DE60012044T2 - Imidazopyridinderivate als liganden für gaba-rezeptoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazopyridinderivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung Imidazoj[1,2-α]pyridin-Analoga, die in der 3-Stellung durch einen substituierten Phenylring substituiert sind. Diese Verbindungen sind Liganden für GABAA-Rezeptoren und deshalb bei der Therapie von gestörten Geisteszuständen geeignet.
  • Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt:
    (1) GABAA-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABAB-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Da die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABAA-Rezeptor-Untereinheiten geklont waren, ist die Zahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie angewachsen und umfaßt wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
  • Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABAA-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABAA-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABAA-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
  • Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABAA-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Unter einheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren). Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 und α6βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, daß sie über 40% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und im Cortex exprimiert, und man nimmt an, daß sie etwa 4% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
  • Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABAA-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte der GABAa-Rezeptormodulatorstellen und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABAA-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABAA-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABAA-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABAA-Rezeptoren im Hirn darstellt.
  • Zwei andere bedeutende Populationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABAA-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
  • Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABAA-Rezeptor sind, werden hierin nachfolgend als "GABAA-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABAA-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABAA-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABAA-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
  • Die WO 99/37647 und die WO 99/37648 offenbaren Triazolpyridazinderivate und ihre Verwendung als Liganden für GABAA-Rezeptoren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren und daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streß-Störung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit; Hyperaktivitätsstörung und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
  • Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutes, verzögertes oder erwartetes Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen, sowie postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen; Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z.B. bei paraplegischen Patienten; und Gehörschädigung. Selektive Liganden für GABAA-Rezeptoren können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z.B. Endoskopie, einschließlich Magenendoskopie, wirksam sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazopyridinderivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABAA-Rezeptor-Unterarten wünschswerte Bindungungseigenschaften besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung können vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit. Wünschenswerterweise werden die Verbindungen der Erfindung eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, aufweisen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABAA-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (Ki) für die α2- und/oder α3-Untereinheit, gemessen in dem nachstehend beschriebenen Assay, von 200 nM oder weniger, typischerweise 100 nM oder weniger und Idealerweise 20 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können eine wenigstens 2fache, geeigneterweise wenigstens 5fache und vorteilhafterweise wenigstens 10fache selektive Affinitität für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen. Verbindungen, die nicht selektiv bezüglich ihrer Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3-Unterheitheit, relativ zur α1-Untereinheit, sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt; solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Verfügung:
    Figure 00040001
    wobei
    Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Verknüpfung bedeutet,
    Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
    R1 Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb Oder -CRa=NORb bedeutet und
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten.
  • Die Aryl- oder Heteroarylgruppe Z in den Verbindungen der obigen Formel I kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Typischerweise wird die Gruppe Z unsubstituiert oder durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise ist die Gruppe Z unsubstituiert oder monosubstituiert. Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb. Zusätzlich kann die Gruppe Z durch Carboxamido substituiert sein.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
  • Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen sind u.a. C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkyl, Indanyl, Aryl und Aryl(C1-6)alkyl.
  • Die Bezeichnung "eine heterocyclische Gruppe", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt cyclische Gruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe enthält geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff verknüpft. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. C3-7-Heterocycloalkyl-, C3-7-Heterocycloalkyl(C1-6)alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl(C1-6)alkylgruppen.
  • Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C1-6-Alkoxy", "C1-6-Alkylamino" und "C1-6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend aufgefaßt werden.
  • Geeignete Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-, Allyl- und Dimethylallylgruppen.
  • Geeignete Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl. Typische Beispiele für C3-7-Cycloalkyl(C1-6)alkylgruppen sind u.a.
  • Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
  • Spezielle Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl. Spezielle Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Spezielle Aryl(C1-6)alkylgruppen sind u.a. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
  • Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
  • Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl(C1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl und Isochinolinylmethyl.
  • Die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrer seits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C2-6-Alkoxycarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, C2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw und -CH2SO2NRvRw, wobei Rv und Rw unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist selbstverständlich, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Y eine chemische Bindung.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bedeutet Y ein Sauerstoffatom. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y eine -NH-Verknüpfung. Repräsentative Werte für den Substituenten Z sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Thienyl und Thiazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, insbesondere monosubstituiertes Phenyl.
  • Beispiele für typische Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxamido, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH. Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Chlor, Carboxamido, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH. Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH, insbesondere Cyano.
  • Spezielle Werte für Z sind u.a. Cyanophenyl, Nitrophenyl, Pyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Carboxamidothienyl, Cyanothienyl, Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NOH und Thiazolyl.
  • Spezielle Werte für Z sind u.a. Nitrophenyl, Pyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanothienyl, Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NOH und Thiazolyl.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z Cyanophenyl, insbesondere 2-Cyanophenyl.
  • Ein spezieller Wert für Z ist Pyridinyl. Ein weiterer spezieller Wert für Z ist Cyanothienyl, insbesondere 2-Cyanothien-3-yl.
  • Typischerweise bedeutet R1 Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -ORa, -CORa, -CO2Ra oder -CRa=NORb.
  • Geeigneterweise bedeutet R1 Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, -ORa, -CORa, -CO2Ra oder -CRa=NORb.
  • Typische Werte für Ra sind u.a. Wasserstoff und C1-6-Alkyl. Geeigneterweise bedeutet Ra Wasserstoff oder Methyl.
  • Typische Werte für Rb sind u.a. Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)alkyl und Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl. Geeigneterweise bedeutet Rb Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für Rb sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl.
  • Repräsentative Werte für R1 sind u.a. C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Dihalogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind.
  • Beispielhafte Werte für R1 sind u.a. C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind.
  • Spezielle Werte für R1 sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Cyano, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R3 Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl bedeutet.
  • Spezielle Werte für R1 sind u.a. Methyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Besonders spezielle Werte für R1 sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl und Hydroxymethyl. Bei einer Ausführungsform ist R1 C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung stellen die Verbindungen der Formel IIA und Salze davon dar:
    Figure 00090001
    wobei
    Z wie in bezug auf die obige Formel I definiert ist,
    R11 C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Dihalogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR4=NOR5 bedeutet,
    R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und
    R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl oder Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl bedeutet.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel IIA bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel IIA bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe. Typischerweise bedeutet R11 C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR4=NOR5, wobei R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Geeigneterweise bedeutet R4 Wasserstoff oder Methyl. Geeigneterweise bedeutet R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Geeignete Werte für R5 sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl.
  • Wenn R11 Heteroaryl bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Furyl.
  • Beispielhafte Werte für R11 sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Cyano, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Besonders spezielle Werte für R11 sind u.a. Methyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR2=NOR3, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Spezielle Werte für R11 sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl und Hydroxymethyl.
  • Eine repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA stellen die Verbindungen der Formel IIB und Salze davon dar:
    Figure 00100001
    wobei Z wie in bezug auf die obige Formel I definiert ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel IIB bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel IIB bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe.
  • Eine weitere repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird durch die Verbindungen der Formel IIC und Salze davon dargestellt:
    Figure 00100002
    wobei R11 wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert ist.
  • Eine weitere repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird durch die Verbindungen der Formel IID und Salze davon dargestellt:
    Figure 00110001
    wobei R11 wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert ist.
