DE60209014T2 - Tricylische CRF Rezeptorantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Das erste Corticoliberin (CRF; engl: corticotropin-releasing factor) wurde aus Schaf-Hypothalami isoliert und als Peptid mit 41 Aminosäuren identifiziert (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). Es wurde entdeckt, dass CRF tiefgehende Änderungen der Funktion des endokrinen Systems, des Nervensystems und des Immunsystems bewirkt. CRF wird als der physiologische Hauptregulator des Grundpegels und der Stressausschüttung des adrenocorticotropen Hormons („ACTH"), Bendorphin und anderer von Proopiomelanocortin („POMC") abgeleiteten Peptide aus der Adenohypophyse angesehen (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981).
  • Neben seiner Rolle, die Produktion von ACTH und POMC anzuregen, scheint CRF einer der wichtigsten Neurotransmitter des zentralen Nervensystems zu sein und spielt eine entscheidende Rolle beim Zusammenschließen der Gesamtantwort des Körpers auf Stress. Direkte Verabreichung von CRF an das Gehirn löst die gleichen das Verhalten betreffenden, physiologischen und endokrinen Antworten aus, wie sie bei einem Tier, das einer Stressumgebung ausgesetzt ist, beobachtet werden. Dementsprechend legen klinische Daten nahe, dass CRF-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen, die Hypersekretion von CRF zeigen, von Nutzen sein könnten, und insbesondere neue antidepressive und/oder angstlösende Arzneimittel darstellen könnten.
  • Bei den ersten CRF-Rezeptorantagonisten handelte es sich um Peptide (siehe beispielsweise Rivier et al., U.S. Patent Nr. 4,605,642; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Diese Peptide zeigten zwar, dass CRF-Rezeptorantagonisten die pharmakologischen Antworten auf CRF abschwächen können, Peptid-CRF-Rezeptorantagonisten leiden jedoch unter den üblichen Nachteilen von Peptid-Therapeutika, einschließlich einer geringen Stabilität und beschränkter oraler Aktivität. Kürzlich wurde über Kleinmolekül-CRF-Rezeptorantagonisten berichtet.
  • WO 00/27846 offenbart CRF-Rezeptorantagonisten der folgenden allgemeinen Formel (A)
    Figure 00020001
    mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von A, B und C Stickstoff ist, A, B, und C nicht alle Stickstoff sind, und entweder A-B oder B-C eine Doppelbindung ist. A, B, C und X können Stickstoff oder Kohlenstoff sein.
  • Wegen der physiologischen Bedeutung von CRF bleibt die Entwicklung von biologisch aktiven Kleinmolekülen mit wesentlicher CRF-Rezeptor-Bindungsaktivität und der Fähigkeit, dem CRF-Rezeptor entgegenzuwirken, ein erstrebenswertes Ziel. Solche CRF-Rezeptorantagonisten wären bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Leiden oder Erkrankungen, einschließlich stressbedingten Störungen im Allgemeinen, von Nutzen.
  • Obwohl bereits bedeutende Anstrengungen unternommen worden sind, CRF-Regulation durch Verabreichung von CRF-Rezeptorantagonisten zu erreichen, besteht weiterhin Bedarf an wirksamen Kleinmolekül-CRF-Rezeptorantagonisten. Es besteht Bedarf sowohl an pharmazeutischen Zusammensetzungen, die solche CRF-Rezeptorantagonisten enthalten, als auch an Verfahren zur Verwendung davon bei der Behandlung von, beispielsweise, stressbezogenen Störungen. Die vorliegende Erfindung befriedigt diesen Bedarf und stellt weitere diesbezügliche Vorteile bereit.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die wirksame und spezifische Antagonisten von Corticoliberin (CRF)-Rezeptoren sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) einschließlich Stereoisomere, Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bereit,
    Figure 00030001
    wobei
    R Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der vorstehenden Reste R mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro, Cyano und einem Rest R5;
    R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, NH2, Halogen oder Cyano ist;
    R2 Wasserstoff oder C(H)n(R6)q(CH2)pZR7 ist;
    R3 Wasserstoff, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder [CH(R6)(CH2)p]mZR7 ist;
    R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Halogen-C1-C6-alkyl ist;
    R5 C3-C7-Cycloalkyl, welches eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; Aryl; oder ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist;
    wobei jeder der vorstehenden Reste R5 mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus: Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro und Cyano;
    R6 Wasserstoff, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder (CH2)pZR7 ist;
    R7 C1-C6-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro, Cyano und einem Rest R5;
    Y Stickstoff ist;
    m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    q 1 oder 2 ist;
    Z eine Bindung, O, NH oder S ist.
  • Säureadditionssalze der freien Basen der Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung können mit im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sie mit organischen und anorganischen Säuren gebildet werden können. Geeignete organische Säuren umfassen Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxzsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Pahmitinsäure, Glycolsäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure. Geeignete anorganische Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Es ist somit beabsichtigt, dass der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" der Struktur (I) alle und jede verträgliche Salzformen umfasst.
  • Die Solvate können beispielsweise Hydrate sein.
  • Nachstehend gegebene Bezugnahmen auf eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und pharmazeutisch verträglichen Solvate.
  • Außerdem sind auch Prodrugs im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Bei Prodrugs handelt es sich um alle kovalent gebundenen Träger, die eine Verbindung der Struktur (I) in vivo freisetzen, wenn das Prodrug an einen Patienten verabreicht wird. Prodrugs werden im Allgemeinen hergestellt, indem funktionelle Gruppen auf eine solche Weise modifiziert werden, dass die Modifikation entweder durch eine Routinemanipulation oder in vivo gespalten wird, um so die Ausgangsverbindung zu erhalten. Prodrugs umfassen beispielsweise Verbindungen dieser Erfindung, bei denen Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydrylgruppen an eine beliebige Gruppe, die bei Verabreichung an einen Patienten abgespalten wird, um die Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydrylgruppe zu bilden, gebunden sind. Repräsentative Beispiele von Prodrugs umfassen somit (sind aber nicht darauf beschränkt) Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von funktionellen Alkohol-, Sulfhydryl- und Amingruppen der Verbindungen der Struktur (I). Ferner können bei einer Carbonsäure (-COOH) Ester, wie z. B. Methylester, Ethylester und dergleichen, eingesetzt werden.
  • Mit Bezug auf Stereoisomere können die Verbindungen der Struktur (I) chirale Zentren aufweisen und können als Racemate, racemische Gemische und als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Alle solche isomeren Formen sind von der vorliegenden Erfindung umfasst, einschließlich Gemische davon. Einige der kristallinen Formen der Verbindungen der Struktur (I) können ferner als Polymorphe vorliegen, wobei diese von der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Der Begriff C1-C6-Alkyl, wie er hier für einen Rest oder einen Teil des Rests verwendet wird, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Der Begriff C3-C7-Cycloalkylrest bedeutet einen nicht-aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; während ungesättigte Cycloalkyle Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen umfassen.
  • Der Begriff Halogen bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Der Begriff Halogen-C1-C6-alkyl bedeutet einen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wobei wenigstens ein Wasserstoffatom durch Halogen ersetzt ist, wie z. B. eine Trifluormethylgruppe und dergleichen.
  • Der Begriff C2-C6-Alkenyl definiert unverzweigt- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-Butenyl oder 3-Hexenyl und dergleichen.
