JP4866722B2 - 縮合n−ヘテロサイクリック化合物およびcrf受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
CRFは、内分泌、神経および免疫系機能を著しく変換させることが見出された。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン(「ACTH」)、ベンドルフィン(Bendorphin)および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン(「POMC」)誘導ペプチドの基礎的かつストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられる(Valeら, Science 213: 1394-1397,1981)。
脳にCRFを直接投与することは、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、CRF受容体アンタゴニストが、CRFの過分泌を示す神経精神病学的障害の治療に有用である、新規な抗鬱剤および/または不安緩解剤を提供し得ることを示唆している。
で示される化合物を開示する。
上記の引用文献は、本発明の範囲内の化合物を開示していない。
波線は、二重結合を意味し;
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは各々、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノまたはZ基から選択される1〜4個の基により置換されていてもよく;
R1は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4またはシアノであり;
R2は、C1−C4アルキル、−OR3または−NR3R4であり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4;−C(O)R2であり;
R7は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R8は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R9は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R10は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R11は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R12は、R3または−C(O)R2であり;
Gは、CR10R11であるか、あるいは、Dと二重結合している場合、CR10であるか、あるいは、Xが炭素である場合にXに二重結合している場合、CR10であり;
Xは、炭素または窒素であり;
Yは、窒素または−CR7であり;
Wは、4〜8員環であり、ここに、これらは飽和であってもよく、1〜3個の二重結合を含有していてもよく;
ここに:
−1つの炭素原子は、カルボニルまたはS(O)mにより置換されており;
−1〜4個の炭素原子は、酸素、窒素またはNR12、S(O)m、カルボニルにより置換されていてもよく、かかる環は、さらに1〜8個のR6基に置換されていてもよく;
Zは、1〜8個のR5基に置換されていてもよい5〜6員のヘテロサイクルまたは1〜4個のR5基により置換されていてもよいフェニルであり;
mは、0〜2個の整数である]
で示される、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和異物を含む化合物を提供する。
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は体内で、例えば、血中での加水分解により、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, A.C.S. Symposium SeriesのProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130(これらは出典明示により本明細書に組み入れる)に記載されている。
C3−C7シクロアルキル基なる用語は、3〜7個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し;不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
C2−C6アルケニルなる用語は、1個以上の二重結合を含有し、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基、例えば、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−ヘキセニル等を意味する。
ハロC1−C6アルコキシ基なる用語は、少なくとも1個のハロゲン、好ましくは、フッ素により置換された、上記したC1−C6アルコキシ基、例えばOCHF2またはOCF3であり得る。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を含有する、少なくとも1個の5〜10員の芳香族ヘテロサイクル環を意味し、これは単環および二環式環系の両方を含む。
−1個の炭素原子がカルボニルまたはS(O)mにより置換され;
−1〜4個の炭素原子が、酸素、窒素またはNR12、S(O)m、カルボニルにより置換されていてもよく、さらに1〜8個のR6基により置換されていてもよい、4−8員環を定義する。
W1は、1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン誘導体であり;
w2は、イミダゾリジン−2−オン誘導体であり;
w3は、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン誘導体であり;
w4は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1−オキシド誘導体であり;
w5は、1,2,5−チアジアゾリジン1−オキシド誘導体であり;
w6は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1,1−ジオキシド誘導体であり;
w7は、1,2,6−チアジアジナン1−オキシド誘導体であり;
w8は、1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド誘導体であり;
w9は、ピロリジン−2−オン誘導体であり;
w10は、2,5−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド誘導体であり;
w11は、1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体であり;
w12は、イソチアゾリジン1,1−ジオキシド誘導体であり;
w13は、2(1H)−ピリジノン誘導体であり;
w14は、3(2H)−ピリダジノンであり;
w15は、2,3−ピペラジンジオン誘導体であり;
qは、0〜4の整数であり、nは、0〜6の整数であり、pは、0〜3の整数であり、m、R6およびR12は上記と同意義である]
を含む。
特に、Wが、W1、W2、W3、W9、W10、W11、W12、W13およびW14からなる群から選択される式(II)で示される化合物が好ましい。
同様に、Zが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される式(II)で示される化合物が好ましい。
式(II)で示される化合物の例は、実験項で報告する。
特に、Wが、W1、W2、W3、W9、W10、W11、W12、W13、およびW14からなる群から選択される、式(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)および(IIq)で示される化合物が好ましい。
特に、Wが、W1、W2、W3、W9、W10、W11、W12、W13およびW14からなる群から選択され、R、R1、R5、R7、R8、R9、R10、R11、mが、上記と同意義である、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)および(IIId)で示される化合物が好ましい。
R1が、C1−C3アルキル基またはハロC1−C3アルキル基、好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルであり;
R7が水素であり;
R8、(R9)、R10(R11)が、水素であり;
式(I)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)、(IIp)、(IIq)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)で示される化合物を含む。
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−1);
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(化合物1−2);
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−3);
1−(1−{1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−4);
1−{1−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−5);
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−5);
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−6);
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−7);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−8);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−9);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−11);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物1−12);
1−(1−{1−[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−13);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル(化合物1−14);
3−エチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(化合物1−15);
1−(1−{6−メチル−1−[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−16);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−17);
1−(1−{6−メチル−1−[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−18);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−19);
1−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−21);
1−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−22);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−トリアゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−23);
1−(1−{2,6−ジメチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−24);
1−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−25);
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−26);
1−[1−(1−{4−[(ジフルオロメチル)オキシ]−2−メチルフェニル}−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−27);
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}ピロリジン−2−オン(化合物2−1);
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(化合物3−1);
3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(化合物4−1);
4−[3−(1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(化合物5−2)
4−[3−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(化合物6−1);
3−メチル−1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2(1H)−ピリジノン(化合物7−1);
2−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン(化合物8−1);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(化合物9−1);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物10−1);
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−3−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物11−1);
1−{1−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−ピロリジノン(化合物11−2)、
である。
(I)で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に説明する一般方法により調製することができる。以下の記載において、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、q、D、G、Z、W、X、Y基は、特記しない限り、上記した式(I)で示される化合物と同意義である。
工程aは、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基(例えば、メシラート、トシレート)、好ましくは、塩化物から選択される脱離基Lを、適当なZ−W誘導体と反応させることにより、化合物(VIII)に変換することを示し;
工程bは、エステル基(E)を、適当な還元剤(例えば、DIBAl−H)で、化合物(IX)のヒドロキシ基に還元することを示し;
工程cは、最終的にW基に存在するNH基を、P基、例えばp−メトキシベンジル基で適当に保護することを示し;
工程eおよびfは、エノールエーテルの形成、ついで、酸加水分解(工程f)を経る通常の条件でのWittig反応により、化合物(XIII)のアルデヒド基を形成することを示し;
工程gは、適当な塩基(例えば、LiN(SiMe3)2)で脱プロトン化し、ついで、適当なアルキル化剤(例えば、MeI)を添加し、化合物(XIV)、(XV)のアルキル化アルデヒドを形成することによる、アルデヒドのα位を任意にアルキル化することを示し;
工程iは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤(例えば、デス−マーティンペルヨウジナン)で、化合物(XVII)のケトン基に酸化することを示し;
工程jは、化合物(XIX)の適当な保護基(例えば、TBS:tert−ブチルジメチルシリル)の適当な保護基に変換することを示し;
工程lは、脱保護して、化合物(XXI)のヒドロキシ基を得ることを示し;
工程mは、化合物(XXI)のヒドロキシ基を、適当な脱離基(例えば、CBr4およびPPh3との反応による、臭素)に変換した後、分子内環化して、環化化合物(XXII)を得ることを示し;
工程oは、DがCHR8であり、GがCHR10である場合、化合物(II)の二重結合を形成するための、適当な酸化剤(例えば、DDQ)による酸化を示す]
に従って、式(VII)で示される化合物から出発して調製することができる
式(VII)で示される化合物は公知の化合物であるか、あるいは文献公知の方法に従って調製することができる。
工程a’は、化合物(XXIII)を酪酸の反応性誘導体、4−クロロブチリルクロライドと反応させ;ついで、塩基性条件(例えば、KOtBu)中で環化反応をすることによる、最終化合物(IIr)に存在するサイクルBを形成するだろう、化合物(XXIV)のピロリジノン基を形成することを示し;
工程b’は、X1が酸素である場合、化合物(XXIV)を3−アミノクロトネート誘導体およびPOCl3と反応させることによる、アミド形成を示し;あるいは
X1がNHである場合、化合物(XXIV)をブチノエート誘導体と反応させることによる、アミジン形成のアルキル化を示し;
工程c’は、塩基性条件下(例えば、tBuOK)で、チエン化合物(XXV)または(XXVa)を環化して、化合物(IIr)のサイクルAのヒドロキシピリジン前駆体を得ることを示し;
工程e’は、化合物(XXVII)の脱離基を求核置換して、ハロゲン化化合物(XXVIII)、好ましくは、ヨウ化または臭化化合物を得ることを示し;
工程f’は、金属触媒カップリング反応(例えば、バックウォルド反応またはスズキカップリング)法により、適当な−Z−W誘導体とアルキル化反応させて、最終化合物(IIr)を得ることを示し;(ここに、−Z−W誘導体は、スキーム1に記載のように適当にP基で保護することができる);
工程h’は、X1が酸素である場合の工程b)’に対応し;
工程i’は、金属−ハロゲン交換反応(適当な塩基、例えばn−BuLiと)、ついで、適当なメタル化剤(例えば、トリアルキルボレートまたはトリアルキルスタンニルクロライド)でのtrans−メタル化反応を示し;
工程m’は、Halが、好ましくは塩素であるPO(Hal)3での処理を用いてハロゲン化反応を行うことによりすることによりヒドロキシ基ををハロゲンに変換することを示す]
に従って、R、R1ZおよびWが上記と同意義である、式(XXIII)で示される化合物から出発して調製することができる。
一般的には、式(XXIII)で示される出発化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献公知の方法に従って調製することができる。
一般式(XXIV)、(XXIVb)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)で示される化合物は、本発明のCRFアンタゴニスト対象またはかかる中間体を用いて調製することができる他のCRFアンタゴニストの調製に有用な、新規中間体である。上記中間体を用いて調製することができる代表的なCRFアンタゴニストは、限定するものではないが、上記した特許出願:WO95/10506、WO95/33750、WO02/08895およびWO03/008412に開示されたものを含む。
工程a’’は、エステルを、適当な還元剤(例えば、DIBAl−H)で還元して、化合物(XXXI)を得ることを示し;
工程b’’は、ヒドロキシ基を、化合物(XXXII)の適当な保護基(例えば、TBS:tert−ブチルジメチルシリル)に変換することを示し;
工程c’’は、適当なアミンRNH2で求核置換反応して、式(XXXIII)で示される化合物を得ること;
工程d’’は、脱保護反応を行い、化合物(XXXIV)のヒドロキシ基を得ることを示し;
工程e’’は、化合物(XXXIV)のヒドロキシ基を適当な適当な脱離基(例えば、メシラート、Et3NおよびCH3SO2Clとの反応により)に変換した後、分子内環化して、環状化合物(XXXV)を得ることを示し;
工程f’’は、適当なZ−W誘導体と金属媒介カップリング反応に付して、化合物を得ることを示す]
W式(I)で示される化合物の−Z−W基が、文献にすでに記載されている公知の化合物でない場合、これは、下記スキームと類似の方法により調製することができる。
これは、さらに置換基を含有するか、または異なる基に結合した誘導体の調製方法の利用性をまったく否定するものではない。
工程a’’’は、3−アミノピラゾールを、クロロエチルイソシアネートと、DMF中0℃で反応させることを示し;
工程b’’’は、KOt−Buを用いて、THF中室温で環化反応することを示し;
工程c’’’は、MeOH/H2O中80℃でLiOHにより脱保護反応に付すことを示す]
工程aivは、3−アミノピラゾールを4−クロロブチリルクロライドと、K2HPO4の存在下、CH2Cl2中で反応させることを示し;
工程bivは、DMF中室温で、NaHを用いて環化反応に付すことを示し;
工程civは、MeONa/MeOHにより室温で脱保護反応に付すことを示す]
工程avは、3−アミノピラゾールを、クロロプロピルイソシアネートと、DMF中0℃で反応に付すことを示し;
工程bvは、KOt−Buと、THF中室温で環化反応することを示し;
工程cvは、MeOH/H2O中80℃でLiOHにより脱保護反応に付すことを示す]
工程aviは、1−クロロ−2−イソシアネートエタンを、6−ブロモ−2−ピリジンアミンと縮合させて、尿素を得ることを示し;
工程bviは、塩基性条件下(THF中t−BuOK)で環化反応に付すことを示し;
工程cviは、尿素NH基を適当な保護基(例えば、パラ−メトキシベンジル基)で保護することを示す]
工程aviiは、1−クロロ−2−イソシアネートエタンを4−メトキシベンジルアミンと縮合させ、尿素誘導体を得ることを示し;
工程bviiは、塩基性条件下(THF中t−BuOK)中で環化反応することを示し;
工程cviiは、2,4−ジクロロピリミジン上のサイクル尿素の、塩基性条件下(例えば、DMF中NaH)での求核置換反応を示し;
工程dviiは、クロライド基を、ブロマイド基に、TMSBr(トリメチルシリルブロマイド)と反応させることにより交換することを示す]
工程aviiiは、金属触媒カップリング反応(例えば、バックウォルド反応)法により、3−アミノヘテロサイクルとアリール化反応に付すことを示し;
工程bviiiは、1−クロロ−2−イソシアネートエタンを、アミノヘテロサイクルと縮合させて尿素を得ることを示し;
工程cviiiは、塩基性条件下(THF中t−BuOK)で環化反応に付すことを示す]
工程aixは、スキーム2に記載の工程f)’(ボロン酸誘導体とのスズキカップリング)を示し;
工程bixは、1−クロロ−2−イソシアネートエタンを6−ブロモ−2−ピリジンアミンと縮合させて、尿素を得ることを示し;
工程cixは、塩基性条件下(THF中のt−BuOK)での環化反応を示す]
工程axは、3−ブロモピラゾールを、適当な保護基(例えば、トリチル基)で保護することを示し;
工程bxは、それぞれ、保護ブロモピラゾールと1,3−オキサゾリジン−2−オン、3−メチル−2(1H)−ピリジノンおよび3(2H)−ピリダジノンとの銅触媒カップリング反応を示し;
工程cxは、脱保護反応し、所望の二環式誘導体を得ることを示す]
工程axiは、アルキル化剤としての2−ブロモ酢酸エチルを用いて、アミノ基をアルキル化することを示し;
工程bxiは、エステルをアルコールに、適当な還元剤(例えば、LiAlH4)を用いて還元することを示し;
工程cxiは、Burgess試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム内部塩)を用いて、アミノアルコールを環化して、環状スルファニル尿素を得ることを示し;
工程dxiは、スルホニル尿素を、塩基性条件下(例えば、CH2Cl2/MeOH混合物中のNaOH)で脱保護することを示す]
工程axiiは、アルキル化剤としての1,2−オキサチオラン2,2−ジオキシドを用いるアミノ基のアルキル化を示し;
工程bxiiは、POCl3の添加により媒介される環化工程を示す]
工程axiiiは、クロロギ酸フェニルを用いるカルバミン酸フェニルの調製を示し;
工程bxiiiは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを、活性カルバメート基に付加することを示し;
工程cxiiiは、酸(例えば、HCl)の存在下で環化反応に付して、2H−イミダゾール−2−オン置換基を得ることを示す]
かかるRg基が、文献ですでに知られている化合物でない場合、これは以下のスキームと類似の方法で調製することができる。
スキームは、単に化学的方法を理解するために、しばしばさらなる上記した置換基Jなしに、特定のR基の誘導体の調製方法を提供する。
これは、さらなるJ置換基を含有するR基のかかる調製方法の利用性を全く限定するものではない。
2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)アニリンの合成に関するスキーム:
工程axivは、適当な還元剤(例えば、塩化シアヌル/NMM/NaBH4)での酸基の還元を示し;
工程bxivは、アルコールをアルデヒドに、適当な酸化剤(例えば、デス−マーティンペルヨウジナン)で酸化することを示し;
工程cxivは、適当なフルオロ化剤(例えば、DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオライド)を用いるアルデヒドのジフルオロ化を示し;
工程dxivは、適当な還元剤でニトロ基を還元することを示す(例えば、H2、活性化炭素担持パラジウムで触媒する)]
工程axvは、4−ブロモ−2−(メチルオキシ)アニリンおよびピラゾール間の銅触媒カップリング反応を示す]
工程axviは、式(XXIVb)のβ−ケトエステルを置換アミジンの塩(例えば、塩酸塩)(例えば、アセトアミジンヒドロクロライド)で環化することを示し;
工程bxviは、式(XXVIb)のヒドロキシ基を、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基(例えば、メシラート、トシレート)、好ましくは、塩化物からなる群から選択される適当な脱離基に変換することを示し;
工程cxviは、脱離基を化合物(XXVIIIb)に、適当な−Z−W誘導体と反応させることにより変換することを示し;
工程dxviは、スキーム1の工程oに対応する]
式(I)で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒のエバポレーションにより、容易に溶媒分子と結合して単離して、対応する溶媒和物を得ることができる。
一般式(I)で示される化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、式(I)で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物を、慣用的な方法を用いて分割することにより得ることができる。かくして、必要なエナンチオマーは、キラルHPLC法を用いることによりラセミ化合物から得ることができる。
