–7,90 (1H, m).
-
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(0,10 g, 0,47 mmol) und 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(0,28 g, 0,83 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in
Beispiel 1 gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril als einen
weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (90 mg, 55%): δH (360
MHz, CDCl3) 6,79–6,83 (1H, m), 6,94 (1H, dd,
J 8 und 8), 7,73–7,46
(2H, m), 7,53–7,65
(4H, m), 7,73 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
350 (M++H).
-
BEISPIEL 13
-
5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
-
3-Brom-7-chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
(45 mg, 0,18 mmol) wurde mit 4,2'-Difluor-5'(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(49 mg, 0,19 mmol) wie in Beispiel 1 beschrieben gekuppelt, um 5'-(7-Chlor-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen
weißen
amorphen Feststoff zu ergeben (49 mg, 71%): δH (360
MHz, CDCl3) 6,86 (1H, dd, J 7 und 7), 7,35–7,44 (2H,
m), 7,58–7,64
(4H, m), 7,71 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
384 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 14
-
3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
-
Eine
Mischung aus Lithiumdiisopropylamid (2M in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol – stabilisiert mit
Magnesiumbis(diisopropylamid), 16,7 ml) und Tetrahydrofuran (30
ml) wurde auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer zuvor gekühlten (–78°C) Lösung von
2-Chlor-3-fluorpyridin (4,0 g, 30,4 mmol) in Tetrahydrofuran (30
ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurde Kohlendioxid 20 Minuten lang
durch die kalte Reaktionsmischung geleitet. Anschließend wurde
die Reaktion 1 Stunde auf –30°C erwärmt, dann
auf 0°C
erwärmt.
Die Mischung wurde durch Zugabe von Wasser (75 ml) gequencht. Die
wäßrige Phase
wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen, dann wurde der pH-Wert
der Lösung
durch Zugabe von 2H Salzsäure auf
2 eingestellt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde 18 Stunden
gealtert, dann abfiltriert und an Luft getrocknet, wobei 2-Chlor-3-fluorisonicotinsäure als
ein weißer
Feststoff erhalten wurde (4,22 g, 79%): δH (360 MHz,
DMSO) 7,80 (1H, dd, J 5 und 5), 8,39 (1H, d, J 5), 14,20 (1H, s).
-
2-Chlor-3-fluorisonicotinsäure (3,30
g, 18,8 mmol) wurde in Thionylchlorid (40 ml) suspendiert und 2,5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
mittels azeotroper Entfernung von Wasser mit Toluol (100 ml) getrocknet,
um ein hellgelbes Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor
Methanol (2,42 g, 75,3 mmol) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten
zu der Lösung
zugegeben wurde. Nach der vollständigen
Zugabe ließ man
die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und 18 Stunden rühren. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und die Mischung zwischen Wasser (75 ml) und Dichlormethan
(100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase
wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert, die organischen
Schichten wurden vereint, mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-Chlor-3-fluorisonicotinsäuremethylester
(3,32 g, 93%) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 3,99 (3H, s), 7,70 (1H, dd,
J 5 und 5), 8,31 (1H, d, J 5).
-
2-Chlor-3-fluorisonicotinsäuremethylester
(3,32 g, 17,5 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben in 8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
(1,4 g, 41%) umgewandelt.
-
8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
(0,19 g, 1,0 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben bromiert,
wobei 3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
(195 mg, 71%) erhalten wurde: δH (360 MHz, CDCl3)
4,00 (3H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,43 (1H, dd, J 7 und 6), 8,19
(1H, s), 8,37 (1H, d, J 7).
-
3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
(0,10 g, 0,37 mmol) und 4,2'-Difluor-5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(0,15 g, 0,44 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in
Beispiel 1 gekuppelt, um 3-(2'-Cyano-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester
(79 mg, 53%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (400 MHz, CDCl3)
4,00 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J 7 und 7), 7,34–7,46 (2H, m), 7,53–7,66 (4H,
m), 7,85 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
408 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 15
-
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]
biphenyl-2-carbonitril
-
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril (0,10
g, 0,245 mmol) wurde in 70% HF/Pyridin (2 ml) und Dichlormethan
(1 ml) gelöst
und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde langsam
zu Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft.
Das Öl
wurde durch eine Silicakartusche mit Dichlormethan als Elutionsmittel
gereinigt. Das Sammeln geeigneter Fraktionen, gefolgt von Eindampfen,
ergab einen weißen
Feststoff. Der Feststoff wurde durch präparative HPLC-Chromatographie
mit einem isokratischen System (40% MeCN/60% H2O
+ 0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Sammeln geeigneter
Fraktionen, Eindampfen und Verreiben mit Diethylether wurde 4,2'-Difluor-5'[8-fluor-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
(31 mg, 31%) als ein weißer
Feststoff erhalten: δH (500 MHz, CDCl3)
1,83 (6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 und 7), 7,38–7,45 (2H,
m), 7,54 (1H, dd, J 8 und 3), 7,57–7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s),
8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 410 (100%,
[MH]+).
