DE69332929T2

DE69332929T2 - ANTIALLERGISCHE IMIDAZO[1,2-a]THIENO[2,3-d]AZEPINDERIVATE

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Publication number: DE69332929T2
Application number: DE69332929T
Authority: DE
Inventors: Eduard Frans JANSSENS; Stanislas Gaston DIELS; Elisabeth Joseph LEENAERTS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-11-25
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2013-11-26
Also published as: FI952723A0; ES2199224T3; NO311523B1; US5629308A; CA2150805C; ATE239023T1; AU676702B2; HU9501620D0; NO952199D0; KR100251295B1; NZ258552A; EP0672047B1; HU223466B1; HUT71807A; CA2150805A1; PL176235B1; WO1994013680A1; RU2134269C1; FI952723A; PL309254A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazo[1,2-a]-thieno[2,3-d]azepin-Derivate mit antiallergischer Wirkung.
In der EP-A-0,339,978 werden (Benzo- oder Pyrido)cycloheptaheterocyclen beschrieben, die als PAF-Antagonisten, Antihistaminika und/oder entzündungshemmende Mittel verwendet werden können.
In J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980, werden einige 1-methyl-4-piperidinyliden-9-substituierte Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepinderivate mit neuroleptischen Eigenschaften beschrieben.
In der WO-A-9206981 werden substituierte Imidazobenzazepine und Imidazopyridoazepine mit antiallergischer und entzündungshemmender Wirkung beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur von den aufgeführten, aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen dadurch, daß der Imidazoazepinring an einen Thiophenring anelliert ist, durch ihre günstige antiallergische Wirkung oder durch ihr pharmakologisches Profil.
In der EP-A-O 518 434 werden unter anderem Imidazo[1,2-a]thieno[3,2-d]azepin-Derivate beschrieben, wohingegen es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepine handelt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepine der Formel
pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen davon, wobei
jede der gestrichelten Linien unabhängig voneinander für eine fakultative Bindung steht;
L für C_1-6-Alkyl; durch einen Substituenten aus der Gruppe Hydroxyl, C_1-4-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, C_1-4-Alkylaminocarbonylamino, C_1-4-Alkylaminothiocarbonylamino, Aryl oder Aryloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; sowohl durch Hydroxyl als auch durch Aryloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl steht;
wobei Aryl jeweils für Phenyl oder durch Halogen, Cyano, Hydroxyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenyl steht; oder
L für einen Rest der Formel
-Alk-Y-Het¹ (a-1);
-Alk-NH-CO-Het² (a-2) oder
-Alk-Het³ (a-3) steht; wobei
Alk für C_1-4-Alkandiyl steht;
Y für 0, S oder NH steht;
Het¹, Het² und Het³ jeweils für gegebenenfalls durch einen oder zwei C_1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl; gegebenenfalls durch Formyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder zwei C_1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Pyrrolyl oder Pyrazolyl; gegebenenfalls durch Amino oder C_1-4-Alkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl oder jeweils gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen und Het³ auch für durch C_1-4-Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder einen Rest der Formel
worin A-Z S-CH=CH, S-CH₂-CH2, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH oder CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ bedeutet, stehen kann.
In den obengenannten Definitionen steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl steht für geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C_1- ₆-Alkyl steht für C_1-4-Alkylreste gemäß obiger Definition und deren höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Pentyl und Hexyl; C_3-6-Alkenyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3,3-Dimethyl-2-propenyl und Hexenyl; C_1-4-Alkandiyl steht für zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,1-Ethandiyl, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl und 1,4-Butandiyl.
Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz sind hier die nicht toxischen, therapeutisch wirksamen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen; zu verstehen. Die Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können durch Behandeln der freien Basenform mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure nach herkömmlichen Verfahrensweisen in die entsprechenden therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen umgewandelt werden. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.
Die Verbindungen der Formel (I) mit sauren Eigenschaften können analog in die entsprechenden therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Basenadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für derartige Basenadditionssalzformen sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sowie Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen, wie z. B. Ammoniak, Alkylamine, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin und Aminosäuren, z. B. Arginin und Lysin. Der Begriff pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze schließt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen, z. B. Hydrate und Alkoholate, ein.
Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff stereochemisch isomere Formen sind die möglichen verschiedenen isomeren und konformeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren und konformationsisomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konformere der zugrundeliegenden Molekularstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (2) sollen sowohl in reiner Form als auch als Gemisch miteinander in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können in verschiedenen tautomeren Formen existieren, die sämtlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sollen.
Noch eine andere Gruppe interessanter Verbindungen der Formel (I) bilden diejenigen der Formel
worin die gestrichelte Linie und L die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen L für C_1-4-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung 6,10-Dihydro-l0-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin sowie Stereoisomere und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze davon.
In den folgenden Absätzen werden verschiedene Wege zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Zur Vereinfachung der Strukturformeln der Verbindungen der Formel (2) und der bei ihrer Herstellung vorkommenden Zwischenprodukte wird die Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-Gruppierung im folgenden durch das Symbol T wiedergegeben.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Cyclisierung eines Alkohols der Formel (II) oder eines Ketons der Formel (III) hergestellt werden.
Die Cyclisierungsreaktion erfolgt zweckmäßigerweise durch Behandeln des Zwischenprodukts der Formel (II) oder (III) mit einer geeigneten Säure, wobei man ein reaktives Zwischenprodukt erhält, das zu einer Verbindung der Formel (I) cyclisiert. Als Säuren eignen sich beispielsweise starke Säuren, insbesondere supersaure Systeme, z. B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure/Bor trifluorid, Fluorwasserstoffsäure/Bortrifluorid, oder Lewis-Säuren, z. B. Aluminiumchlorid, Trimethylsilyliodid und Phosphorylchlorid: Offensichtlich kann man nach der obigen Reaktionsvorschrift nur diejenigen Verbindungen der Formel (2) herstellen, in denen L unter den gegebenen Reaktionsbedingungen stabil ist.
Bei den vor- und nachstehenden Synthesen wird die Reaktionsmischung nach an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen der zentrale Ring der tricyclischen Gruppierung keine fakultative Bindung enthält, können auch durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV) hergestellt werden.
