DE60006835T2

DE60006835T2 - Imidazopyridinderivate als gaba rezeptor liganden

Info

Publication number: DE60006835T2
Application number: DE60006835T
Authority: DE
Inventors: James David Harlow HALLETT; Michael Harlow ROWLEY
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2020-08-31
Also published as: JP2003508530A; GB9921150D0; ATE255109T1; AU6856700A; DE60006835D1; EP1214319B1; ES2209963T3; WO2001018000A1; EP1214319A1; CA2384048A1; US6723735B1; AU776815B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazopyridinderivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung Imidazo[4,5-b]-pyridin-Analoga, die in der 3-Stellung durch einen substituierten Phenylring substituiert sind. Diese Verbindungen sind Liganden für GABA_A-Rezeptoren und deshalb bei der Therapie von schädlichen Geisteszuständen geeignet.
Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABA_A-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABA_B-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Proteinverknüpften Rezeptoren sein können. Da die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABA_A-Rezeptor-Untereinheiten geklont waren, ist die Zahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie angewachsen und umfaßt wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Iοnenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABA_A-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABA_A-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABA_A-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Unter einheit aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 und α6βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, daß sie über 40% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und im Cortex exprimiert, und man nimmt an, daß sie etwa 4% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABA_A-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte der GABA_a-Rezeptormodulatorstellen und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z.B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABA_A-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABA_A-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABA_A-Rezeptoren im Hirn darstellt.
Zwei andere Hauptpopulationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABA_A-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABA_A-Rezeptor sind, werden nachfolgend als "GABA_A-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABA_A-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABA_A-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABA_A-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren und daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z.B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streß-Störung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende ernste depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit; Hyperaktivitätsstörung und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutes, verzögertes oder erwartetes Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen, sowie postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen; Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z.B. bei paraplegischen Patienten; und Gehörschädigung. Selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z.B. Endoskopie, einschließlich Magenendoskopie, wirksam sein.
Die EP-A-0616807 beschreibt eine Klasse von Benzimidazolderivaten, die angeblich eine wirksame Benzodiazepinrezeptoraffinität besitzen und sich daher bei der Behandlung von Konvulsionen, Angst, Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen und anderen Störungen, die auf die Benzodiazepinrezeptorbindungswirkung empfindlich sind, eignen. Die WO 98/34923 betrifft eine Klasse von in der meta-Stellung des Phenylrings durch einen methylen-, carbonyl- oder thiocarbonylverknüpften Aminrest substituierten 1-Phenylbenzimidazolderivaten, die selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren sind und sich demzufolge bei der Linderung neurologischer Strörungen, einschließlich Angst und Konvulsionen, eigenen. Es existiert jedoch weder eine Offenbarung, noch irgendein Vorschlag in der EP-A-0616807 oder in der WO 98/34923, daß der darin angegebene Benzimidazolkern durch irgendeinen anderen Rest ersetzt werden kann, wobei speziell der Ersatz durch die Imidazo(4,5-b]pyridinfunktionalität nicht darin erwähnt wird.
Die EP-A-0563001 beschreibt eine Klasse von kondensierten Imidazolderivaten, die angeblich eine Wirkung als Calciumkanalblocker besitzen. Es existiert jedoch weder eine Offenbarung, noch irgendein Vorschlag in der EP-A-0563001, daß die darin beschriebenen Verbindungen als Liganden für GABA_A-Rezeptoren wirksam sein könnten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazopyridinderivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABA_A-Rezeptor-Unterarten wünschswerte Bindungungseigenschaften besit zen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung Wechselwirken vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit als mit der α1-Untereinheit. Tatsächlich weisen die Verbindungen der Erfindung eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, auf.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABA_A-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (K_i) für die α2- und/oder α3-Untereinheit, gemessen in dem nachstehend beschriebenen Assay, von 200 nM oder weniger, typischerweise 100 nM oder weniger und Idealerweise 20 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können eine wenigstens 2fache, geeigneterweise wenigstens 5fache und vorteilhafterweise wenigstens 10fache selektive Affinitität für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen. Verbindungen, die nicht selektiv bezüglich ihrer Bindungsaffinität für die α2-und/oder α3-Unterheitheit, relativ zur α1-Untereinheit, sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt; solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, besitzen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
wobei
Y eine chemische Bindung oder eine Methylen(CH₂)-, Carbonyl(C=O)-, Thiocarbonyl(C=S)- oder Amid(CONH oder NHCO)-Verknüpfung bedeutet,
Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1–6)alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, bedeuten und
R³ Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der oben gezeigten Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung, wobei Z eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1–6)alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet und
Y, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Wenn Z in den Verbindungen der obigen Formel I eine gegebenenfalls substituiert Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1–6)-alkylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, typischerweise ein oder zwei, Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise ist die Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1–6)alkylgruppe Z unsubstituiert oder monosubstituiert. Ähnlich kann die Aryl oder Heteroarylgruppe R³ unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, typischerweise ein oder zwei, Substituenten substituiert sein. Geigneterweise ist die Gruppe R³ unsubstituiert oder monosubstituiert. Typische Substituenten an den Gruppen Z und R³ sind u.a. C_1–6-Alkyl, Halogen, Cyano, Formyl und C_2–6-Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl, Fluor, Cyano, Formyl oder Acetyl.