-
BEISPIEL 16
-
4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 4'-Fluor-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(hergestellt wie in WO 02/074773 beschrieben) gekuppelt, um 4'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu erhalten (217 mg, 56%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,15 (1H, s),
7,22 (1H, t, J 7), 7,40 (1H, t, J 9), 7,48–7,73 (5H, m), 7,79–7,81 (2H,
m), 8,06 (1H, dd, J 7 und 2); m/z (ES+)
390 [MH+].
-
BEISPIEL 17
-
3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 3'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril
(hergestellt wie in WO 02/074773 beschrieben) gekuppelt, um 3'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (200 mg, 51%): δH (360
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,13 (1H, s),
7,24 (1H, s), 7,27–7,29
(1H, m), 7,34–7,37
(1H, m), 7,51–7,58
(3H, m), 7,69–7,73
(1H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8 und 1), 8,39 (1H, d, J
7); m/z (ES+) 390 [MH+].
-
BEISPIEL 18
-
2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenylamin
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 bromdesaminiert,
um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin als einen gelben
Feststoff zu ergeben (180 mg, 54%): δH (360
MHz, CDCl3) 7,14 (1H, t, J 9), 7,55 (1H,
dd, J 6 und 2), 7,58–7,63
(1H, m), 8,47 (2H, s).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin
gekuppelt, um 2-{3-[3-(3,5-Difluorpyridin-4-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (80 mg, 40%): δH (360
MHz, d6-DMSO) 1,57 (6H, s), 7,22 (1H, t,
J 7), 7,66 (1H, t, J 9), 7,83 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J 6 und 2),
8,37 (1H, d, J 7), 8,75 (2H, s); m/z (ES+)
402 [MH+].
-
BEISPIEL 19
-
5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 5'-Brom-5,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
(hergestellt wie in WO 02/38568 beschrieben) gekuppelt, um 5,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (90 mg, 43%): δH (360
MHz, d6-DMSO) 1,58 (6H, s), 7,21 (1H, m),
7,54–7,65
(2H, m), 7,77 (1H, dd, J 10 und 3), 7,84–7,89 (3H, m), 8,15 (1H, dd,
J 9 und 6), 8,49 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
408 [MH+].
-
BEISPIEL 20
-
2'-Fluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
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2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 2'-Cyano-2-fluorbiphenyl-3-boronsäure (hergestellt
wie in WO 02/38568 beschrieben) gekuppelt, um 2'-Fluor-3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (55 mg, 30%): δH (360
MHz, CDCl3) 2,36 (6H, d, J 1), 7,83 (1H,
t, J 7), 8,03–8,26 (5H,
m), 8,32–8,36
(1H, m), 8,39 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 8), 8,69 (1H, q, J 4); m/z
(ES+) 390 [MH+].
-
BEISPIEL 21
-
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
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3-Brom-2,4-difluorphenylamin
und 3-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril wurden
wie in Beispiel 2 beschrieben miteinander gekuppelt, um 3'-Amino-6,2',6'trifluorbiphenyl-2-carbonitril als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (400 mg, 25%): δH (360
MHz, CDCl3) 6,88 (2H, s), 7,41–7,46 (1H,
m), 7,50–7,56
(1H, m), 7,61 (1H, dd, J 7 und 1).
-
3'-Amino-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
wurde wie in Beispiel 2 beschrieben in 3'-Brom-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
umgewandelt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben (150 mg, 30%): δH (360
MHz, CDCl3) 6,99–7,04 (1H, m), 7,44–7,49 (1H,
m), 7,55–7,72
(3H, m).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3'-Brom-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
gekuppelt, um 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-6,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (17 mg, 10%): δH (400
MHz, d6-DMSO) 1,58 (6H, s), 5,56 (1H, s),
7,23 (1H, t, J 7), 7,61 (1H, t, J 8), 7,84–7,87 (3H, m), 7,95–8,01 (2H,
m), 8,08 (1H, dd, J 7 und 3); m/z (ES+)
426 [MH+].
-
BEISPIEL 22
-
4,4'-Difluor-3'-(8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3'-Brom-4,4'-difluorbiphenyl-2-carbonitril
(hergestellt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2) gekuppelt,
um 4,4'-Difluor-3'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril(Trifluoracetatsalz)
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (23 mg, 6%); m/z (ES+)
408 [MH+].
-
BEISPIEL 23
-
3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
-
5'-Brom-3-chlor-2'-fluorbiphenyl-4-carbonitril
(2,2 g, 66%) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt
(3,0 g, 99%): δH (360 MHz, CDCl3)
7,09 (1H, dd, J 7 und 6), 7,09 (1H, m), 7,49–7,52 (3H, m), 7,68 (1H, s),
7,75–7,76
(1H, m).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
und 5'-Brom-3-chlor-2'-fluorbiphenyl-4-carbonitril wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 gekuppelt, um 3-Chlor-2'-fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (20 mg, 7%): δH (400
MHz, d6-DMSO) 1,59 (6H, s), 7,33 (1H, t,
J 7), 7,63 (1H, dd, J 11 und 9), 7,80–7,89 (2H, m), 7,96 (1H, dd,
J 7 und 2), 8,03 (1H, s), 8,11–8,14
(2H, m), 8,53 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 424
[MH+].