In der Formel (IV) und im folgenden steht W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, z. B. Chlor und Brom; oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z. B. Methansulfonyloxy und 4-Methylbenzolsulfonyloxy.
Die Cyclisierungsreaktion kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Alkanol, einem Keton, einem Ether, einem dipolar aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die bei der Umsetzung freigesetzte Säure kann durch Zusatz einer geeigneten Base, wie z. B. eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, -hydrogencarbonats, – alkoholats, -hydrids, -amids, -hydroxids oder -Oxids; oder einer organischen Base gebunden werden. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkaliiodids, angebracht. Die Reaktion wird möglicherweise durch leicht erhöhte Temperaturen und Rühren beschleunigt.
Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (I), in denen zwischen der Piperidinyl- und der Imidazo[1,2-a](pyrrolo-, thieno- oder furano)[2,3-d]azepin-Gruppierung eine Doppelbindung vorliegt und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, durch Dehydratisierung eines Alkohols der Formel (V) oder (VI) herstellen.
Die Dehydratisierungsreaktion kann zweckmäßigerweise unter Verwendung von herkömmlichen Dehydratisierungsreagentien nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Als Dehydratisierungsreagentien eignen sich beispielsweise Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphonsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure, Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure und Gemische davon; Anhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid und dergleichen; andere geeignete Reagentien, z. B. Zinkchlorid, Thionylchlorid, Bortrifluorid-Etherat, Phosphorylchlorid-Pyridin, Kaliumhydrogensulfat, Kaliumhydroxid oder Phosphorylchlorid. Gegebenenfalls führt man die Dehydratisierungsreaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, durch. In einigen Fällen muß man bei der Dehydratisierungsreaktion die Reaktionsmischung erhitzen, insbesondere bis zur Rückflußtemperatur. Wiederum können nach der oben angegebenen Reaktionsvorschrift nur diejenigen Verbindungen der Formel (I-a) hergestellt werden, in denen L unter den gegebenen Reaktionsbedingungen stabil ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch N-Alkylierung der Verbindungen der Formel (B) mit einem Reagens der Formel L-W (VIII) hergestellt werden.
Die N-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Alkanol, einem Keton, einem Ether, einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, erfolgen. Die bei der Umsetzung freigesetzte Säure kann durch Zusatz einer geeigneten Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, -hydrogencarbonats, -alkoholats, hydrids, -amids, -hydroxids oder -Oxids, oder einer organischen Base gebunden werden. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkaliiodids, angebracht. Die Reaktion wird möglicherweise durch leicht erhöhte Temperaturen und Rühren beschleunigt. Alternativ dazu kann man die N- Alkylierung unter an sich bekannten Bedingungen für Phasentransferkatalyse-Reaktionen durchführen.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für C_1-6-Alkyl oder substituiertes C_1-6-Alkyl steht, können auch durch reduktive N-Alkylierung der Verbindungen der Formel (B) nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für C_1-6-Alkyl oder substituiertes C_1-6-Alkyl steht, können ferner durch Additionsreaktion der Verbindungen der Formel (B) mit einem geeigneten Alken nach an sieh bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für mit Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkyl steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (B) mit einem geeigneten Epoxid nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) mit einer Doppelbindung in der tricyclischen Gruppierung und/oder einer die tricyclische Gruppierung und das Piperidin verbrückenden Doppelbindung können nach an sich bekannten Reduktionsmethoden zu Verbindungen der Formel (I) mit einer Einfachbindung an einer oder beiden der obengenannten Stellen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch an sich bekannte Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden.
Einige Beispiele für derartige Verfahrensweisen sind im nachfolgenden aufgeführt. Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Aminosubstituenten sind durch Hydrolyse einer entsprechenden Amidverbindung erhältlich. Aminogruppen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen N-alkyliert oder N-acyliert werden. Ferner können Verbindungen der Formel (I) mit Estergruppen nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren in die Carbonsäuren umgewandelt werden. Aromatische Ether können nach an sich bekannten Etherspaltungsverfahren in die entsprechenden Alkohole umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (I) mit einem Hydroxysubstituenten können nach an sich bekannten Verfahrensweisen O-alkyliert oder O-acyliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen L für C_1-6-Alkyl steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, können auf verschiedene Art und Weise in die Verbindungen der (B) umgewandelt werden. Bei einer ersten Verfahrensweise kann man die Verbindungen der Formel (I-b) mit einem Chlorameisensäure-C_1-4-alkylester dealkylierend carbonylieren und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (VII-a) hydrolysieren.
Die Umsetzung mit dem Chlorameisensäure-C_1-4-alkylester erfolgt zweckmäßigerweise durch Rühren und Erhitzen des Edukts (I-b) mit dem Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol; Ether, z. B. 1,2-Dimethoxyethan. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, oder organische Basen, wie N,N-Diethylethanamin und N-(1-Methylethyl)-2-propanamin.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (VII-a) erfolgt in sauren oder basischen Medien nach herkömmlichen Verfahrensweisen. So kann man beispielsweise konzentrierte Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder alternativ dazu Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Wasser, einem Alkanol oder einem Wasser-Alkanol-Gemisch, verwenden. Als Alkanole eignen sich Methanol, Ethanol und 2-Propanol. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit ist es von Vorteil, die Reaktionsmischung zu erhitzen, insbesondere auf die Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (I-c) können auch direkt in die Verbindungen der Formel (B) umgewandelt werden, indem man sie mit einem Chlorameisensäure-α-halogen-C_1-4-alkylester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, Trichlormethan; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylbenzol, Dimethylbenzol; einem Ether, z. B. 1,2-Dimethoxyethan; einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, oder eines Amins, z. B. N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, rührt und erhitzt.
Die Verbindungen der Formel (B) können auch durch Entbenzylierung einer Verbindung der Formel (I-d) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Als Katalysator für die obige Reaktion eignen sich beispielsweise Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle und dergleichen. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel für die Entbenzylierungsreaktion eignet sich beispielsweise ein Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol und 2-Propanol, ein Ester, z. B. Essigsäureethylester, oder eine Säure, z. B. Essigsäure.
Die bei den oben beschriebenen Synthesen vorkommenden Verbindungen der Formel (VII-a) sind neu und wurden speziell zur Verwendung als Zwischenprodukte bei diesen Synthesen entwickelt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch neue Verbindungen der Formel