CRF受容体結合アフィニティーに関して、本発明のCRF受容体アンタゴニストは、10μm未満のKiを有する。
また、本発明の化合物は、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日周期リズム障害を含む睡眠障害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および不特定の認識障害を含む。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存の治療、またはアヘン剤(例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の治療;コカイン、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤(例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
また、本発明のさらなる態様として、CRFにより介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
したがって、好ましくは、薬剤は、経口デリバリーに適当な形態である。
バッカル投与に関しては、組成物は、錠剤の形態であっても、または慣用的な方法で処方されていてもよい。
かくして、非経口投与に関しては、1日の投与量は、典型的には、1日あたり1〜約100mg、好ましくは1〜80mgの範囲であるだろう。経口投与に関しては、1日の投与量は、典型的には、1〜300mg、例えば1〜100mgの範囲内であるだろう。
中間体および実施例において、特記しない限り:
全ての温度は、℃を意味する。赤外スペクトルは、FT−IR装置で測定した。化合物は、アセトニトリル中に溶解した試料を、正エレクトロスプレー(ES+)イオン化法で行う質量スペクトルに直接注入することにより分析した。プロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、400MHzで測定し、化学シフトは、内部標準として用いたMe4Siからppm低磁場(δ)で記録し、シングレット(s)、ブロードシグナル(bs)、ダブレット(d)、ダブレットダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として示す。NOE(核オーバーハウザー効果)相関および/または1H、15N長距離スカラー相関測定法を、本発明の化合物の部位異性体構造の可能性を解明するために用いた。提案された構造は、主要水素の空間の周辺を測定することにより変化し、かくして、1D核オーバーハウザー示差スペクトルを用いて、1H、1H−双極子−双極子相関を測定した。
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−オン
10Lの反応容器中の無水THF(2.4L)中のEt3N(156mL、1等量)および4−メトキシ−2−メチルアニリン(150g、1.09mol)の溶液に、0℃でN2雰囲気下、無水THF(480mL)中の4−クロロブチリルクロライド(126mL、1等量)の溶液を滴下した。内部温度を約10℃に保持し、反応混合物を1.5時間撹拌した。0℃に冷却し、KOt−Bu 1M/THF(2.64L、2.4等量)を、内部温度を10℃未満に保持しながら、1.5時間にわたって滴下した。反応混合物を、この温度で30分間撹拌した。ついで、水(1.5L)をゆっくりと加え(20分)、相を分離した。有機層を濃HCl(250mL)および水(1.26L)で処理し、相を分離した。合した水層をEtOAc(2.6L)で抽出し、合した有機層をブライン(2L)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage150、EtOAc/cHex 8:2)により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た(206g、92%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.05(d,1H),6.79−6.72(m,2H),3.75(s,3H),3.64(t,2H),2.18(s,6H)
MS(m/z):206[MH]+
3−{[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−イイリデン]アミノ}ブト−2−エン酸エチル
無水1,2−ジクロロエタン(100mL)中の中間体1(8.3g、40.49mmol)の溶液に、室温で、N2雰囲気下、POCl3(7.5mL、2等量)を、ついで、3−アミノクロトン酸エチル(5.17mL、1等量)を滴下した。反応混合物を3.5時間60℃で加熱した。ついで、室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を注意深く滴下することによりpH7に中和した。中和した溶液を、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合した有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次の工程のそのまま用いた(17.8g)。
別法として、無水THF(18mL)中の中間体91(3g、14.7mmol)の溶液に、室温で、N2雰囲気下、2−ブチル酸エチル(2.23mL、1.3等量)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。粗油を次の工程のそのまま用いた(5.05g)。
MS(m/z):317[MH]+
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オン
無水DMF(50mL)中の中間体2(17.8g、55mmol)の溶液を、無水DMF中のNaH60%/油(4.5g、2等量)の懸濁液に滴下した。反応混合物を100℃で8時間加熱した。さらにNaH60%/油(2.25g、1等量)を加え、反応混合物をさらに4時間加熱した。室温に冷却し、飽和NH4Clを注意深く注いだ。水溶液をCH2Cl2(5×50mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage75、CH2Cl2/MeOH95:5→80:20)により精製した。標題化合物を褐色油として得た(952mg、9%、2工程)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ9.8(b,1H),7.08(d,1H),6.80(d,1H),6.75(dd,1H),5.92(s,1H),3.72(s,3H),3.68(t,2H),2.89(t,2H),2.12(s,3H),2.02(s,3H)
MS(m/z):271[MH]+
1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
無水CH2Cl2(64mL)中の中間体3(9.0g、33.3mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、ピリジン(5.08mL、1.8等量)を加えた。溶液を、−20℃に冷却し、無水トリフリック酸(5.9mL、1.1等量)を50分にわたって滴下した。温度が−10℃を超えないようにした。反応混合物を外貨イオンに加温し、30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(31.2mL)を加え、相を分離した。有機層をさらに水(31.2mL)で洗浄し、濃縮して、油を得、これをシリカゲルのパッド(12.7g、EtOAc/cHex 1/9)に通した。かくして得た粗生成物を、MTBE(38.1mL)で希釈し、10%のHCl(63.5mL)で2回洗浄した。合した水層を濃NH4OH(38.1mL)で処理し、CH2Cl2(25.4mL)で抽出した。有機層を、さらに10%のNaCl(12.7mL)で洗浄し、乾燥して油を得た。油をIPA(38.1mL)で希釈し、中間体4(0.02g)をシードした。懸濁液を30分間撹拌した。水(38mL)を30分にわたって加え、混合物を1.5時間静置した。懸濁液を濾過し、ケークをIPA/水(12.7mL)の1:1の混合物で洗浄し、回収し、14時間、減圧下40℃で加熱して、乾燥した。標題化合物を淡黄色固体として得た(3.8g、42%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.17(d,1H),6.85(d,1H),6.77(dd,1H),6.40(s,1H),3.89(t,2H),3.73(s,3H),3.16(t,2H),2.17−2.11(2s,6H)
M/S(m/z):403[MH]+
4−ヨウド−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
無水NMP(7mL)中の中間体4(913mg、2.27mmol)の溶液に、KI(1.13g、3等量)を加え、反応混合物を150℃で18時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、水/飽和NaCl水溶液で希釈した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1)により精製して、標題化合物を透明な油として得、これを静置して固体化した(681mg、79%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.14(d,1H),6.81−6.74(m,2H),6.70(s,1H),3.84(t,2H),3.81(s,3H),3.03(t,2H),2.22(s,6H)
MS(m/z):381[MH]+
N−(2−クロロエチル)−3−({[(2−クロロエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
無水DMF(3mL)中の3−アミノピラゾール(500mg、6mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、3−クロロエチルイソシアネート(1.53mL、3等量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物(1.593g、89%)を得た。
NMR(1H,DMSO):δ9.20(s,1H),8.26(m,1H),8.10(d,1H),7.25(bs,1H),6.37(d,1H),3.74(m,2H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),3.46(m,2H)
MS(m/z):296[MH]+
N−(2−クロロエチル)−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
無水THF(4mL)中の中間体6(100mg、0.34mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、KOt−Bu(42mg、1.1等量)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。水(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水相をH2Oで希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 8:2、ついで、9:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(39mg、44%)。
NMR(1H,DMSO):δ8.18(bt,1H),8.11(d,1H),7.14(bs,1H),6.75(d,1H),3.89(m,2H),3.73(m,2H),3.56(m,2H),3.40(m,2H)
MS(m/z):258[MH]+
1−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾリジン−2−オン
MeOH/H2Oの2:1の混合物(15mL)中の中間体7(190mg、0.74mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、LiOH(177mg、10等量)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却し、2MのHClでpH7に中和した。ついで、シリカゲルを加え、溶媒をを蒸発させた。吸着した粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH 9:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(80mg、71%)。
NMR(1H,DMSO):δ12.10(bs,1H),7.6(s,1H),6.7(s,1H),6.4(s,1H),3.8(t,2H),3.4(t,2H)
MS(m/z):152[MH]+
4−クロロ−N−[1−(4−クロロブタノイル)−1H−ピラゾール−3−イル]ブタンアミド
無水CH2Cl2(6mL)中の3−アミノピラゾール(300mg、3.61mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、K2HPO4(1.26g、2等量)を加え、反応混合物を、室温で15分間撹拌した。ついで、4−クロロ−ブチリルクロライド(406μL、3.6mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。ついで、水に注ぎ、相を分離した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(354mg、34%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.09(d,1H),7.83(bs,1H),6.98(s,1H),3.64(m,2H),3.17(m,1H),2.57(m,1H),2.21(m,2H)
MS(m/z):292[M]+
1−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−2−オン
無水DMF(1.5mL)中のNaH80%/油(31mg、1.1等量)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、無水DMF(1mL)中の中間体9(340mg、1.16mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、水で注意深くクエンチした。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(70mg、0.27mmol)を無水MeOH(3mL)中に、N2雰囲気下室温で溶解し、1MのMeONa/MeOHをpH9になるまで加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、水を加えた。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(35mg、20%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.46(s,1H),6.55(s,1H),3.90(t,2H),2.59(t,2H),2.18(m,2H)
MS(m/z):152[M]+
N−(3−クロロプロピル)−3−({[(3−クロロプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
無水DMF(10mL)中の3−アミノピラゾール(500mg、6mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、3−クロロプロピルイソシアネート(1.2mL、2等量)を加え、反応物を24時間撹拌した。反応は完了しておらず、さらにイソシアネート(1.2mL、2等量)を加えた。反応混合物をさらに48時間撹拌し、CH2Cl2/飽和NaCl水溶液中に注ぎ、相を分離した。水層を、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage40、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(620mg、32%)。
NMR(1H,DMSO):δ9.05(s,1H),8.25(t,1H),8.08(d,1H),7.17(t,1H),6.30(d,1H),4.7−4.6(m,4H),3.37(q,2H),3.26(q,2H),2.05−1.87(m,4H)
MS(m/z):322[MH]+
N−(3−クロロプロピル)−3−(2−oxoテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
無水THF(20mL)中の中間体11(620mg、1.93mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、KOt−Bu(237mg、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、水を加え、溶媒を蒸発させた。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(FlashMaster、10gのSiO2,cHex/EtOAc 7:3,ついで、100%のEtOAc)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(200mg、37%)。
NMR(1H,DMSO):δ8.23(t,1H),8.06(d,1H),6.93(bs,1H),6.82(d,1H),3.86(t,2H),3.57(t,2H),3.34(m,2H),3.19(m,2H),1.98(m,2H),1.91(m,2H)
MS(m/z):286[MH]+
1−(1H−ピラゾール−3−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
シールしたバイアル中の、MeOH/H2O(7.5mL)の2:1の混合物中の中間体12(180mg、0.63mmol)およびLiOH(265mg、10等量)の溶液を、超音波処理(80℃)に10分間付した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をSCXカートリッジ(EtOAc/MeOH 8:2、ついで、100%のMeOH)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(102mg、98%)。
NMR(1H,DMSO):δ12.13(bs,1H),7.50(s,1H),6.60(bs,1H),6.46(s,1H),3.73(m,2H),3.15(m,2H),1.88(m,2H)
MS(m/z):167[MH]+
3−ブロモ−1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール
無水CH2Cl2(40mL)中の3−ブロモ−ピラゾール(2.0g、13.6mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、トリフェニルメチルクロライド(4.17g、1.1等量)およびEt3N(2.1mL、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。これを水/CH2Cl2に注いだ。相を分離し、水層をさらにCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合した有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のCH2Cl2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(3.39g、64%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.34(m,10H),7.01(m,6H),6.45(d,1H)
MS(m/z):412[M+Na]+
3−[1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
シールしたバイアル中の、無水NMP(2mL)中の中間体14(389mg、1mmol)、1,3−オキサゾリジン−2−オン(87mg、1mmol)、CuI(20mg、10mol%)、(1R,2R)−ジアミノメチルシクロヘキサン(43mg、30mol%)およびK2CO3(414mg、3mmol)の混合物を、130℃で4時間撹拌した。これを水/EtOAcに注ぎ、相を分離し、水層をさらにEtOAc(2x10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 2:8)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(210mg、53%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.28(m,9H),7.21(d,1H),7.13(m,6H),6.64(d,1H),4.40(t,2H),3.98(t,2H)
MS(m/z):418[M+Na]+
3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
無水MeOH(4mL)中の中間体15(210mg、0.53mmol)の溶液に、N2雰囲気下、トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.66mmol)を加えた。反応混合物を、15分間、超音波処理(100℃)した。溶媒を蒸発させ、残渣を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2、ついで、0.5MのNH3/MeOH)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(30mg、37%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.64(d,1H),6.40(d,1H),4.41(t,2H),3.97(t,2H)
MS(m/z):155[MH]+
N−1H−ピラゾール−3−イルアセトアミド
H2O(36mL)中の3−アミノピラゾール(20g、0.24mol)の溶液に、5〜10℃で、NaHCO3(9.1g、mol、3等量)、ついで、Ac2O(6.79ml、2等量)をゆっくりと加えた。反応混合物を8時間還流した。室温に冷却し、この温度で12時間静置して、結晶化させた。白色固体を濾過し(12.9g)、母液の容量を減少させた。結晶化して、白色固体の第2のバッチ(3.4g)を得た。2つのバッチを合して、標題化合物を得た(16.3g、54%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ12.22(bs,1H),10.28(bs,1H),7.53(bs,1H),6.43(bs,1H),1.96(s,1H)
MS(m/z):126[MH]+,148[M+Na]+
N−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド
シールしたバイアル中の、無水NMP(5mL)中の中間体5(500mg、1.32mmol)、中間体17(329mg、2等量)、CuI(50mg、0.2等量)、K2CO3(382mg、2.1等量)、ドデカン(60μL、0.2等量)および(+/−)−trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(45μL、0.3等量)の混合物を、150℃で4時間撹拌した。室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。EtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、SCXカートリッジ(シリカゲル、CH2Cl2、ついで、MeOH、ついで、MeOH中の濃NH4OH、25:75)で、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(358mg、72%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ10.62(bs,1H),8.24(d,1H),7.15(d,1H),6.84(d,1H),6.78−6.73(m,3H),3.83(t,2H),3.74(s,3H),3.4(t,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),2.04(s,3H)
MS(m/z):378[MH]+
1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−アミン
EtOH(7mL)中の中間体18(358mg、0.95mmol)の分散液に、室温で、25%のNaOH(2.5mL)を加え、反応混合物を、20分間、超音波処理(130℃)に付した。EtOHを蒸発させ、粗生成物をEtOAcおよび飽和NaCl水溶液間で分配した。相を分離し、水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物(282mg、89%)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.98(d,1H),7.12(d,1H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.67(s,1H),5.77(d,1H),5.10(bs,2H),3.78(t,2H),3.74(s,3H),3.35(t,2H),2.13(s,3H),2.12(s,3H)
MS(m/z):336[MH]+
N−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)グリシン酸エチル
無水DMF(5mL)中の中間体19(200mg、0.6mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(26mg、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、ついで、2−ブロモ酢酸エチル(73μL、1.1等量)を滴下し、反応混合物を80℃で加熱した。臭化アルキルの連続添加を、7.2時間80℃で行った(5×36μL、5×0.55等量)。反応混合物を室温に冷却し、H2O中に注いだ。EtOAcを添加し、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(155mg、62%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.09(d,1H),7.13(d,1H),6.83(d,1H),6.76(dd,1H),6.37(s,1H),6.17(t,1H),5.86(d,1H),5.73(s,1H),4.09(q,2H),3.89(d,2H),3.77(t,2H),3.74(s,3H),3.36(t,2H),2.13(bs,6H),1.17(t,3H)
MS(m/z):422[MH]+