-
BEISPIEL 24
-
1-(2-Fluor-5-(8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo(1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von 5-Brom-2-fluoranilin (10 g, 52 mmol) in Toluol (150 ml) wurde
mit 4-Brombutyrylchlorid
(6,1 ml, 52 mmol) behandelt und dann 14 Stunden auf 100°C erhitzt.
Die Reaktion wurde anschließend
mit Wasser, 10%igem Natriumcarbonat, 1N HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der
resultierende gelbbraune Feststoff wurde mit 5% Ether in Isohexan
verrieben und durch Filtration gesammelt, um 4-Brom-N-(5-brom-2-fluorphenyl)butyramid
zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid
(150 ml) gelöst,
dann mit Natriumhydrid (1,4 g einer 60%igen Dispersion in Öl) behandelt,
welches portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Die
resultierende Mischung wurde 60 Minuten bei 60°C gerührt, abgekühlt und mit Methanol (10 ml)
behandelt. Die Reaktion wurde mit Wasser (1500 ml) verdünnt und
mit Ether (2 × 400
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser
(3mal), Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica
voradsorbiert. Die Chromatographie auf Kieselgel mit Isohexan als
Elutionsmittel mit einem Ethylacetatgradienten (20–50%) ergab
1-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on (9,1 g, 67%) als einen strohfarbenen
Feststoff: δH (400 MHz, CDCl3)
2,17–2,25
(2H, m), 2,55–2,59
(2H, m), 3,80–3,84
(2H, m), 7,20 (1H, dd, J 10,5 und 9), 7,33–7,37 (1H, m), 7,59 (1H, dd,
J 7 und 2,5).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on
gekuppelt, um 1-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}pyrrolidin-2-on
als einen hellgelben Feststoff zu ergeben (114 mg, 31%): m/z (ES+) 372 [MH+].
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BEISPIEL 25
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}-propan-2-ol
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-imidazol gekuppelt,
um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-(3-imidazol-1-yl)phenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen hellgelben Feststoff zu ergeben (83 mg, 24%): m/z (ES+) 355 [MH+].
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BEISPIEL 26
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4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Suspension von 2-Brom-5-fluorbenzonitril (30,0 g, 150 mmol), Bis(pinacolato)diboron
(41,9 g, 165 mmol) und Kaliumacetat (29,4 g, 300 mmol) in 1,4-Dioxan
(375 ml) und DMSO (30 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff entgast.
Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt
(3,7 g, 4,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf
90°C erwärmt. Man
ließ die
Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, anschließend wurde
sie mit Diethylether (300 ml) verdünnt und durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier
filtriert. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
mit eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung (250 ml) behandelt und
die Mischung 15 Minuten gerührt.
Die wäßrige Phase
wurde mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase
wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 5 eingestellt. Die
wäßrige Phase
wurde mit Diethylether (2 × 200
ml) extrahiert, die organische Phase wurde vereint, mit Wasser (150
ml) und Salzlösung
(150 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
um 5-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril
(36,5 g, 98%) als ein braunes Öl
zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte: δH (360
MHz, CDCl3) 1,38 (12H, s), 7,25–7,30 (1H,
m), 7,40 (1H, dd, J 3 und 8), 7,91 (1H, dd, J 6 und 8).
-
5-Fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril
(0,99 g, 4,0 mmol) und 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol (1,52 g, 6,0 mmol)
wurden in 1,2-Dimethoxyethan (8 ml) und 2N Natriumcarbonatlösung (4 ml)
suspendiert und 30 Minuten entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
zugegeben wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 20
Stunden auf 65°C
erwärmt.
Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50
ml) aufgetrennt, die organische Schicht abgetrennt und mit Salzlösung (50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica
eingedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica
mit Isohexan mit einem Diethylethergradienten (5–100%) als Elutionsmittel gereinigt.
Durch Kombination der erwünschten
Fraktionen und Eindampfen wurde 3'-Brom-4,5'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (110
mg, 9%) als weißer
Feststoff erhalten: δH (500 MHz, CDCl3) 7,53–7,55 (1H,
m), 7,67 (1H, s), 7,69–7,76
(3H, m), 8,03 (1H, dd, J 9 und 2).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(58 mg, 0,3 mmol) und 3'-Brom-4,5'difluorbiphenyl-2-carbonitril
(106 mg, 0,36 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in
Beispiel 6 gekuppelt, um 4,3'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
(25 mg, 20%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (500 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,22–7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d,
J 9), 7,39–7,45
(1H, m), 7,51–7,57
(3H, m), 7,76 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
408 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 27
-
3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo]1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Suspension von 2-Brom-5-fluorbenzonitril (10,0 g, 50 mmol), Kaliumfluorid