sowie Additionssalze und stereochemisch isomere Formen davon, wobei Q für C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Halogen, Cyano, Amino oder Methylsulfonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Besonders interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (VII), in denen Q für C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht, und Additionssalze und stereochemisch isomere Formen davon.
In den folgenden Absätzen werden einige Verfahren zur Herstellung der bei den obigen Synthesen verwendeten Edukte beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können aus den entsprechenden Ketonen der Formel (III) durch Reduktion hergestellt werden.
Diese Reduktion kann zweckmäßigerweise durch Umsetzung des Keton-Edukts (III) mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol; einer Säure, z. B. Essigsäure; einem Ester, z. B. Essigsäureethylester; in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle oder Raney-Nickel, durchgeführt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Reaktionsmischung erhitzen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck erhöhen.
Alternativ dazu kann man die Alkohole der Formel (II) auch herstellen, indem man die Ketone (III) mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, z. B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahdrofuran; einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol, reduziert.
Die Ketone der Formel (III) können durch Addition einer Verbindung der Formel (IX) an ein Reagens der Formel (X) hergestellt werden.
Die Ketone der Formel (III), in denen die gestrichelte Linie nicht für eine fakultative Bindung steht, können durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit einem Reagens der Formel (XI), worin W für eine reaktive Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, hergestellt werden.
Diese N-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach den bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (B) angewandten Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Addition eines Grignard-Reagens (XII) an ein Keton der Formel (XIII) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Die tricyclischen Ketone der Formel (XIII) werden wiederum aus Zwischenprodukten der Formel (XIV) durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hergestellt.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Mangandioxid, Selendioxid und Cerammoniumnitrat. Beispiele für unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Trichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (XIV), in denen die gestrichelten Linien nicht für eine fakultative Bindung stehen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIV), worin die gestrichelten Linien für eine fakultative Bindung stehen, nach an sich bekannten Hydrierungsmethoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators.
Die. Zwischenprodukte der Formel (XIV-a) können aus einem Benzazepin der Formel (XV) durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (XVI) und Cyclisierung des so erhaltenen Zwischenprodukts (XVII) in saurem Medium hergestellt werden. In (XVI) steht R für C_1-4-Alkyl oder beide Reste R stehen gemeinsam für C_2-6-Alkandiyl , z. B. 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiyl.
Die Herstellung von (XVII) erfolgt zweckmäßigerweise durch Rühren und Erhitzen der Reaktanden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol.
Die Cyclisierungsreaktion zu den Zwischenprodukten der Formel (XIV-a) wird durch Rühren und Erhitzen des Edukts (XVII) in einer Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, gegebenenfalls in Abmischung mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formel (XIV) können auch durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII,) hergestellt werden.
Diese Cyclis erungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, durchgeführt. In einigen Fällen kann es angebracht sein, der Reaktionsmischung eine geeignete Menge Natriumchlorid zuzusetzen.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können auch durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) in Gegenwart einer Säure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Eine geeignete Säure für die obige Reaktion ist beispielsweise eine Lewis-Säure, z. B. Zinn(IV)-Chlorid und dergleichen. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch Umsetzung eines Ketons der Formel (XIX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) in Gegenwart von z. B.
Lithiumdiisopropylamid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) oder (VI), in denen die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung steht, können nach an sich bekannten Reduktionsmethoden in die Verbindungen der Formel (V) oder (VI), in denen die gestrichelte Linie für eine Einfachbindung steht, umgewandelt werden.
Die bei den oben beschriebenen Synthesen vorkommenden Verbindungen der Formel (V), (XIII) und (XIV) sind neu und wurden speziell zur Verwendung als Zwischenprodukte bei diesen Synthesen entwickelt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch neue Verbindungen der Formel
Additionssalzformen davon und stereochemisch isomere Formen davon, wobei die gestrichelte Linie und L die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Verbindungen der Formel (VII), insbesondere diejenigen, in denen Q für C₁-₆-Alkyloxycarbonyl steht, deren Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antiallergische Wirkstoffe, deren Wirkung sich anhand der in einer Reihe von Indikativen Tests erhaltenen Ergebnisse klar nachweisen läßt. Die Antihistamin-Wirkung läßt sich im Test "Protection of Rats from Compound 48/80 – induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978) nachweisen. Die ED₅₀-Werte für die Verbindungen 1, 3, 5, 6, 8–12, 14–19, 21–23, 27, 29–32 und 35–37 waren kleiner oder gleich 0,31 mg/kg.
Ein vorteilhaftes Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in ihrer hervorragenden oralen Wirkung; es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung praktisch die gleiche Wirkung wie bei subkutaner Verabreichung haben.
Ein interessantes Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen betrifft das schnelle Einsetzen und die vorteilhafte Dauer ihrer Wirkung.
Angesichts ihrer antiallergischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und (VII) und deren Säureadditionssalze sehr gut zur Verwendung bei der Behandlung eines breiten Spektrums von allergischen Krankheiten, wie beispielsweise allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, chronische Urtikaria, allergisches Asthma und dergleichen.
Angesichts ihrer wertvollen antiallergischen Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen antiallergischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner kann man Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche Nebenwirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich für die Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und deren getrennt vorliegende Vielfache.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an den allergischen Krankheiten leiden, bei dem man den Warmblütern eine antiallergisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und (VII) oder einer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzform davon verabreicht.
Im allgemeinen ist als antiallergisch wirksame Menge 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 0,01 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht vorgesehen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung in allen ihren Aspekten näher erläutern.
Versuchsteil
A. Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1