  • Der Begriff C1-C6-Alkoxyrest kann einen unverzweigten oder einen verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy und dergleichen.
  • Der Begriff Halogen-C1-C6-alkoxyrest kann einen wie vorstehend definierten C1-C6-Alkoxyrest, der mit wenigstens einem Halogenatom, vorzugsweise Fluor, substituiert ist, bedeuten, wie z. B. OCHF2 oder OCF3.
  • Der Begriff C2-C6-Alkinyl definiert unverzweigt- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die wenigstens eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, umfassend Acetylenyl, Propinyl, 1-Butinyl, 1-Pentinyl, 3-Methyl-1-butinyl und dergleichen.
  • Der Begriff C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino bezeichnet eine Aminogruppe, die unabhängig mit einem oder zwei wie vorstehend definierten C1-C6-Alkylresten substituiert ist.
  • Der Begriff Aryl bedeutet eine aromatische carbocyclische Einheit, wie z. B. Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff Heteroaryl bedeutet einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 10 Gliedern und wenigstens einem Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und der mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält, umfassend sowohl mono- als auch bicyclische Ringsysteme.
  • Repräsentative Heteroaryle umfassen (sind aber nicht darauf beschränkt) Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Azaindolyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl und Chinazolinyl.
  • Der Begriff 5–6-gliedriger Heterocyclus bedeutet gemäß der vorstehenden Definition einen monocyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist, und der 1 bis 4 Heteroatome, die voneinander unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, enthält, und bei dem die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffatom gegebenenfalls quaternär sein kann. Der Heterocyclus kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom angekuppelt sein. Der Begriff umfasst somit (ist aber nicht darauf beschränkt) Morpholinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hydantoinyl, Valerolactamyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydroprimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen.
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung umfassen folgende Struktur (Ia).
  • Figure 00070001
  • Repräsentative Verbindungen dieser Verbindung umfassen auch die folgenden Strukturen (II) und (IIa), wobei m gleich 1 bzw. 0 ist und Y = N ist.
  • Figure 00070002
  • In Abhängigkeit der Wahl von m und n bei den Verbindungen der Formel (I) umfassen die repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung die folgenden Verbindungen (IIIa), (IIIb) und (IIIc).
  • Figure 00070003
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die folgenden Verbindungen (IVa), (IVb) und (IVc).
  • Figure 00080001
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Verbindungen der Formeln (I), (II), (IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
    wobei:
    R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;
    R4 Wasserstoff ist.
  • Weitere spezielle Ausführungsformen der Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Verbindungen der Formeln (I), (II), (IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
    wobei:
    R1 ein C1-C3-Alkylrest oder ein Halogen-C1-C3-alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl, ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Verbindungen der Formeln (I), (II), (IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
    wobei:
    R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;
    R4 Wasserstoff ist; und
    R1 ein C1-C3-Alkylrest oder ein Halogen-C1-C3-alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl, ist.
  • Bevorzugtere Ausführungsformen der Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Verbindungen der Formeln (I), (II), (IIa), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc):
    wobei:
    R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;
    R4 Wasserstoff ist;
    R1 ein C1-C3-Alkylrest oder ein Halogen-C1-C3-alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl, ist;
    R ein Arylrest ist, ausgewählt aus: 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor- 4-trifluormethyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4-Dinzethylphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Methyl-4-trifluormethyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-chlorphenyl, 3-Methoxy-4-chlorphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 2,4-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-methylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-methoxyphenyl, 2-Brom-4-isopropylphenyl, 2-Methyl-4-cyanophenyl, 2-Chlor-4-cyanophenyl, 4-Methyl-6-dimethylaminopyridin-3-yl, 4-Dimethylamino-6-methylpyridin-3-yl, 6-Dimethylaminopyridin-3-yl und 4-Dimethylaminopyridin-3-yl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    1-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphtylen;
    1-(2,4-Dimethylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphtylen;
    1-(2-Chlor-4-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphtylen;
    9-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-(1-propylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen;
    9-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2-methyl-4-(1-propylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie Salze und Solvate davon können mit den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung haben die Reste R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, m, n, p und q die wie vorstehend für Verbindungen der Formel (I) definierte Bedeutung, wenn nicht anders angegeben.
  • Verbindungen der Formel (II), bei denen R4 Wasserstoff ist, können einfach gemäß folgendem Schema 1 hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00100001
    wobei:
    Schritt a intramolekulare Cyclisierung durch Erwärmen in einem geeigneten hoch siedenden Lösungsmittel (wie Diphenylether) bei einer Temperatur von mehr als 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, bedeutet;
    Schritt b reduktive Aminierung mit dem Amin RNH2 unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. NaBH(OAc)3, bedeutet;
    Schritt c Bildung der Aldehydgruppe durch Wittig-Reaktion mit (Methoxymethyl)diphenylphosphinoxid unter den üblichen Bedingungen, gefolgt von Säurehydrolyse des erhaltenen Enolethers bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können gemäß folgendem Schema 2 hergestellt werden: Schema 2
    Figure 00110001
    wobei:
    Schritt a' intramolekulare Cyclisierung durch Claisen-Reaktion bedeutet;
    Schritt b' Umwandlung der Hydroxygruppe in eine geeignete Abgangsgruppe L, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Halogen oder einem reaktiven Rest einer Sulfonsäure (Mesylat, Triflat), vorzugsweise Triflat (OTf), bedeutet;
    Schritt c' Umsetzung mit dem geeigneten Amin (XII) unter basischen Bedingungen (beispielsweise K2CO3) in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel bedeutet;
    Schritt d' intramolekulare Cyclisierung unter basischen Bedingungen (beispielsweise tert-BuOK) bedeutet;
    Schritt e' Decarboxylierung unter Säurebedingungen, gefolgt von Umwandlung der Gruppe L in eine davon verschiedene Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlorid, bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (IVc), bei denen R4 Wasserstoff ist, können gemäß folgendem Schema 3 ausgehend von Verbindungen der Formel (XV), deren Herstellung aus der Literatur bekannt ist (für die Einzelheiten siehe den experimentellen Teil), einfach hergestellt werden: Schema 3
    Figure 00120001
    wobei:
    Schritt a'' Homologisierung eines Kohlenstoffatoms durch Wittig-Reaktion mit dem geeigneten Ylid in Gegenwart einer geeigneten organischen Base wie n-BuLi bedeutet. Die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether wie Tetrahydrofuran durchgeführt;
    Schritt b'' gängige Hydrolyse des Enolethers (XVI) unter Säurebedingungen (beispielsweise HCl in THF) bedeutet;
    Schritt c'' Reduktion der Aldehydgruppe der Verbindungen (XVII) durch ein geeignetes Reduktionsmittel (beispielsweise NaBH4) bedeutet;
    Schritt d'' Schützen der Hydroxygruppe von Verbindungen (XVIII), vorzugsweise mit tert-BuMe2SiCl (TBS), in DMF mit Imidazol und DMAP als Katalysator (0°C bis Raumtemperatur) bedeutet;
    Schritt e'' Mikrowellen-unterstützte Buchwald-Reaktion mit dem geeigneten Anilinderivat RNH2 bedeutet;
    Schritt f'' Entfernung der Hydroxy-schützenden Gruppe (beispielsweise Et3N/3 HF in DMF über Nacht bei Raumtemperatur) bedeutet:
    Schritt g'' Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe, wie z. B. Mesylat, bedeutet;
    Schritt h'' intramolekulare Cyclisierung unter basischen Bedingungen bedeutet; bei einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen (XXIII) aus Verbindungen (XXI) gemäß Schritt i erhalten werden;
    Schritt i'' intramolekulare Cyclisierung, beispielsweise durch Mesylierung der Hydroxygruppe unter basischen Bedingungen (d. h. Et3N), gefolgt von in situ-Cyclisierung, bedeutet;
    Schritt m'' Reduktion des Enaminderivats (XXIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Mg in MeOH oder NaBH4, bedeutet.