2−[(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]エタノール
1NのLiAlH4/THF(0.5mL、2.7等量)の冷溶液(−78℃)に、N2雰囲気下、無水THF(5mL)中の中間体20(77.5mg、0.184mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、−78℃で20分間撹拌した。1NのLiAlH4/THFの連続した添加を、この温度で40分間行った(3×200μL、3×1.09等量)。反応混合物に水(42μL)、1NのNaOH(42μL)および水(125μL)を加え、沈殿を形成させた。固体を濾過し、EtOAc(2×)およびCH2Cl2(2×)で洗浄した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(25mg、36%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.04(d,1H),7.13(d,1H),6.83(d,1H),6.76(dd,1H),6.66(s,1H),5.82(d,1H),5.58(t,1H),4.59(t,1H),3.78(t,2H),3.74(s,3H),3.55(q,2H),3.40(t,2H),3.20(q,2H),2.13(bs,6H)
MS(m/z):380[MH]+
3−[(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸
n−BuOH(1mL)中の中間体19(25mg、0.0746mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、1,2−オキサチオラン2,2−ジオキシド(30μL、3等量)を加えた。反応混合物を放射線処理した(20+60+60分、T=150/180℃)。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、100%のEtOAc→7:3のEtOAc/MeOH中のNH3溶液(0.5M))およびSCXカートリッジ(溶出液:MeOHおよびMeOH中のNH3溶液(0.5M))で精製して、標題化合物を黄色油として得た(10mg、30%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.54(bs,1H),7.05(d,1H),6.72(m,1H),6.66(m,1H),6.48(bs,1H),5.78(bs,1H),3.72(m,5H),3.3(m,4H),2.97(m,2H),2.03−2.2(m,8H)
MS(m/z):458[MH]+
(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル
無水CH2Cl2(8mL)中の中間体19(391mg、1.17mmol)の懸濁液に、0℃で、N2雰囲気下、ピリジン(103μL、1.1等量)およびクロロギ酸フェニル(161μL、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで、飽和NaCl水溶液(50mL)を加え、溶液を、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH−MeOH中のアンモニア溶液 0.5M)により精製して、284mg(53%)の標題化合物を白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ10.8(bs,1H)8.28(d,1H),7.39(m,2H),7.18(m,4H),6.73(dd,1H),6.64(s,1H),3.81(t,2H),3.72(s,3H),3.32(t,2H),2.14(s,3H),2.12(s,3H)
MS(m/z):456[MH]+
(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル
中間体23(284mg、0.62mmol)、ピリジン(50μL、1.2等量)および2,2−ビス(エチルオキシ)エタナミン(108μL、1.2等量)の混合物を、3時間60℃に加熱した。ついで、H2O(50mL)を加え、溶液を、CH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、214mg(84%)の標題化合物を白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.24(d,1H),7.15(d,1H),6.95(bs,1H),6.95(d,1H),6.78(dd,1H),6.72(s,1H),6.42(s,1H),4.5(m,1H),3.82(t,2H),3.60(m,1H),3.48(m,1H),3.65(s,3H),3.3(s,6H),3.23(t,2H),3.16(s,3H),2.14(s,3H)
MS(m/z):495[MH]+
3−メチル−1−[1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2(1H)−ピリジノン
無水NMP(4mL)中の中間体14(300mg、0.77mmol)、3−メチルピリジノン(168mg、1等量)、CuI(146mg、1等量)、K2CO3(223mg、2.1等量)、N−N’−ジメチル trans−シクロヘキサンジアミン(109mg、0.5等量)の溶液を、150℃で24時間加熱した。ついで、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え、混合物を、CH2Cl2(250mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 95:5)により精製して、80mg(25%)の標題化合物を白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ7.76(d,1H),7.30(m,11H),7.15(m,6H),6.98(d,1H),6.06(t,1H),2.15(s,3H)
MS(m/z):440[M+Na]
3−メチル−1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2(1H)−ピリジノン
CF3COOH(3mL)を、MeOH/CH2Cl2 2:1(3mL)の無水混合物中の中間体25(80mg、0.19mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で加えた。溶液を80℃に18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、SCXカートリッジ(1g、CH2Cl2で前処理した)により精製して、13mg(39%)の標題化合物を白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ7.61(d,1H),7.55(s,1H),7.24(m,1H),7.1(d,1H),6.76(d,1H),6.16(t,1H),2.15(s,3H)
MS(m/z):176[MH]+
2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3(2H)−ピリダジノン
無水NMP(4mL)中の中間体14(200mg、0.52mmol)、ピリダジノン(50mg、1等量)、CuI(100mg、1等量)、K2CO3(148mg、2.等量)およびN−N’−ジメチル trans−シクロヘキサンジアミン(73mg、0.5等量)の溶液を、150℃で8時間加熱した。ついで、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え、溶液をCH2Cl2(250mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:9)により精製して、NMP中の標題化合物の固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(m/z):443[M+K]、427[M+Na]
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン
上記のように得られた中間体27の溶液を、MeOH/CH2Cl2 2:1(3mL)の混合物中に溶解し、CF3COOH(2.5mL)を、N2雰囲気下室温で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、SCXカートリッジ(1g、CH2Cl2で前処理した)で精製して、20mg(24%、2工程)の標題化合物白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ7.91(d,1H),7.59(m,1H),7.24(m,1H),7.07(m,1H),6.76(d,1H)
MS(m/z):163[MH]+
1−アセチル−3−{1−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(1.8mL)中の実施例1−6(80mg、0.179mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、BBr31.0M/CH2Cl2(0.72mL、5等量)を滴下した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、EtOAc/飽和NaHCO3水溶液に溶解し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で溶解し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をさらに、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のEtOAc→5%のMeOH/EtOAc)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(29mg、37%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ9.3(s,1H),8.40(d,1H),7.00(d,1H),6.85(d,1H),6.75(s,1H),6.65(d,1H),6.60(dd,1H),4.00−3.70(m,6H),3.40(t,2H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H)
MS(m/z):433[MH]+
1−アセチル−3−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水DMF(1mL)中の中間体29(13.6mg、0.0315mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(2.5mg、2等量)を加えた、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウドエタン(10μL、4等量)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。これをEtOAc/飽和NaCl水溶液に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製した。混合したフラクションを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により再度精製した。標題化合物を白色固体として得た(5mg、34%)。
NMR(1H,):δ7.87(d,1H),7.13(d,1H),6.95(d,1H),6.79(d,1H),6.74(d,1H),6.53(s,1H),4.11−3.97(m,6H),3.86(t,2H),3.43(t,2H),2.58(s,3H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),1.39(t,3H)
MS(m/z):461[MH]+
1−アセチル−3−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン
無水DMF(1mL)中の中間体29(14mg、0.032mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(3mg、2等量)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。2−ヨウドプロパン(13μL、4等量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。これをEtOAc/飽和NaCl水溶液中に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 2:8)により精製した。、1−(1−メチルエチル)−3−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノンとの分離できない2:1混合物の透明な油として標題化合物を得た(11mg、79%)。
MS(m/z):475[MH]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ピロリジノン
2,4−ジクロロアニリンを4−メトキシ−2−メチルアニリンの代わりに用いること以外は、中間体1のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.18−7.35(m,3H),3.72(t,2H),2.53(t,2H),2.22(t,2H)
MS(m/z):230[MH]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジンカルボン酸エチル
(EtO)2CO(25.2mL、13.2等量)中の中間体32(3.6g、15.65mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、t−BuOK1M/THF(47mL、3等量)を滴下した。撹拌反応混合物を80℃で2時間加熱し、ついで、室温に冷却し、氷に注いだ。ついで、混合物を、6NのHClで酸性化し、CH2Cl2(300mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、飽和NaCl水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 6:4)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(3.2g、67%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.61(s,1H),7.44(m,2H),4.16(q,2H),3.80(m,2H),3.61(t,1H),2.51(m,2H),1.24(t,3H)
MS(m/z):302[MH]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−{[3−(エチルオキシ)−1−メチル−3−オキソ−1−プロパン−1−イル]イミノ}−3−ピロリジンカルボン酸エチル
中間体33(0.5g、1等量)および(2Z)−3−アミノ−2−ブテン酸エチル(0.43g、2等量)の混合物に、POCl3(4mL、26等量)を加え、得られた反応混合物を100℃で4時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(m/z):413[M]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オン
無水DMF(10mL)中の粗中間体34の溶液を、無水DMF(10mL)中のNaH60%/油(111mg、2等量)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で加えた。反応混合物を100℃で6時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でpHを5に調節した。ついで、反応混合物をEtOAc/飽和NH4Cl水溶液(200mL/100mL)間で分配した。相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1→EtOAc/MeOH 1:1)により精製して、標題化合物を褐色油として得た(0.038g、7%、2工程)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.33(m,2H),7.17(m,1H),6.00(s,1H),2.88(t,2H),2.98(t,2H),2.22(s,3H)
MS(m/z):295[M]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体4と同様に調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.48(s,1H),7.34(d,1H),7.26(d,1H),6.35(s,1H),4.01(t,2H),3.25(t,2H),2.32(s,3H)
MS(m/z):427[M]+
1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ヨウド−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
中間体5と同様に調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.42(m,3H),6.81(s,1H),3.96(t,2H),3.04(t,2H),2.24(s,3H)
MS(m/z):405[M]+
2−クロロ−6−メチル−4−[3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ニコチン酸エチル
無水DMF(150mL)中の中間体8(9.73g、1.5等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(1.7g、1等量)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ついで、2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボン酸エチル(10g、42.9mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。ついで、氷水で室温に冷却した。さらにEtOAcを加え、沈殿を形成させた。白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した(5.2g)。濾液を分離漏斗に移し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合した有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAcで処理し、室温で一晩静置した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、前のバッチと合して、標題化合物を白色固体として得た(7.2g、48%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.53(d,1H),7.77(s,1H),7.18(bs,1H),6.89(d,1H),4.32(q,2H),3.75(t,2H),3.42(t,2H),3.31(s,3H),1.26(t,3H)
MS(m/z):350[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(120mL)中の中間体38(7.2g、20.6mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下0℃で、DIBAl−H1M/CH2Cl2(41.2mL、2等量)を滴下した。添加の終わりに、得られた溶液を室温にし、2時間撹拌した。さらにDIBAl−Hを、反応が完了するまで加え(3×20.5mL)、毎回に0℃に冷却し、ついで、室温で1時間撹拌した。ついで、反応混合物を0℃に冷却し、ロッシェル塩溶液(50mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、室温で一晩撹拌した。白色格子状物質を、4Lのロッシェル塩溶液および3LのCH2Cl2で処理し、室温で20時間撹拌した。2層を分離し、水層をCH2Cl2(5×500mL)で抽出した。合した有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(4g、63%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.36(d,1H),7.49(s,1H),7.12(bs,1H),6.86(d,1H),5.47(t,1H),4.61(d,2H),3.88(t,2H),3.44(t,2H),3.30(s,3H)
MS(m/z):308[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水DMF(6.5mL)中の中間体39(100mg、0.325mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(13mg、1等量)を添加した。反応混合物を、淡黄色溶液が得られるまで(約10分間)室温で撹拌した。0℃に冷却した後、1−(クロロメチル)−4−(メチルオキシ)ベンゼン(44μL、1等量)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。これをEtOAc/飽和NaCl水溶液間で分配し、相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 6:4→7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(45.5mg、33%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.85(d,1H),7.20(dd,2H),7.15(d,1H),7.10(s,1H),6.89(dd,2H),4.85(s,2H),4.40(s,2H),3.84(t,2H),3.80(s,3H),3.43(t,2H),2.6(s,3H)
MS(m/z):428[MH]+,450[M+23]+
2−クロロ−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジンカルボアルデヒド
CH2Cl2(90mL)中の中間体40(925mg、2.16mmol)の溶液に、デスマーチンペルヨウダイド(1.38g、1.5等量)を3回にわけて加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨウダイド(750mg、0.2等量)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(100mL)中のNa2S2O3(5等量)を加え、相を分離した。水層を、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 6:4→7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(520mg、57%)。
NMR(1H,CDCl3):δ10.26(s,1H),7.85(d,1H),7.23(dd,2H),7.20(s,1H),7.13(d,1H),6.89(dd,2H),4.41(s,2H),3.84(t,2H),3.80(s,3H),3.39(t,2H),2.6(s,3H)
MS(m/z):426[MH]+
1−(1−{2−クロロ−6−メチル−3−[(E)−2−(メチルオキシ)エテニル]−4−ピリジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
n−BuLi1.6M/ヘキサン(0.44mL、3等量)を、THF(5mL)中の(メトキシメチル)−トリフェニルホスホニウムクロライド(224mg、3等量)の懸濁液に、N2雰囲気下0℃で滴下した。添加の終わりに、反応混合物を室温にし、20分間撹拌した。THF(8mL)中の中間体41(100mg、0.235mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。混合物を水で処理し、EtOAcを加え、相を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これをSCXカートリッジ(100%のcHex→cHex/EtOAc 7:3)で精製して、trans:cis異性体の7:3の混合物として標題化合物を白色固体として得た(68mg、63%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.36(d,1H),7.24(m,3H),6.99(d,1H),6.87(d,2H),6.58(d,2H),5.59(d,2H),4.40(s,2H),3.89(m,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),3.37(m,2H),2.50(s,3H)
MS(m/z):454[MH]+
{2−クロロ−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ピリジニル}アセトアルデヒド
THF(120mL)中の中間体42(5.5g、12.5mmol)の溶液に、室温で、6.0MのHCl(60mL、28.4等量)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpHが中性になるまでクエンチし、溶媒を部分的に除去し、粗混合物を、EtOAc/水間で分配した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 4:6)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.6g、86%)。
NMR(1H,CDCl3):δ9.73(s,1H),7.70(d,1H),7.23(d,2H),7.06(m,2H),6.88(d,2H),4.40(s,2H),4.01(s,2H),3.80(s,3H),3.76(t,2H),3.37(t,2H),2.58(s,3H)
MS(m/z):440[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水MeOH(100mL)中の中間体43(4.4g、9.96mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、NaBH4(397mg、1.0等量)を滴下し、反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌いした。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を部分的に除去し、EtOAc/水間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.26g、96%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.65(d,1H),7.24(d,2H),7.09(d,1H),6.97(s,1H),6.89(d,2H),4.45(s,2H),3.96(m,4H),3.83(s,3H),3.41(t,2H),3.14(t,2H),2.55(s,3H)