a) Eine Mischung aus 2-Thiophenethanimidsäureethylester-monohydrochlorid (0,05 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoff gerührt, nach Abkühlen portionsweise mit 2,2-Dimethoxyethanamin (0,05 mol) versetzt und dann über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was 15,6 g (100) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-thiophenethanimidamid-monohydrochlorid (Zwischenp. 1) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,05 mol) in Essigsäure (50 ml) und einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (50 ml) wurde 24 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Mischung wurde über Hyflo filtriert und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Tetrahydrofuran aufgenommen, mit Norrit entfärbt und getrocknet (MgSO₄). Die Mischung wurde abfiltriert und eingedampft, wonach der Rückstand in Hexan gerührt wurde. Der Niederschalg wurde abfiltriert und getrocknet, was 4,4 g (53,60 8H-Thieno[2,3-d]azepin-7-amin (Zwischenp. 2) ergab.
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,027 mol) und 2,2-Dimethoxyethanamin (0,054 mol) in Methanol (100 ml) wurde gerührt und über Nacht unter Rückluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, was 10 g (100%) N-2,2-Dimethoxyethyl)-8H-thieno[2,3-d]azepin-7-amin (Zwischenp. 3) ergab.
d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3) (0,027 mol) in Essigsäure (95 ml) und Salzsäure (12,5 ml) wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, was 3,4 g (67%) 10H-Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin (Zwischenp. 4) ergab.
e) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (4) (0,018 mol) und Mangandioxid (17 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde 5 Tage bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von Trichlormethan (200 ml) wurde die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung heiß über Hyflo filtriert, mit Trichlormethan gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgekocht und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,53 g (42%) 10H-Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-on (Zwischenp. 5) ergab.
f) Eine Mischung aus Magnesiumspänen (0,01 mol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Stickstoff und unter Rühren mit Iod (einige Kristalle) versetzt. Die Mischung wurde bis zum Rückfluß erhitzt, tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-1-methylpiperidin (0,01 mol) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Zwischenprodukt (5) (0,0075 mol) portionsweise zugesetzt (Temp. 55–60°C) und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit einer NH₄Cl-Lösung zersetzt und mit Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 1,6 g (71%) (±)-10-(1-Methyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-ol (Zwischenp. 6) ergab.
g) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (6) (0,01 mol) wurde in Methanol (100 ml) mit Palladium auf Aktivkohle (10a) (2 g) als Katalysator über Nacht hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und über Nacht weiter hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert. Der Rückstand wurde eingedampft und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 2,3 g Produkt ergab. Eine Probe (1,15 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert, was 0,5 g (16%) (±)-6,10-Dihydro-l0-(1-methyl-4-piperidinyl)-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-ol (Zwischenp. 7) ergab.