  • Verbindungen der Formeln (II), (IVc), (VIII) können ausgehend von Substraten, die bereits den Rest R4 enthalten, gemäß den vorstehenden Schemata 1 bis 3 analog hergestellt werden.
  • Beispiele von geeigneten Hydroxy-Schutzgruppen umfassen Trihydrocarbylsilylether, wie z. B. den Trimethylsilyl- oder tert-Butyldimethylsilylether. Die Hydroxy-Schutzgruppen können mit bekannten Standardverfahren (wie z. B. den in „Protective Groups in Organic Chemistry", Seiten 46–119, editiert von J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschriebenen) entfernt werden. Wenn beispielsweise Sg eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist, kann diese durch Behandlung mit Triethylamintrihydrofluorid entfernt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren auch aus anderen Salzen, umfassend andere pharmazeutisch verträgliche Salze, der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Abdampfen eines geeigneten Lösungsmittels, um die entsprechenden Solvate zu ergeben, leicht in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen isoliert werden.
  • Wird ein spezielles Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) benötigt, so kann es beispielsweise durch Trennung eines entsprechenden Enantiomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden. Das benötigte Enantiomer kann somit aus der racemischen Verbindung der Formel (I) durch Verwendung eines chiralen HPLC-Verfahrens erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel (I) und den nachfolgenden Formeln angegebenen Verbindungen identisch sind, mit Ausnahme des Umstands, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse bzw. einer Massenzahl, die sich von der in der Natur üblicherweise gefundenen Atommasse bzw. Massenzahl unterscheidet, ersetzt ist bzw. ersetzt sind. Beispiele von Isotopen, die in die Verbindungen der Erfindung inkorporiert werden können, umfassen Isotope des Wasserstoffs, Kohlenstoffs, Stickstoffs, Sauerstoffs, Phosphors, Fluors, Iods und Chlors, wie z. B. 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, welche die vorstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atom enthalten, liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope wie 3H, 14C inkorporiert sind, sind bei Arzneistoff- und/oder Substrat-Gewebeverteilungstests von Nutzen. Tritium-, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C, -Isotope sind wegen der Einfachheit ihrer Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. 11C- und 18F-Isotope sind bei der PET (Positronenemissionstomographie) und 125I ist bei der SPECT (single photon emission computerized tomography) besonders nützlich, die alle bei der Bildgebung des Hirns von Nutzen sind. Ferner kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie z. B. Deuterium, d. h. 2H wegen größerer Stabilität im Stoffwechsel, beispielsweise erhöhter Halbwertszeit in vivo oder verringerten Dosiserfordernissen, bestimmte therapeutische Vorteile erzielen und daher unter manchen Umständen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I) und der nachfolgenden Formeln dieser Erfindung können im Allgemeinen durch Ausführung der in den Schemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Verfahren unter Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein leicht erhältliches isotopenmarkierten Reagens hergestellt werden.
  • Die CRF-Rezeptorantagonisten der vorliegenden Erfindung zeigen Aktivität an der CRF-Rezeptorstelle, umfassend die CRF-1- und CRF-2-Rezeptoren, und können bei der Behandlung von durch CRF oder CRF-Rezeptoren vermittelten Leiden verwendet werden.
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als CRF-Rezeptorantagonist kann mit verschiedenen Testverfahren bestimmt werden. Geeignete CRF-Antagonisten dieser Erfindung sind fähig, das spezifische Binden von CRF an seinen Rezeptor zu hemmen und Aktivitäten, die mit CRF verbunden sind, entgegenzuwirken. Eine Verbindung der Struktur (I) kann bezüglich ihrer Wirkung als CRF-Antagonist mit einem oder mehreren allgemein anerkannten Tests für diesen Zweck, einschließlich (aber nicht darauf beschränkt) die von DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) und Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987) offenbarten Tests, beurteilt werden.
  • Der CRF-Rezeptor-Bindungstest wurde unter Verwendung des homogenen Verfahrens der „Scintillation Proximity" (SPA) durchgeführt. Der Ligand bindet an rekombinante Membranpräparate, welche die CRF-Rezeptoren, die ihrerseits an mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtete SPA-Kügelchen binden, exprimieren. Die Einzelheiten der Experimente werden im experimentellen Teil offenbart.
  • Mit Bezug auf CRF-Rezeptor-Bindungsaffinitäten weisen CRF-Rezeptorantagonisten dieser Erfindung einen Ki-Wert von weniger als 10 μm auf. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung weist ein CRF-Rezeptorantagonist einen Ki-Wert von weniger als 10 μm auf. Wie nachstehend ausführlich dargelegt wird, wurden die Ki-Werte von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung mit den in Beispiel 4 dargelegten Verfahren bestimmt.
  • Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, bei denen CRF-Rezeptoren beteiligt sind, von Nutzen; insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von größeren depressiven Störungen (engl.: major depressive disorders), umfassend bipolare Depression, unipolare Depression, einzelne oder wiederkehrende größere depressive Episoden mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen oder Ausbruch nach einer Geburt, der Behandlung von Angstzuständen oder der Behandlung von Panikstörungen. Andere Gemütskrankheiten, die vom Begriff „größere depressive Störungen" (engl.: major depressive disorders) umfasst sind, umfassen dysthymische Störungen mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypische Merkmalen, neurotische Depression, posttraumatische Stressstörung und soziale Phobie; Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit depressivem Gemüt; vaskuläre Demenz mit depressivem Gemüt; durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalationsmittel, Opioide, Phenylcyclidin, Beruhigungsmittel, Hypnotika, angstlösende Mittel und andere Stoffe ausgelöste Gemütsstörungen; schizoaffektive Störung vom depressiven Typ; und Anpassungsstörung mit depressivem Gemüt.
  • Größere depressive Störungen können auch aus einem allgemeinen medizinischen Leiden, umfassend, aber nicht darauf beschränkt, Herzinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch usw., entstehen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung oder Vorbeugung von schizophrenen Erkrankungen, umfassend paranoide Schizophrenie, hebephrene Schizophrenie, katatone Schizophrenie, undifferenzierte Schizophrenie und das schizophrene Residuum, von Nutzen.