  • Eine zusätzliche repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird durch die Verbindungen der Formel IIE und Salze davon dargestellt:
    Figure 00110002
    wobei R11 wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert ist. Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
    3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
    3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehyd,
    3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester,
    5-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehydoxim,
    7-Methyl-3-[3-(thiazol-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    7-Methyl-3-[3-(thiazol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    7-Methyl-3-[3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    6-Chlor-4-[3-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyridin-3-ylamin,
    7-Methyl-3-[3-(pyridin-2-yloxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    N-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]-N-(2-nitrophenyl)amin,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylmethanol,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehydoxim,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-hydroxyethyl)oxim,
    3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-dimethylaminoethyl)oxim,
    1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanol,
    1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanon,
    1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanonoxim,
    7-Chlor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    7-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    7-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin,
    3'-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
    3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxamid,
    3-[3-(2-Cyanothien-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester,
    3-[3-(7-Formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
    3-[3-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
    3-[3-(7-(2-Hydroxyethoxy)iminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
    3-[3-(7-(2-Dimethylaminoethoxy)iminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
    3'-(7-Formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
    3'-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
    3'-(7-Difluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
    3'-(7-Hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril,
    3'-(7-Fluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, und Salze davon.
  • Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Angst, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
  • Ferner von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Konvulsionen (z.B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder einer verwandten Störung leidet), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
  • Die Bindungsaffinität (Ki) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem hierin nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (Ki) der Verbindungen der Erfindung beträgt idealerweise 50 nM oder weniger, vorzugsweise 10 nM oder weniger und besonders bevorzugt 5 nM oder weniger.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung rufen idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, hervor. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
  • Die Potenzierung der GABA-EC20-Reaktion in stabil transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABAA-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670–678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk–-Fibroblastenzellen, durchgeführt.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen anxiolytische Wirkung, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109–117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung im wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein angemessenes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206–213) erhalten wird, bestätigt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockie ren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492–501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
  • Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen sind in der Lage, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaf tresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedenerlei Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Bei der Behandlung von Angst beträgt ein geeigneter Dosiswert etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt,
    Figure 00150001
    wobei Z und R1 wie oben definiert sind, L1 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M1 einen Boronsäurerest -B(OH)2 oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
  • Die Abgangsgruppe L1 ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
  • Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen II und IV ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat, durchgeführt.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00160001
    wobei R1 wie oben definiert ist, umfaßt.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, die im Bereich von 120°C liegen kann, durchgeführt.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine -NH-Verknüpfung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00160002
    wobei R1 wie oben definiert ist, umfaßt.
  • Was die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und VI betrifft, so kann die Abgangsgruppe L1 bei den Verbindungen der Formel IV geeigneterweise Fluor bedeuten.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und VI wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktanden, typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von 120°C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt werden.
  • Wenn M1 bei den Zwischenprodukten der obigen Formel III einen cyclischen Ester eines Boronsäurerestes -B(OH)2, gebildet mit Pinacol, darstellt, kann die relevante Verbindung III durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron mit einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 00170001
    wobei R1 wie oben definiert ist und L2 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
  • Die Abgangsgruppe L2 ist typischerweise Trifluormethansulfonyloxy. Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron und Verbindung VII ist geeigneterweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel; wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und Kaliumacetat durchgeführt.
  • Wenn L2 in den Zwischenprodukten der obigen Formel VII Trifluormethansulfonyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung VII durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel V, wie sie oben definiert ist, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel V können geeigneterweise aus dem entsprechend methoxysubstituierten Vorläufer von Formel VIII:
    Figure 00180001
    wobei R1 wie oben definiert ist, durch Behandlung mit Bromwasserstoff typischerweise in refluxierender Essigsäure hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formeln VI und VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit der entsprechenden Verbindung der Formel X:
    Figure 00180002
    wobei R1 wie oben definiert ist, X Amino oder Methoxy bedeutet und L3 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
  • Die Abgangsgruppe L3 ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom. Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen IX und X ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, durchgeführt.
  • Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 00190001
    wobei Y und Z wie oben definiert sind und M2 Sn(Alk)3 bedeutet, wobei Alk C1-6-Alkyl bedeutet, typischerweise n-Butyl, oder M2 einen Boronsäurerest -B(OH)2 oder einen mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, gebildeten cyclischen Ester davon bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
  • Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen IX und XI ist typischerweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). wenn M2 Sn(Alk)3 bedeutet, wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise in Gegenwart von Lithiumchlorid und Kupfer(I)iodid durchgeführt. Wenn M2 einen Boronsäurerest oder einen mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, gebildeten cyclischen Ester davon bedeutet, wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei einer Temperatur im Bereich von 80°C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylacetamid, typischerweise in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumphosphat durchgeführt.
  • Wenn L3 bei den Zwischenprodukten der obigen Formel IX Brom bedeutet, kann diese Verbindung durch Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel XII hergestellt werden:
    Figure 00190002
    wobei R1 wie oben definiert ist, typischerweise durch Behandlung mit Brom in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat und gegebenenfalls auch Kaliumbromid.
  • Die Zwischenprodukte der Formel XII können durch Umsetzung von Chloracetaldehyd mit der erforderlichen Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00200001
    wobei R1 wie oben definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Natriumhydrogencarbonat, in einem Niedrigalkanol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels hergestellt.
  • Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R1 einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00200002
    wobei Y und Z wie oben definiert sind, R1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L4 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
  • Die Abgangsgruppe L4 ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Chlor.
  • Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XIV und XV ist geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
  • Wenn L4 in den Verbindungen der obigen Formel XV ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, wobei R1 Halogen bedeutet, und sie können daher durch irgendeines der oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln IV, X, XI, XIII und XIV durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
  • Man wird erkennen, daß eine beliebige ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wo passend anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R1 C1-6-Alkoxycarbonyl bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, typischerweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R1 Hydroxymethyl bedeutet, reduziert werden. Die letztere Verbindung kann dann durch Behandlung mit Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R1 Formyl bedeutet, oxidiert werden. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Formyl bedeutet, kann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H2N-ORb kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 -CH=NORb bedeutet. Alternativ kann die Verbindung der Formel I, bei der R1 Formyl bedeutet, mit einem Grignard-Reagenz der Formel RaMgBr umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 -CH(OH)Ra bedeutet, und diese Verbindung kann wiederum unter Verwendung von Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R1 -CORa bedeutet, oxidiert werden. Die letztere Verbindung kann dann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H2N-ORb kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 -CRa=NORb bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Hydroxymethyl oder Formyl bedeutet, kann mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid behandelt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R1 Fluormethyl bzw. Difluormethyl bedeutet. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I, bei der R1 -CH=NOH bedeutet, durch Behandlung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, bei der R1 Cyano bedeutet.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [3H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABAA-Rezeptoren, die die α2- oder α3-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK–-Zellen exprimiert sind.
  • Reagenzien
    • – Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
    • – Assay-Puffer: 10 mM KH2PO4, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
    • – [3H]-Flumazenil (18 nM für α1βγ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
    • – Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
    • – Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).
  • Ernten von Zellen
  • Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
  • Assay
  • Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:
    • – 300 μl Assay-Puffer.
    • – 50 μl [3H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α3β3γ2: 1,0 nM).
    • – 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
    • – 100 μl Zellen.
  • Die Assays werden 1 Stunde lang bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000–4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500–2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindung berechnet werden kann.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [3H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
  • BEISPIEL 1
  • 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-methylpyridin (21,6 g, 0,2 mol) in Ethanol (300 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (33,6 g, 0,4 mol), dann mit Chloracetaldehyd (42,4 ml einer 45 gew.-%igen Lösung in Wasser, 0,3 mol), behandelt, und diese Mischung wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, dann direkt auf Silica (200 g) voradsorbiert. Die Reinigung durch trockene Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:4,5:0,5) als Elutionsmittel ergab 7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin als ein Öl (26,4 g, 100%), das beim Stehen kristallisierte. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,39 (3H, s), 6,62 (1H, d, J 7), 7,37 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 132 (M++H).