Beispiel 2

a) N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde unter Stickstoff und unter Rühren portionsweise mit einer Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (50%ig) (0,088 mol) versetzt. Dann wurde (1H-Imidazol-2-yl)-(1-methyl-4-piperidinyl)methanon (0,08 mol) portionsweise zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Danach wurde eine Lösung von 3-Thiophenethanolmethansulfonat (0,086 mol) in etwas N,N-Dimethylformamid zugetropft und die Mischung über Nacht auf einem Ölbad bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser zersetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 15 g (61,8%) (1-Methyl-4-piperidinyl)[1-[2-(3-thienyl)ethyl]-1H-imidazol-2-yl]methanon (Zwischenp. 8) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (8) (0,02 mol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde unter Stickstoff gerührt. Nach Zutropfen von Zinn(IV)-chlorid (0,08 mol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung 2 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, in Eis gegossen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, mit Dichlormethan und Ethanol extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,2 g (36,7%) (±)-6,10-Dihydro-10-(1-methyl-4-piperidinyl)-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-ol, Fp. 176,6°C, ergab (Zwischenp. 7).

B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 3

a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (6) (0,005 mol) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5/CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (1,2 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert, was 0,3 g (21%) 10-(1-Methyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin, Fp. 152,2°C, ergab (Verb. 1).