  • Verbindungen der Erfindung sind als schmerzstillende Mittel von Nutzen. Insbesondere sind sie von Nutzen bei der Behandlung von traumatischem Schmerz, wie z. B. postoperativem Schmerz; traumatischem Abrissschmerz, wie z. B. am Plexus brachialis; chronischem Schmerz, wie z. B. arthritischem Schmerz, wie er beispielsweise bei Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis oder psoriatischer Arthritis auftritt; neuropathischem Schmerz, wie z. B. Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminusneuralgie, segmentale oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, durch Chemotherapie ausgelöste Neuropathie, mit AIDS in Zusammenhang stehende Neuropathie, Okzipitalisneuralgie, Genikulatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, sympathische Reflexdystrophie, Phantomschmerz; verschiedene Formen von Kopfschmerz, wie z. B. Migräne, akuter oder chronischer Spannungskopfschmerz, temporomandibularer Schmerz, Kieferhöhlenschmerz, Cluster-Kopfschmerz; Zahnschmerz; Krebsschmerz; Schmerz mit Ursprung in den Eingeweiden; Magen-Darm-Schmerz; Nervenkompressionsschmerz; Sportverletzungsschmerz; schmerzhafte Regelblutung; Menstruationsschmerz; Meningitis; Arachnoiditis; Schmerz der Skelettmuskulatur und des Knochenskeletts; Unterrückenschmerz, wie z. B. Spinalstenose; Bandscheibenvorfall; Ischiassyndrom; Angina; Spondylitis ankylopoetica; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Juckreiz; und Thalamusschmerz, wie z. B. Thalamusschmerz nach Schlaganfall.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Funktionsstörungen des Appetits und der Nahrungsaufnahme, sowie bei Leiden wie Anorexia, Anorexia nervosa und Bulimie von Nutzen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Schlafstörungen, umfassend Dysomnie, Schlaflosigkeit, Atemstillstand im Schlaf Narkolepsie und Störungen des Tagesrhythmus, von Nutzen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung oder Vorbeugung von kognitiven Störungen von Nutzen. Kognitive Störungen umfassen Demenz, Gedächtnisstörungen und kognitive Störungen, die nicht anders gekennzeichnet sind.
  • Ferner sind Verbindungen der Erfindung auch als Mittel zur Gedächtnis- und/oder Wahrnehmungsverbesserung bei gesunden Menschen ohne kognitives und/oder Gedächtnisdefizit von Nutzen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Toleranz gegen und Abhängigkeit von einer Reihe von Stoffen von Nutzen. Beispielsweise sind sie von Nutzen bei der Behandlung der Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Koffein, Phenylcyclidin (Phenylcyclidin-artige Verbindungen) oder bei der Behandlung von Toleranz gegen und Abhängigkeit von Opiaten (beispielsweise Cannabis, Heroin, Morphin) oder Benzodiazepinen; bei der Behandlung von suchtartiger Abhängigkeit von Kokain, sedativen Hypnotika, Amphetamin oder Amphetamin-verwandten Arzneimitteln (beispielsweise Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch als entzündungshemmende Mittel von Nutzen. Insbesondere sind sie von Nutzen bei der Behandlung von Entzündungen bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten des Magen-Darm-Trakts, wie z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung (IBD, engl.: inflammatory bowel disease) und Schädigung, die von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln ausgelöst ist; Entzündungskrankheiten der Haut, wie z. B. Herpes oder Ekzeme; Entzündungskrankheiten der Harnblase, wie z. B. Blasenentzündung und drängende Inkontinenz; sowie Augen- und Zahnentzündungen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von allergischen Störungen von Nutzen, insbesondere bei allergischen Störungen der Haut, wie z. B. Nesselausschlag, und allergischen Störungen der Atemwege, wie z. B. Schnupfen.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Behandlung von Erbrechen, d. h. Übelkeit, Würgen und Erbrechen, von Nutzen. Erbrechen umfasst akutes Erbrechen, verzögertes Erbrechen und vorwegnehmendes Erbrechen. Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung von wie auch immer ausgelöstem Erbrechen von Nutzen. Erbrechen kann beispielsweise durch Arzneimittel ausgelöst werden, wie z. B. durch Krebs-Chemotherapeutika, wie z. B. alkylierende Mittel, beispielsweise Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; zytotoxische Antibiotika, beispielsweise Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetaboliten, beispielsweise Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-rosea-Alkaloide, beispielsweise Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere, wie z. B. Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; und Kombinationen davon; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, beispielsweise Bestrahlung des Thorax oder des Abdomen, wie z. B. bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine, wie z. B. Toxine, die durch Stoffwechselstörungen oder Infektion, beispielsweise Gastritis, verursacht sind oder die bei einer bakteriellen oder viralen Magen-Darm-Infektion freigesetzt werden; Schwangerschaft; Störungen des Gleichgewichtsorgans, wie z. B. Bewegungsübelkeit, Schwindel, Benommenheit und Ménière-Krankheit; postoperative Übelkeit; Magen-Darm-Verschluß; verringerte Magen-Darm-Beweglichkeit; Eingeweideschrmerz, beispielsweise Herzinfarkt oder Bauchfellentzündung; Migräne; gesteigerter Hirndruck; verminderter Hirndruck (z. B. Höhenkrankheit); opioide schmerzstillende Mittel, wie z. B. Morphin; sowie gastroösophageale Rückflusserkrankung; Säure-Verdauungsstörung; übermäßiges Essen und Trinken, Säuremagen, saurer Magen, Sodbrennen/Rückfluss, Sodbrennen, wie z. B. episodenhaftes Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und von einer Mahlzeit ausgelöstes Sodbrennen und Dyspepsie.
  • Verbindungen der Erfindung sind von besonderem Nutzen bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen, wie z. B. Reizkolon (IBS, engl.: irritable bowel syndrome); Hauterkrankung, wie z. B. Psoriasis, Juckreiz und Sonnenbrand; vasospastischen Krankheiten, wie z. B. Angina, Gefäßkopfschmerz und Reynaud-Krankheit; zerebrale Ischämie, wie z. B. zerebraler Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung; fibrosierende Krankheiten und Kollagenkrankheiten, wie z. B. Sklerodermie und eosinophile Fasziolasis; Immunsteigerung oder -unterdrückung betreffende Störungen, wie z. B. systemischer Lupus erythematosus, sowie rheumatische Krankheiten, wie z. B. Muskelrheumatismus; sowie Husten.
  • Verbindungen der Erfindung sind von Nutzen bei der Behandlung von neurotoxischer Schädigung als Folge von Gehirnschlag, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, zerebraler Ischämie, zerebralem Vasospasmus, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Atemdepression des Neugeborenen, Herzstillstand.
  • Die Erfindung stellt somit eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Therapie, insbesondere in der Medizin des Menschen, bereit.
  • Als weitere Ausführungsform der Erfindung wird ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch CRF vermittelten Leiden bereitgestellt.
  • Bei einer anderen oder weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, umfassend den Menschen, insbesondere bei der Behandlung von durch CRF vermittelten Leiden, bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon.
  • Es ist klar, dass es beabsichtigt ist, dass eine Bezugnahme auf Behandlung auch Vorbeugung und die Linderung von nachgewiesenen Symptomen umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, der Wirkstoff wird jedoch vorzugsweise in einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt.
  • Demgemäß stellt die Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und zur Verabreichung auf einem beliebigen zweckmäßigen Weg formuliert ist. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in einer Form vor, die zur Verwendung in der Medizin, insbesondere der Medizin des Menschen, angepasst ist, und die in zweckmäßiger Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten formuliert werden kann.