Wenn R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeuten, kann dieser Ring unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei, Substituenten sub stituiert sein. Beispiele für optionale Substituenten am heterocyclischen Ring sind u.a. C_1–6-Alkyl, Hydroxy und Oxo. Typische Substituenten sind u.a. Methyl, Hydroxy und Oxo.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffe sind u.a. C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_3–7-Cycloalkyl, C_3–7-Cycloalkyl(C_1–6)alkyl, Indanyl, Aryl und Aryl(C_1–6)alkyl.
Die Bezeichnung "eine heterocyclische Gruppe", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt cyclische Gruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe enthält geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff verknüpft. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. C_3–7-Heterocycloalkyl-, C_3–7-Heterocycloalkyl(C_1–6)alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl(C_1–6)-alkylgruppen.
Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z.B. "C_1–6-Alkoxy", "C_1–6-Alkylamino" und "C_1–6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend aufgefaßt werden.
Geeignete Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-, Allyl- und Dimethylallylgruppen.
Geeignete Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
Geeignete Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Typische Beispiele für C_3–7-Cycloalkyl(C_1–6)alkylgruppen sind u.a. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl. Spezielle Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl.
Spezielle Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Spezielle Aryl(C_1–6)alkylgruppen sind u.a. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1–6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxadiazolyl methyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl und Isochinolinylmethyl.
Die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1–6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1–6-Halogen-alkyl, C_1–6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1–6-Alkoxy, Aryloxy, Oxo, C_1–3-Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_2–6-Alkoxycarbonyl, C_2–6-Alkoxycarbonyl(C_1–6)alkyl, C_2–6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, Formyl, C_2–6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1–6-Alkylthio, C_1–6-Alkylsulfinyl, C_1–6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^vR^w, -NR^vCOR^w, -NR^vCO₂R^w, -NR^vSO₂R^w, -CH₂NR^vSO₂R^w, -NHCONR^vR^w, -CONR^vR^w, -SO₂NR^vR^w und -CH₂SO₂NR^vR^w, wobei R^v und R^w unabhängig Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C_1–6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel I. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel I umwandelbar sind. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Produg-Derivate sind zum Beispiel in Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist selbstverständlich, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Typischerweise bedeutet Y eine chemische Bindung oder eine -CH₂- oder -NHCO-Verknüpfung. Bei einer speziellen Ausführungsform bedeutet Y eine chemische Bindung. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y eine -CH₂-Verknüpfung.
Geeignete Werte für die Substituenten R¹ und R² sind u.a.
Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, Aryl(C_1–6)alkyl und Heteroaryl(C_1–6)alkyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Typische Substituenten sind u.a. C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy und Halogen.
Spezielle Werte für R¹ und R² sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Pyridinylmethyl.
Geeigneterweise ist einer der Reste R¹ und R² anders als Wasserstoff.
Wenn R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeuten, ist dieser Ring geeigneterweise ein Pyrrolidinyl- oder Morpholinylring, wobei jeder dieser Ringe unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei, Substituenten, typischerweise Oxo, substituiert sein kann. In diesem Zusammenhang sind typische Werte für den -NR¹R²-Rest u.a. Oxopyrrolidinyl und Morpholinyl.
Geeigneterweise bedeutet der Substituent Z eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl- oder Imidazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹R², wie sie oben definiert ist. Typische Substituenten am Rest Z sind u.a. Cyano, Formyl und C_2–6-Alkylcarbonyl, insbesondere Cyano, Formyl oder Acetyl.
Veranschaulichende Werte für Z sind u.a. Cyanophenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Pyridinyl, Cyanothienyl, Imidazolyl, Oxopyrrolidinyl und Morpholinyl.
Repräsentative Werte für die Substituenten Z sind u.a. Pyridinyl, Imidazolyl, Oxopyrrolidinyl und Morpholinyl.
Geeignete Werte für die Substituenten R³ sind u.a. Phenyl, Furyl und Isoxazolyl. Typische Werte für R³ sind u.a. Phenyl und Furyl. Ein spezieller Wert für R³ ist Furyl.
Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung stellen die Verbindungen der Formel II und Salze und Prodrugs davon dar:
wobei
Z¹ eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet und
R¹³ Phenyl, Furyl oder Isoxazolyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel II, wie sie oben beschrieben ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung, wobei
Z¹ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet und R¹³ wie oben definiert ist.
Geeigneterweise ist der Substituent Z¹ unsubstituiert oder monosubstituiert, typischerweise unsubstituiert.
Repräsentative Werte für Z¹ sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Thienyl und Imidazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Spezielle Werte für den Substituenten Z¹ sind u.a. Pyridinyl, Thienyl und Imidazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Beispiele für geeignete Substituenten am Rest Z¹ sind u.a. C_1–6-Alkyl, Halogen, Cyano, Formyl und C_2–6-Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl, Fluor, Cyano, Formyl oder Acetyl.