  • Eine gekühlte (–10°C) Suspension von 7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin (26 g, 0,2 mol) und Natriumacetat (24,3 g, 0,3 mol) in Methanol (150 ml) wurde tropfenweise mit Brom (ca. 10 ml, 0,2 mol) behandelt, bis der erste dauerhafte Farbwechsel stattfand. Das Rühren wurde weitere 20 Minuten fortgesetzt, bevor die Reaktion in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (2 l) gegossen wurde. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verreiben mit 5% Ether in Isohexan lieferte 3-Brom-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin als ein rotbraunes Pulver (41, 5 g, 100). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 2,43 (3H, s), 6,76 (1H, d, J 7), 7,37 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 210/212 (M++H).
  • Eine Mischung aus 3-Brom-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin (18,0 g, 86 mmol) und 3-Methoxyphenylboronsäure (17,0 g, 112 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (250 ml) und Natriumcarbonat (120 ml einer 2M wäßrigen Lösung) wurde 25 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (500 mg, 0,4 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Mischung 17 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion in Wasser (400 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen zur Trockene wurde 3-(3-Methoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin als ein farbloses Öl (19 g, 93%) erhalten. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 2,40 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,63–6,65 (1H, m), 6,91-6,95 (1H, m), 7,05–7,07 (1H, m), 7,10–7,12 (1H, m), 7,30–7,38 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 239 (M++H).
  • Eine Lösung von (3-(3-Methoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin (19 g, 80 mmol) in Bromwasserstoff (160 ml einer 45%igen (Gew./Vol.) Lösung in Essigsäure) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde in Natriumhydroxidlösung (800 ml einer 4M wäßrigen Lösung) gegossen, der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt und der resultierende cremefarbene Feststoff filtriert und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenol (18 g, 95%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,79–6,83 (2H, m), 6,96- 7,01 (2H, m), 7,30–7,33 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 225 (M++H).
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Suspension von 3-(7-Methylimidazol[1,2-α]pyridin-3-yl)phenol (8,0 g, 35,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (80 ml) wurde trockenes Pyridin (4,2 ml, 51,9 mmol) zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,6 ml, 43,2 mmol) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunden lang gerührt, dann ließ man sie eine weitere Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmen, bevor sie in Wasser (100 ml) gegossen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Dichlormethan auf einem Methanolgradienten von 3% bis 5% als Elutionsmittel gereinigt, um Trifluormethansulfonsäure-3-(7-methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenylester als einen cremefarbenen Feststoff (7,6 g, 60%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,71–6,74 (1H, m), 7,26–7,37 (2H, m), 7,45–7,47 (2H, m), 7,57–7,59 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 357 (M++H).
  • Bis(pinacolato)diboron (5,8 g, 22,8 mmol), Kaliumacetat (5,6 g, 57,1 mmol) und Trifluormethansulfonsäure-3-(7-methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenylester (6,8 g, 19,0 mmol) wurden vereint und mit Stickstoff gespült. Wasserfreies 1,4-Dioxan (50 ml), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (470 mg, 0,57 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (315 mg, 0,57 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktion wurde durch Celite® filtriert, eingeengt und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 7-Methyl-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin als einen dunkelbraunen Feststoff (5,7 g, 90%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1,36 (12H, s), 2,45 (3H, s), 6,65 (1H, d, J 7), 7,46–7,52 (1H, m), 7,61–7,64 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 7), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7), m/z (ES+) 335 (M++H).
  • Eine Mischung aus 7-Methyl-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin (350 mg, 1,0 mmol) und 3-Brom-2-cyanothiophen (200 mg, 1,0 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) und Cäsiumcarbonat (5 ml einer 2M Lösung wurde 15 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (125 mg, 0,1 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (180 mg, 57%). Oxalatsalz, weißes Pulver, Schmp. 193–195°C (Gefunden C, 62,07; H, 3,66; N, 10,19. C19H13N3S.C2H2O4 erfordert C, 62,21; H, 3,73; N, 10,36). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 2,42 (3H, s), 6,91–6,93 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,68–7,82 (6H, m), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, d, J 5), 8,63 (1H, d, J 7), m/z (ES+) 316 (M++H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei von 7-Methyl-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin und dem entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogenid ausgegangen wurde:
  • BEISPIEL 2
  • 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehyd
  • m/z (ES+) 319 (M++H).
  • BEISPIEL 3
  • 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • m/z (ES+) 349 (M++H).
  • BEISPIEL 4
  • 5-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehydoxim
  • m/z (ES+) 334 (M++H).
  • BEISPIEL 5
  • 7-Methyl-3-[3-(thiazol-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • m/z (ES+) 292 (M++H).
  • BEISPIEL 6
  • 7-Methyl-3-[3-(thiazol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • m/z (ES+) 292 (M++H).
  • BEISPIEL 7
  • 7-Methyl-3-[3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • m/z (ES+) 286 (M++H).
  • BEISPIEL 8
  • 6-Chlor-4-[3-(7-methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]pyridin-3-ylamin
  • m/z (ES+) 335 (M++H).
  • BEISPIEL 9
  • 7-Methyl-3-[3-(pyridin-2-yloxy)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • 3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenol (310 mg, 1,4 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 70 mg, 1,75 mmol) behandelt und anschließend 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 2-Brompyridin (0,16 ml, 1,67 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Tage lang auf 120°C erwärmt, in Wasser (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (100 mg, 24%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,64 (3H, s), 7,08–7,10 (1H, m), 7,14–7,17 (1H, m), 7,33–7,37 (2H, m), 7,50–7,55 (2H, m), 7,66–7,70 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,85–7,90 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,15–8,16 (1H, m), 8,65 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 302 (M++H).
  • BEISPIEL 10
  • N-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]-N-(2-nitrophenyl)amin
  • 3-Brom-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin (4,2 g, 20,0 mmol) und 3-Aminophenylboronsäure (4,0 g, 25,8 mmol) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (80 ml) und Natriumcarbonat (40 ml einer 2M Lösung) suspendiert und die resultierende Lösung 25 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (250 mg, 0,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3-(3-Aminophenyl)-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin als ein farbloses Öl zu ergeben (4,5 g, 100%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,38 (3H, s), 3,58 (2H, br. s), 6,60 (1H, d, J 7), 6,70 (1H, d, J 8), 6,81 (1H, s), 6,91 (1H, d, J 8), 7,24–7,28 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 224 (M++H).
  • 3-(3-Aminophenyl)-7-methylimidazo[1,2-α]pyridin (1,0 g, 4,5 mmol) und 1-Fluor-2-nitrobenzol (0,55 ml, 5,2 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 2 Tage lang auf 120°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie mit 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein oranges Öl (160 mg, 10%). 1H-NMR (400 MHz, d4-Methanol) δH 2,61 (3H, s), 6,89–6,93 (1H, m), 7,33–7,35 (1H, m), 7,40–7,42 (1H, m), 7,47–7,52 (2H, m), 7,55–7,57 (1H, m), 7,62–7,69 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7), 8,67 (1H, d, J 8); m/z (ES+) 345 (M++H).
  • BEISPIEL 11
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazol[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester
  • Teil A
  • 3-[3-(Tri-n-butylstannanyl)phenyl]pyridin
  • Eine Mischung aus 1,3-Dibrombenzol (105,0 g, 0,45 mol), Diethyl-(3-pyridyl)boran (30,0 g, 0,204 mol) und Tetrabutylammoniumhydroxid (2 ml einer 40 gew.-%igen Lösung in Wasser) in 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) und Natriumcarbonat (100 ml einer 2M Lösung) wurde mit Stickstoff 15 Minuten lang entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (4,5 g, 3,9 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Salzsäure (4 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten wäßrigen Phasen wurden mit festem Natriumhydroxid basisch gemacht und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Isohexan auf einem Diethylethergradienten (10% bis 50%) als Elutionsmittel ergab 3-(3-Bromphenyl)pyridin (33,5 g, 70%) als ein farbloses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,28–7,40 (2H, m), 7,48–7,57 (2H, m), 7,73 (1H, t, J 2), 7,82–7,87 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,80 (1H, s).