(9,59 g, 165 mmol) und 2,6-Difluorphenylboronsäure (9,87 g, 62,5 mmol) in
Tetrahydrofuran (120 ml) und Wasser (15 ml) wurde 30 Minuten mit
Stickstoff entgast. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (916
mg, 1,0 mmol) und Tri-tert.-butylphosphin (10% Gew./Gew. Lösung in
Hexan, 0,5 ml) wurden zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur
18 Stunden gerührt.
Die schwarze Lösung
wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung
(2 × 100
ml) gewaschen und die wäßrige Phase
mit Diethylether (100 ml) erneut extrahiert. Die vereinten organischen
Schichten wurden mit Salzlösung
(50 ml) gewaschen, durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert,
dann eingedampft, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff
wurde in 2-Propanol suspendiert (120 ml) und auf 70°C erwärmt, um
die Auflösung
zu unterstützen.
Man ließ die
Lösung
auf Umgebungstemperatur abkühlen,
dann wurde Wasser (120 ml) tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zugegeben.
Der Feststoff wurde filtriert und mit 2-Propanol/Wasser (1:1, 30
ml) gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, um 4,2',6'-Trifluorbiphenyl-2-carbonitril
(9,92 g, 85%) als einen grauen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,06 (2H, t, J 8), 7,38-7,52
(4H, m).
-
Zu
einer Aufschlämmung
von 4,2',6'-Trifluorbiphenyl-2-carbonitril
(5,0 g, 21,4 mmol) und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,37 g,
11,8 mmol) in Acetonitril (45 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (3,15 g,
32,2 mmol) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 70°C erwärmt und
die resultierende Lösung
7 Stunden gerührt,
dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehengelassen. Wasser (45
ml) wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zu der Lösung zugegeben.
Man ließ die
Schichten absitzen, und das Produkt kristallisiert rasch aus. Man
ließ die
Aufschlämmung
0,5 Stunden absitzen, dann wurde sie filtriert, mit 1:1 Acetonitril/Wasser
(10 ml) gewaschen und an Luft getrocknet, was 3'-Brom-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
(6,3 g, 94%) als einen weißen
Feststoff ergab: δH (360 MHz, CDCl3)
6,97–7,08
(1H, m), 7,38–7,54
(2H, m), 7,62–7,68
(1H, m).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
(194 mg, 1,0 mmol) und 3'-Brom-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril (343
mg, 1,1 mmol) wurden durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel
6 gekuppelt, um 3'-[8-Fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-4,2',6'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril (155
mg, 36%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,19–7,26 (2H, m), 7,41–7,49 (1H,
m), 7,54–7,65
(3H, m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7 und 7); m/z (ES+) 426 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 28
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo]1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
Eine
gekühlte
(–20°C) Lösung von
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (28 ml, 165 mmol) in Tetrahydrofuran (400
ml) wurde mit n-Butyllithium (63 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 157,5 mmol)
behandelt. Anschließend wurde
diese Mischung auf –78°C abgekühlt. Dann
wurde 1-Brom-4-fluorbenzol
(16,5 ml, 150 mmol) unverdünnt
und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und das Rühren bei –78°C 3 Stunden
fortgesetzt. Triisopropylborat (40 ml, 172,5 mmol) wurde anschließend zugegeben
und das Rühren
bei –78°C 30 Minuten fortgesetzt,
bevor das Kühlbad
entfernt wurde. Als die Innentemperatur der Reaktion –4°C erreichte,
wurde 5N Salzsäure
(75 ml) zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach
1 stündigem
Rühren bei
Umgebungstemperatur wurde der Großteil des Tetrahydrofurans
entfernt und die Mischung zwischen Ether (500 ml) und 1N Salzsäure (500
ml) aufgetrennt. Anschließend
wurden die organischen Bestandteile mit 2N Natriumhydroxid (400
ml) extrahiert und die organischen Extrakte verworfen. Die wäßrigen Extrakte
wurden in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und tropfenweise innerhalb
von 15 Minuten mit 5N Salzsäure
(150 ml) versetzt. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt
und unter Vakuum getrocknet, um 5-Brom-2-fluorbenzolboronsäure (25
g, 76%) zu ergeben.
-
Eine
Lösung
von 5-Brom-2-fluorbenzolboronsäure
(25 g, 114 mmol) in Tetrahydrofuran wurde mit Wasserstoffperoxid
(7,8 ml einer 35gew.-%igen Lösung
in Wasser), dann mit Natriumhydroxid (1,4 ml einer 4N Lösung in
Wasser) behandelt. Eine leichte Exotherme führte dazu, daß die Innentemperatur
40°C erreichte. Man
ließ diese
Mischung 14 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, dann wurde sie
mit Mangandioxid (200 mg) behandelt und das Rühren 90 Minuten fortgesetzt,
bevor die Reaktion filtriert wurde (GF/A-Filterpapier). Das Filtrat
wurde an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand
zwischen Ether (400 ml) und Wasser aufgetrennt. Die organischen
Bestandteile wurden mit weiterem Wasser und Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen
zur Trockene wurde 5-Brom-2-fluorphenol (19,7 g, 90%) als eine farblose
Flüssigkeit
erhalten: δH (400 MHz, d6-DMSO) 6,93–6,97 (1H,
m), 7,09–7,14
(2H, m), 10,36 (1H, br.).