Veranschaulichende Werte für Z¹ sind u.a. Cyanophenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Pyridinyl, Cyanothienyl und Imidazo-lyl.
Ein spezieller Wert für Z¹ ist Pyridinyl. Ein weiterer Wert für Z¹ ist Imidazolyl.
Typischerweise bedeutet R¹³ Phenyl oder Furyl. Bei einer Ausführungsform bedeutet R¹³ Furyl.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin,
1-(3-(6-(Furan-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on,
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(imidazol-l-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
6-Phenyl-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo(4,5-b]pyridin, 1-[3'-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)biphenyl-2-yl]ethanon,
3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-bjpyridin-3-yl]biphenyl-2-carbaldehyd,
3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril,
3-[3-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril,
und Salze und Prodrugs davon.
Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Angst, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Ferner von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Konvulsionen (z.B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder einer verwandten Störung leidet), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Die Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen, gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen der Erfindung beträgt Idealerweise 50 nM oder weniger, vorzugsweise 10 nM oder weniger und besonders bevorzugt 5 nM oder weniger.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung rufen idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervor. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
Die Potenzierung der GABA-EC₂₀-Reaktion in stabil transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwendung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk^–-Fibroblastenzellen, durchgeführt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen anxiolytische Wirkung, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung im wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein angemessenes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213) erhalten wird, bestätigt wird.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen sind in der Lage, die so genannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, subluingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedenerlei Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von Angst beträgt ein geeigneter Dosiswert etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III:
wobei Y, Z und R³ wie oben definiert sind, mit Ameisensäure typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei einer Temperatur im Bereich von 80-85°C, umfaßt.
Die Zwischenprodukte der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V:
wobei Y, Z und R³ wie oben definiert sind und L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe, hergestellt werden.
Die Abgangsgruppe L¹ ist geeigneterweise ein Halogenatom, z.B. Chlor.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V wird zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen zum Beispiel in einer Mischung aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon und Triethylamin oder durch Verwendung von Kaliumcarbonat in 1,2-Dichlorethan oder N,N-Dimethylformamid oder durch Verwendung von Triethylamin in Dimethylsulfoxid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, durchgeführt.
Die Reduktion der Nitrogruppe in der dabei erhaltenen Verbindung wird zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumsulfid-Nonahydrat, durchgeführt, wobei in diesem Fall die Reaktion geeigneterweise in Methanol und typischerweise in Gegenwart von Ammoniumchlorid bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
wobei Z und R³ wie oben definiert sind, L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M¹ einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z.B. Pinacol, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
Die Abgangsgruppe L² ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator, der bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII verwendet wird, ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumphosphat durchgeführt.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX:
wobei Y, Z und R³ wie oben definiert sind und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetall katalysators umfaßt.
Die Abgangsgruppe L³ ist typischerweise Trifluormethansulfonyloxy.
Der bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VIII und IX verwendete Übergangsmetallkatalysator ist geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, typischerweise in Gegenwart von 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Kaliumphosphat durchgeführt.
Wenn M¹ in den Zwischenprodukten der obigen Formel VI einen cyclischen Ester eines Boronsäurerestes -B(OH)₂, gebildet mit Pinacol, bedeutet, kann die relevante Verbindung VI durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron mit einer Verbindung der wie oben definiert Formel VIII in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Der bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron und Verbindung VIII verwendete Übergangsmetallkatalysator ist geeigneterweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und Kaliumacetat durchgeführt.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei Y, Z und R³ wie oben definiert sind und L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
Die Abgangsgruppe L⁴ ist typischerweise ein Halogenatom, z.B. Brom.
Der bei der Reaktion zwischen den Verbindungen X und XI verwendete Übergangsmetallkatalysator ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung aus 1,3-Propandiol und 1,2-Dimethoxyethan, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat oder Natriumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn L⁴ in den Verbindungen der obigen Formel XI ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den Verbindungen der wie oben definierten Formel I, wobei R³ Halogen bedeutet, und sie können daher durch ein beliebiges Verfahren, das analog zu den oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden.
Wenn L³ bei den Zwischenprodukten der obigen Formel VIII Trifluormethansulfonyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung VIII durch Umsetzung der passenden Verbindung der Formel XII:
wobei R³ wie oben definiert ist, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel XII können geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der wie oben definierten Formel X mit einer Verbindung der Formel XIII:
wobei L⁴ wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen X und XI beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel XIII können geeigneterweise aus dem geeignet methoxysubstituierten Vorläufer der Formel XIV:
wobei L⁴ wie oben definiert ist, durch Behandlung mit Hydrobromsäure typischerweise in Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel XIV können geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV:
wobei L⁴ wie oben definiert ist, mit Ameisensäure unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und Ameisensäure beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel XV können geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI mit der Verbindung der Formel XVII:
wobei L¹ und L⁴ wie oben definiert sind, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe, unter Bedingungen, analog zu den in Bezug auf die Reaktion zwischen den Verbindungen IV und V beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Das Zwischenprodukt der Formel XVII (m-Anisidin) ist z.B. von Aldrich, Gillingham, United Kingdom, im Handel erhältlich. Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V, VII, IX, X und XVI durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
Man wird erkennen, daß eine beliebige ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wo passend anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABA_A-Rezeptoren, die die α2- oder α3-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK^–-Zellen exprimiert sind.