MS(m/z):442[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水DMF(100mL)中の中間体44(4.26g、7.66mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、イミダゾール(7.19g、11等量)、DMAP(122mg、0.1等量)、TBDMSCl(4.07g、2.8等量)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。ついで、EtOAc/飽和NH4Cl水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(4.92g、92%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.28(d,2H),7.15(s,1H),7.05(d,1H),6.91(d,2H),4.45(s,2H),3.96(m,4H),3.83(s,3H),3.40(t,2H),3.14(t,2H),2.55(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)
MS(m/z):556[MH]+
1−{1−[3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−({2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水DME(10mL)中の中間体45(500mg、0.703mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Pd2(dba)3(82mg、0.1等量)、ジシクロヘキシル(2’−メチル−2−ビフェニリル)ホスファン(98mg、0.3等量)、K3PO4(573mg、3等量)および2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリン(258mg、1.5等量)を加え、反応混合物を撹拌し、3時間加熱還流した。ついで、EtOAc/飽和NH4Cl水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(555mg、86%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.97(m1H),7.63(m,2H),7.44(m,1H),7.28(d,2H),7.01(m,2H),6.91(m,2H),6.62(s,1H),4.45(s,2H),4.18(t,2H),3.88(t,2H),3.83(s,3H),3.41(t,2H),2.87(t,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)
MS(m/z):711[MH]+
1−{1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−({2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水THF(5mL)中の中間体46(555mg、0.930mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Et3N・3HF(637μL、5等量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。ついで、EtOAc/水間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(281mg、60%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.61(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,2H),7.01(m,2H),6.89(d,2H),6.58(s,1H),4.41(s,2H),4.14(m,2H),3.86(t,2H),3.80(s,3H),3.38(t,2H),2.88(t,2H),2.44(s,3H),2.28(s,3H)
MS(m/z):597[MH]+
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
CH2Cl2(10mL)中の中間体47(281mg、0.486mmol)の溶液に、N2雰囲気下、I2(240mg、2等量)、PPh3(247mg、2等量)およびEt3N(131μL、2等量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→MeOH中の2.0MのEt3N)およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(168mg、62%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.29(d,1H),7.26(d,2H),7.08(m,3H),6.89(d,2H),6.62(s,1H),4.42(s,2H),3.91(m,4H),3.81(s,3H),3.48(t,2H),3.40(t,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H)
MS(m/z):579[MH]+
4−({3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−メチルベンゾニトリル
4−アミノ−3−メチルベンゾニトリルを、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.21(d,1H),7.89(s,1H),7.6(d,1H),7.42(dd,1H),7.36(bs,1H),7.23(d,2H),6.99(d,1H),6.87(d,2H),6.71(s,1H),4.41(s,2H),4.19(m,2H),4.04(broad,2H),3.79(s,3H),3.36(t,2H),2.85(t,2H),2.5(s,3H),2.3(s,3H),0.77(s,9H),−0.08(s,6H)
MS(m/z):652[MH]+
4−({3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−メチルベンゾニトリル
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.14(d,1H),7.92(s,1H),7.61(d,1H),7.46(dd,1H),7.4(bs,1H),7.23(d,2H),7.02(d,1H),6.87(d,2H),6.69(s,1H),4.4(s,2H),4.2(m,2H),3.84(t,2H),3.79(s,3H),3.37(t,2H),3.15(bs,1H),2.86(m,2H),2.48(s,3H),2.28(s,3H)
MS(m/z):538[MH]+
3−メチル−4−{6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.83(d,1H),7.54(bs,1H),7.48(dd,1H),7.35(d,1H),7.23(d,2H),7.02(d,1H),6.87(d,2H),6.67(s,1H),4.41(s,2H),3.94(m,4H),3.79(s,3H),3.48(t,2H),3.38(t,2H),2.34(s,3H),2.29(s,3H)
MS(m/z):520[MH]+
1−[1−(3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−{[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体83(2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリン)を、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.07(d,1H),7.88(d,1H),7.70(s,1H),7.57(m,3H),7.46(dd,1H),7.25(d,2H),7.03(d,1H),6.91(d,2H),6.60(s,1H),6.45(t,1H),4.44(s,2H),4.18(t,2H),3.92(t,2H),3.88(s,3H),3.40(s,2H),2.87(t,2H),2.46(s,3H),2.36(s,3),0.84(s,9H),0.00(s,6H)
MS(m/z):693[MH]+
1−[1−(3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−{[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.94(d,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),7.57(m,2H),7.48(d,1H),7.38(dd,1H),7.22(d,2H),6.97(d,1H),6.86(d,2H),6.54(s,1H),6.37(t,1H),4.38(t,2H),4.10(m,2H),3.82(t,2H),3.78(s,3H),3.32(t,2H),2.83(t,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)
MS(m/z):579[MH]+
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.71(m,1H),7.67(m,1H),7.63(m,1H),7.36(d,1H),7.24(d,2H),7.03(d,1H),6.90(d,2H),6.62(s,1H),6.45(t,1H),4.43(s,2H),3.96(m,4H),3.81(s,3H),3.49(t,2H),3.40(t,2H),2.34(s,3H),2.29(s,6H)
MS(m/z):561[MH]+
4−({3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.41(d,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.74(m,2H),7.35(m,3H),7.12(d,1H),6.96(d,2H),4.52(s,2H),4.18(t,2H),4.00(m,2H),3.90(s,3H),3.48(t,2H),3.21(t,2H),2.63(s,3H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)
MS(m/z):706[MH]+
4−({3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.28(d,1H),8.20(s,1H),7.77(d,1H),7.61(dd,1H),7.56(d,1H),7.16(d,2H),6.98(d,1H),6.81(d,2H),6.72(s,1H),6.14(t,1H),4.35(s,2H),4.06(t,2H),3.78(t,2H),3.73(s,3H),3.32(t,2H),2.84(t,2H),2.43(s,3H)
MS(m/z):592[MH]+
4−{6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.81(dd,1H),7.68(d,1H),7.25(d,2H),7.05(d,1H),6.89(d,2H),6.75(s,1H),4.42(s,2H),3.93(m,4H),3.52(t,2H),3.48(s,3H),3.40(t,2H),2.35(s,3H)
MS(m/z):574[MH]+
1−{1−[2−{[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体87(2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)アニリン)を、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.62(d,1H),7.56(d,1H),7.50(s,1H),7.26(d,2H),7.13(d,1H),7.01−6.98(m,2H),6.87−6.92(m,2H),6.73(t,1H,J(H−F)=56.1Hz),6.55(s,1H),4.44(s,2H),4.11(t,2H),3.86(t,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.39(t,2H),2.84(t,2H),2.35(s,3H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)
MS(m/z):693[MH]+
1−{1−[2−{[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.32(bs,1H),8.02(d,1H),7.34−7.30(m,1H),7.21(d,2H),7.05−7.07(m,2H),6.9(d,2H),6.86(t,1H,JH−F=54.9Hz),6.76(d,1H),6.63(s,1H),5.29(t,1H),4.31(s,2H),3.73−3.84(m,10H),3.34(t,2H),2.77(t,2H),2.19(s,3H)
MS(m/z):579[MH]+
1−(1−{1−[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.21−7.26(m,4H),7.02−7.06(m,2H),6.87−6.89(m,2H),6.87(t,1H,J(H−F)=55.5Hz),6.64(s,1H),4.23(s,2H),3.81−3.97(m,10H),3.37−3.49(m,4H),2.32(s,3H)
MS(m/z):561[MH]+
4−({3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル
MS(m/z):722[MH]+
4−({3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.84(d,1H),8.56(d,1H),7.61(d,1H),7.5(dd,1H),7.48(bs,1H),7.23(d,2H),7.02(d,1H),6.87(d,2H),6.87(d,2H),6.74(s,1H),4.4(s,2H),4.2(m,2H),3.84(t,2H),3.79(s,3H),3.37(t,2H),3.1(bs,1H),2.86(m,2H),2.5(s,3H)
MS(m/z):608[MH]+
4−{6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル
NMR(1H,CDCl3):δ8.05(d,1H),7.84(m,1H),7.54(bs,1H),7.5(m,1H),7.23(m,1H),7.03(m,1H),6.87(d,2H),6.78(s,1H),4.41(s,2H),4.11(m,2H),3.91(m,2H),3.79(s,3H),3.5(t,2H),3.38(t,2H),2.41(s,3H)
MS(m/z):590[MH]+
4−({3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)−3−エチルベンゾニトリル
4−アミノ−3−エチルベンゾニトリルを、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
MS(m/z):666[MH]+
3−エチル−4−({3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−ピリジニル}アミノ)ベンゾニトリル
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.11(d,1H),7.92(s,1H),7.61(d,1H),7.43(dd,1H),7.42(bs,1H),7.23(d,2H),7.01(d,1H),6.87(d,2H),6.69(s,1H),4.41(s,2H),4.19(m,2H),3.84(t,2H),3.79(s,3H),3.37(t,2H),3.2(bs,1H),2.86(m,2H),2.64(m,2H),2.47(s,3H),1.27(t,3H)
MS(m/z):552[MH]+
3−エチル−4−{6−メチル−4−[3−(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.83(d,1H),7.6(bs,1H),7.48(dd,1H),7.35(d,1H),7.23(d,2H),7.02(d,1H),6.87(d,2H),6.65(s,1H),4.41(s,2H),3.92(m,4H),3.79(s,3H),3.48(t,2H),3.38(t,2H),2.66(q,2H),2.32(s,3H),1.22(t,3H)
MS(m/z):534[MH]+
1−[1−(3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−{[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体88(2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリン)を、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.76(d,1H),7.65(d,1H),7.5(bs,1H),7.35(d,1H),7.21(m,3H),7.16(dd,1H),7.02(d,1H),6.88(d,2H),6.69(d,1H),6.54(s,1H),6.44(t,1H),4.41(s,2H),4.11(t,2H),3.95(s,3H),3.86(t,2H),3.79(s,3H),3.36(t,2H),2.85(t,2H),2.51(s,3H),0.79(s,9H),0.07(s,6H)
MS(m/z):709[MH]+
1−[1−(3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−{[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.66(m,1H),7.88(d,1H),7.69(d,1H),7.62(d,1H),7.5(bs,1H),7.38(d,1H),7.21(m,3H),7.16(dd,1H),7.02(d,1H),6.88(d,2H),6.54(s,1H),6.44(t,1H),4.41(s,2H),4.11(t,2H),3.98(s,3H),3.9(t,2H),3.79(s,3H),3.40(t,2H),2.9(t,2H),2.49(s,3H)
MS(m/z):595[MH]+
1−(1−{6−メチル−1−[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
NMR(1H,CDCl3):δ7.88(d,1H),7.83(d,1H),7.70(d,1H),7.59(d,1H),7.42(d,1H),7.22(m,3H),7.00(d,1H),6.88(d,2H),6.63(s,1H),6.43(t,1H),4.41(s,2H),3.98(m,4H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.40(m,4H),2.34(s,3H)
1−(1−{3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−4−ピリジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体89(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−アミン)を、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.57(d,1H),7.43(bs,1H),7.25(bs,1H),7.21(d,2H),6.94(d,1H),6.86(d,2H),6.64(d,1H),6.48(bs,1H),5.88(s,2H),4.40(s,2H),4.08(m,2H),3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.35(t,2H),2.78(t,2H),2.38(bs,3H),2.16(s,3H),0.80(s,9H),−0.04(s,6H)
MS(m/z):671[MH]+
1−(1−{3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−4−ピリジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.59(d,1H),7.39(bs,1H),7.24(m,2H),7.21,6.99(d,1H),6.87(d,2H),6.70(bs,1H),6.65(s,1H),6.48(s,1H),5.89(s,2H),4.40(s,2H),4.33(t,1H),4.08(m,2H),3.85(t,2H),3.78(s,3H),3.36(t,2H),2.85(t,2H),2.38(s,3H),2.17(s,3H)
MS(m/z):557[MH]+
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.23(m,2H),6.99(d,1H),6.87(d,2H),6.73(d,2H),6.56(s,1H),5.90(s,2H),4.40(s,2H),3.92(t,2H),3.78(m,5H),3.39(m,4H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)
MS(m/z):539[MH]+
1−[1−(3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−{[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
2,4,6−トリス(メチルオキシ)アニリンを、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
MS(m/z):703[MH]+
1−[1−(3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−{[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
MS(m/z):589[MH]+
1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(1−{6−メチル−1−[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.84(d,1H),7.24(bs,2H),7.01(bs,1H),6.88−6.83(d−d,2H),6.54(s,1H),6.20(d,1H),6.18(s,1H),4.44(s,2H),3.92−3.84(m,2H),3.81−3.72(m,14H),3.48−3.36(m,4H),2.40(bs,3H)
MS(m/z):451[MH]+
1−(1−{3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−2−[(4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−4−ピリジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
4−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−アミン(米国特許第5965595A号に記載のように調製した)を、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.57(d,1H),7.41(bs,1H),7.21(m,3H),7.00(d,1H),6.95(d,2H),6.87(d,1H),6.47(s,1H),5.92(s,2H),4.40(s,2H),4.11(m,2H),3.83(s,3H),3.35(t,2H),2.79(t,2H),2.33(s,3H),2.04(s,3H),0.79(s,9H),−0.04(s,6H)
MS(m/z):671[MH]+
1−(1−{3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−[(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−4−ピリジニル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.59(d,1H),7.20(m,3H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),6.87(d,2H),6.70(d,1H),6.47(s,1H),5.93(s,2H),4.40(s,2H),4.08(m,2H),3.85(t,2H),3.78(s,3H),3.36(t,2H),2.85(t,2H),2.35(s,3H),2.09(s,3H)
MS(m/z):557[MH]+
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.81(d,1H),7.23(m,2H),6.99(d,1H),6.88(d,2H),6.72(dd,2H),6.56(s,1H),5.95(s,2H),4.40(s,2H),3.92(t,2H),3.81(t,2H),3.78(s,3H),3.39(m,4H),2.31(s,3H),2.08(s,3H)
MS(m/z):539[MH]+
1−{1−[2−{[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
2,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリンを、2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリンの代わりに用いること以外は、中間体46のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.99(bs,1H),7.78(bs,1H),7.63(m,2H),7.24(m,2H),6.99(m,1H)6.85(d,2H),6.77(bs,1H),4.40(s,2H),4.05(m,2H),3.83(m,2H),3.78(s,3H),3.36(t,2H),2.90(t,2H),2.49(s,3H),0.73(s,9H),−0.11(s,6H)
MS(m/z):749[MH]+