-
Eine
eisgekühlte
Lösung
von 5-Brom-2-fluorphenol (1,91 g, 10 mmol), (1-Methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)methanol
(1,24 g, 11 mmol) und Triphenylphosphin (3,93 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran
(50 ml) wurde tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (3,03
g, 15 mmol) innerhalb von 10 Minuten behandelt. Die resultierende
Mischung wurde 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und
anschließend
mit Eisessig (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum
eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und 0,01N Natriumhydroxidlösung aufgetrennt.
Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben.
Dieses Öl
wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Isohexan mit einem
Ethylacetatgradienten (20–50%)
als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden
eingeengt und der resultierende Rückstand mit 10% Ether in Isohexan
verrieben, um 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (1,9 g, 66%): δH (360
MHz, d6-DMSO) 4,06 (3H, s), 5,25 (2H, s),
7,10-7,20 (2H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 8,19 (1H, s).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol
gekuppelt, um 2-{8-fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen Feststoff
zu ergeben: δH (400 MHz, d6-DMSO)
1,58 (6H, s), 4,07 (3H, s), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,16–7,23 (2H,
m), 7,37 (1H, dd, J 11 und 9), 7,65 (1H, dd, J 8 und 2), 7,76 (1H,
s), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
400 [MH+].
-
BEISPIEL 29
-
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]-pyridin
-
Zu
einer Lösung
von 1-Brom-4-fluor-2-methylsulfonylbenzol in Dichlormethan wurde
meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben.
Nach dem Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und
mit Natriumsulfitlösung
und Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt.
Der resultierende Rückstand
wurde durch trockene Flash-Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (0–50%) als
Elutionsmittel gereinigt, um 1-Brom-4-fluor-2-methansulfonylbenzol
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (9 g, 80%): δH (400 MHz, CDCl3)
3,30 (3H, s), 7,20–7,24
(1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 und 5), 7,95 (1H, dd, J 8 und 3).
-
1-Brom-4-fluor-2-methansulfonylbenzol
wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 in 5'-Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl umgewandelt,
um ein gelbes Öl
zu ergeben (4,5 g, 72%): δH (360 MHz, CDCl3)
2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 9), 7,36–7,40 (2H, m), 7,49 (1H, dd,
J 7 und 3), 7,52–7,57
(1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 und 3).
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 5'- Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl
gekuppelt, um 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (149 mg, 33%): δH (400
MHz, d6-DMSO) 1,57 (6H, s), 3,11 (3H, s),
5,54 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7), 7,49 (1H, t, J 9), 7,65–7,79 (5H,
m), 7,96 (1H, dd, J 9 und 3), 8,40 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 461 [MH+].
-
BEISPIEL 30
-
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon
-
2-(3-Brom-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
und 3-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure
wurden wie in Beispiel 1 beschrieben aneinandergekoppelt, um 2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen weißen
Feststoff zu erhalten (7,10 g, 85%): δH (400
MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,08 (1H, s),
7,21 (1H, t, J 7), 7,31 (1H, t, J 9), 7,40–7,44 (1H, m), 7,60 (1H, dd,
J 7 und 2), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
323 [MH+].
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol,
4-Acetylbenzolboronsäure und
Kaliumphosphat wurden in ein trockenes Rohr mit 1,4-Dioxan/Wasser
(3:1) gegeben, und dies wurde unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Tri-tert.-butylphosphin (0,2M in 1,4-Dioxan) und 1,4-Dioxan (0,5
ml) wurden in einem Röhrchen
vermischt, und diese Mischung wurde mit einer Spritze zu der heißen Reaktion
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden
auf 70°C
erwärmt.
Man ließ die
Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen,
dann wurde sie zwischen Dichlormethan und 2N Salzsäure aufgetrennt.
Die wäßrige Schicht
wurde durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wurde in Methanol gelöst
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid
(–25 mg/ml)
gelöst,
durch Mikroglasfaser-Filterpapier filtriert und durch LC-MS filtriert.
Geeignete Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um 1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-yl}ethanon
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%); m/z (ES+)
407 [MH+].
-
BEISPIEL 31
-
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
(100 mg, 0,36 mmol) und 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure (83
mg, 0,54 mmol) wurden durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 30
gekuppelt, um 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
(83 mg, 58%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,26 (3H, s), 6,95–7,05 (2H, m), 7,15–7,33 (3H,
m), 7,40 (1H, dd, J 7 und 2), 7,51–7,56 (1H, m), 7,69 (1H, s),
8,06 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 397 (100%,
[MH]+).