Reagenzien

– Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
– Assay-Puffer: 10 mM KHP₂O₄, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
– [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
– Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
– Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).

Ernten von Zellen
Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm Λ 25 cm) Zellen resuspendiert.
Assay
Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:

– 300 μl Assay-Puffer.
– 50 μl [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α3β3γ2: 1,0 nM).
– 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z.B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
– 100 μl Zellen.

Die Assays werden 1 Stunde lang bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000-4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500-2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante K_i für jede Testverbindung berechnet werden kann.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen K_i-Wert für die Verdrängung von [³H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors von 100 mM oder weniger besitzen.
BEISPIEL 1
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin
2-Amino-5-brom-3-nitropyridin (21,8 g, 0,1 mol) wurde unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zu einem feinen Pulver gemahlen und anschließend in 6M Salzsäure (250 ml) suspendiert. Diese Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit festem NaNO₂ (8,3 g, 0,12 mol) mit einer derartigen Geschwindigkeit behandelt, daß die Innentemperatur unter 5°C blieb (ca. 45 Minuten lang). Nach der Zugabe wurde das Rühren bei 0°C 1 weitere Stunde lang fortgesetzt. Zu der resultierenden Suspension wurde eine Lösung von frisch hergestelltem Kupfer(I)chlorid (12,9 g, 0,13 mol) in intgaster 38%iger Salzsäure hergestellt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 90 Minuten lang gerührt, bevor die Reaktion auf 70°C erwärmt wurde, um die Zersetzung des Diazoniumsalzes zu beenden. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Wasser (750 mg) verdünnt, und anschließend wurde Luft 30 Minuten lang durch die Mischung geleitet, bevor 0,88 Ammoniak bis ca. pH 9 zugegeben wurde. Die blaue Mischung wurde mit Diethylether (600 ml) geschüttelt und sämtliche verbliebenen Feststoffe durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde anschließend mit 5%igem wäßrigem Ammoniak, Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde filtriert und anschließend auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch trockene Flashchromatographie mit Isohexan und einem Ethylacetatgradienten von 5% auf 20% ergab 5 Brom-2-chlor-3-nitropyridin als einen blaßgelben Feststoff (13,1 g, 55%), gefolgt von wiedergewonnenen Ausgangsmaterial (6,4 g); δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8,36 (1H, d, J 1, J-6), 8,69 (1H, d, J 1, H-4).
Eine Lösung von 5-Brom-2-chlor-3-nitropyridin (7,0 g, 29 mmol) und 3-(Pyridin-3-yl)phenylamin (5,0 g, 29 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) und Triethylamin (4 ml, 29 mmol) wurde 90 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Ethylacetat (400 ml) suspendiert und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde anschließend mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde filtriert und auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Hexan, das Triethylamin (1%) enthielt, mit einem Ethylacetatgradienten von 20% bis 35% als Elutionsmittel ergab N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]amin als einen roten Feststoff (5,1 g, 47%); δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,35-7,45 (2H, m, ArH), 7,51 (1H, t, J 8, ArH), 7,62 (1H, d, J 8, ArH), 7,88-7,91 (2H, m, Pyridyl-H und NH), 8,53 (1H, s, Pyridyl-H), 8,62 (1H, d, J 5, Pyridyl-H), 8,68 (1H, s, Pyridyl-H), 9,88 (1H, s, Pyridyl-H), 10,14 (1H, s, Pyridyl-H); m/z (Esμ+) 371 und 373 (M⁺+H).
Eine Suspension von N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]amin (3,7 g, 10 mmol), Natriumsulfid-Nonahydrat (7,2 g, 30 mmol) und Ammoniumchlorid (1,6 g, 30 mmol) in Methanol (15 ml) wurde 90 Minuten lang unter Rückflug erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) suspendiert. Dies wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um 5-Brom-N²-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]pyridin-2,3-diamin als ein gelbes Öl (3,4 g, 100%) zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde; m/z (ES⁺) 341 und 343 (M⁺+H).
Eine Mischung aus rohem 5-Brom-N²-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]pyridin-2,3-diamin und 98%iger Ameisensäure wurde 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Dies wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Bestandteile wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Kiesegelchromatographie mit Dichlormethan/ Methanol/0,88 NH₃ (95:4,5:0,5) lieferte 6-Brom-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen gelbbraunen Feststoff (3,1 g, 89% für 2 Schritte), Schmp. 212-213°C (Gefunden C, 57,24; H, 2,98; N, 15,57.