  • Verbindungen der Formel (I) können somit zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophthalmischen und nasalen), Depot- oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung über Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von, beispielsweise, Tabletten oder Kapseln, die auf herkömmlichem Weg mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie z. B. Bindemitteln (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt sind, annehmen. Die Tabletten können mit im Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können die Form von, beispielsweise, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Konstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können auf herkömmlichem Weg mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie z. B. Suspendierungsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, geschmackgebende, farbgebende und süßende Mittel in angemessener Weise enthalten.
  • Präparate zur oralen Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten annehmen oder auf herkömmliche Weise formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, beispielsweise in Ampullen, oder in Mehrfachdosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspendierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Bei einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstituierung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur topischen Verabreichung in der Form von Salben, Cremen, Gelen, Lotionen, Vaginalzäpfchen, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe eines geeigneten Verdickungs- oder Geliermittels formuliert werden. Salben zur Verabreichung an das Auge können unter Verwendung von sterilisierten Komponenten auf sterile Weise hergestellt werden.
  • Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel oder farbgebende Mittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nicht-wässrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Stabilisatoren, Solubilisierungsmittel oder Suspendierungsmittel umfasst, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie z. B. Zäpfchen oder Retentionseinläufen, die beispielsweise herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche langwirkende Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die Verbindungen der Erfindung beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (beispielsweise als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen, oder als schwach lösliche Derivate, beispielsweise als ein schwach lösliches Salz, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung als Lösungen zur Verabreichung mit einer geeigneten Dosiervorrichtung oder einer Einzeldosis-Vorrichtung, oder bei einer anderen Ausführungsform als Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Verabreichungsvorrichtung formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen der Erfindung ist 1 bis etwa 1000 mg pro Tag. Selbstverständlich kann es notwendig sein, in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten die Dosierung routinemäßigen Veränderungen zu unterwerfen, und die endgültige genaue Dosierung wird dem behandelnden Arzt oder Tierarzt anvertraut sein. Die Dosierung wird auch vom Verabreichungsweg und der bestimmten gewählten Verbindung abhängen.
  • Bei parenteraler Verabreichung wird die Tagesdosis somit typischerweise im Bereich von 1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise 1 bis 80 mg pro Tag, liegen. Bei oraler Verabreichung wird die Tagesdosis typischerweise im Bereich von 1 bis 300 mg, beispielsweise 1 bis 100 mg, liegen.
  • BEISPIELE
  • Für die Intermediate und Beispiele gilt, sofern nicht anders angegeben:
    Schmelzpunkte (S. p.) wurden mit einem Gallenkamp-Gerät zur Schmelzpunktsbestimmung bestimmt und nicht korrigiert. Alle Temperaturen sind in °C gegeben. Infrarotspektren wurden mit einem FT-IR-Gerät gemessen. Protonenmagnetresonanz (1H-NMR)-Spektren wurden bei 400 MHz oder 300 MHz aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm feldabwärts (d) bezogen auf Me4Si, das als interner Standard verwendet wurde, angegeben und werden als Singuletts (s), Dubletts (s), Dubletts von Dubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) eingeordnet. Säulenchromatographie wurde über Silicagel (Merck AG, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Folgende Abkürzungen werden im Text verwendet: EtOAc = Ethylacetat, cHex = Cyclohexan, CH2Cl2 = Dichlormethan, Et2O = Dietylether, DMF = N,N-Dimethylformamid, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin, MeOH = Methanol, Et3N = Triethylamin, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran, DIBAL-H = Diisobutylaluminiumhydrid, DMAP = Dimethylaminopyridin, LHMDS = Lithiumhexamethyldisilazan, MTBE = Methyl-tert-butylether; Tlc bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxidplatten und „getrocknet" bezieht sich auf eine über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Lösung; RT bezieht sich auf Raumtemperatur.
  • Zwischenprodukt 1
  • 4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • In ein mit einem mechanischen Rührer und einem Destillationskopf ausgerüstetes 22 l-Gefäß wurden 2,5 l (16,47 mol) Diethylmalonat gegeben, gefolgt von 4,0 l Diphenylether. Es wurde begonnen, zu rühren, und 1,12 kg (16,47 mol, 1 Äq.) Natriumethoxid wurde über einen Pulvertrichter zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf 160°C erwärmt und das freigesetzte Ethanol, etwa 950 ml, wurde über Destillation entfernt. Nach 30 min war die Ethanoldestillation beendet, 2,127 kg (16,47 mol, 1 Äq.) 3-Aminobut-2-ensäureethylester wurden zugegeben und das so erhaltene Ethanol wurde über Destillation entfernt. Nach 30 Minuten konnte der mechanische Rührer die schaumige Masse nicht mehr rühren. An diesem Punkt wurde das externe Wärmen beendet und dem Gemisch wurde Abkühlen auf Raumtemperatur ermöglicht. Dem Gemisch wurden 4 l Methyl-tert-butylether (MTBE) zugegeben und der granuläre Feststoff wurde mit einem Spatel aufgebrochen. Der Feststoff wurde filtriert und mit MTBE gewaschen. Anschließend wurden dem Feststoff 100 ml konzentrierte HCl und 2 l Chloroform zugegeben, um das Gemisch löslich zu machen. Dann wurde das Gemisch dreimal in 4 l Chloroform aufgenommen und in einen 20 l-Behälter dekantiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, um eine orangefarbene Gummimasse zu erhalten, die mit MTBE verrieben und filtriert wurde, wobei der Filterkuchen mit MTBE gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol rekristallisiert, um das gewünschte Produkt als blaß rosafarbene Nadeln zu erhalten.
  • Die aufeinander folgenden Mutterlösungen wurden konzentriert und abgekühlt, um weitere Erträge des reinen Endprodukts zu erhalten, so dass eine Gesamtmenge von 1,477 kg bei einer Ausbeute von 46% erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,84 (s, 1H), 4,43 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (t, 3H).
  • Zwischenprodukt 2
  • 6-Methyl-2,4-bistrifluormethansulfonyloxynicotinsäureethylester
  • In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoff-Gasspüler ausgerüsteten 5 l-Rundboden-Dreihalskolben wurde 1 l wasserfreies Dichlormethan gegeben. Zu der Lösung wurden 320 g (1,62 mol) Zwischenprodukt 1 und 490 ml (3,5 mol, 2,2 Äq.) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad auf < 5°C gekühlt, dann wurden 950 g (3,37 mol, 2,08 Äq.) Triflatanhydrid in 500 ml Dichlormethan über einen 2 l Trichter über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Dem Gemisch wurde Erwärmen auf Raumtemperatur ermöglicht und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit 500 ml Wasser gelöscht und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 200 ml 1 N HCl, 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über einem Silicagel-Kissen (80 × 120 mm) filtriert, wobei mit Ethylether eluiert wurde.
  • Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um 790 g des gewünschten Produkts als Öl bei quantitativer Ausbeute zu erhalten.
    GCMS Tr = 4,97 min.
    MS (70 eV, EI) m/z 461 (2), 433 (35), 416 (40), 284 (75).