-
BEISPIEL 32
-
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
(100 mg, 0,36 mmol) und 3-Cyanophenylboronsäure (79 mg, 0,54 mmol) wurden
durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril (112
mg, 80%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
1,74 (6H, s), 2,02 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 7 und 7), 7,37 (1H,
dd, J 9 und 9), 7,54–7,63
(3H, m), 7,70–7,73
(2H, m), 7,82 (1H, d, J 9), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z
(ES+) 390 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 33
-
1-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl)ethanon
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Acetylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 1'-{2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-yl}ethanon
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (14 mg, 11%): m/z (ES+)
407 [MH+].
-
BEISPIEL 34
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 5-Isopropyl-2-methoxybenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-5'-isopropyl-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES+)
437 [MH+].
-
BEISPIEL 35
-
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Formylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbaldehyd
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (100 mg, 83%): m/z (ES+)
393 [MH+].
-
BEISPIEL 36
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Trifluormethylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (10 mg, 7%): m/z (ES+)
433 [MH+].
-
BEISPIEL 37
-
2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Cyanobenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2'-Fluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (12 mg, 10%): m/z (ES+)
390 [MH+].
-
BEISPIEL 38
-
2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2,4-Difluorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,2',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): δH (400 MHz, d6-DMSO)
1,56 (6H, s), 7,18–7,23
(2H, m), 7,34 (1H, t, J 8), 7,51 (1H, t, J 9), 7,61–7,69 (2H,
m), 7,73–7,77
(2H, m), 8,36 (1H, dd, J 7 und 3); m/z (ES+)
401 [MH+].
-
BEISPIEL 39
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Trifluormethoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche
Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES+)
449 [MH+].
-
BEISPIEL 40
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Trifluormethylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES+)
433 [MH+].
-
BEISPIEL 41
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-vinylbiphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Vinylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'vinylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (3 mg, 3%): m/z (ES+)
391 [MH+].
-
BEISPIEL 42
-
2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Ethoxybenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2'-Ethoxy-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%): m/z (ES+)
409 [MH+].
-
BEISPIEL 43
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Trifluor methoxybenzolboronsäure wurden auf die gleiche
Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-trifluormethoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES+)
449 [MH+].
-
BEISPIEL 44
-
2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Fluor-2-methoxybenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,4'-Difluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
413 [MH+].
-
BEISPIEL 45
-
2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-3-fluorbenzonitril
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-4-carbonitril als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (9 mg, 9%): δH (400 MHz, d6-DMSO)
1,56 (6H, s), 7,27 (1H, t, J 7), 7,60 (1H, t, J 9), 7,81–7,92 (5H,
m), 8,05 (1H, d, J 10), 8,47 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
408 [MH+].
-
BEISPIEL 46
-
2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-(N,N-Dimethylamino)benzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(4'-Dimethylamino-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (19 mg, 10%): m/z (ES+)
408 [MH+].
-
BEISPIEL 47
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Indol-5-boronsäure-1-carbonsäure-tert.-butylester
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 5-{2-Fluor-5-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl}indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
zu ergeben. Der Rückstand
wurde in Methanol gelöst
und mit Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht
auf 50°C
erwärmt.
Die Reaktion wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt.
Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde in Dimethylsulfoxid gelöst
und durch präparative HPLC
gereinigt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1H-indol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES+)
404 [MH+].
-
BEISPIEL 48
-
2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Fluor-2-methylbenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,3'-Difluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES+)
397 [MH+].
-
BEISPIEL 49
-
2-[3-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Chlor-2-methylbenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[2-(3'-Chlor-2-fluor-2'-methylbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
413 [MH+].
-
BEISPIEL 50
-
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Methoxypyrimidin-5-boronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
421 [MH+].
-
BEISPIEL 51
-
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Pyrimidin-5-boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (7 mg, 6%): m/z (ES+)
367 [MH+].
-
BEISPIEL 52
-
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Methy-Ichinolin-5-boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methylchinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
430 [MH+].
-
BEISPIEL 53
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Methoxypyridin-5-boronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3- [4-fluor-3-(2-methoxypyridin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES+)
396 [MH+].
-
BEISPIEL 54
-
2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2,4'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES+)
417 [MH+].
-
BEISPIEL 55
-
2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Chlorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
399 [MH+].
-
BEISPIEL 56
-
2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES+)
434 [MH+].
-
BEISPIEL 57
-
2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3,5-Dichlorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3',5'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): m/z (ES+)
434 [MH+].
-
BEISPIEL 58
-
2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3,4-Dichlorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3',4'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES+)
434 [MH+].
-
BEISPIEL 59
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 4-Methansulfonylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-4'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 6%): m/z (ES+)
443 [MH+].
-
BEISPIEL 60
-
2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2,3-Dichlorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2',3'-Dichlor-2-fluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (3 mg, 2%): m/z (ES+)
434 [MH+].
-
BEISPIEL 61
-
2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo]1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Benzo[b]thiophen-7-boronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-(Benzo[b]thien-7-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (4 mg, 3%): m/z (ES+)
421 [MH+).