C₁₇HB₁₁BrN₄·0,25H₂O erfordert C, 57,40; H, 3,26; N, 15,75); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,55 (1H, dd, J 5 und 5), 7,76 (1H, t, J 8), 7,86 (1H, d, J 8), 8,04 (1H, d, J 8), 8,22 (1H, d, J 8), 8,27 (1H, s), 8,56 (2H, d, J 6), 8,64 (1H, d, J 5), 9,04 (1H, s), 9,11 (1H, s), m/z (ES⁺) 351 und 353 (M⁺+H).
Eine Suspension von 6-Brom-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (351 mg, 1 mmol)), 3-Furanboronsäure (168 mg, 1,5 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (25 mg) und 1,3-Propandiol (360 μl, 5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) und 2M Natriumcarbonatlösung (3 ml) wurde 16 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/0,88 NH₃ (95:4,5:0,5) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (208 mg, 62%), Schmp. 191-192°C (Gefunden C, 73,13; H, 3,93; N, 16,01; N, 16,01. C₂₁H₁₄N₄O·0,4 H₂O erfordert C, 72,99; H, 4,32; N, 16,21); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,17 (1H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,74-7,85 (3H, m), 8,09 (1H, d, J 8), 8,22 (1H, d, J 8), 8,35 (2H, d, J 6), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, d, J 4), 8,80 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,07 (1H, s); m/z (ES⁺) 339 (M⁺+H).
BEISPIEL 2
1-[3-(6-(Furan-3-yl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-pyrrolidin-2-on
Eine Suspension von 1-Iod-3-nitrobenzol (24,9 mol), Kupferbronze (320 mg, 5 mmol) und Kaliumcarbonat (15,2 g, 0,11 mol) in 2-Pyrrolidinon wurde unter einem Stickstoffatom 45 Minuten lang auf 200°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (2000 ml) verdünnt und mit Diethylether (800 ml) extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (2 × 800 ml), Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat, das Entfärbungskohle (2 g) enthielt, getrocknet. Durch Filtration und Eindampfen zur Trockene wurde ein gelber Feststoff erhalten, der mit Isohexan verrieben wurde, um 1-(3-Nitrophenyl)pyrrolidin-2-on als ein gelbes Pulver (3,0 g, 15%) zu ergeben. δ_H (360 MHz, CDCl₃, 2,19-2,27 (2H, m), 2,67 (2H, t, J 8), 3,94 (2H, t, J 7), 7,54 (1H, t, J 8), 8,00 (1H, ddd, J 8, 2 und 1), 8,22 (1H, ddd, J 8, 2 und 1), 8,35 (1H, t, J 2).
Eine Suspension von 1-(3-Nitrophenyl)pyrrolidin-2-on (3,0 g, 15 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde erwärmt, bis eine vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, anschließend mit 10% Palladium auf Kohle (150 mg) behandelt und bei 50 psi hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte (ca. 2 Stunden). Die Mischung wurde durch ein Mikroglasfaserfilterpapier (Whatman GF/A) filtriert und zur Trockene eingedampft, um 1-(3-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on als ein blaßgrünes Öl (2,6 g, 100%) zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde.
Eine Suspension von 5-Brom-2-chlor-3-nitropyridin (3,79 g, 16 mmol), 1-(3-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (2,56 g, 15 mmol) und Kaliumcarbonat (2,0 g, 15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) wurde 60 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica (25 g) voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie mit Isohexan mit einem Ethylacetatgradienten (10%-40%) als Elutionsmittel ergab 1-[3-(5-Brom-3-nitropyridin-2-ylamino)phenyl]-pyrrolidin-2-on als einen roten Feststoff (3,7 g, 68%).
1-[3-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on wurde aus 1-[3-(5-Brom-3-nitropyridin-2-ylamino)phenyl]-pyrrolidin-2-on wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Oxalatsalz, weiße Kristalle, Schmp. 194-195°C (aus Ethanol); δ_H (360 MHz, d₆-DMSO) 2,10 (2H, quint., J 7), 2,56 (2H, t, J 8), 3,92 (2H, t, J 7), 7,58-7,65 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,52-8,54 (2H, m), 8,93 (1H, s); m/z (ES⁺) 357 und 359 (M⁺+H).
Die Titelverbindung wurde aus 1-[3-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]pyrrolidin-2-on wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Freie Base, gelbe Kristalle, Schmp. 208-210°C (aus Ethylacetat); δ_H (360 MHz, d₆-DMSO) 2,11 (2H, quint., J 7), 2,54 (2H, t, J 8), 3,93 (2H, t, J 7)), 7,16 (1H, s), 7,60 (1H, t, J 8), 7,68-7,71 (1H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 8,28 (1H, t, J 2), 8,35 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,90 (1H, s); m/z (ES⁺) 345 (M⁺+H).