  • Zwischenprodukt 3
  • 3-(1-Propylbutylamino)propionsäureethylester
  • In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlass ausgerüsteten 12 l-Dreihalskolben wurden 400 g (2,6 mol) β-Alanin, 2250 l Dichlormethan und 2,3 l Ethanol gegeben. Es wurde begonnen, zu rühren, und 1,09 l (7,8 mol, 3 Äq.) Triethylamin und 364 ml (2,6 mol, 1 Äq.) 4-Heptanon wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf < 10°C abgekühlt, dann wurden 1,65 kg (7,8 mol, 3 Äq.) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei < 15°C gehalten und 24 Stunden lang gerührt.
  • Anmerkung: Die Umsetzung wird bei einer Temperatur über 25°C exotherm, so dass eine angemessene Kühlung aufrecht erhalten werden muss. Die Umsetzung wurde mit GC auf Vollständigkeit überprüft. Die Umsetzung wurde mit 1 l 5 M Natriumhydroxid gelöscht, wobei die Reaktionstemperatur < 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der rohe Rückstand wurde mit Ethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 333 g eines gelben Öls bei einer Ausbeute von 59% zu erhalten.
  • Zwischenprodukt 4
  • (2-Ethoxycarbonylethyl)-(1-propylbutyl)aminol-6-methyl-2-trifluormethansulfonyloxynicotinsäureethylester
  • In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Stickstoff-Gasspüler und einem Zugabetrichter ausgerüsteten 5 l-Dreihalskolben wurden 105 g (228 mmol) Zwischenprodukt 2 gegeben. Dem Reaktionsgefäß wurden 300 ml wasserfreies Acetonitril und 48 ml (343 mmol, 1,5 Äq.) Triethylamin zugegeben, dann wurde das Gemisch mit einem Eisbad auf < 5°C gekühlt. Dem Gemisch wurden unter Verwendung des Zugabetrichters 49,1 g (244 mmol, 1,08 Äq.) Zwischenprodukt 3, das mit 300 ml Acetonitril verdünnt war, zugegeben. Das Zugeben wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur < 10°C gehalten wurde. Dem Gemisch wurde Erwärmen auf Raumtemperatur ermöglicht und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit GC auf Vollständigkeit überprüft. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 100 ml 1 N HCl, 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über einem Silicagel-Kissen (50 × 80 mm) fltriert, wobei mit Ethylether eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, dann wurde das so erhaltene Material auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan 1:3 (Rf = 0,25) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um 75 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl bei einer Ausbeute von 77% zu erhalten.
    GCMS Tr = 7,56 min.
    MS (70 eV, EI) m/z 497 [M – 29] (2), 483 (100), 439 (5).
  • Zwischenprodukt 5
  • 7-Methyl-4-oxo-1-(1-propylbutyl)-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphtyridin-3-carbonsäureethylester
  • In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoff-Gasspüler ausgerüsteten 2 l-Dreihalskolben wurden 75 g (177 mmol) Zwischenprodukt 4 und 500 ml wasserfreier Ethylether gegeben. Es wurde begonnen, zu rühren, und 20,8 g (186 mmol, 1,05 Äq.) Kalium-tert-butoxid wurden über einen Pulvertrichter zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Umsetzung wurde mit TCL überprüft, um das Verschwinden des Ausgangsmaterials zu beobachten. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um 56 g des Kaliumsalzes des gewünschten Produkts als hellgelben Feststoff bei einer Ausbeute von 61% zu erhalten.
    MS (M + 1) 481.
  • Zwischenprodukt 6
  • 5-Chlor-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-2,3-dihydro-1H-[1,6]naphtyridin-4-on
  • In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator und einem Stickstoff-Gasspüler ausgerüsteten 1 l-Dreihalskolben wurden 56 g (108 mmol) Zwischenprodukt 5, gefolgt von 100 ml 4 M HCl in Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 ml 4 N HCl zugegeben und das Gemisch unter Rückfluss 12 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit etwa 200 ml 4 N NaOH vorsichtig neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht viermal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und über einem Silicagel-Kissen (50 × 80 mm) filtriert, wobei mit Ethylether eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um 24 g des gewünschten Produkts als Öl, das sich innerhalb von 2 Tagen verfestigte, bei einer Ausbeute von 75% zu erhalten.
    GCMS Tr = 8,15 min.
    MS (70 eV, EI) m/z 294 (7), 251 (100), 223 (17).
  • Zwischenprodukt 7
  • 5-Chlor-4-methoxymethylen-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphtyridin
  • Einer gekühlten Suspension (–60°C) von (Methoxymethylen)diphenylphosphinoxid (12,7 g, 1,5 Äq.) in 70 ml wasserfreiem THF wurden 24 ml LDA (2,0 M in THF/Heptan, 1,4 Äq.) tropfenweise zugegeben, wobei man die Reaktionstemperatur nicht über –50°C ansteigen ließ. Nach dem Zugeben von LDA wurde die Umsetzung auf 0°C erwärmt. Die Umsetzung wurde auf –60°C gekühlt, dann wurde Zwischenprodukt 6 (10,077 g, 1,0 Äq.), das in 50 ml wasserfreiem THF gelöst war, tropfenweise zugegeben, wobei man die Reaktionstemperatur nicht über –45°C ansteigen ließ. Nach dem Zugeben wurde die Umsetzung auf 0°C erwärmt, dann wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben (2,74 g, 2,0 Äq.). Die Umsetzung wurde 5 min bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde nach 30 Minuten durch tropfenweise Zugabe von Wasser (20 ml) gelöscht. Das THF wurde in vacuo entfernt, dann wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das so erhaltene Material wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei das Phosphitderivat (3,231 g, 17,5%) mit Ethylacetat eluiert wurde, wogegen das Ausgangsmaterial (3,033 g, 30,1%) und das gewünschte Produkt (3,542 g, 32,1%) mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wurden. Hydrolyse des Phosphitderivats unter den üblichen Bedingungen (NaH/THF, 60°C) erlaubte das Wiedergewinnen von Zwischenprodukt 7 als schwach gelben Feststoff (1,73 g, 90%).
    GC/MS T = 7,84 min,
    MS (70 eV, EI) m/z 322 [M] (20), 279 (100).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,9 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,5 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (t, 6H).
  • Zwischenprodukt 8
  • 5-Chlor-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphtyridin-4-carbaldehyd
  • 0,4 g Zwischenprodukt 7 wurde zu 10 ml 6 M HCl zugegeben, und für 30 min gerührt. Anschließend wurde die Umsetzung mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung basisch eingestellt. Dies wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über einem Silicagel-Kissen filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Konzentrieren in vacuo ergab ein Öl (0,35 g, 91%).
    MS (M + 1) 309.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,78 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,19 (dm, 2H), 2,8 (dt, 1H), 2,45 (dq, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,5 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H).
  • Zwischenprodukt 9
  • 5-Chlor-4-(2-methoxyvinyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphtyridin
  • Es wurde genau das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Zwischenprodukt 7 verwendet, um das gewünschte Produkt ausgehend von Zwischenprodukt 8 herzustellen.
    MS (M + 1) 337. Rf = 0,6 in 30% Ethylacetat/Hexan.
  • Zwischenprodukt 10
  • 5-Chlor-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphtyridin-4-yl]acetaldehyd
  • 0,22 g Zwischenprodukt 9 wurde in 6 M HCl (3 ml) gelöst, und für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Umsetzung mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung basisch eingestellt. Dies wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über einem Silicagel-Kissen filtriert, wobei mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Konzentrieren in vacuo ergab ein Öl (0,182 g, 87%).