-
BEISPIEL 62
-
2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl]biphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-(Pyrazol-1-yl)benzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[2-fluor-2'-(pyrazol-1-yl)biphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 4%): m/z (ES+)
431 [MH+].
-
BEISPIEL 63
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Phenylisoxazol-5-boronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 5%): m/z (ES+)
432 [MH+].
-
BEISPIEL 64
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yljpropan-2-ol
und Isochinolin-5-boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(isochinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (7 mg, 5%): m/z (ES+)
416 [MH+].
-
BEISPIEL 65
-
2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3,5-Difluorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,3',5'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES+)
401 [MH+].
-
BEISPIEL 66
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Isopropylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-isopropylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (7 mg, 4%): m/z (ES+)
406 [MH+].
-
BEISPIEL 67
-
2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3,4-Difluorbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2,3',4'-trifluorbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES+)
401 [MH+].
-
BEISPIEL 68
-
2-(8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Chinolin-5-boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(chinolin-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (7 mg, 5%): m/z (ES+) 416
[MH+].
-
BEISPIEL 69
-
2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Chlor-2-fluorbenzolboronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(3'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES+)
417 [MH+].
-
BEISPIEL 70
-
2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(5'-Chlor-2,2'-difluorbiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES+)
417 [MH+].
-
BEISPIEL 71
-
4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorbenzonitril
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-[8-fluor-7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]biphenyl-3-carbonitril als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES+)
408 [MH+].
-
BEISPIEL 72
-
2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Furan-2-boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 4%): m/z (ES+)
355 [MH+].
-
BEISPIEL 73
-
2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Benzo[1,3]dioxol-5-boronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 4%): m/z (ES+)
409 [MH+].
-
BEISPIEL 74
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-Lrl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 3-Trifluormethylbenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-3'-trifluormethylbiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (7 mg, 4%): m/z (ES+)
433 [MH+].
-
BEISPIEL 75
-
2-(8-Fluor-3-(4-fluor-3-{1H-pyrrol-2-yl)phenyllimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Pyrrol-2-boronsäure-1-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1N-pyrrol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (9 mg, 5%): m/z (ES+)
354 [MH+].
-
BEISPIEL 76
-
2-{3-[3-(Benzofur-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und Benzofuran-2- boronsäure wurden
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-{3-[3-Benzofuran-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (6 mg, 3%): m/z (ES+)
405 [MH+].
-
BEISPIEL 77
-
2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[3-(2,2'-Difluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol als
einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (5 mg, 3%): m/z (ES+)
413 [MH+].
-
BEISPIEL 78
-
2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo(1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
-
2-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
und 2-Methoxybenzolboronsäure
wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 gekuppelt, um 2-[8-Fluor-3-(2-fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (8 mg, 7%): m/z (ES+)
395 [MH+].
-
BEISPIEL 79
-
4-2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
-
Eine
Mischung aus 2-Chlor-3-fluor-4-trifluormethylpyridin (3,50 g, 17,5
mmol), Benzophenonimin (3,50 g, 19,3 mmol), Palladium(II)acetat
(0,158 g, 0,70 mmol), Cäsiumcarbonat
(8,00 g, 24,6 mmol) und BINAP (0,66 g, 1,05 mmol) wurde in Toluol
(35 ml) suspendiert und 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde
die Mischung 18 Stunden auf 115°C
erhitzt. Man ließ die
Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, sie wurde mit Toluol
(100 ml) verdünnt
und die organische Phase mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
um ein oranges Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde in Propan-2-ol (60 ml) gelöst,
mit 5N Salzsäure
(10 ml) versetzt und die Mischung 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die
Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und portionsweise innerhalb
von 10 Minuten mit festem Natriumhydrogencarbonat (7,14 g, 85 mmol)
versetzt, gefolgt von der Zugabe von Chloracetaldehyd (2,75 g, 35,08
mmol). Nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden auf
95°C erwärmt. Man
ließ die
Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, sie wurde durch ein Mikroglasfaser-Filterpapier
filtriert, der Feststoff mit Ethanol (30 ml) gewaschen und das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 5N Salzsäure (2 × 75 ml)
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden filtriert und anschließend mit
Ethylacetat (2 × 100
ml) gewaschen. Anschließend
wurde die wäßrige Phase durch
die Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und
mit Ethylacetat (2 × 150
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
um ein braunes Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde durch Flash-Säulenchromatographie
auf Silica mit Dichlormethan mit einem Methanolgradienten (0–2%) als
Elutionsmittel gereinigt. Das Sammeln der geeigneten Fraktionen
ergab 8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (1,5 g, 42%)
als einen hellgelben Feststoff: δH (360 MHz, CDCl3)
6,92 (1H, dd, J 7 und 7), 7,75 (1H, d, J 3), 7,80 (1H, d, J 3), 8,04
(1H, d, J 7). 8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin (102
mg, 0,5 mmol) und 5'-Brom-4,2'difluorbiphenyl-2-carbonitril
(221 mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6
angegebenen Verfahrens gekuppelt, um 4,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
(93 mg, 45%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 7,00 (1H, dd, J 7 und 6), 7,40–7,47 (2H,
m), 7,55 (1H, dd, J 8 und 3), 7,57–7,65 (3H, m), 7,86 (1H, s),
8,34 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 418 (100%,
[MH]+).