BEISPIEL 3
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(imidazol-l-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin
Eine innige Mischung aus 1-Iod-3-nitrobenzol (24,9 g, 0,1 mol), Kupferbronze (320 mg, 5 mmol), Kaliumcarbonat (15,2 g, 0,11 mol) und Imidazol (15,0 g, 0,22 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom 90 Minuten lang auf 200°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf 100°C abgekühlt, vorsichtig mit Wasser (750 ml) behandelt und die resultierende Suspension 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Filtration ergab einen graufarbigen Feststoff, der in heißem Toluol (125 ml) gelöst und mit Entfärbungskohle (2 g) behandelt wurde. Die Filtration und das Abkühlen ergaben 1-(3-Nitrophenyl)-1H-imidazol als blaßgrüne Nadeln (13,5 g, 71%). δ_H (360 MHz, CDCl₃) 7,29 (1H, br. s), 7,38 (1H, br. s), 7,68-7,78 (2H, m), 7,97 (1H, br. s), 8,23-8,29 (2H, m).
Eine Lösung von 1-(3-Nitrophenyl)-1H-imidazol (6,5 g, 34 mmol) in Eisessig (50 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (320 mg) behandelt und bei 50 psi hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte (ca. 3 Stunden). Die Mischung wurde durch Mikroglasfaserfilterpapier (Whatman GF/A) filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit Toluol destilliert, um 3-(Imidazol-1-yl)phenylamin als ein gelbes Öl (5,5 g, 100%) zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde. m/z (ES⁺) 360 (M⁺+H).
Eine Mischung aus 5-Brom-2-chlor-3-nitropyridin (4,1 g, 17 mmol), 3-(Imidazol-1-yl)phenylamin (2,5 g, 16 mmol) und Kaliumcarbonat (1,3 g, 9,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) und Methanol (100 ml) verdünnt, dann auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/0,880 NH₃ (97:2,7:0,3) ergab N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]amin als einen roten Feststoff (1,1 g, 19%).
6-Brom-3-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde aus N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(imidazol-1-yl)-phenyl]amin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Oxalatsalz, cremefarbenes Pulver, Schmp. 236-238°C (aus Ethanol); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,23 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,01-8,03 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (2H, dd, J 6 und 2), 9,09 (1H, s); m/z (ES⁺) 340 und 342 (M⁺+H).
Die Titelverbindung wurde aus 6-Brom-3-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Oxalatsalz, cremefarbenes Pulver, Schmp. 202-204°C (aus Ethanol); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,16 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,75-7,82 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,07-8,12 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,50-8,52 (2H, m), 8,80 (1H, s), 9,06 (1H, s); m/z (ES⁺) 328 (M⁺+H).
BEISPIEL 4
6-(Furan-3-yl)-3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Wasserfreies Zinkchlorid (15,4 g, 0,11 mol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst und anschließend mit Natriumcyanoborhydrid (14,2 g, 0,23 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine weitere Menge Methanol (200 ml) zugegeben, was eine farblose Lösung von Zinkcyanoborhydrid zusammen mit einer kleinen Menge festem Natriumchlorid ergab.
Eine Suspension von 3-Nitrobenzaldehyd (30 g, 0,2 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Morpholin behandelt und die resultierende orange Lösung auf 0°C abgekühlt. Die oben hergestellte Zinkcyanoborhydridlösung wurde anschließend mittels einer Nadel mit doppeltem Ende eingeführt und die Reaktion 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (600 ml) gelöst und mit 1N Salzsäure (1 l) gewaschen. Die organische Schicht (die 3-Nitrobenzylalkohol enthielt) wurde verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 4N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether (750 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch trockne Flashchromatographie mit Dichlormethan/ Methanol/0,880 NH₃ (95:4,5:0,5) als Elutionsmittel ergab 4-(3-Nitrobenzyl)morpholin als ein blaßgelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (22,2 g, 50%). δ_H (360 MHz, CDCl₃) 2,45-2,48 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,71-3,74 (4H, m), 7,49 (1H, t, J 8), 7,68 (1H, d, J 8), 8, 12 (1H, d, J 8), 8,22 (1H, s).
Eine Lösung von 4-(3-Nitrobenzyl)morpholin (3,0 g, 14 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (150 mg) behandelt und bei 50 psi hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte (ca. 2 Stunden). Die Mischung wurde durch ein Mikroglasfaserpapier (Whatman GF/A) filtriert und zur Trockene eingedampft, um 3-(Morpholin-4-ylmethyl)phenylamin als ein farbloses Öl (2,6 g, 100%) zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde, m/z (ES⁺) 193 (M⁺+H).
N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amin wurde aus 5-Brom-2-chlor-3-nitropyridin und 3-(Morpholin-4-ylmethyl)phenylamin wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt.
6-Brom-3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde aus N-(5-Brom-3-nitropyridin-2-yl)-N-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]amin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Maleatsalz, cremefarbenes Pulver, Schmp. 176-178°C (aus Ethylacetat); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO @ 340 K) 340 K) 2,64-2,68 (4H, m), 3,68-3,72 (4H, m), 4,00 (2H, s), 6,13 (2H, s), 7,51 (1H, d, J 8), 7,64 (1H, t, J 8), 7,89 (1H, d, J 8), 7,94 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 2), 8,52 (1H, d, J 2), 8,89 (1H, s); m/z (ES⁺) 373 und 375 (M⁺+H).