1−{1−[2−{[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−3−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体47のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ8.37(d,1H),7.90(bs,1H),7.79(bs,1H),7.67(m,2H),7.61(d,1H),7.51(m,1H)7.03(bs,1H),6.88(d,2H),6.72(s,1H),4.40(s,2H),4.20(t,2H),4.05(bs,1H),3.85(t,2H),3.78(s,3H),3.37(t,2H),2.89(t,2H),2.47(s,3H)
MS(m/z):635[MH]+
1−(1−{1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体48のように調製した。
NMR(1H,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.84(d,1H),7.79(bs,1H),7.58(d,1H),7.22(d,2H),7.02(d,1H),6.88(d,2H)6.70(s,1H),4.41(s,2H),3.92(m,4H),3.79(s,3H),3.49(t,2H),3.37(t,2H),2.31(s,3H)
MS(m/z):617[MH]+
1,1−ジメチルエチル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)カルバメート
1,4−ジオキサン(11mL)およびH2O(4mL)中の4−ブロモ−2−メチルアニリン(1g、5.37mmol)の溶液に、室温で、Et3N(2.7mL、1.2等量)およびBOC2O(4.2g、1.2等量)を加えた。反応混合物を室温で96時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液およびEtOAc(20mL)を加え、相を分離した。水層を、さらに、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、SCXカートリッジ(CH2Cl2、MeOHおよびNH3(MeOH中の0.5M))で精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.22g、79%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.55(s,1H),7.35(m,1H),7.28(m,2H),2.17(s,3H),1.44(s,9H)
MS(m/z):230[MH−tBu]+,186[MH−BOC]+
2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリン
無水NMP(1mL)中の中間体82(200mg、0.7mmol)、1H−ピラゾール(95mg、2等量)、CuI(133mg、1等量)、K2CO3(290mg、2.1等量)および(1R,2R)−ジアミノメチルシクロヘキサン(100mg、1等量)の溶液を、N2雰囲気下、150℃で6時間加熱した。室温に冷却し、水に注ぎ。EtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(85.6mg、70%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.77(dd,1H),7.66(d,1H),7.39(d,1H),7.29(dd,1H),6.72(d,1H),6.40(t,1H),2.85(bs,1H)
MS(m/z):174[MH]+
(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−メタノール
無水DME(60mL)中の塩化シアヌル(1.84g、1等量)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、NMM(1.1mL、1等量)を加えた。反応混合物を2分間撹拌し、沈殿物を形成した。無水DME(20mL)中の5−(メチルオキシ)−2−ニトロ安息香酸(2.0g、10mmol)の溶液を加え、反応混合物を4時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水(30mL)中のNaBH4(0.57g、1.5等量)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を20分間0℃で撹拌した。ついで、Et2O(10mL)で希釈し、飽和NH4Clを添加することによりpH5に酸性化した。相を分離し、水層をEt2O(2×100mL)で抽出した。合した有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒をを蒸発させて乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、標題化合物を得た(958mg、53%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.15(d,1H),7.19(m,1H),6.85(dd,1H),4.95(d,2H),3.89(s,3H),2.5(t,1H)
5−(メチルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒド
無水CH2Cl2(40mL)中の中間体84(1.44g、7.9mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、デス−マーティンペルヨウジナン(3.68g、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで、飽和Na2S2O3(5mL)水溶液および飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加えた。相を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥して、1.45g(100%)の標題化合物を得た。
NMR(1H,CDCl3):δ10.47(s,1H),8.14(d,1H),7.31(d,1H),7.13(dd,1H),3.94(s,3H)
2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)−1−ニトロベンゼン
無水CH2Cl2(10mL)中の中間体85(250mg、1.38mmol)の溶液に、−78℃N2雰囲気下で、ゆっくりとDAST(2×0.4mL、2.2等量)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで、飽和NaCl水溶液を加えた。相を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、標題化合物(176mg、63%)を黄色油として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ8.21(d,1H),7.43(t,1H,J(H−F)=54.9Hz),7.33(d,1H),7.06(dd,1H),3.95(s,3H)
2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)アニリン
無水MeOH(8.7mL)中の中間体86(176mg、0.87mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Pd/C10%(88mg、5%wt)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下に5時間置いた。触媒を濾過し、得られた溶液を、蒸発させて乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1)により精製して、標題化合物(27mg、20%)を黄色油として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ6.88−6.80(m,2H),6.7−6.67(m,1H),6.62(t,1H,J(H−F)=55.6Hz),3.8−3.5(bs,2H),3.76(s,3H)
MS(m/z):174[MH]+
2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリン
無水NMP(4mL)中の4−ブロモ−2−(メチルオキシ)アニリン(400mg、1.979mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、ピラゾール(269mg、2等量)、K2CO3(819mg、3等量)、CuI(377mg、1等量)および(1R,2R)−ジアミノメチルシクロヘキサン(281mg、1等量)を加えた。反応混合物を、150℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、EtOAc/飽和NaCl水溶液に注いだ。相を分離し、有機層を飽和NH4Cl水溶液(20mL)および飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。合した水層ををEtOAc(20mL)で逆抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を褐色油として得た(336mg、90%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.78(d,1H),7.65(d,1H),7.21(d,1H),6.97(dd,1H),6.73(d,1H),6.40(m,1H),4.05(bs,2H),3.87(s,3H)
MS(m/z):190[MH]+
6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−アミン
MeOH/H2O(2.8mL)の1:1の混合物中の5−メチル−6−ニトロ−ベンゾ(1,3)ジオキシド(50mg、0.28mmol)、Fe(54mg、3.5等量)および塩化アンモニウム(51.2mg、3.5等量)の混合物を、80℃で10分間超音波処理した(60W、P=100p.s.i.)。褐色溶液を、室温に冷却し、さらにFe(3.5等量)および塩化アンモニウム(3.5等量)を加えた。混合物を、80℃でさらに10分間超音波処理に付した(60W、P=100p.s.i.)。Feを濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(cHex/EtOAc 9:1)で精製して、標題化合物を褐色油として得た(40mg、93%)。
NMR(1H,CDCl3):δ6.54(s,1H),6.27(s,1H),5.80(s,2H),2.27(bs,2H),2.07(s,3H)
MS(m/z):152[MH]+
4−{[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ブタンニトリル
無水DMF(90mL)中のDIPEA(39mL、1等量)および4−メトキシ−2−メチルアニリン(30g、0.22mol)の溶液を、N2雰囲気下、100℃に加熱した。4−ブロモブタンニトリル(21mL、1等量)を滴下した。内部温度を110℃に上昇させ、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、MTBE(240mL)で希釈した。水(270mL)を加え、相を分離した。有機層を、さらに水(150mL)で洗浄し、150mLに蒸発させた。新たなMTBE(150mL)を加え、混合物を再び150mLばで蒸発させた。混合物を、cHex(540mL)で20にわたって処理し、得られた懸濁液を室温にて1.5時間静置した。懸濁液を濾過し、混合物MTBE(30mL)/cHex(90mL)で洗浄した。標題化合物を紫色固体として回収した(23.8g、53%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ6.65(d,1H),6.63(dd,1H),6.47(d,1H),4.49(bt,1H),3.64(s,3H),3.10(q,2H),2.59(t,2H),2.09(s,3H),1.86(m,2H)
MS(m/z):205[MH]+
1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−ピロリジンイミン
無水IPA(280mL)中の中間体90(35.0g、0.173mol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、6NのHCl/IPA(51.45mL、1.5等量)を加えた。混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却し、140mLまで蒸発させた。水(350mL)を加え、透明の溶液を、再び140mLまで蒸発させ、10%のNaOH(140mL)で処理した。混合物を、CH2Cl2(350mL)で抽出し、有機層を、さらに10%のNaCl(140mL)で洗浄した。有機層を蒸発させて乾燥した。粗生成物を次の工程のそのまま用いた(36.4g、100%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.09(d,1H),6.87(d,1H),6.80(dd,1H),5.8−5.4(b,1H),3.75(s,1H),3.54(t,2H),2.51(t,2H),2.11(s,3H),2.01(m,2H)
MS(m/z):205[MH]+
4−ブロモ−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
無水DMF(175mL)中の中間体4(50.0g、0.15mol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、CH3SO3H(58.1mL、1.2等量)を、ついで、NaBr(19.18g、1.5等量)を加え、得られた混合物を85℃で2時間加熱した。ついで、MTBE(250mL)で希釈し、1NのNaOH(250mL)で洗浄した。水相をMTBE(150mL)で抽出し、合した有機抽出物を水(250mL)で2回洗浄し、ついで、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物(38.g、76%)を黄色固体として得た。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.17(d,1H),6.87(d,1H),6.80(dd,1H),6.56(s,1H),3.86(t,2H),3.76(s,3H),3.06(t,2H),2.15−2.14(2s,6H)
MS(m/z):333/335[MH]+
{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}ボロン酸
THF/トルエンの:4の無水1混合物(0.5mL)中の、ホウ酸トリイソプロピル(185μL、3等量)および中間体5(100mg、1等量)の混合物に、−70℃でN2雰囲気下、n−BuLi(329μL、2等量)を滴下した。反応混合物を−70℃で2.5時間撹拌した。−20℃に加温し、1MのHCl(0.5mL、2等量)でクエンチした。混合物を室温に加温すると、ボロン酸の沈殿が生じた。固体を濾過し、CH3CNで洗浄した。標題化合物を白色固体として得た(70mg、89%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.21(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.61(d,1H),4.02(bt,2H),3.74(s,3H),3.29(bt,2H),2.21(s,3H),2.15(s,3H)
MS(m/z):299[MH]+
N−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−N’−(2−クロロエチル)尿素
無水THF(25mL)中の6−ブロモ−2−ピリジンアミン(1g、5.78mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、1−クロロ−2−イソシアネートエタン(1.2mL、2.5等量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗混合物を、CH2Cl2および水で分配した。相を分離し、有機層を、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒をを蒸発させて、標題化合物(1.06g、66%)を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,DMSO−d6):δ9.56(bs,1H),7.75(m,2H),7.32(t,1H),7.14(t,1H),3.65(t,2H),3.46(m,2H)
1−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン
無水THF(25mL)中の中間体94(1.06g、3.82mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、t−BuOK(644mg、1.5等量)を加え、反応混合物を室温に加温した。室温で1時間経過後、反応混合物を、CH2Cl2および水間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得(0.988g、定量的)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.14(d,1H),7.61(t,1H),7.33(bs,1H),7.19(d,1H),3.95(t,2H),3.40(t,2H)
1−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水DMF(25mL)中の中間体95(0.5g、2.06mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(82mg、1等量)およびp−メトキシベンジルクロライド(280μL、1等量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、CH2Cl2および水間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標題化合物を得た(0.635g、85%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.33(d,1H),7.71(t,1H),7.29(d,2H),7.10(d,1H),6.85(d,2H),4.43(s,2H),4.00(t,2H),3.83(s,3H),3.55(t,2H)
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリジニル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
トルエン/EtOHの1:1の混合物(5mL)中の、中間体93(50mg、1等量)および中間体96(121mg、2等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、2MのNa2CO3(168μL)、Pd(PPh3)4(19mg、0.1等量)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(9mg、0.1等量)を加えた。反応混合物を90℃で2時間、シールしたバイアル内で撹拌した。これをEtOAcおよび水間で分配した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(35mg、39%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.32(d,1H),7.71(d,1H),7.30−6.71(m,9H),4.43(s,2H),4.09(t,2H),3.84−3.78(m,8H),3.43−3.33(m,4H),2.33(s,3H),2.24(s,3H)
MS(m/z):536[MH]+
N−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−N’−(2−クロロエチル)尿素
無水THF(25mL)中の3,4−ジメトキシベンジルアミン(2g、12mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、2−クロロエチルイソシアネート(1.02mL、1等量)を加えた。添加した後、反応が完了した。これを濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1→7:3 EtOAc/NH3(MeOH中の0.5))により精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.9g、89%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ6.85(d,1H),6.82(d,1H),6.73(dd,1H),6.41(t,1H),6.16(t,1H),4.10(d,2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.56(t,2H),3.31(m,2H)
MS(m/z):273[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水THF(30mL)中の中間体98(1g、3.68mmol)の懸濁液に、0℃でN2雰囲気下、t−BuOK(500mg、1.2等量)を加えた、氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のEtOAc→EtOAc/MeOH 8:2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(555mg、64%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ6.88(d,1H),6.79(d,1H),6.73(dd,1H),6.33(s,1H),4.12(s,2H),3.70(s,6H),3.16(m,4H)
MS(m/z):237[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(4−クロロ−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
および中間体101
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(2−クロロ−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
無水DMF(27mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(600mg、2.54mmol、1等量)および中間体99(100mg、0.42mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(112mg、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、2相を分離した。さらに、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、中間体100を白色固体として得た(377mg、42%)。他の位置異性体を、反応しなかった中間体99との混合物中に回収した。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/NH3(MeOH中の0.5)95:5)により精製して、中間体101を白色固体として得た(193.1mg、22%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.36(d,1H),8.28(d,1H),6.87(s,1H),6.86(d,2H),4.46(s,2H),4.05(dd,2H),3.91(s,6H),3.43(dd,2H)
MS(m/z):349[MH]+
NMR(1H,DMSO):δ8.55(d,1H),7.19(d,1H),6.88(d,1H),6.83(d,1H),6.78(dd,1H),4.29(s,2H),3.88(dd,2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.28(dd,2H)
MS(m/z):349[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(4−ブロモ−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
プロピオニトリル(2mL)中の中間体100(50mg、0.144mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、TMSBr(38μL、2等量)を加えた。反応混合物を放射線処理した(2×10分、T=100℃)。2NのNaOHおよびEtOAcを、反応混合物に加え、2相を分離した。水層を、さらにEtOAc(3×10mL)で抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→NH3(MeOH中の0.5))により精製して、標題化合物を白色固体として得た(43mg、76%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.27(m,2H),6.81−6.83(m,3H),4.24(s,2H),4.01(t,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.40(t,2H)
MS(m/z):393[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
EtOH/トルエンの1:1混合物(4mL)中の中間体102(43mg、0.112mmol)および中間体93(50mg、1.5等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Pd(PPh3)4(13mg、0.1等量)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(4mg、0.1等量)および2NのNa2CO3(1.6ml、28.5等量)を加えた。反応混合物を100℃に2時間加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。EtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(71mg、定量的)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.61(dd,1H),8.24(dd,1H),7.18−7.26(m,4H),6.76−6.85(m,3H),4.46(s,2H),4.13(t,2H),3.80−3.88(m,11H),3.59(t,2H),3.44(t,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)
MS(m/z):567[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(2−ブロモ−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