  • Eine gekühlte Lösung (–78°C) von 3-(3-Bromphenyl)pyridin (7,50 g, 32 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde mit einer gekühlten (–78°C) Lösung von tert.-Butyllithium (41 ml einer 1,7M Lösung in Hexanen, 70 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde Tri-n-butylzinnchlorid (9,6 ml) zugegeben, und man ließ die Mischung 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen. Methanol (7,5 ml) und Triethylamin (7,5 ml) wurden zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt, die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Flash säulenchromatographie mit Isohexan/Ethylacetat/Triethylamin (99:1:0,5 bis 80:20:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-[3-(Tri-n-butylstannanyl)phenyl]pyridin (11,7 g, 82%) als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 0,86–0,93 (3H, m), 1,06–1,12 (2H, m), 1,28–1,40 (2H, m), 1,54–1,56 (2H, m), 7,34–7,39 (2H, m), 7,48–7,52 (2H, m), 7,62–7,65 (1H, m), 7,83–7,88 (1H, m), 8,57–8,60 (1H, m), 8,85 (1H, s).
  • Teil B
  • Eine Suspension von 2,4-Pyridindicarbonsäuremonohydrat (92,6 g, 0,5 mol) in Essigsäure (700 ml) wurde mit Wasserstoffperoxid (300 ml einer 35 gew.-%igen Lösung in Wasser) behandelt und anschließend 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung auf 80°C abkühlen, Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 4°C gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und getrocknet, um 2,4-Pyridindicarbonsäure-N-oxid (91,5 g, 91%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 8,17 (1H, dd, J 3 und 7), 8,51 (1H, d, J 3), 8,76 (1H, d, J 7).
  • Eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (16,8 g, 0,164 mol), Triethylamin (33,1 g, 0,327 mol) und Acetonitril (107,4 g, 2,61 mol) wurde auf 45°C erwärmt, bevor 2,4-Pyridindicarbonsäure-N-oxid (22,0 g, 0,12 mol) als eine einzelne Portion zugegeben wurde. Sobald die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen war, ließ man die resultierende dunkle Mischung 1 Stunde lang bei 45°C rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 10%iger Kaliumhydroxidlösung (200 ml) gelöst und anschließend 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und die wäßrige Aufschlämmung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (200 ml) suspendiert, Chlorwasserstoffgas wurde 5 Minuten lang durch diese Suspension geleitet und die Mischung anschließend 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, die Feststoffe durch Filtration entfernt und das Filtrat zu einem schwarzen Öl eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (600 ml) vermischt und vorsichtig mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Die wäßrigen Bestandteile wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert, die organischen Phasen kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat, welches 3 g Entfärbungskohle enthielt, getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-Aminopyridin-4-ylcarbonsäuremethylester (13,0 g) als ein gelbbraunes Pulver zu ergeben, welches mit ca. 20% 2-Hydroxypyridin-4-ylcarbonsäuremethylester verunreinigt war. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine kleine Probe wurde durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:4,5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, um das Aminopyridin als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 2,50 (3H, s), 8,49 (1H, dd, J 3 und 7), 8,65 (1H, d, J 3), 8,80 (1H, d, J 7).
  • Eine Lösung des rohen 2-Aminopyridin-4-ylcarbonsäuremethylesters (13,0 g) in Methanol (150 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (14,3 g, 0,171 mol) und Chloracetaldehyd (8 ml einer 45 gew.-%igen Lösung in Wasser) behandelt und anschließend 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und direkt auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Flashchromatographie mit Dichlormethan (+1% konz. Ammoniak) auf einem Methanolgradienten (1%–4%) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff, der mit 5%igem Ether in Isohexan verrieben wurde, um Imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (8,0 g, 38% von Pyridin-N-oxid) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,97 (3H, s), 7,37–7,43 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J 1 und 7), 8,38 (1H, s).
  • Imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (0,53 g, 3,0 mmol) und Natriumacetat (0,30 g, 3,6 mmol) wurden in einer gesättigten Lösung von Kaliumbromid in Methanol (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Brom (0,50 g, 3,2 mmol) innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben wurde. Man ließ die Mischung 15 Minuten lang rühren, bevor gesättigte Natriumsulfitlösung (1 ml) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10%iger Natriumsulfatlösung aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (Gradient 99:1:0,1 bis 96:4,0:0,4) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-Bromimidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (0,63 g, 83%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,98 (3H, s), 7,55 (1H, dd, J 2 und 7), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J 2 und 7), 8,36 (1H, d, J 2).
  • 3-Bromimidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (10,8 g, 0,044 mol), 3-[3-(Tri-n-butylstannanyl)phenyl]pyridin (20,1 g, 0,056 mol), Lithiumchlorid (17,95 g, 0,42 mol) und Kupfer(I)iodid (0,75 g, 4,2 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (100 ml) suspendiert und mit Stickstoff 30 Minuten lang entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,44 g, 2,12 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 80°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 50% Methanol in Dichlor methan (300 ml) gelöst und auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (Gradient 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) ergab die Titelverbindung (8,80 g, 63%) als blaßgelbe Nadeln. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 3,98 (3H, s), 7,38–7,47 (2H, m), 7,60–7,70 (3H, m), 7,77 (1H, t, J 1), 7,90–7,95 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J 7 und 1), 8,43 (1H, d, J 1), 8,60–8,70 (1H, m), 8,91 (1H, s); m/z (ES+) 330 (M++H).
  • BEISPIEL 12
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-ylmethanol
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (2,0 g, 6,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (75 ml) suspendiert und auf 0°C abgekühlt, bevor Lithiumaluminiumhydrid (9,1 ml einer 1,0M Lösung in Tetrahydrofuran) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurden. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und setzte das Rühren 2 Stunden lang fort. Anschließend wurde Natriumsulfat-Decahydrat (10 g) portionsweise zugegeben und die resultierende Suspension 1 weiter Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Methanol verdünnt und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (Gradient 99:1:0,1 bis 95:5:0,3) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (1,25 g, 68%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 4,78 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J 7 und 1), 7,37–7,43 (1H, m), 7,56–7,75 (6H, m), 7,89–7,95 (1H, m), 8,33 (1H, d, J 7), 8,63 (1H, dd, J 1 und 7), 8,89 (1H, s); m/z (ES+) 302 (M++H).
  • BEISPIEL 13
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd
  • Eine Suspension von 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-ylmethanol (67 mg, 0,22 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde mit Mangan(IV)oxid (0,19 g, 2,2 mmol) behandelt und die Mischung 18 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/- konz. Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (38 mg, 58%) als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 7,36-7,45 (2H, m), 7,60–7,73 (3H, m), 7,76–7,78 (1H, m), 7,90–7,95 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 7), 8,65 (1H, d, J 5), 8,90 (1H, s), 10,00 (1H, s); m/z (ES+) 300 (M++H).
  • BEISPIEL 14
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehydoxim
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (0,30 g, 1,0 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,208 g, 3,0 mmol) wurden in Ethanol (15 ml) suspendiert und 45 Minuten lang auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde mit 50% Methanol in Dichlormethan (200 ml) verdünnt und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (297 mg, 94%) als einen weißen Schaum. Die weitere Reinigung dieses Materials durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel ergab (E)-3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehydoxim als einen weißen Feststoff, gefolgt von (Z)-3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazol[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehydoxim als einen weißen Feststoff.