Beispiel 4
Zwischenprodukt (7) (0,237 mol) und 98%ige Phosphorsäure (1200 g) wurden unter Stickstoff 4 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde die Mischung in Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 3,5 g (5,2%) (+)-10-(1-Methyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin ergab (Verb. 2). Analog wurde hergestellt: 6,10-Dihydro-l0-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-(E)-2-butendisäuresalz(1 : 2)-ethanolat(2 : 1), Fp. 164,7°C (Verb. 3).
Beispiel 5

a) Eine Mischung aus Verbindung (1) (0,0095 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,19 mol) in Methylbenzol (1,51) wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Zutropfen von Chlorameisensäureethylester (0,475 mol) wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser versetzt,, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylbenzol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (24 g) wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt und abfiltriert. Der Niederschlag wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 17,3 g (53,3%) 4-(10H-Imidazo-[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidincarbonsäureethylester, Fp. 176,5°C, ergab (Verb. 4). Analog wurde hergestellt: 4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidincarbonsäureethylester, Fp. 181,5°C (Verb. 5).
b) Eine Mischung aus Verbindung (4) (0,05 mol) und Kaliumhydroxid (0,5 mol) in 2-Propanol (250 ml) wurde gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 13 g Produkt ergab. Eine Probe (3 g) wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendisäuresalz(2 : 1) umgewandelt, was 1,77 g 10-(4-Piperidinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]- thieno[2,3-d]azepin-(E)-2-butendisäuresalz(2 : 1), Fp. 275,0°C, ergab (Verb. 6) (nicht beansprucht). Analog wurde hergestellt: 6,10-Dihydro-10-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]-thieno[2,3-d]azepin-(E)-2-butendisäuresalz(1 : 1), Fp. 252,7°C (Verb. 7) (nicht beansprucht).

Beispiel 6

a) Eine Mischung aus 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol (0,012 mol), Verbindung (7) (0,01 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,05 mol) in N,N-Dimethylacetamid (50 ml) wurde auf einem Ölbad 16 Stunden bei 80°C und dann 24 Stunden bei 90°C (gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (3 g) wurde erneut mittels HPLC (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (1,1 g) wurde in Ethanol in das Ethandisäuresalz(1 : 2) umgewandelt, was 0,8 g (11,4) Produkt ergab. Das Produkt wurde zweimal aus Methanol kristallisiert und in einer Pistole bei 100°C getrocknet, was, 0,6 g (8,5%) 6,10-Dihydro-10-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-ethandisäuresalz(1 : 2), Fp. 172,5°C, ergab (Verb. 8). Analog wurden hergestellt: 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-[2-(4-(10H-imidazo[1,2-a]thieno-[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-5H-tetrazol-5-on, Fp. 181,2°C (Verb. 9); 3-[2-[4-(10H-Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxazolidinon, Fp. 189,9°C (Verb. 10); 3-[2-[4-(10H-Imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-(Έ)-2-butendisäuresalz(2 : 3), Fp. 222,7°C (Verb. 11); 6-[2-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo(1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-(E)-2-butendisäuresalz(2 : 7), Fp. 213,1°C (Verb. 12); 1-[2-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-4-ethyl-l,4-dihydro-5H-terazol-5-on, Fp. 163,3°C (Verb. 13); 1-[3-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-cyclohexylsulfamat(1 : 2)-ethanolat(2 : 1), Fp. 174,7°C (Verb. 14); 3-[2-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo(1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxazolidinonethandisäuresalz(1 : 2)-hemihydrat, Fp. 171,6°C (Verb. 15); 10-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-piperidinyliden]-6,10-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-cyclohexylsulfamat(1 : 3) (Verb. 16); 4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-N-(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid, Fp. 175,7°C (Verb. 17); 3-[2-(4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, Fp. 211,1°C (Verb. 18); 6-[2-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-(E)-2-butendisäuresalz(2 : 3), Fp. 209,1°C (Verb. 19); [2-[4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]carbamidsäureethylester (Verb. 20); 10-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-piperidinyliden]-6,10-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepincyclohexylsulfamat(1 : 3) (Verb. 21); 7-[2-[4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3)th azin-6-on, Fp.221,8°C (Verb. 22); (E)-6,10-Dihydro-l0-[1-(3-phenyl-2-propenyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a)thieno[2,3-d]azepinethandisäuresalz(1 : 2)-hemihydrat, Fp. 183,7°C (Verb. 23); 1-Acetyl-4-(5,6-dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)piperidin-hemihydrat (Verb. 24) und [2-[4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]ethoxy]essigsäureethylester (Verb. 25).
b) Eine Mischung aus Verbindung (8) (0,01 mol) und Natriumsulfit (0,1 g) in einer 48%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Wasser (100 ml) wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach diese Mischung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt wurde. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,53 g (14%) 6,10-Dihydro-l0-[1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin, Fp. >200°C, ergab (Verb. 26).