プロピオニトリル(2mL)中の中間体101(188mg、0.54mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、TMSBr(143μL、2等量)を加えた。反応混合物を放射線処理した(10分、P=155W、T=100℃、p=60psi)。2NのNaOHを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製して、標題化合物を黄色固体として得た(33mg、16%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.44(d,1H),7.35(d,1H),6.80−6.90(m,3H),4.31(s,2H),3.90(t,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.22−3.34(m,2H)
MS(m/z):393[MH]+
1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−3−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
EtOH/トルエンの1:1混合物(3mL)中の、中間体104(33mg、0.084mmol)および中間体93(37mg、1.5等量)の溶液に、Pd(PPh3)4(10mg、0.1等量)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(3mg、0.1等量)および2NのNa2CO3(1.2mL、28.5等量)を加えた。反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。EtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 95:5)およびStrata NH2不活化シリカカートリッジ(cHex/EtOAc 1:0→cHex/EtOAc 0:1)により精製して、同定していない副生成物を含有する、13mgの標題化合物を得た。この粗混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,CDCl3):δ8.73(d,1H),7.43−7.69(m,4H),7.17(d,1H),6.75−6.92(m,2H),6.70(s,1H),4.47(s,2H),4.06−4.15(m,2H),3.80−3.91(m,8H),3.80(s,3H),3.55−3.63(m,2H),3.40(m,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H)
MS(m/z):567[MH]+
1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
無水NMP(5mL)中の中間体5(50mg、0.13mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(22mg、2等量)、CuI(145mg、6等量)、K2CO3(37mg、2.1等量)および1−2−N,N’−ジメチルシクロヘキサンジアミン(106mg、6等量)を、N2雰囲気下室温で、超音波処理した(3×45分、150℃)。ついで、飽和NaCl水溶液(15mL)を加え、反応混合物をCH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた、かくして得た粗化合物を、SCXカートリッジ(cHex/EtOAc 1:1→EtOAc/MeOH 9:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(20mg、46%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.7(s,1H),7.2(d,1H),6.8(d,1H),6.7(dd,2H),6.67(s,1H),5.75(bs,2H),3.75(t,2H),3.7(s,3H),3.4(t,2H),2.2(s,3H),2.2(s,3H)
MS(m/z):337[MH]+
N−(2−クロロエチル)−N’−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)尿素
無水DMF(2mL)中の中間体106(20mg、0.06mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、3−クロロエチルイソシアネート(0.5mL、過剰)を加え、反応混合物を室温で6日間撹拌した。ついで、H2O(15mL)を加え、混合物を、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(cHex/EtOAc 3:7→7:3)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(30mg、100%)。
MS(m/z):442[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
0℃に冷却した無水THF(2mL)中の中間体43(160mg、0.36mmol)の透明な溶液に、3.0MのMeMgBr/Et2O(0.18mL、1.5等量)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、ついで、ゆっくりと室温に加温した。1時間後、反応は完了した。EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 1:1→6:4)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(138mg、84%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.85(bs,1H),7.65(d,1H),7.21(d,2H),7.1(d,1H),6.88(d,2H),4.45(q,1H),4.3(m,1H),3.9(t,2H),3.7(s,3H),3.4(t,2H),2.95(d,2H),2.5(s,3H),1.25(d,3H)
MS(m/z):456[MH]+
1−{1−[2−クロロ−3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体108(135mg、0.3mmol)の透明な溶液に、0℃でN2雰囲気下、2,6−ルチジン(77μL、2.2等量)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(100μL、1.5等量)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(130mg、76%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.35(bs,1H),7.19(m,3H),7.00(bs,1H),6.87(d,2H),4.40(s,2H),4.36(m,1H),3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.36(t,2H),2.96(m,2H),2.50(s,3H),1.23(d,3H),0.70(s,9H),−0.06(s,3H),−0.33(s,3H)
MS(m/z):570[MH]+
1−[1−(3−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メチル−2−{[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
中間体109(130mg、0.227mmol)、Pd2(DBA)3(20.8mg、10%mol)、K3PO4(145mg、3等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(24.8mg、30%mol)および4−メトキシ−2−メチルアニリン(47mg、1.5等量)の混合物に、N2雰囲気下室温で、無水DME(2mL)を加えた。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらにPd2(DBA)3(20.8mg、10%mol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(24.8mg、30%mol)を加えた。反応物を90℃でさらに2時間加熱し、室温で一晩置いた。Pd2(DBA)3(20.8mg、10%mol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(24.8mg、30%mol)を添加した後、反応混合物をさらに2時間90℃で加熱した。ついで、室温に冷却し、水およびEtOAcで処理し、相を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2→7:3)により精製して、反応しなかったアニリンを含有する、標題化合物を黄色油として得た(84mg)。The混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(m/z):671[MH]+
1−[1−(3−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メチル−2−{[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水THF(2.5mL)中の中間体110(80mg、0.12mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Et3N・3HF(156μL、8等量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加え、相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(23mg、18%、2工程)。
(1H,CDCl3):δ7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.21(d,2H),7.00(d,1H),6.87(d,2H),6.74(s,1H),6.72(m,2H),6.44(s,1H),4.74(m,1H),4.40(s,2H),4.35(m,1H),3.87(m,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.36(t,2H),2.81(d,1H),2.78(d,1H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),1.33(d,3H)
MS(m/z):557[MH]+
1−(1−{2,6−ジメチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(1mL)中の中間体111(23mg、0.04mmol)の透明な溶液に、N2雰囲気下室温で、Et3N(10μL、2等量)、トリフェニルホスフィン(21.7mg、2等量)およびI2(21mg、2等量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2および水を加え、相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(10mg、46%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.80(d,1H),7.21(d,2H),7.09(d,1H),6.99(d,1H),6.88(d,2H),6.81(d,1H),6.76(dd,1H),6.53(s,1H),4.41(s,2H),4.35(m,1H),3.91(t,2H),3.79(s,6H),3.63(dd,1H),3.42(t,2H),2.96(dd,1H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.18(d,3H)
MS(m/z):539[MH]+
(4,6−ジクロロ−2−メチル−5−ピリミジニル)酢酸メチル
ナトリウム(1.74g、3等量)を、無水MeOH(60mL)中に、N2雰囲気下0℃で滴下した。金属ナトリウムが消費された後、アセトアミジンヒドロクロライド(7.06g、3等量)を加えた。20分撹拌した後、沈殿したNaClを濾過した。無水CH3OH(20mL)中の2−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル(6.04g、24.5mmol)の溶液を、遊離アセトアミジン溶液に加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、ついで、得られた黄色泡沫体(8.69g)をPOCl3(6等量)およびCH3CN(80mL)と混合し、18時間加熱還流した。得られた溶液を、室温に冷却し、氷/水および濃NH4OHに撹拌しながら注いだ。生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合した有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製した。標題化合物を黄色固体として得た(2工程で98%)。
NMR(1H,CDCl3):δ5.85(m,1H),5.15(dq,1H),5.11(dq,1H),3.61(dt,2H),2.67(s,3H)
MS(m/z):202[M]+(2Cl)
2−(4,6−ジクロロ−2−メチル−5−ピリミジニル)エタノール
無水THF(60mL)中の中間体113(4.0g、0.017mol)の溶液に、−78℃、N2雰囲気下で、DIBAl−H1M/THF(52.5mL、3等量)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−30℃で3時間撹拌した。ついで、ロッシェル塩溶液を0℃で添加し、相を分離した。水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を透明な油として得(3.1gr、89%)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,CDCl3):δ4.90(t,2H),3.15(t,2H),2.64(s,3H),1.70(bs,1H)
MS(m/z):207[MH]+
4,6−ジクロロ−5−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルピリミジン
無水DMF(100mL)中の中間体114(3.1g、0.015mol)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で、イミダゾール(17g、17等量)、t−ブチルジメチルシリルクロライド(6.35gr、2.8等量)およびDMAP(触媒量)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。EtOAc(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加え、相を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1)により精製して、標題化合物を透明な油として得た(4.6g、95%)。
NMR(1H,CDCl3):δ3.86(t,2H),3.12(t,2H),2.66(s,3H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)
MS(m/z):321[MH]+
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−クロロ−5−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−2−メチル−4−ピリミジンアミン
無水DMF(15mL)中の、2,4−ビス−トリフルオロメチル−アニリン(984μL、1等量)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で、NaH80%/油(400mg、2.2等量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ついで、無水DMF(15mL)中の中間体115(2g、6mmol)の溶液を、N2雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。過剰のNaHを、飽和NaCl水溶液で注意深くつぶして、反応混合物をEtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 95:5→90:10)により精製し、標題化合物を透明な油として得た(1.84g、56%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.61(d,1H),8.04(bs,1H),7.86(s,1H),7.79(d,1H),4.95(t,2H),3.95(t,2H),2.53(s,3H),0.73(s,9H),−0.90(s,6H)
MS(m/z):514[MH]+
2−(4−{[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−クロロ−2−メチル−5−ピリミジニル)エタノール
無水DMF(30mL)中の中間体116(1.84g、3.58mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Et3N・3HF(2.4mL、3等量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。ついで、冷飽和NaCl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を透明な油として得(1.4gr、98%)、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,CDCl3):δ8.59(bs,1H),8.22(d,1H),7.84(s,1H),7.75(d,1H),4.06(t,2H),3.01(t,2H),2.50(s,3H)
MS(m/z):400[MH]+
7−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−クロロ−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
無水CH2Cl2(20mL)中の中間体117(514mg、1.29mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、Et3N(712μL、4等量)およびメタンスルホニルクロライド(197μL、2等量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。ついで、水(20mL)を加え、相を分離した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(430mg、87%)。
NMR(1H,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.53(d,1H),4.00(t,2H),3.24(t,2H),2.42(s,3H)
MS(m/z):381[MH]+
2−{4−クロロ−6−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−2−メチル−5−ピリミジニル}エタノール
中間体114(1.34g、6.47mmol)および2,4−ジクロロアニリン(1.06g、1等量)を、シールしたバイアル中で、N2雰囲気下100℃で18時間加熱した。H2O/MeOHの1:1混合物を加え、白色沈殿物が形成した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(960mg、44%)。
MS(m/z):332[M]+
4−クロロ−7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
無水CH2Cl2(10mL)中の中間体119(960mg、2.87mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、Et3N(1.21mL、3等量)およびMsCl(0.5ml、2.3等量)を加えた。反応混合物を室温に4時間保った。ついで、Et3N(0.6mL、2等量)を加え、混合物を、3時間還流した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、10%のHCl(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を白色固体として得(900mg、定量的収率)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
NMR(1H,CDCl3):δ7.45(d,1H),7.3(d,2H),4.05(t,2H),3.16(t,2H),2.45(s,3H)
MS(m/z):315[MH]+
3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}アニリン
無水EtOH/トルエンの1:1混合物(10mL)中の中間体5(100mg、0.263mmol)、3−アミノフェニルボロン酸(61mg、1.5等量)、Pd(PPh3)4(30mg、0.1等量)、TBAB(8mg、0.1等量)および2NのNa2CO3(3.7ml、28.5等量)の懸濁液を、N2雰囲気下室温で、2.5時間100℃で加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。EtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→NH3(MeOH中0.5))で、およびMEGA Bond Elutシリカカートリッジ(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(91mg、定量的収率)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ7.18(d,1H),7.09(t,1H),6.87(d,1H),6.81(dd,1H),6.76(d,1H),6.69(d,2H),6.61(d,2H),6.41(s,1H),5.18(bs,2H),3.8(m,5H),3.15(t,2H),2.2(s,6H)
MS(m/z):346[MH]+
N−(2−クロロエチル)−N’−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)尿素
無水THF(3mL)中の中間体121(91mg、0.26mmol)の懸濁液を、N2雰囲気下室温で、2−クロロエチルイソシアネート(51μL、2等量)に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3→EtOAc/Et3N 1:0.02)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(113.4mg、97%)。
NMR(1H,DMSO−d6):δ8.76(s,1H),7.69(s,1H),7.28(m,2H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),8.23(d,1H),6.74(dd,1H),6.4(m,2H),3.75(m,5H),3.6(m,2H),3.4(m,2H),3.1(t,2H),2.15(s,3H),2.15(s,3H)
MS(m/z):451[MH]+
5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−アミン
無水NMP(1mL)中の、中間体5(200mg、0.52mmol)、5−メチル−3−アミノピラゾール(200mg、2等量)、CuI(285mg、3等量)、K2CO3(150mg、2.1等量)、N−N’−ジメチルトランスシクロヘキサンジアミン(213mg、3等量)の溶液を、150℃で36時間加熱した。ついで、H2O(50mL)を加え、溶液をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1→3:7)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(60mg、33%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.15(d,1H);6.85(d,1H);6.75(m,1H);6.45(s,1H);5.48(s,1H);4.74(s,2H);3.71(s,3H);3.23(t,2H);3.12(t,2H);2.20(s,3H),2.11(s,6H)
MS(m/z):350[MH]+
N−(2−クロロエチル)−N’−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)尿素
無水DMF(2mL)中の中間体123(60mg、0.17mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、2−クロロエチルイソシアネート(0.2mL、過剰)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、H2O(10mL)を加え、溶液をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(CH2Cl2、ついで、0.05MのNH3/MeOH)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(30mg、40%)。
MS(m/z):455[MH]+
1−アセチル−3−[1−(1−{4−[(ジフルオロメチル)オキシ]−2−メチルフェニル}−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン
無水DMF(80mL)中の中間体29(2.87g、4.63mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(0.240g、1.2等量)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ついで、フラスコをゴムのセプタムでシールした。CF2Br2(2.5mL、6等量)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2(1×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5%のMeOH/CH2Cl2)により2回精製して、副生成物を含有する、554mgの粗化合物を得た。フラクションリンクスクロマトグラフィー(M+H=483)により再び精製し、得られた不純であるフラクション(174mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%のMeOH/CH2Cl2)により再び精製して、標題化合物(76mg、3.4%)を白色固体として得た。