    (E)-Isomer: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 7,30 (1H, dd, J 1 und 7), 7,49-7,54 (1H, m), 7,66–7,82 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,18–8,23 (1H, m), 8,25 (1H, s, HC=N-OH), 8,59–8,65 (2H, m), 9,01 (1H, d, J 2), 11,52 (1H, s, OH); m/z (ES+) 315 (M++H). Die Bestrahlung des Signals bei 11,52 ppm verstärkte lediglich das Signal bei 8,25 ppm.
    (Z)-Isomer: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 7,51–7,61 (3H, m, ArH), 7,68–7,82 (3H, m), 8,01 (2H, s), 8,19–8,24 (1H, m), 8,31 (1H, s, HC=N-OH), 8,60-8,66 (1H, m), 8,69–8,77 (1H, m), 9,02 (1H, s), 11,97 (1H, s, OH); m/z (ES+) 315 (M++H). Die Bestrahlung des Signals bei 11,97 verstärkte die Signale innerhalb des Multipletts bei 7,51–7,61 ppm und auch das Signal bei 8,31 ppm.
  • BEISPIEL 15
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-hydroxyethyl)oxim
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei O-(2-Hydroxyethyl)hydroxylamin-Hydrochlorid und 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd verwendet wurden, um einen weißen kristallinen Feststoff als ein im wesentlichen einziges Strukturisomer zu ergeben, Schmp. 149–151°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,20 (1H, br. s), 3,93–3,97 (2H, m), 4,32–4,36 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J 2 und 7), 7,37–7,44 (1H, m), 7,58–7,68 (4H, m), 7,75 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,90–7,95 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,31 (1H, d, J 7), 8,63–8,67 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 359 (M++H).
  • BEISPIEL 16
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-dimethylaminoethyl)oxim
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei O-(2-Dimethylaminoethyl)hydroxylamin-Hydrochlorid und 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd verwendet wurden, um ein braunes Öl im wesentlichen als ein einziges Strukturisomer zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,97 (6H, s), 3,43–3,47 (2H, m), 4,65–4,69 (2H, m), 7,28–7,33 (2H, m), 7,42–7,47 (1H, m), 7,62–7,82 (4H, m), 7,94–7,98 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,32–8,35 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,61–8,65 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 386 (M++H).
  • BEISPIEL 17
  • 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-7-yl]ethanol
  • 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (100 mg, 0,33 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt, bevor Methylmagnesiumbromid (1,3 ml einer 0,3M Lösung in Diethylether) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben wurden. Sobald die Zugabe beendet war, ließ man die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen und setzte das Rühren 16 Stunden lang fort. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung zwischen Ethylacetat und 10%iger Ammoniumchloridlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (59 mg, 57%) als einen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 1,55 (3H, d, J 6), 4,97 (1H, q, J 6), 6,91 (1H, dd, J 2 und 7), 7,37–7,43 (1H, m), 7,56–7,67 (4H, m), 7,65–7,74 (2H, m), 7,89–7,94 (1H, m), 8,33 (1H, d, J 7), 8,60–8,65 (1H, m), 8,89 (1H, s); m/z (ES+) 316 (M++H).
  • BEISPIEL 18
  • 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-7-yl]ethanon
  • 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-7-yl]ethanol (53 mg, 0,17 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (2 ml) suspendiert, Mangan(IV)oxid (73 mg, 0,84 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert, mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (98:2:0,2) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (44 mg, 85%) als einen gelben Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,69 (3H, s), 7,40–7,48 (2H, m), 7,60–7,73 (3H, m), 7,77 (1H, d, J 1), 7,90–7,95 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J 1 und 7), 8,65–8,67 (1H, m), 8,91 (1H, s); m/z (ES+) 314 (M++H).
  • BEISPIEL 19
  • 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-7-yl]ethanonoxim
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, um einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 227–228°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,38 (3H, s), 7,21-7,25 (1H, m), 7,40–7,44 (1H, m), 7,61–7,67 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,92–7,96 (1H, m), 8,35 (1H, d, J 7), 8,61–8,67 (2H, m), 8,91 (1H, s), 12,23 (1H, br. s) ; m/z (ES+) 329 (M++H).
  • BEISPIEL 20
  • 7-Chlor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • Eine Suspension aus 2-Picolinsäure (123,1 g, 1 mol), Thionylchlorid (400 ml) und Wasser (18 ml, 1 mol) wurde 96 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, zur Trockene eingedampft und mit Toluol (2 × 500 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Toluol (1 l) gelöst und auf 5°C abgekühlt, bevor tropfenweise Methanol (44 g, 1,3 mol) innerhalb von 30 Minuten zugegeben wurde, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde filtriert, mit Toluol (3 × 100 ml) gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, um 4-Chlorpyridin-2-carbonsäuremethylester als dessen Hydrochloridsalz (160 g, 77%) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 7,84 (1H, dd, J 2 und 5), 8,12 (1H, d, J 2), 8,71 (1H, d, J 5).
  • Eine Lösung von 4-Chlorpyridin-2-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid (30,0 g, 0,144 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (63 ml) behandelt, das innerhalb von 20 Minuten portionsweise zugegeben wurde, und die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrazid wurde durch Filtration isoliert, um ein weißes Pulver zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 1M Salzsäure (135 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor eine Lösung von Natriumnitrit (11,2 g, 0,162 mol) in Wasser (50 ml) tropfenweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Innentemperatur unter 5°C gehalten wurde (ca. 45 Minuten). Sobald die Zugabe beendet war, wurde der resultierende Niederschlag 15 Minuten lang gerührt, dann wurde das Acylazid durch Filtration gesammelt. Der feuchte Feststoff wurde an schließend portionsweise zu einer heißen (80°C) Lösung von 50% Eisessig in Wasser (250 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit konz. Ammoniak basisch gemacht und in Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 4-Chlorpyridin-2-ylamin (8,2 g, 44%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4,55 (2H, br. s), 6,50 (1H, s), 6,65 (1H, dd, J 2 und 5), 7,96 (1H, d, J 5).
  • Eine gerührte Suspension von 4-Chlorpyridin-2-ylamin (6,20 g, 48,2 mmol), Chloracetaldehyd (11,4 g einer 50 gew.-%igen Lösung in Wasser, 73 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (8,09 g, 96,4 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein oranges Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit 50% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Chlorimidazo[1,2-α]pyridin (5,60 g, 75%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δH 6,78 (1H, d, J 7), 7,56 (1H, s), 7,63 (2H, s), 8,05 (1H, d, J 7).
  • 7-Chlorimidazo[1,2-α]pyridin (3,0 g, 19,7 mmol) und Natriumacetat (1,94 g, 23,6 mmol) wurden in einer gesättigten Lösung von Kaliumbromid in Methanol (25 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Brom (3,3 g, 20,7 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Man ließ die Mischung 15 Minuten lang rühren, bevor sie auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen wurde. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Brom-7-chlorimidazo[1,2-α]pyridin (3,64 g, 80%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 6,92 (1H, dd, J 2 und 7), 7,61 (1H, s), 7,63 (1H, d, J 2), 8,05 (1H, d, J 7).
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben aus 3-Brom-7-chlorimidazo[1,2-α]pyridin und 3-[3-(Tri-n-butylstannanyl)phenyl]pyridin hergestellt. Oxalatsalz, weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 178–180°C (EtOH). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 7,05 (1H, dd, J 7 und 2), 7,50–7,56 (1H, m), 7,67–7,89 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 7), 8,61 (1H, d, J 4), 8,70 (1H, d, J 7), 9,02 (1H, d, J 2); m/z (ES+) 306 (M++H).