Die Titelverbindung wurde aus 6-Brom-3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Maleatsalz, cremefarbenes Pulver, Schmp. 182-184°C (aus Ethanol); δ^H (400 MHz, d₆-DMSO) 2,96 (4H, br. s), 3,73 (4H, br. s), 4,16 (2H, br. s), 6,11 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8), 7,69 (1H, t, J 8), 7,82 (1H, s), 8,00 (1H, d, J 8), 8,36 (1H, s), 8,49 (1H, d, J 2), 8,77 (1H, d, J 2), 8,92 (1H, s), m/z (ES⁺) 361 (M⁺+H).
BEISPIEL 5
6-Phenyl-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die Titelverbindung wurde aus 6-Brom-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und Phenylboronsäure wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Freie Base, weißes Pulver, Schmp. 179-180°C (aus Ethanol); δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,41-7,44 (1H, m), 7,52 (2H, t, J 7), 7,65-7,74 (4H, m), 7,83 (1H, d, J 8), 7,97 (1H, d, J 8), 8,07 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 2), 8,44 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 5), 8,72 (1H, s), 8,95 (1H, s); m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H).
BEISPIEL 6
1-[3'-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)biphenvl-2-yl]-ethanon
Eine Lösung von 5-Brom-2-chlor-3-nitropyridin (2,37 g, 10 mmol) und m-Anisidin (1,34 ml, 12 mmol) in Dimethylsulfoxid (7 ml) und Triethylamin (7 ml, 50 mmol) wurde 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um einen roten Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Methanol (100 ml) suspendiert und mit Natriumsulfid-Nonahydrat (9,6 g, 40 mmol) und Ammoniumchlorid (2,14 g, 40 mmol) behandelt, dann 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der resultierende orange Feststoff wurde in 98% Ameisensäure (40 ml) suspendiert und 12 Stunden lang auf 85°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit 2N Natriumhydroxid neutralisiert und der Feststoff in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch ein Silicakissen filtriert und eingeengt. Das Verreiben des Rückstandes mit 25% Ether in Isohexan ergab 6-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als einen blaßgelben Feststoff (3,04 g, 99% für 3 Schritte); δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3,89 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J 8 und 2), 7,26-7,32 (2H, m), 7,48 (1H, t, J 8), 8,29 (2H, dd, J 12 und 2), 8,50 (1H, d, J 2); m/z (ES⁺) 304 und 306 (M⁺+H).
Eine Suspension von 6-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (10,7 g, 35 mmol) in Bromwasserstoffsäure (80 ml einer 30gew.-%igen Lösung in Essigsäure) wurde 20 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung langsam in einem Überschuß 3N Natriumhydroxid gelöst, wobei die Temperatur <20°C gehalten wurde (um die Hydrolyse des Benzimidazols zurück zum Bisamin zu verhindern). Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2mal) extrahiert, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-(6-Bromimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (10,2 g, 99%); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 6,88 (1H, ddd, J 8, 2 und 1), 7,28 (1H, ddd, J 8, 2 und 1), 7,35-7,41 (2H, m), 8,52 (2H, dd, J 11 und 2), 8,91 (1H, s), 9,96 (1H, br, s); m/z (ES⁺) 290 und 292 (M⁺+H).
Eine Mischung aus 3-(6-Bromimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-phenol (2,32 g, 8 mmol), 3-Furanboronsäure (1,43 g, 12,8 mmol), Kaliumphosphat (3,4 g, 16 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (370 mg) in entgastem N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde 20 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung in 3N Natriumhydroxid gelöst und mit Dichlormethan, dann mit Ether, extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-[6-(Furan-3-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenol als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (2,2 g, 99%); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 6,86 (1H, ddd, J, (2 und 1), 7,15 (1H, s), 7,33-7,45 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 2), 8,54 (1H, d, J 2), 8,91 (1H, s), 9,94 (1H, br. s); m/z (ES⁺) 278 (M⁺+H).
Eine gekühlte (–10°C) Suspension von 3-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenol (1,0 g, 3,6 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit Pyridin (870 μl, 11 mmol) behandelt, dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (730 μl, 4,3 mmol), und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (3% Triethylamin in Ethylacetat) zeigte die vollständige Umwandlung in das Produkt an. Die Reaktion wurde zwischen Dichlormethan und 0,1N Salzsäure aufgetrennt, die organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um Trifluormethansulfonsäure-3-[6-(furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenylester als einen braunen Feststoff (1,5 g, 100%) zu ergeben. Ohne weitere Reinigung verwendet; m/z (ES⁺) 410 (M⁺+H).