NMR(1H,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.23(dd,1H),7.1−7.0(m,3H),6.63(s,1H),6.54(t,1H),4.07(m,4H),4.03(t,2H),3.53(t,2H),2.63(s,3H),2.40(bs,3H),2.31(s,3H)
一般式(II):
Yは−CR7であり;
WはW2誘導体:
Zは、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トラゾリル、誘導体および
mは、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である]
で示される化合物の合成。
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン
シールされたバイアル中で、N2雰囲気下室温で、中間体5(60mg、0.158mmol)、CuI(6mg、0.2等量)およびK2CO3(4.5mg、2.5等量)を一緒に混合する。無水NMP(5mL)中のドデカン(14.3μL、0.4等量)、trans−シクロヘキサンジアミン(14μL、0.6等量)および中間体8(48mg、2等量)を加え、反応混合物を130℃で3.5時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、EtOAc/H2Oに注いだ。相を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/cHex 6:4、ついで、1:1、ついで、3:7)により、ついで、SCXカートリッジ(100%のMeOH、ついで、2MのNH3/MeOH)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(34mg、53%)。
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン
無水THF(1mL)中の実施例1(20mg、0.05mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、KOt−Bu(5mg、1等量)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル(6μL、2等量)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、EtOAc/H2Oに注ぎ、相を分離した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により調製して、標題化合物を黄色固体として得た(6mg、29%)。
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン
無水NMP(2mL)中の中間体37(25mg、0.062mmol)および1−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(18.8mg、2等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、K2CO3(26mg、3等量)、CuI(1.2mg、0.1等量)および(1R,2R)−ジアミノエチルシクロヘキサン(2.9mg、0.3等量)を加え、反応混合物を100℃で1時間、150℃で1時間および180℃で2時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ついで、EtOAc/飽和NaCl水溶液(100mL/50mL)間で分配した。相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 2:8)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(2mg、7%)。
1−(1−{1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
TFA(12mL)中の中間体81(120mg、0.19mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(61μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(80mg、84%)。
1−{1−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(6.5mL)中の実施例1(131mg、0.324mmol)の溶液に、0℃でN2雰囲気下、BBr31M/CH2Cl2(1.6mL、5等量)を加え、反応混合物を3時間0℃で撹拌した。MeOH(5mL)をゆっくりと加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、CH2Cl2中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のEtOAc→5%のMeOH/EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(65mg、51%)。
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水DMF(10mL)中の実施例1(205mg、0.507mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(24mg、1.2等量)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。ついで、0℃に冷却し、塩化アセチル(72μL、2等量)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間(白色沈殿が形成した)および室温で30分間撹拌した。ついで、EtOAc/飽和NaCl水溶液に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液(2×20mL)で洗浄し、合した水相をCH2Cl2(2×20mL)で逆抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5%のMeOH/CH2Cl2)により精製した。標題化合物を黄色固体として得た(190mg、84%)。
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
MeOH/CH2Cl2の3:1の無水混合物(1mL)中の中間体30(5mg、0.011mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Cs2CO3(18mg、5等量)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MEGA−Bond Elut、500mg、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物(2.3mg、50%)を白色固体として得た。
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン
MeOH/CH2Cl2の3:1の無水混合物(1mL)中の中間体31(11mg、0.023mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Cs2CO3(38mg、5等量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(MEGA−Bond Elut、1gr、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、標題化合物(2.1mg、21%)を白色固体として得た。
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン
TFA(3.0mL)中の中間体48(140mg、0.242mmol)の溶液に、N2雰囲気下、アニソール(263μL、10等量)を加え、反応混合物を撹拌し、80℃で2時間加熱した。ついで、室温に冷却し、TFAを蒸発させ、反応混合物をCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した、無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物白色固体として得た(110mg、99%)。
3−メチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル
TFA(15mL)中の中間体51(120mg、0.23mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(75μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(58mg、63%)。
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
TFA(2.0mL)中の中間体54(95mg、0.169mmol)の溶液に、N2雰囲気下、アニソール(184μL、10等量)を加え、反応混合物を撹拌し、80℃で2時間加熱した。ついで、室温に冷却し、TFAを蒸発させ、反応混合物をCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(77mg、99%)。
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
TFA(2.0mL)中の中間体57(70mg、0.122mmol)の溶液に、N2雰囲気下、アニソール(133μL、10等量)を加え、反応混合物を撹拌し、80℃で2時間加熱した。ついで、室温に冷却し、TFAを蒸発させて、粗生成物を直接SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH、ついで、2.0MのEt3N/MeOH)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(55mg、99%)。
1−(1−{1−[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
TFA(4mL)中の中間体60(19.6mg、0.035mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(12μL、0.003等量)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を、中性のpHになるまで加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。残渣を、SCXカートリッジ(0.5MのNH3/MeOH)により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た(7.2mg、47%)。
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル
TFA(12mL)中の中間体63(115mg、0.19mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(61μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2により希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(52.9mg、59%)。
3−エチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル
TFA(9mL)中の中間体66(70mg、0.13mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(42μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(29mg、54%)。
1−(1−{6−メチル−1−[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
TFA(7.5mL)中の中間体69(72mg、0.12mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(41μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(CH2Cl2/0.5MのNH3/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物の白色固体として得た(35mg、64%)。
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン
TFA(4.7mL)中の中間体72(41mg、0.076mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(25μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 98:2)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(25mg、79%)。
1−(1−{6−メチル−1−[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
中間体75(16mg、0.028mmol)に、TFA(1mL)およびアニソール(10μL、3等量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 97:3)、ついで、さらに、SCX SPEカートリッジ(100%のCH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH/MeOH中の2MのNH3 80:19:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(9.5mg、71%)。
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン
TFA(2.3mL)中の中間体78(20mg、0.037mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(12μL、3等量)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、SCXカートリッジ(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 98:2)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(12.4mg、76%)。
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン
TFA(0.75ml)中の中間体97(30mg、1等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(18.3μL、3等量)および一滴のH2SO4を加えた。反応混合物を、3時間還流した。これを濃縮し、ついで、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。化合物を白色固体として得た(22mg、98%)。
1−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
TFA(1mL)中の中間体103(71mg、0.125mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、ニソール(50μL、3.7等量)を加えた。反応混合物を3時間還流した。所望の生成物が残っていないことをMS分析により測定した。冷却反応混合物に、濃H2SO4(2滴)を加えた。反応混合物を75分間乾留し、室温に冷却し、固体Na2CO3で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をMEGA Bond Elutシリカカートリッジ(CH2Cl2/Et2O/EtOAc 1:1:2→CH2Cl2/MeOH/Et3N 1:1:0.02)により精製して、標題化合物の黄色固体として得た(24.2mg、47%)。
1−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン
TFA(1mL)中の中間体105(13mg、0.023mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(10μL、4等量)および濃H2SO4(2滴)を加えた。反応混合物を、2時間還流し、固体NaHCO3で中和した。反応混合物をEtOAcおよび水間で分配した。水層を、さらに、EtOAc(3×10mL)で抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)およびSCXカートリッジ(100%のCH2Cl2→NH3(MeOH中の0.5))により精製し、標題化合物を白色固体として得た(2.8mg、10%、2工程)。
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−トリアゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水THF(2mL)中の中間体107(30mg、0.06mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、KOt−Bu(9mg、1.2等量)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。水(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水相をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(100%のEtOAc→EtOAc/MeOH 9:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(6mg、25%)。
1−(1−{2,6−ジメチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
TFA(1.1mL)中の中間体112(10mg、0.018mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、アニソール(10μL、5等量)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(100%のCH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 98:2)により精製して、標題化合物(ラセミ体)を白色固体として得た(6mg、80%)。
1−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)−2−イミダゾリジノン
無水THF(3mL)中の中間体122(60mg、0.13mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、t−BuOK(18mg、1.2等量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2→100%のEtOAc)により精製して、脂肪族の不純物を含有する、所望の化合物を得た。この粗生成物を、さらに、分取HPLC(カラム:X Terra MSC185mm、30×75mm、移動相:A:H2O+0.1%のTFA、B:CH3CN+0.1%TFA、勾配:1分間10%(B)、12分で10%(B)〜90%(B)、流速(ml/分):43、UV波長範囲(nm):200−400質量範囲(amu):100−900、イオン化法:ES+)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(31.3mg、58%)。
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水THF(2mL)中の中間体124(35mg、0.072mmol)溶液に、N2雰囲気下室温で、t−BuOK(9.8mg、1.2等量)を加え、反応混合物を室温で18時間加えた。水(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水相をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(EtOAc/cHex2:8→3:7)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(12mg、39%)。
1−[1−(1−{4−[(ジフルオロメチル)オキシ]−2−メチルフェニル}−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン
MeOH/CH2Cl2の3:1の混合物(10mL)中の中間体125(76mg、0.156mmol)の懸濁液に、室温で、Cs2CO3(0.257g、5等量)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%のMeOH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物(45mg、71%)を白色固体として得た。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが、−CR8R9に対応し;
Gが、−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11が、R10がメチル基である実施例1−24を除いて、すべて水素である;
すべての分析データを、下記表1に示す:
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}ピロリジン−2−オン
シールされたバイアル中で、N2雰囲気下室温で、中間体5(50mg、0.16mmol)、CuI(6mg、0.2等量)およびK2CO3(46mg、2.1等量)を一緒に混合した。無水NMP(1.5mL)中のドデカン(14.5μL、0.4等量)、trans−シクロヘキサンジアミン(11.5μL、0.6等量)および中間体10(30mg、1.2等量)の溶液を加え、反応混合物を、3サイクル(5分、10分、15分)放射線処理に付した(150℃)。ついで、室温に冷却し、EtOAc/H2Oに注いだ。相を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、最初にSCXカートリッジ(cHex/EtOAc 9:1)で、第2にSCXカートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9:1)で、および最後に、分取HPLC(カラム:X Terra MSC185um、50×4.6mm、移動相:A:H2O+0.1%のTFA.;B:CH3CN+0.1%のTFA、勾配:1分間10%(B)、12分で10%(B)〜90%(B)、流速:1ml/分、UV波長範囲:200−400nm、質量範囲:150−900amu、イオン化法:ES+)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(21mg、35%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11が、すべて水素である、
すべての分析データを、下記表2−1に示す:
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
シールされたバイアル中、N2雰囲気下室温で、中間体5(15mg、0.04mmol)、CuI(1.5mg、0.2等量)およびK2CO3(11.6mg、2.1等量)を一緒に混合した。無水NMP(2mL)中のドデカン(2μL、0.2等量)、trans−シクロヘキサンジアミン(2μL、0.3等量)および中間体13(8mg、1等量)の溶液を加え、反応混合物を130℃で6時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、EtOAc/H2Oに注いだ。相を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、SCXカートリッジ(EtOAc/cHex 6:4、ついで、100%のEtOAc、ついで、5%のMeOH/EtOAc)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(5.1mg、25%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R12が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
すべての分析データを表3−1に示す:
一般式(II):
Yは−CR7であり;
WはW11誘導体:
Zはピラゾリル誘導体:
mは0〜2の整数であり;
qは0〜4の整数である]
で示される化合物の合成。
実施例4−1
3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
N2雰囲気下、バイアルに、中間体5(38mg、0.1mmol)、中間体16(15mg、0.1mmol)、CuI(1.9mg、0.1等量)、(1R,2R)−ジアミノメチルシクロヘキサン(4.3mg、0.3等量)、K2CO3(41mg、0.3mmol)および無水NMP(1mL)を加えた。バイアルをシールし、反応混合物を130℃で4時間撹拌した。水/EtOAcに注いだ。相を分離し、水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/cHex 1:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(20mg、49%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
すべてのデータを下記表4−1に示す:
一般式(II):
Yは−CR7であり;
WはW10誘導体:
Zはピラゾリル誘導体:
mは0〜2の整数であり;
qは0〜4の整数である]
で示される化合物の合成。
メチル5−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド)
N2雰囲気下、バイアルに、中間体21(20mg、0.052mmol)、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム内部塩(40mg、3.2等量)および無水THF(1mL)を加えた。反応混合物を1時間還流した。室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。1NのHClを加え、相を分離した。水層をさらにCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(8.2mg、32%)。
4−[3−(1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