  • BEISPIEL 21
  • 7-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin
  • 7-Chlor-3-(3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin (0,27 g, 0,88 mmol), 3-Furanboronsäure (0,15 g, 1,33 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,58 g, 1,77 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Anschließend wurden Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (12 mg, 0,015 mmol) und Tri-tert.-butylphosphin (6,5 mg, 0,032 mmol) zugegeben und die Mischung 24 Stunden lang auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (98:2:0,2) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (110 mg, 37%) als einen blaßgelben kristallinen Feststoff, Schmp. 158–160°C. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 6,79 (1H, s), 6,96-7,02 (1H, m), 7,39–7,43 (1H, m), 7,52–7,56 (1H, m), 7,59–7,69 (2H, m), 7,75–7,91 (8H, m), 8,32–8,37 (1H, m), 8,63–8,68 (1H, m), 8,92 (1H, s); m/z (ES+) 338 (M++H).
  • BEISPIEL 22
  • 7-Methoxy-3-(3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo(1,2-α]pyridin
  • 4-Chlorpyridin-2-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid (25 g, 0,12 mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und 66 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 4-Methoxypyridin-2-carbonsäuremethylester (17,6 g, 88%) als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,91 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J 3 und 6), 7,67 (1H, d, J 3), 8,54 (1H, d, J 6).
  • 4-Methoxypyridin-2-carbonsäuremethylester (17,6 g, 0,105 mol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Hydrazinhydrat (21 ml) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde anschließend 16 Stunden lang auf 4°C gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 4-Methoxypyridin-2-carbonsäurehydrazid (14,3 g, 81%) als ein weißes Pulver zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, br. s), 7,12 (1H, dd, J 3 und 6), 7,50 (1H, d, J 3), 8,42 (1H, d, J 6), 9,79 (1H, br. s).
  • Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von 4-Methoxypyridin-2-carbonsäure-Hydrazid (10,0 g, 59,9 mmol) und Trifluoressigsäure (6,83 g, 59,9 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde tert.-Butylnitrit (18,52 g, 179,6 mmol) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unter 5°C gehalten wurde (ca. 45 Minuten). Sobald die Zugabe beendet war, ließ man die Mischung 30 Minuten lang bei 0°C rühren, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Toluol (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erwärmt, bevor tert.-Butanol (15 ml, 155,7 mmol) zugegeben wurde. Nachdem weitere 10 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde die Reaktion abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) suspendiert, Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (97:3:0,3) als Elutionsmittel gereinigt, um 4-Methoxypyridin-2-ylamin (4,50 g, 61%) als einen blaßbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,90 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,32 (1H, d, J 7), 7,52 (1H, d, J 7), 7,75 (1H, br. s).
  • Eine gerührte Suspension von 4-Methoxypyridin-2-ylamin (4,50 g, 36,3 mmol), Chloracetaldehyd (8,54 g einer 50 gew.-%igen Lösung in Wasser, 54,4 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (6,09 g, 72,6 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem orangen Öl eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit 2% Methanol in Dichlormethan ergab 7-Methoxyimidazo(1,2-α]pyridin (2,40 g, 45%) als ein braunes Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3,85 (3H, s), 6,50 (1H, d, J 7), 6,88 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 7).
  • 7-Methoxyimidazo[1,2-α]pyridin (1,0 g, 6,8 mmol) und Natriumacetat (0,67 g, 8,1 mmol) wurden in einer gesättigten Lösung von Kaliumbromid in Methanol (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Brom (1,13 g, 7,1 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Man ließ die Mischung 15 Minuten lang rühren, bevor sie auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegossen wurde. Der resultierende gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit 50% Ethylacetat in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, um 3-Brom-7-methoxyimidazo[1,2-α]pyridin (0,4 g, 26%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,87 (3H, s), 6,64 (1H, dd, J 2 und 7) 6,88 (1H, d, J 2), 7,45 (1H, s), 7,92 (1H, d, J 7).
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 11 aus 3-Brom-7-methoxyimidazo[1,2-α]pyridin und 3-[3-(Tri-n-butylstannanyl)phenyl]pyridin hergestellt, um einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 153–154°C. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,89 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J 2 und 8), 6,94 (1H, d, J 2), 7,37–7,43 (1H, m), 7,55–7,63 (4H, m), 7,72 (1H, s), 7,89–7,94 (1H, m), 8,19 (1H, d, J 7), 8,62–8,65 (1H, m), 8,90 (1H, s); m/z (ES+) 302 (M–+H).
  • BEISPIEL 23
  • 3'-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • Hergestellt durch ein Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 2,42 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J 7 und 1,5), 7,43–7,82 (10H, m), 8,46 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 310 (M++H).
  • BEISPIEL 24
  • 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxamid
  • Hergestellt durch ein Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 2,39 (3H, s), 6,85 (1H, dd, J 7 und 1,5), 7,31 (1H, d, J 5), 7,44–7,62 (6H, m), 7,70–7,73 (3H, m), 8,57 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 334 (M++H).
  • BEISPIEL 25
  • 3-[3-(2-Cyanothien-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester
  • Eine Mischung aus 3-Bromthiophen-2-carbonitril (5,64 g, 30 mmol), 3-Hydroxyphenylboronsäure (6,21 g, 45 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,04 g, 0,9 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (75 ml) und 2M wäßrigem Kaliumcarbonat (25 ml) wurde 20 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 1N Salzsäure angesäuert (pH 6) und anschließend zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Flashchromatographie mit Isohexan auf einem Ethylacetatgradienten (10–30%) als Elutionsmittel ergab gewonnenes 3-Bromthiophen-2-carbonitril (2,4 g), gefolgt von 3-(3-Hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonitril als ein blaßgelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte (3,0 g, 50%). 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 5,55 (1H, br.), 6,90–6,93 (1H, m), 7,19–7,37 (4H, m), 7,60 (1H, d, J 5).
  • Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von 3-(3-Hydroxyphenyl)thio phen-2-carbonitril (0,63 g, 3,11 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde trockenes Pyridin (0,5 ml, 6,22 mmol) zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,78 ml, 4,66 mmol) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt, dann ließ man sie eine weitere Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmen, bevor sie in Wasser (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) gegossen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf Silica eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Isohexan auf einem Ethylacetatgradienten von 10% bis 30% als Elutionsmittel gereinigt, um Trifluormethansulfonsäure-3-(2-cyanothien-3-yl)phenylester als ein farbloses Öl zu ergeben (0,69 g, 66%). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 7,29 (1H, dd, J 5 und 1), 7,36 (1H, dd, J 8 und 2), 7,56-7,62 (2H, m), 7,67 (1H, d, J 5), 7,76 (1H, dd, J 8 und 1).
  • Bis(pinacolato)diboron (0,67 g, 2,66 mmol), Kaliumacetat (0,52 g, 5,31 mmol) und Trifluormethansulfonsäure-3-(2-cyanothien-3-yl)phenylester (0,59 g, 1,77 mmol) wurden vereint und mit Stickstoff gespült. Wasserfreies 1,4-Dioxan (10 ml) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (43 mg, 0,05 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktion wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 3-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril als ein schwarzes Öl (0,55 g, 100) zu ergeben. Dieses Öl wurde in ausreichend N,N-Dimethylacetamid gelöst, um eine 0,5M Stammlösung zu ergeben.
  • 3-Bromimidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (0,63 g, 2,47 mmol) und 3-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril (0,55 g, 1,76 mmol) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) und 2N Natriumcarbonatlösung (5 ml) suspendiert und 30 Minuten lang mit Stickstoff entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (Gradient 99:1:0,1 bis 97:2:0,2) ergab die Titelverbindung (0,59 g, 94%) als blaßbraune Nadeln. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2,98 (3H, s), 7,35 (1H, d, J 5), 7,48 (1H, dd, J 7 und 2), 7,65–7,75 (3H, m), 7,93 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, dd, J 7 und 1); m/z (ES+) 360 (M++H).