Beispiel 7

a) Eine Mischung aus 2-Propensäuremethylester (0,024 mol) und Verbindung (7) (0,02 mol) in Methanol (100 ml) wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan/Acetonitril kristallisiert, was 4,5 g (63%) 4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinpropansäuremethylester, Fp. 108,5°C, ergab (Verb. 27). Analog wurde hergestellt: 6,10-Dihydro-l0-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin, Fp. 144,4°C (Verb. 28).
b) Eine Mischung aus Verbindung (27) (0,0031 mol) in Natriumhydroxid (0,01 mol), Wasser (50 ml), Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bis zum Wasser eingedampft und mit Dichlormethan gewaschen. Nach Zutropfen von 1N Salzsäure (10 ml) wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, was 0,51 g (48%) 4-(5,6-Dihydro-10H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinpropansäure-hemihydrat, Fp. 250,2°C, ergab (Verb. 29). Analog wurde hergestellt: (2-[4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethoxy]essigsäure, Fp. 205,7°C (Verb. 30).

Beispiel 8

a) Eine Mischung aus Verbindung (7) (0,017 mol) in Methanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 3 Stunden Oxiran (Überschuß) durch die Mischung geleitet und die Mischug 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Actonitril kristallisiert, was 4 g (75%) 4-(5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinethanol, Fp. 154,8°C, ergab (Verb. 31).
b) Eine Mischung aus einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,012 mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Verbindung (31) (0,008 mol) in N,N-Dimethylformamid wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2-Chlorpyrimidin (0,012 mol) portionsweise zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach wurde die Mischung auf 50°C erwärmt und 48 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser zersetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 93/7) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Cyclohexansulfamidsäuresalz(1 : 3) umgewandelt, was 1,27 g (17%) 6,10-Dihydro-l0[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepincyclohexylsulfamat(1 : 3), Fp. 122,1°C, ergab (Verb. 32).