    MS (M + 1) 323. Rf = 0,5 in 30% Ethylacetat/Hexan.
  • Zwischenprodukt 11
  • 4-Chlor-3-(2-methoxyvinyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
  • Einer Lösung von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (70 mg, 3 Äq.) in wasserfreiem THF (1 ml), bei 0°C unter N2, wurde 1,6 M BuLi in THF (128 μl, 3 Äq.) tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene rote Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C und anschließend weitere 20 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-carbaldehyd (hergestellt gemäß Verfahren, die in J. Heterocyclic Chem.; 1996, 33, 303; J. Heterocyclic Chem.; 1992, 29, 359; Heterocycles; 2000, 53, 11, 2415; Tetrahedron; 1985, 41, 10, 1945, berichtet sind. Analysewerte: NMR (1H, DMSO): δ 8,49 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 1,92/1,79 (m/m, 4H), 1,70/0,90 (m/m, 4H), 0,77 (t, 6H); MS (m/z): 293 [MH]+) (20 mg, 0,068 mmol) in wasserfreiem THF (1 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (3 ml) zugegeben und das Produkt mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 95:05) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (15 mg, 0,046 mmol, 70%).
    NMR (1H, CDCl3): δ (trans) 6,98 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H), 3,83 (s, 3H), (cis) 6,94 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H), 6,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,72 (s, 3H),
    MS (m/z): 321 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 12
  • [4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]acetaldehyd
  • Einer Lösung von Zwischenprodukt 11 (85 mg, 0,26 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml), bei 0°C unter N2, wurde 2 N HCl (2 ml) tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene gelbe Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 (1 ml) zugegeben und das Produkt mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 8:2) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (55 mg, 0,179 mmol, 70%).
    NMR (1H, CDCl3): δ 9,85 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,16 (m, 4H), 0,85 (dt, 6H).
    MS (m/z): 307 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 13
  • [4-Chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]ethanol
  • Einer Lösung von Zwischenprodukt 12 (53 mg, 0,173 mmol) in wasserfreiem MeOH (4 ml), bei 0°C unter N2, wurde NaBH4 (13,1 mg, 2 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wurde Wasser (1 ml) zugegeben und das Produkt mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 7:3) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (49,8 mg, 0,161 mmol, 93%).
    NMR (1H, DMSO): δ 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 0,89–1,79 (m, 4H), 0,77 (t, 6H).
    MS (m/z): 309 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 14
  • 3-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-4-chlor-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 13 (49,8 mg, 0,173 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml), bei 0°C unter N2, wurden Imidazol (110 mg, 10 Äq.), TBSCl (67 mg, 2,8 Äq.) und DMAP (2 mg, 0,1 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (1 ml) zugegeben und das Produkt mit Et2O (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (65 mg, 0,154 mmol, 95%).
    NMR (1H, DMSO): δ 6,95 (s/s, 1/1H), 4,17 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,14–1,05 (m/m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (t, 6H), 0,00 (s, 6H).
    MS (m/z): 423 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 15
  • (2,4-Bistrifluormethylphenyl)-[3-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-yl]amin
  • Einem Gemisch von Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (3,7 mg, 0,1 Äq.), 2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-methylbiphenyl (4,4 mg, 0,3 Äq.) und K3PO4 (23 mg, 2,8 Äq.) wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 14 (17 mg, 0,04 mmol) und 2,4-Bis(trifluormethyl)anilin (18 mg, 2 Äq.) in wasserfreiem DME (1 ml) bei RT unter N2 zugegeben (Mikrowellenfläschchen mit Bördelkappe). Das Reaktionsgemisch wurde in einem „CEM Focused Microwave Synthesis System (Model Discovery)" bei 100°C, 150 W, 60 Psi 20 Minuten bestrahlt (Kühlung eingeschaltet). Anschließend wurde Wasser (1 ml) zugegeben und das Produkt mit Et2O (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 95:05) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (21,5 mg, 0,035 mmol, 88%).
    NMR (1H, DMSO): δ 7,83 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (s, 1), 7,22 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,77 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,15, 0,95 (m/m, 4H), 0,79 (t, 6H), 0,68 (s, 9H), –0,31 (s, 6H).
    MS (m/z): 616 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 16
  • 2-[4-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]ethanol
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 15 (60 mg, 0,097 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde bei RT Et3N/3 HF (133,6 μl, 8,4 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (2 ml) zugegeben und das Produkt mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (24,4 mg, 0,048 mmol, 50%).
    NMR (1H, DMSO): δ 9,01 (sa, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,19 (sa, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,85–1,65 (m, 4H), 1,20, 0,90 (m, 4H), 0,80 (m, 6H).
    MS (m/z): 502 [MH]+.
  • Zwischenprodukt 17
  • 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,5,6- triazaacenaphthylen
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 16 (23,4 mg, 0,04 mmol) in trockenem CH2Cl2 (2 ml) wurden bei RT Et3N (13,5 μl, 2 Äq.) und MsCl (6,16 μl, 2 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser (2 ml) zugegeben und das Produkt mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (1 × 5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit Flash-Chromatographie (Silicagel, cHex/EtOAc 9:1) gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelbes Öl erhalten (6 mg, 0,012 mmol, 31%).
    NMR (1H, DMSO): δ 8,08 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,80–1,70 (m, 4H), 1,30–1,10 (m, 4H), 0,79 (m, 6H).
    MS (m/z): 483 [MH]+.
  • BEISPIEL 1 Synthese von repräsentativen Verbindungen der Struktur (IVb)
    Figure 00320001
  • Verbindung 1-1
  • 1-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphthylen
  • 4-Methoxy-2-methylanilin (19 μl, 1,3 Äq.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (36 mg, 1,5 Äq.) wurden zu Zwischenprodukt 8 (30 mg, 1,0 Äq.) in 1 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Umsetzung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt, und Phenylether (1 ml) und PTSA (22 mg, 1,0 Äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde 45 Minuten lang bei 225°C gewärmt. Die Umsetzung wurde mit Hexanen (10 ml) verdünnt und das Produkt mit 1 N HCl (3 × 10 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit Ether (3 × 25 ml) gewaschen, mit NaHCO3 neutralisiert, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (5 mg, 13% in zwei Stufen).
    Rf = 0,15 in 60% Ethylacetat/Hexan.
  • Verbindung 1-2
  • 1-(2,4-Dimethylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphthylen
  • Um das gewünschte Produkt herzustellen wurde das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindung 1-1 angewandt, mit der Ausnahme, dass es sich bei dem verwendeten Anilin um 2,4-Dimethylanilin (18 mg, 0,15 mmol) handelte. Der Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt, um 4 mg (9% in zwei Stufen) des gewünschten Produkts zu erhalten; Rf = 0,37 in 60% Ethylacetat/Hexan.
  • Verbindung 1-3
  • 1-(2-Chlor-4-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphthylen
  • Um das gewünschte Produkt herzustellen wurde das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindung 1-1 angewandt, mit der Ausnahme, dass es sich bei dem verwendeten Anilin um 2-Chlor-4-methylanilin (21 mg, 0,15 mmol) handelte. Der Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt, um 9,2 mg (20% in zwei Stufen) des gewünschten Produkts zu erhalten; Rf = 0,52 in 60% Ethylacetat/Hexan.