  • BEISPIEL 26
  • 3-[3-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonsäuremethylester (2,15 g, 12,2 mmol) in Methanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (4,64 g, 122 mmol) portionsweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan:Methanol (300 ml einer 1:1-Mischung) gelöst und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel ergab Imidazo[1,2-α]pyridin-7-ylmethanol (1,75 g, 77%) als ein farbloses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4,71 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J 7 und 1), 7,37 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, d, J 1), 8,05 (1H, d, J 7).
  • Imidazo[1,2-α]pyridin-7-ylmethanol (1,35 g, 9,38 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, Mangan(IV)oxid (4,07 g, 46,9 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert und zur Trockene eingedampft, um Imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (0,92 g, 69%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,34 (1H, dd, J 7 und 1), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 7), 10,00 (1H, s).
  • Imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (0,92 g, 9,38 mmol) und Natriumacetat (0,62 g, 7,52 mmol) wurden in einer gesättigten Lösung von Kaliumbromid in Methanol (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Brom (1,05 g, 6,58 mmol) innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben wurde. Man ließ die Mischung 15 Minuten lang rühren, bevor eine gesättigte Natriumsulfitlösung (1 ml) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10%iger Natriumsulfatlösung aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (Gradient 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-Brom-imidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (1,20 g, 85%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 7,47 (1H, dd, J 7 und 1), 7,84 (1H, s), 8,12 (1H, d, J 2), 8,36 (1H, d, J 7 und 1), 10,03 (1H, s). 3-Bromimidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (1,15 g, 5,16 mmol), Kaliumphosphat (2,19 g, 10,31 mmol) und 3-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril (2,58 g, 8,26 mmol) wurden in N,N-Dimethylacetamid (15 ml) gelöst und die Mischung 15 Minuten lang mit N2 entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,30 g, 0,26 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und extrahierte sie dann mit Ethylacetat (2 × 75 ml). Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1% konz. Ammoniak auf einem Methanolgradienten (1–2%) als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung (1,15 g, 68%) als ein weißes Pulver ergab. Oxalatsalz, weißes Pulver. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 7,30 (1H, dd, J 7 und 1), 7,70–7,88 (4H, m), 8,08 (1H, s), 8,16–8,22 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s); m/z (ES+) 330 (M++H).
  • BEISPIEL 27
  • 3-[3-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei Hydroxylamin-Hydrochlorid (57 mg, 0,82 mmol) und 3-[3-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril (90 mg, 0,27 mmol) verwendet wurden, um einen weißen kristallinen Feststoff (77 mg, 82%) im wesentlichen als ein einziges Strukturisomer zu ergeben, Schmp. >230°C. 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δH 7,27 (1H, dd, J 1 und 7), 7,70–7,82 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 1), 7,90–7,95 (1H, m), 8,17 (1H, d, J 5), 8,31 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 7), 11,53 (1H, s); m/z (ES+) 345 (M++H).
  • BEISPIEL 28
  • 3-[3-(7-(2-Hydroxyethoxy)iminomethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei O-(2-Hydroxyethyl)hydroxylamin-Hydrochlorid (93 mg, 0,82 mmol) und 3-[3-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril (67 mg, 0,20 mmol) verwendet wurden, um einen weißen kristallinen Feststoff (43 mg, 55%) im wesentlichen als ein einziges Strukturisomer zu ergeben, Schmp. 224–225°C. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,94–3,97 (2H, m), 4,32–4,36 (2H, m), 7,31–7,38 (2H, m), 7,64-7,72 (5H, m), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 389 (M++H).
  • BEISPIEL 29
  • 3-[3-(7-(2-Dimethylaminoethoxy)iminomethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei O-(2-Dimethylaminoethyl)hydroxylamin-Hydrochlorid (144 mg, 0,82 mmol) und 3-[3-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril (90 mg, 0,27 mmol) verwendet wurden, um einen gelben Feststoff (42 mg, 38%) im wesentlichen als ein einziges Strukturisomer zu ergeben, Schmp. 74–75°C. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 2,33 (6H, s), 2,67–2,71 (2H, m), 4,30–4,34 (2H, m), 7,33–7,37 (2H, m), 7,63-7,70 (4H, m), 7,79 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 7) ; m/z (ES+) 416 (M++H).
  • BEISPIEL 30
  • 3'-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • Eine Mischung aus 2-Brombenzonitril (9,1 g, 50 mmol), 3-Aminobenzolboronsäure-Monohydrat (11,6 g, 75 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,73 g, 1,5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) und 2M Natriumcarbonatlösung (25 ml) wurde 20 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (400 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Isohexan auf einem Ethylacetatgradienten (0–25%) als Elutionsmittel ergab 3'-Aminobiphenyl-2-carbonitril als ein farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte, um einen weißen Feststoff (9,5 g, 98%) zu ergeben. 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δH 3,79 (2H, br.), 6,75 (1H, ddd, J 8, 3 und 1), 6,84 (1H, dd, J 3 und 3), 6,92 (1H, dd, J 8 und 3), 7,25 (1H, dd, J 8 und 8), 7,40 (1H, ddd, J 8,8 und 1), 7,50 (1H, dd, J 8 und 1), 7,62 (1H, ddd, J 8,8 und 1), 7,73 (1H, dd, J 8 und 1).
  • Eine Lösung von 3'-Aminobiphenyl-2-carbonitril (10,9 g, 56 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit einer Lösung von 25%iger wäßriger Schwefelsäure (150 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor sie innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (4,6 g, 67 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt wurde. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion in heißes (70°C) Wasser (500 ml) gegossen. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Produkt in Ethylacetat (500 ml) extrahiert, die organischen Bestandteile wurden mit Wasser (300 ml), Salzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen im Vakuum ergaben 3'-Hydroxybiphenyl-2-carbonitril als ein dunkles Öl (7,1 g, 65%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5, 40 (1H, br.), 6,92 (1H, ddd, J 8,3 und 1), 7,04 (1H, dd, J 3 und 3), 7,11 (1H, ddd, J 8,3 und 1), 7,35 (1H, dd, J 8 und 8), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8 und 1), 7,51 (1H, dd, J 8 und 1), 7,64 (1H, ddd, J 8,8 und 1), 7,75 (1H, dd, J 8 und 1).
  • 3'-Hydroxybiphenyl-2-carbonitril (0,48 g, 2,47 mmol) und trockenes Pyridin (0,98 g, 12,35 mmol) wurden in Dichlormethan (7 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,04 g, 3,70 mmol) innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben wurde. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0°C und anschließend 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Isohexan auf einem Ethylacetatgradienten (0–30%) als Elutionsmittel ergab Trifluormethansulfonsäure-2'-cyanobiphenyl-3-ylester als ein gelbes Öl (544 mg, 67%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,37 (1H, ddd, J 8,3 und 1), 7,39 (1H, dd, J 3 und 3), 7,50–7,60 (2H, m), 7,61–7,65 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 8 und 1), 7,80 (1H, dd, J 8 und 1).
  • Trifluormethansulfonsäure-2'-cyanobiphenyl-3-ylester (0,55 g, 1,66 mmol), Kaliumacetat (0,49 g, 4,98 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (0,55 g, 2,16 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst und die Mischung mit N2 15 Minuten lang entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (41 mg, 0,05 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (28 mg, 0,05 mmol) wurden anschließend zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril als ein schwarzes Öl (0,51 g, 100%) zu ergeben. Dieses Öl wurde in ausreichend N,N-Dimethylacetamid gelöst, um eine 0,5M Stammlösung zu ergeben.