-
BEISPIEL 80
-
6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
(102 mg, 0,5 mmol) und 5'-Brom-6,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (221 mg,
0,75 mmol) wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen
Verfahrens gekuppelt, um 6,2'-Difluor-5'-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
(65 mg, 31%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
6,99 (1H, dd, J 7 und 6), 7,41–7,51
(2H, m), 7,54–7,60
(1H, m), 7,62–7,69
(3H, m), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
418 (100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 81
-
3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
(102 mg, 0,5 mmol) und 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (216
mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen
Verfahrens gekuppelt, um 3-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
(65 mg, 32%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: δH (360
MHz, CDCl3) 6,97 (1H, dd, J 7 und 6), 7,35–7,42 (2H,
m), 7,61–7,65
(1H, m), 7,78 (1H, dd, J 7 und 2), 7,87 (1H, s), 8,16 (1H, d, J
7), 8,49 (1H, d, J 2); m/z (ES+) 412 (100%,
[MH]+).
-
BEISPIEL 82
-
2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]phenyl]nicotinonitril
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
(102 mg, 0,5 mmol) und 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (208
mg, 0,75 mmol) wurden durch Nacharbeiten des in Beispiel 6 angegebenen
Verfahrens gekuppelt, um 2-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-phenyl]nicotinonitril
(91 mg, 45%) als einen weißen
Feststoff zu ergeben: δH (360 MHz, CDCl3)
6,98 (1H, dd, J 7 und 6), 7,44–7,54
(2H, m), 7,67–7,72
(1H, m), 7,79 (1H, dd, J 7 und 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J
7 und 2), 8,24 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, d, J 2); m/z (ES+) 401
(100%, [MH]+).
-
BEISPIEL 83
-
1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 1-(5- Brom-2-fluorphenyl)pyrrolidin-2-on gekuppelt,
um 1-[2-Fluor-5-(8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on
als einen weißen
Feststoff zu ergeben (90 mg, 24%): m/z (ES+)
382 [MH+].
-
BEISPIEL 84
-
3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
-
5'-Brom-4,2'-difluor-2-methansulfonylbiphenyl
wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens in Beispiel 2 in 2-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
umgewandelt: δH (400 MHz, CDCl3)
1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J 8 und 2), 7,37 (2H,
dd, J 7 und 2), 7,76 (1H, dd, J 8 und 2), 7,86–7,93 (2H, m).
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bromiert, um 3-Brom-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben (2,2 g, 66%): δH (400
MHz, CDCl3) 7,09 (1H, dd, J 7 und 6), 7,79
(1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 283
[MH+].
-
3-Brom-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben an 2-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
gekuppelt, um 3-(2,4'-Difluor-2'-methansulfonylbiphenyl-5-yl)-8-fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
als einen weißen Feststoff
zu ergeben (147 mg, 42%): δH (400 MHz, CDCl3)
2,91 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J 7 und 6), 7,35–7,47 (3H, m), 7,61–7,65 (2H,
m), 7,85 (1H, s), 7,98–8,01
(1H, m), 8,48 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 471
[MH+].
-
BEISPIEL 85
-
2-[8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,41triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-
propan-2-ol
-
3-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol
wurde wie in Beispiel 28 beschrieben hergestellt: δH (360
MHz, CDCl3) 4,01 (3H, s), 5,29 (2H, s),
6,96–6,99
(1H, m), 7,09–7,13
(1H, m), 7,29 (1H, dd, J 5 und 2), 7,88 (1H, s); m/z (ES+) 288 [MH+].
-
2-(8-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)propan-2-ol
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 3-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-2-methyl-2H-[1,2,4]triazol
gekuppelt, um 2-{8-Fluor-3-[4-fluor-3-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}propan-2-ol
als einen nicht ganz weißen Feststoff
zu ergeben (169 mg, 43%): δH (400 MHz, d6-DMSO)
1,58 (6H, d, J 1), 3,94 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,21–7,29 (2H,
m), 7,44 (1H, dd, J 11 und 9), 7,68 (1H, dd, J 8 und 2), 7,76 (1H,
s), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
400 [MH+].
-
BEISPIEL 86
-
8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]-pyridin
-
8-Fluor-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
wurde wie in Beispiel 6 beschrieben an 4-(5-Brom-2-fluorphenoxymethyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol
gekuppelt, um 8-Fluor-3-[4-fluor-3-(1-methyl-1N-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)phenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyridin
als einen nicht ganz weißen
Feststoff zu ergeben: δH (400 MHz, d6-DMSO)
4,07 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J 7 und 7), 7,29–7,31 (1H,
m), 7,44 (1H, dd, J 11 und 8), 7,73 (1H, dd, J 8 und 2), 8,06 (1H,
s), 8,23 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7); m/z (ES+)
410 [MH+].