  • Die Analysedaten sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 2 Synthese von repräsentativen Verbindungen der Struktur (IVa)
    Figure 00350001
  • Verbindung 2-1
  • 9-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-(1-prolpylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen
  • Um das gewünschte Produkt aus Zwischenprodukt 10 herzustellen wurde das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindung 1-1 aus Zwischenprodukt 8 angewandt. Der organische Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt, um 11 mg (10% in zwei Stufen) zu erhalten.
    Rf = 0,14 in 100% Ethylacetat.
  • Verbindung 2-2
  • 9-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2-methyl-4-(1-propylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen
  • Um das gewünschte Produkt herzustellen wurde das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindung 2-1 angewandt, mit der Ausnahme, dass es sich bei dem verwendeten Anilin um 4-Methoxy-2-methylanilin handelte. Der organische Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt, um 63 mg (56% in zwei Stufen) zu erhalten.
    Rf = 0,0 in 100% Ethylacetat.
  • Die Analysedaten sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 3 Synthese von repräsentativen Verbindungen der Struktur (IVc)
    Figure 00360002
  • Verbindung 3-1
  • 5-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-7-methyl-1-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,6-triazaacenaphtylen
  • Zwischenprodukt 17 wird einer Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel für Enaminderivate, wie z. B. Mg/MeOH oder NaBH4, unterworfen.
  • BEISPIEL 4
  • CRF-Bindungsaktivität
  • Die CRF-Bindungsaffinität wurde durch die Fähigkeit der Verbindungen, 125I-oCRF bzw. 125I-Siauvagine für CRF1 bzw. CRF2 SPA aus rekombinanten menschlichen CRF-Rezeptoren, die in Zellmembranen von Ovarien chinesischer Hamster (CHO; engl: Chinese Hamster Ovary) exprimiert waren, zu ersetzen, in vitro bestimmt. Für die Membranpräparation wurden CHO-Zellen aus konfluenten T-Kolben in SPA-Puffer (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl2 10 mM, pH 7,4) in 50 ml-Zentrifugenröhrchen entnommen, mit einem Polytron-Gerät homogenisiert und zentrifugiert (5 Minuten bei 50000 g bei 4°C; Beckman-Zentrifuge mit JA20-Rotor). Das Pellet wurde resuspendiert, homogenisiert und zentrifugiert wie vorstehend beschrieben.
  • Das SPA-Experiment wurde in einer Optiplate durch Zugabe von 100 μl des Reagenzgemischs zu 1 μl Verdünnung der Verbindung (100% DMSO-Lösung) pro Vertiefung durchgeführt. Das Testgemisch wurde durch Mischen von SPA-Puffer, WGA-SPA-Kügelchen (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) und Membranen (50 bzw. 5 μg Protein/ml für CRF 1 bzw. CRF2), sowie 50 pM des Radioliganden, hergestellt.
  • Die Platte wurde über Nacht (> 18 Stunden) bei Raumtemperatur inkubiert und mit einem Packard Topcount-Gerät unter Verwendung eines WGA-SPA 125I-Zählprotokolls ausgelesen.
  • BEISPIEL 5
  • CRF-Funktionstest
  • Verbindungen der Erfindung wurden in einem Funktionstest für die Bestimmung ihrer Inhibitorwirkung charakterisiert. Menschliche CRF-CHO-Zellen wurden mit CRF stimuliert, anschließend wurde die Rezeptoraktivierung durch Messung der cAMP-Akkumulation ausgewertet.
  • CHO-Zellen aus einem konfluenten T-Kolben wurden mit Kulturmedium ohne G418 resuspendiert und auf eine Platte mit 96 Vertiefungen mit 25000 c/Vertiefung, 100 μl/Vertiefung verteilt und über Nacht inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Medium durch 100 μl cAMP IBMX-Puffer, der auf 37°C erwärmt war (5 mM KCl, 5 mM NaHCO3, 154 mM NaCl, 5 mM HEPES, 2,3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2; 1 g/l Glucose, pH 7,4, ergänzt mit 1 mg/ml BSA und 1 mM IBMX), und 1 μl einer Antagonist-Verdünnung in reinem DMSO ersetzt. Nach weiteren 10 Minuten Inkubation bei 37°C in einem Platteninkubator ohne CO2 wurde 1 μl Agonist-Verdünnung in reinem DMSO zugegeben. Die Platte wurde weitere 10 Minuten wie vorstehend beschrieben inkubiert, anschließend wurde der cAMP-Zellgehalt unter Verwendung des Amersham RPA 538-Kits gemessen.

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) einschließlich Stereoisomere, Prodrugs und pharmazeutisch verträglicher Salze oder Solvate davon
    Figure 00390001
    wobei R Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jeder der vorstehenden Reste R mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro, Cyano und einem Rest R5; R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, NH2, Halogen oder Cyano ist; R2 Wasserstoff oder C(H)n(R6)q(CH2)pZR7 ist; R3 Wasserstoff, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder [CH(R6)(CH2)p]mZR7 ist; R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Halogen-C1-C6-alkyl ist; R5 C3-C7-Cycloalkyl, welches eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; Aryl; oder ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; wobei jeder der vorstehenden Reste R5 mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus: Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro und Cyano; R6 Wasserstoff, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder (CH2)pZR7 ist; R7 C1-C6-Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Mono- oder -Dialkylamino, Nitro, Cyano und einem Rest R5; m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; q 1 oder 2 ist; Z eine Bindung, O, NH oder S ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (IVa)
    Figure 00400001
    wobei R, R1, R2, R3, R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (IVb)
    Figure 00400002
    wobei R, R1, R2, R3, R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (IVc)
    Figure 00410001
    wobei R, R1, R2, R3, R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; und R4 Wasserstoff ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 ein C1-C3-Alkylrest oder Halogen-C1-C3-alkylrest ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 wobei R ein Arylrest ist, ausgewählt aus: 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-methylphenyl, 2-Chlor-4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Methyl-4-trifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-chlorphenyl, 3-Methoxy-4-chlorphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-chlorphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 2,4-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-methylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-methoxyphenyl, 2-Brom-4-isopropylphenyl, 2-Methyl-4-cyanophenyl, 2-Chlor-4-cyanophenyl, 4-Methyl-6-dimethylaminopyridin-3-yl, 4-Dimethylamino-6-methylpyridin-3-yl, 6-Dimethylaminopyridin-3-yl und 4-Dimethylaminopyridin-3-yl.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ausgewählt aus: 1-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- 1,5,8-triazaacenaphthylen; 1-(2,4-Dimethylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphthylen; 1-(2-Chlor-4-methylphenyl)-7-methyl-5-(1-propylbutyl)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1,5,8-triazaacenaphthylen; 9-(2,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-4-(1-propylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen; und 9-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2-methyl-4-(1-propylbutyl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triazaphenalen.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, bei denen CRF-Rezeptoren eine Rolle spielen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Depression und Angst.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Reizkolon (engl. IBS, „irritable bowel syndrome") und entzündlicher Darmerkrankung (engl. IBD, „inflammatory bowel disease").
  12. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Therapie.
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