  • 3-Bromimidazo[1,2-α]pyridin-7-carboxaldehyd (0,70 g, 3,11 mmol), Kaliumphosphat (0,99 g, 4,67 mmol) und 3'-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (1,80 g, 5,90 mmol) wurden in N,N-Dimethylacetamid (6 ml) gelöst und die Mischung mit N2 15 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), dann wurde sie mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem schwarzen Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1%igem konz. Ammoniak auf einem Methanolgradienten (1–3%) als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung (0,33 g, 29%) als ein gelbes Pulver ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,41 (1H, dd, J 7 und 1), 7,52 (1H, dt, J 8 und 1), 7,58 (1H, d, J 7), 7,62–7,73 (4H, m), 8,81–8,44 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, d, J 1), 8,63 (1H, d, J 7), 10,03 (1H, s); m/z (ES+) 324 (M++H).
  • BEISPIEL 31
  • 3'-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wobei Hydroxylamin-Hydrochlorid (77 mg, 1,11 mmol) und 3'-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (120 mg, 0,37 mmol) verwendet wurden, um einen weißen kristallinen Feststoff (105 mg, 83%) im wesentlichen als ein einziges Strukturisomer zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δH 7,27 (1H, dd, J 1 und 7), 7,61-7,90 (8H, m), 7,90 (2H, s), 8,00 (1H, dd, J 8 und 1), 8,25 (1H, s), 8,68 (1H, d, J 7), 11,53 (1H, s); m/z (ES+) 339 (M++H).
  • BEISPIEL 32
  • 3-(2'-Cyanobiphenyl-3-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-7-carbonitril
  • 3'-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (105 mg, 0,31 mmol), Triethylamin (157 mg, 1,55 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (252 mg, 1,55 mmol) wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und mit Wasser (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung dieses Materials durch präparative Dünn schichtchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (98:2:0,2) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (85 mg, 86%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,03 (1H, dd, J 1 und 7), 7,52 (1H, dt, J 8 und 1), 7,58 (1H, d, J 7), 7,62–7,66 (2H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 7,79–7,84 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 321 (M++H).
  • BEISPIEL 33
  • 3'-(7-Difluormethylimidazo(1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 3'-(7-Formylimidazo[1,2-α]-pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (100 mg, 0,31 mmol) und Ethanol (1,4 mg, 0,031 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,125 mg, 0,77 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte sie dann 24 Stunden lang zum Rückfluß. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch die Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gequencht, mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (70 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1% konz. Ammoniak auf einem Methanolgradienten (1-2%) als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung (52 mg, 49%) als ein weißes Pulver ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,70 (1H, t, J 56), 7,02 (1H, dd, J 7 und 2), 7,50 (1H, dt, J 8 und 1), 7,58 (1H, dt, J 7 und 2), 7,63–7,72 (4H, m), 7,79–7,84 (3H, m), 7,85 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 346 (M++H).
  • BEISPIEL 34
  • 3'-(7-Hydroxymethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • 3'-(7-Formylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (140 mg, 0,43 mmol) wurde in Chloroform (4 ml) und Methanol (7 ml) suspendiert, Natriumborhydrid (82 mg, 2,17 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben, dann wurde die Reaktion 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Chloroform (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1% konz. Ammoniak auf einem Methanolgradienten (1–5%) als Elutionsmittel. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung (106 mg, 75%) als ein weißes Pulver ergab. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δH 4,70 (2H, d, J 1), 6,79 (1H, dd, J 7 und 2), 7,55–7,60 (2H, m), 7,61–7,65 (1H, m), 7,67–7,80 (5H, m), 7,84–7,88 (2H, m), 8,65 (1H, dd, J 7 und 1); m/z (ES+) 326 (M++H).
  • BEISPIEL 35
  • 3'-(7-Fluormethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Suspension von 3'-(7-Hydroxymethylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril (96 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde (Diethylamino)schwefeltrifluorid (50 mg, 0,31 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei –78°C gerührt, dann ließ man sie 5 Minuten lang auf –40°C erwärmen, bevor die Reaktion mit einer zuvor auf –40°C gekühlten Lösung von Essigsäure (0,5 ml) in Dichlormethan (5 ml) gequencht wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan und 1% konz. Ammoniak auf einem Methanolgradienten (1–2%) als Elutionsmittel ergab einen Feststoff, der mit Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung (84 mg, 87%) als ein weißes Pulver zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5,45 (2H, d, J 47), 6,90 (1H, dd, J 7 und 2), 7,50 (1H, dt, J 8 und 1), 7,57–7,60 (2H, m), 7,61–7,72 (4H, m), 7,78–7,84 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 7 und 1); m/z (ES+) 328 (M++H).

Claims (11)

  1. Eine Verbindung der Formel 2 oder ein Salz davon:
    Figure 00470001
    wobei Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Verknüpfung bedeutet, Z Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Carboxamido, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, C2-6-Alkoxycarbonyl und -CRa=NORb, substituiert sein kann, R1 C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Dihalogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl oder -CRa=NORa bedeutet, Ra Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl oder Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl bedeutet, die oben genannte Arylgruppe ausgewählt ist aus Phenyl und Naphthyl und die oben genannten Heteroarylgruppen ausgewählt sind aus Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl.
  2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze davon:
    Figure 00480001
    wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist, R11 C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Dihalogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, Formyl, C2-6-Alkylcarbonyl, C2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR4=NOR5 bedeutet, R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl oder Di(C1-6)alkylamino(C1-6)alkyl bedeutet, die oben genannte Heteroarylgruppe wie in Anspruch 1 definiert ist.
  3. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und Salze davon:
    Figure 00480002
    wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist.
  4. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, und Salze davon:
    Figure 00480003
    wobei R11 wie in Anspruch 2 definiert ist.
  5. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IID, und Salze davon:
    Figure 00490001
    wobei R11 wie in Anspruch 2 definiert ist.
  6. Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIE, und Salze davon:
    Figure 00490002
    wobei R11 wie in Anspruch 2 definiert ist.
  7. Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehyd, 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester, 5-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxaldehydoxim, 7-Methyl-3-[3-(thiazol-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 7-Methyl-3-[3-(thiazol-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 7-Methyl-3-[3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Chlor-4-[3-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]pyridin-3-ylamin, 7-Methyl-3-[3-(pyridin-2-yloxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, N-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]-N-(2-nitrophenyl)amin, 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester, 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylmethanol, 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd, 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehydoxim, 3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-hydroxyethyl)oxim, 3-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxaldehyd-O-(2-dimethylaminoethyl)oxim, 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanol, 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanon, 1-[3-(3-(Pyridin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]ethanonoxim, 7-Chlor-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, 7-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo(1,2-a]pyridin, 7-Methoxy-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin, und Salze davon.
  8. Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3'-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3-[3-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carboxamid, 3-[3-(2-Cyanothien-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäuremethylester, 3-(3-(7-Formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, 3-[3-(7-Hydroxyiminomethylimidazo(1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, 3-[3-(7-(2-Hydroxyethoxy)iminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, 3-(3-(7-(2-Dimethylaminoethoxy)iminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, 3'-(7-Formylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3'-(7-Hydroxyiminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3'-(7-Difluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3'-(7-Hydroxymethylimidazo(1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3'-(7-Fluormethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)biphenyl-2-carbonitril, und Salze davon.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  10. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Angst.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, das umfaßt: (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00510001
    wobei Z und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, L1 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M1 einen Boronsäurerest -B(OH)2 oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators oder (B) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00510002
    wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (C) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00520001
    wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (D) Umsetzung einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 00520002
    wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und L3 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel XI:
    Figure 00520003
    wobei Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und M2 Sn(Alk)3 bedeutet, wobei Alk C1-6-Alkyl bedeutet, oder M2 einen Boronsäurerest -B(OH)2 oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators oder (E) Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV:
    Figure 00530001
    wobei Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L4 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und (F) anschließend, falls erwünscht, Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch per se bekannte Verfahren.
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