無水MeOH(1mL)および無水CH2Cl2(2mL)中の、実施例5−1(7.2mg、0.0144mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、25%のNaOH(40μL)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。ついで、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2を加えた。相を分離し、水層を、さらにCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物(6.4mg、定量的収率)を白色固体として得た。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
すべてのデータを下記表5−1に示す:
一般式(II):
Yは、−CR7であり;
Wは、W12誘導体:
Zは、ピラゾリル誘導体:
mは、0〜2の整数であり;
nは、0〜6の整数である]
で示される化合物の合成。
4−[3−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
中間体22(10mg、0.022mmol)およびPOCl3(1mL)を、N2雰囲気下で一緒にバイアル中に加えた。反応混合物を1時間還流した。飽和NaHCO3水溶液を中性のpHになるまで加え、混合物を水およびEtOAc間で分配した。二相を分離し、水層を、さらに、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1→EtOAc/MeOH中のNH3溶液(0.5M)7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.2mg、50%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが、−CR8R9に対応し;
Gが、−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
全てのデータを下記表6−1に示す:
3−メチル−1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2(1H)−ピリジノン
無水NMP(1mL)中の中間体5(20mg、0.05mmol)、中間体26(14mg、2等量)、CuI(10mg、1等量)、K2CO3(15mg、2.1等量)およびN−N’−ジメチル trans−シクロヘキサンジアミン(9mg、1等量)の溶液を、150℃に18時間加熱した。ついで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加え、溶液を、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発さえて、かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:9)により精製して、5.5mg(44%)の標題化合物を白色固体として得た。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
全ての分析データを表7−1に示す:
一般式(II):
Yは−CR7であり;
WはW14誘導体:
Zはピラゾリル誘導体:
mは0〜2の整数であり;
pは0〜3の整数である]
で示される化合物の合成。
2−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−3(2H)−ピリダジノン
無水NMP(1mL)中の中間体5(25mg、0.06mmol)、中間体28(20mg、2等量)、CuI(10mg、1等量)、K2CO3(15mg、2.1等量)およびN−N’−ジメチル trans−シクロヘキサンジアミン(9mg、1等量)の溶液を、150℃で3日間撹拌した。ついで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加え、溶液を、CH2Cl2(25ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:9)により精製して、6mg(24%)の標題化合物を白色固体として得た。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
全ての分析データを表8−1に示す:
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体24(50mg、0.1mmol)の溶液に、HCl(6N)(200μL)を加えた。反応混合物を、室温で45分間撹拌した。ついで、1MのNaHCO3(1mL)で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、18mg(45%)の標題化合物を白色固体として得た。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R12が水素であり;
Dが−CR8R9であり;
Gが−CR10R11であり;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
全ての分析データを表9−1に示す:
一般式(II):
Yは−CR7であり;
WはW2誘導体:
Zはピラゾリル誘導体:
mは、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である]
で示される化合物の合成。
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水CH2Cl2(6mL)中の実施例1(90mg、0.223mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、DDQ(56mg、5等量)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、14.8mgの白色固体を得、これを、さらにMass Direct Autoprep(フラクションリンクス)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(9mg、10%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R7が水素であり;
R12が水素であり;
Dが、−CR8に対応し;
Gが、−CR10に対応し;
DおよびGは二重結合であり;
R8、R10がすべて水素である、
全ての分析データを表10−1に示す:
一般式(II):
Yは窒素であり;
Wは、実施例11−1においてW2誘導体:
Zはピラゾリル誘導体:
mは0〜2の整数であり;
qは0〜4の整数である]
で示される化合物の合成。
1−(1−{7−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン
無水DMF(3.5mL)中の中間体8(7mg、2等量)の溶液に、N2雰囲気下室温で、NaH60%/油(2mg、2等量)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。無水DMF(3mL)中の中間体118(8mg、0.021mmol)の溶液を、反応混合物に加え、80℃で5時間加熱した。水およびEtOAcを加え、相を分離した。水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、MEGA Bond Elutシリカカートリッジ(100%cHex→100%EtOAc)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.2mg、12%)。
1−{1−[7−(2,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−ピロリジノン
無水DMF(1mL)中のNaH60%/油(5mg、3.0等量)の懸濁液に、N2雰囲気下室温で、中間体10(30mg、3等量)を加えた。反応混合物を、80℃で30分間撹拌した。ついで、中間体120(20mg、0.064mmol)を加え、反応混合物を100℃で5時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、EtOAc中に注ぎ、飽和NaCl水溶液(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(10mg、35%)。
R5が水素であり;
R6が水素であり;
R12が水素であり;
Dが−CR8R9に対応し;
Gが−CR10R11に対応し;
R8、R9、R10、R11がすべて水素である、
全ての分析データを表11−1に示す:
CRF結合活性
CRF結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞膜において発現される組み換えヒトCRF受容体から、それぞれCRF1およびCRF2 SPAに関する125I−oCRFおよび125I−Sauvagineを置換する化合物の能力により、インビトロで測定した。膜調製物に関して、密集TフラスコからのCHO細胞を、50mL遠心分離チューブ中のSPA緩衝液(50mMのHEPES/KOH、2mMのEDTA;10mMのMgCl2、pH7.4.)中に回収し、ポリトロン(Polytron)で均質化し、遠心分離(5分間4℃で50’000g:JA20ローターを備えたBeckman遠心分離器)した。ペレットを上記したように再び懸濁し、均質化し、遠心分離した。
SPA実験を、オプティプレート(Optiplate)中で、100μLの試薬混合物を、1ウェルあたり1μLの化合物希釈物(100%DMSO溶液)に添加することにより行った。アッセイ混合物を、SPA緩衝液、WGA SPAビーズ(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)および膜(それぞれ、CRF1およびCRF2に関して、50および5μgの蛋白質/mL)および50pMの放射性リガンドを混合することにより調製した。
プレートを室温で一晩(>18時間)インキュベートし、WGA−SPA 125I計数プロトコールでPackard Topcountを用いて読み取った。
CRF機能アッセイ
本発明の化合物を、その阻害効果の測定のための機能アッセイで特徴付けた。ヒトCRF−CHO細胞をCRFで刺激し、cAMPの蓄積を測定することにより、受容体活性化を評価した。
密集TフラスコからのCHO細胞を、G418を含まない培養培地で再び懸濁し、96ウェルプレート、25’000c/ウェル、100μL/ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を37℃に温めた100μLのcAMP IBMX緩衝液(1mg/mLのBSAおよび1mMのIBMXを添加した、5mMのKCl、5mMのNaHCO3、154mMのNaCl、5mMのHEPES、2.3mMのCaCl2、1mMのMgCl2;1g/Lのグルコース、pH7.4)およびニートDMSO中の1μLのアンタゴニスト希釈物で置換した。プレートインキュベーター中CO2無しで、37℃でさらに10分インキュベーションを行った後、ニートDMSO中の1μLのアゴニスト希釈物を加えた。上記したように、プレートを10分間インキュベートし、ついで、cAMP細胞含有量をAmersham RPA538キットを用いることにより測定した。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲内に含むと理解されるべきである。
記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかの後願に関して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定することなしに、特許請求の範囲に含まれうる。
Claims (9)
- 式(V):
破線は、二重結合であってもよく;
Rは、アリールまたはベンゾジオキソリルであり、これらは各々、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R2、ニトロ、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノまたはZ基から選択される1〜4個のJ基により置換されていてもよく;
R1は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR3R4またはシアノであり;
R2は、C1−C4アルキル、−OR3または−NR3R4であり;
R3は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R4は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4;−C(O)R2であり;
R6は、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4;−C(O)R2であり;
R7は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R8は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R9は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R10は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R11は、水素、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NR3R4またはシアノであり;
R12は、R3または−C(O)R2であり;
Dは、CR8R9であるか、あるいはGと二重結合する場合CR8であり;
Gは、CR10R11であるか、あるいはDと二重結合する場合CR10であり;
Yは、窒素または−CR7であり;
Zは、1〜4個のR5基により置換されていてもよいピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択され;
qは、0〜4の整数である]
で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、C1−C3アルキル基またはハロC1−C3アルキル基であり;
R7が、水素であり;
R8、(R9)、R10、(R11)が、水素であり;
Rが、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−メトキシフェニル、2,4,5−トリ−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2−メチル−4−エトキシフェニル、2−メチル−4−イソプロピルフェニル、2−メチル−4−ヒドロキシフェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−クロロフェニル、3−メトキシ−4−クロロフェニル、2,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、2,4−ビス−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−ジフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル、2−メチル−4−シアノフェニル、2−クロロ−4−シアノフェニル、2−トリフルオロメチル−4−シアノフェニル、2−トリフルオロメトキシ−4−シアノフェニル、2−エチル−4−シアノフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−メチル−4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、2−メトキシ−4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2−メチル−4,5−ベンゾジオキソリル、2−メチル−3,4−ベンゾ−ジオキソリルから選択されるアリール基である、式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、または(VIc)で示される、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。 - 1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−1);
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(化合物1−2);
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−3);
1−(1−{1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−4);
1−{1−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−5);
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−6);
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−7);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−8);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−9);
3−メチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(化合物1−10);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−11);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物1−12);
1−(1−{1−[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−13);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル(化合物1−14);
3−エチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(化合物1−15);
1−(1−{6−メチル−1−[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−16);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−17);
1−(1−{6−メチル−1−[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−18);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−19);
1−(6−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−20);
1−(4−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−2−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−21);
1−(2−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−4−ピリミジニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−22);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−トリアゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−23);
1−(1−{2,6−ジメチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−24);
1−(3−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}フェニル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−25);
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−26);
1−[1−(1−{4−[(ジフルオロメチル)オキシ]−2−メチルフェニル}−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−27);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物10−1);および
1−(1−{7−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物11−1);
からなる群から選択される、請求項1〜6いずれか1項記載の式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)または(VIc)で示される化合物。 - 1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−1);
1−{1−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(化合物1−2);
1−{1−[1−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(化合物1−3);
1−(1−{1−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−4);
1−{1−[1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−5);
1−アセチル−3−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−6);
1−(1−{1−[4−(エチルオキシ)−2−メチルフェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−7);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−8);
1−[1−(6−メチル−1−{2−メチル−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−9);
3−メチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(化合物1−10);
1−(1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−11);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物1−12);
1−(1−{1−[2−(ジフルオロメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−13);
4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−3−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル(化合物1−14);
3−エチル−4−{6−メチル−4−[3−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(化合物1−15);
1−(1−{6−メチル−1−[2−(メチルオキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−16);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−17);
1−(1−{6−メチル−1−[2,4,6−トリス(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−18);
1−{1−[6−メチル−1−(6−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}−2−イミダゾリジノン(化合物1−19);
1−(1−{2,6−ジメチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−24);
1−(5−メチル−1−{6−メチル−1−[2−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−イル)−2−イミダゾリジノン(化合物1−26);および
1−[1−(1−{4−[(ジフルオロメチル)オキシ]−2−メチルフェニル}−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−イミダゾリジノン(化合物1−27);
からなる群から選択される、請求項4〜6いずれか1項記載の式(IV)、(IVa)、(IVb)または(IVc)で示される化合物。 - 式(VII)で示される化合物から開始する、式(II)で示される化合物の製造方法であって、スキーム1:
工程aは、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基から選択される脱離基Lを、適当なZ−W誘導体と反応させることにより、化合物(VIII)に変換することを示し;
工程bは、エステル基(E)を、適当な還元剤で、化合物(IX)のヒドロキシ基に還元することを示し;
工程cは、最終的にW基に存在するNH基を、P基で適当に保護することを示し;
工程dは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤で、化合物(XI)のアルデヒド基に酸化することを示し;
工程eおよびfは、エノールエーテルの形成、ついで、酸加水分解(工程f)を経る通常の条件でのWittig反応により、化合物(XIII)のアルデヒド基を形成することを示し;
工程gは、適当な塩基で脱プロトン化し、ついで、適当なアルキル化剤を添加し、化合物(XIV)、(XV)のアルキル化アルデヒドを形成することによる、アルデヒドのα位を任意にアルキル化することを示し;
工程hは、アルデヒド基を、グリニャール試薬により化合物(XVI)および(XVIII)のアルコール基に変換することを示し;
工程iは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤で、化合物(XVII)のケトン基に酸化することを示し;
工程jは、化合物(XVIII)のヒドロキシ基を適当な保護基で保護して、化合物(XVIII)を化合物(XIX)に変換することを示し;
工程kは、適当なアミンRNH2とバックウォルドカップリング反応させて、式(XX)の化合物を得ることを示し;
工程lは、脱保護して、化合物(XXI)のヒドロキシ基を得ることを示し;
工程mは、化合物(XXI)のヒドロキシ基を、適当な脱離基に変換した後、分子内環化して、環化化合物(XXII)を得ることを示し;
工程nは、最終的にWに存在する保護NH基を脱保護反応に付して、最終化合物(II)を得ることを示し;
工程oは、DがCHR8であり、GがCHR10である場合、化合物(II)の二重結合を形成するための、適当な酸化剤による酸化を示す:
ここに、式中のWは、式:
の工程を含む方法。
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