Eine Mischung aus Trifluormethansulfonsäure-3-[6-(furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenylester (123 mg, 0,3 mmol), 2-Acetylphenylboronsäure (100 mg, 0,6 mmol), Kaliumphosphat (127 mg, 0,6 mmol), Tris(dibenzylildenaceton)dipalladium(0) (8 mg) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (11 mg) in entgastem N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) wurde 16 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) aufgelöst und die resultierende dunkle Lösung auf eine SCX-Ionenaustauschpatrone gepackt und mit Methanol (2 × 6 ml) gewaschen. Anschließend wurde das Rohprodukt eluiert, wobei konzentrierter Ammoniak in Methanol (7 ml einer 10%igen Lösung) verwendet wurde. Die basische Fraktion wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch HPLC mit Acetonitril und Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, um das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben (30 mg); δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 2,38 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J 2 und 1), 7,15 (1H, dt, J 8 und 1), 7,58-7,62 (2H, m), 7,68-7,78 (3H, m), 7,86 (1H, t, J 2), 8,08-8,09 (2H, m), 8,47 (1H, d, J 2), 8,55 (1H, d, J 2), 8,77 (1H, s), 9,07 (1H, s); m/z (ES⁺) 380 (M⁺+H).
BEISPIEL 7
3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbaldehyd
Die Titelverbindung wurde aus Trifluormethansulfonsäure-3-[6-(furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenylester und 2-Formylphenylboronsäure wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Trifluoracetatsalz (cremefarbenes Pulver): δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,10-7,11 (1H, m), 7,49 (1H, dt, J 8 und 1), 7,59-7,62 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 8), 7,75-7,79 (2H, m), 7,93-7,95 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,33-8,34 (1H, m), 8,48 (1H, d, J 2), 8,76 (1H, d, J 2), 8,99 (1H, s), 9,99 (1H, s); m/z (ES⁺) 366 (M⁺+H).
BEISPIEL 8
3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine entgaste Mischung aus Trifluormethansulfonsäure-3-[6-(furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenylester (82 mg, 0,2 mmol), Kaliumacetat (50 mg, 0,6 mmol), Bis(pinacolato)diboron (60 mg, 0,24 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (6 mg) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlromethan-Addukt (9 mg) in 1,4-Dioxan (3,5 ml) wurde 16 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Beim Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch ein Florisil-Kissen filtriert und zur Trockene eingedampft, um 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als ein rotbraunes Öl zu ergeben (85 mg). Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet; m/z (ES⁺) 388 (M⁺+H).
Eine entgaste Mischung aus rohem 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(4,4,-5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (85 mg), 2-Brombenzonitril (54 mg, 0,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg) und Kaliumphosphat (85 mg, 0,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (10 ml) und Methanol (10 ml) verdünnt und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniak (96:3,5:0,5) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (31 mg). Dieser wurde in sein Oxalatsalz umgewandelt und aus heißem Ethanol auskristallisiert; δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 7,16-7,17 (1H, m), 7,66 (1H, td, J 8 und 1), 7,70-7,72 (1H, m), 7,78-7,81 (3H, m), 7,87 (1H, td, J 8 und 1), 8,02 (1H, dd, J 8 und 1), 8,17-8,19 (1H, m), 8,25-8,26 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,51 (1H, d, J 2), 8,78 (1H, d, J 2), 9,02 (1H, s); m/z (ES⁺) 363 (M⁺+H).
BEISPIEL 9
3-[3-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril
Die Titelverbindung wurde aus 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin und 3-Bromthiophen-2-carbonitril wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt, um die freie Base als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; δ_H (400 MHz, d₆-DMSO) 717 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 5), 7,78-7,86 (3H, m), 8,15 (1H, d, J 8), 8,20 (1H, d, J 5), 8,36-8,37 (2H, m), 8,50 (1H, d, J 2), 8,78 (1H, d, J 2), 9,02 (1H, s); m/z (ES⁺) 369 (M⁺+H).

Claims

Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon:
wobei Y eine chemische Bindung oder eine Methylen(CH₂)-, Carbonyl(C=O)-, Thiocarbonyl(C=S)- oder Amid(CONH oder NHCO)-Verknüpfung bedeutet, Z eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1–6)alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten oder R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, bedeuten und R³ Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel II, und Salze davon:
wobei Z¹ eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet und R¹³ Phenyl, Furyl oder Isoxazolyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, wobei Z¹ Cyanophenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Pyridinyl, Cyanothienyl oder Imidazolyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 oder Anspruch 3 beanspruchte Verbindung, wobei R¹³ Phenyl oder Furyl bedeutet.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin, 1-[3-(6-(Furan-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-pyrrolidin-2-on, 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin, 6-(Furan-3-yl)-3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin, 6-Phenyl-3-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, und Salze davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 1-[3'-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)biphenyl-2-yl]-ethanon, 3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carb aldehyd, 3'-[6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]biphenyl-2-carbonitril, 3-[3-(6-(Furan-3-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]thiophen-2-carbonitril, und Salze davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Angst.
Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt: (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III:
wobei Y, Z und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Ameisensäure oder (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
wobei Z und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, L² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und M¹ einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, darstellt, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators oder (C) Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX:
wobei Z und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators oder (D) Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI:
wobei Y, Z und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und (E), falls erwünscht, Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch Standardverfahren.