Beispiel 9
Eine Mischung aus Verbindung (20) (0,01 mol) und Kaliumhydroxid (0,1 mol) in 2-Propanol (50 ml) wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen, getrocknet (MgSO₄), über Hyflo filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 2,8 g (89%) 4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinethanamin ergab (Verb. 33).
Beispiel 10
Eine Mischung aus (3,5-Diethoxytetrahydro-2-furanyl)-carbonsäureethylester (0,02 mol) und Verbindung (33) (0,01 mol) in Essigsäure (50 ml) wurde auf einem Ölbad 2 Stunden bei 80°C gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 und Elutionsmittel 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgenommen, mit Norit entfärbt, über Hyflo filtriert und eingedampft. Der Rückstand (3,7 g) wurde in 2-Propanol/2-Propanon in das Cyclohexansulfamidsäuresalz(1 : 2) umgewandelt, was 2,36 g (28%) 1-[2-(4-(5,6-Dihydro-1OH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester-2-propanolat(1 : 1)-cyclohexylsulfamat(1 : 2), Fp. 112,8°C, ergab (Verb. 34).
Beispiel 11
Eine Mischung aus 2-Furancarbonsäure (0,012 mol), 2-Chlor-1-methylpyridiumiodid (0,012 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,024 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 1 Stunde gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Verbindung (33) (0,01 mol) in Dichlormethan wurde die Mischung 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und die Mischung gerührt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 und Elutionsmittel 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (4,4 g) wurde in Ethanol in das Ethandisäuresalz(1 : 2) umgewandelt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, was 2,6 g (43%) N-[2-[4-(5,6-Dihydro-1OH-im dazo(l,2-a]thieno[2,3-d]-azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-3-furancarbonsäureamid-ethandisäuresalz(1 : 2)-monohydrat, Fp. 185,9°C, ergab Werb. 35).
Beispiel 12
Eine Mischung aus 2-Chlorpyrimidin (0,012 mol), Verbindung (33) (0,009 mol) und Natriumhydrogencarbonat (0,015 mol) in Ethanol (100 ml) wurde gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 und Elutionsmittel 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, was 1,72 g (48,9) Produkt ergab. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 0,64 g (16%) N-[2-[4-5,6-Dihydro-lOH-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin, Fp. 172,6°C, ergab (Verb. 36).
Beispiel 13
Eine gerührte Lösung von Verbindung (33) (0,01 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise mit Methylisocyanat (0,012 mol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 und Elutionsmittel 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan aufgerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert, was 0,85 g (23%) N-[2-[4-(5,6-Dihydro-10H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin-l0-yliden)-1-piperidinyl]ethyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 158,9°C, ergab (Verb. 37).
Beispiel 14
Eine Mischung aus Verbindung (2) (0,012 mol) in Essigsäure (6 ml) und Ethanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (7 g) als Katalysator 48 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von Ethanol (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'Oxybispropan kristallisiert, was 0,53 g (15%) (±)-6,10-Dihydro-l0-(1-methyl-4-piperidinyl)-5H-imidazo[1,2-a]thieno[2,3-d]azepin, Fp. 121,0°C, ergab (Verb. 38).
C. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzeldosisform, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "Aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (VII), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel 15: Tropfen zur oralen Verabreichung
500 g der A.S. werden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 6080°C gelöst. Nach Abkühlen auf 3040°C werden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wird gut gerührt. Dann wird eine Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur tropfenweise oralen Verabreichung mit 10 mg A.S. pro ml erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel 16: Lösungen zur oralen Verabreichung
9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergibt, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der A.S. enthält Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel 17: Kapseln
20 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg A.S. enthalten.
Beispiel 18: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel®) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ®) zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ®) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109®) zugesetzt, wonach das Ganze homogenisiert wird. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel 19: Injektionslösungen
1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf etwa 50°C werden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g A.S. zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 laufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A.S. pro ml ergibt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII S. 811) und in sterile Behälter gefüllt.
Beispiel 20: Zäpfchen
3 g A.S. werden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g Tensid (SPAN®) und Triglyceride (Witepsol 555®) q.s. ad 300 g werden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wird gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wird in Formen mit einer Temperatur von 37-38°C gegossen, was 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg A.S. ergibt.

Claims

Verbindung der Formel
ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei jede der gestrichelten Linien unabhängig voneinander für eine fakultative Bindung steht; L für C_1-6-Alkyl; durch einen Substituenten aus der Gruppe Hydroxyl, C_1-4-Alkyloxy, Hydroxycarbonyl , C_1-4-Alkyloxycarbonyl , C_1-4-Alkyloxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, C_1-4-Alkylaminocarbonylamino, C_1-4-Alkylaminothiocarbonylamino, Aryl oder Aryloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; sowohl durch Hydroxyl als auch durch Aryloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl steht; wobei Aryl jeweils für Phenyl oder durch Halogen, Cyano, Hydroxyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenyl steht; oder L für einen Rest der Formel -Alk-Y-Het¹ (a-1); -Alk-NH-CO-Het² (a-2) oder -Alk-Het³ (a-3) steht; wobei Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; Y für 0, S oder NH steht; Het¹, Het² und Het³ jeweils für gegebenenfalls durch einen oder zwei C_1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl; gegebenenfalls durch Formyl, Hydroxy-C₁ _-4-alkyl, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder zwei C_1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Pyrrolyl oder Pyrazolyl; gegebenenfalls durch Amino oder C_1-4-Alkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl oder jeweils gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen und Het³ auch für durch C_1-4-Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazo1-1-yl oder einen Rest der Formel
worin A-Z S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH oder CH₂-CH₂-CH₂-CH₂ bedeutet, stehen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung der Formel
ein Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei jede der gestrichelten Linien die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Q für C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Halogen, Cyano, Amino oder Methylsulfonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung der Formel
ein Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel (II) oder ein Keton der Formel (III) in Gegenwart einer Säure cyclisiert
wobei L und die gestrichelten Linien die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Verfahren zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandelt; die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder Base in eine Salzform oder umgekehrt die Salzform mit Alkali bzw. Säure in die freie Base oder Säure überführt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Doppelbindung zwischen der Piperidinylgruppe und der Imidazo[1,2-a](thieno)-[2,3-d]azepin-Gruppierung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel (V) oder (VI) mit einem Dehydratisierungsmittel nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert
wobei L und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (B), worin T die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem Reagenz der Formel L-W (VIII) N-alkyliert, wobei L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und W für eine Abgangsgruppe steht.