JP2004537555A

JP2004537555A - 化合物

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Publication number: JP2004537555A
Application number: JP2003513973A
Authority: JP
Inventors: ロマノ・ディ・ファビオ; ファブリツィオ・ミケーリ; コリン・エフ・リーガン; マイケル・ケイ・シュウェーブ; イヴ・サン−デニ
Original assignee: SB Pharmco Puerto Rico Inc
Current assignee: SB Pharmco Puerto Rico Inc
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2004-12-16
Also published as: CN1541217A; KR20040027880A; MXPA04000492A; ES2256506T3; DE60209014D1; NZ530508A; RU2004104464A; EP1425281A1; ZA200309942B; WO2003008414A1; PL367965A1; GB0117395D0; HUP0400460A2; ATE316972T1; EP1425281B1; CA2452009A1; AU2002354916B2; IL159521A0; DE60209014T2; NO20040203L

Abstract

本発明は、立体異性体、プロドラッグおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、それを含んで成る医薬組成物ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）により介在される症状の治療におけるその使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、三環式誘導体、その製造法、それを含んでなる医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
第１の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され、４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系機能を著しく変換させることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、ベンドルフィン（Bendorphin）および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎的かつストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられる（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
【０００３】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣ産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであると思われ、ストレスに対する体の全応答の統合において重大な役割を果たす。
脳にＣＲＦを直接投与することは、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を示す神経精神病学的障害の治療に有用であり得、新規な抗鬱剤および／または不安緩解剤を提供し得ることを示唆している。
【０００４】
第１のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Riverら、米国特許第４，６０５，６４２号；Riverら、Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減少させることができることを確立したが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠落および限定された経口活性を含む、ペプチド療法の通常の欠点を有する。より近年には、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている。
【０００５】
ＷＯ００／２７８４６は、下記の一般式（Ａ）：
【化１】

を有するＣＲＦ受容体アンタゴニスト（ただし、Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つは窒素であり、Ａ、ＢおよびＣは全てが窒素ではなく、Ａ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかが二重結合である）を開示している。Ａ、Ｂ、ＣおよびＸは窒素または炭素であってもよい。
【０００６】
ＣＲＦの生理学的重要性のため、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体を拮抗することができる生物学的に活性な小分子の開発は、依然として望ましい目標のままである。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般にストレス関連障害を含む、内分泌性、精神医学的および神経病学的症状または疾患の治療に有用であるだろう。
【０００７】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によりＣＲＦ調節を達成するために有意に進行しているが、有効な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストの必要性が当該分野において残っている。また、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのその使用に関する方法の必要性も存在する。本発明はこれらの必要性を満たし、他の関連した利点を提供する。
【０００８】
特に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力かつ特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】

［式中：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに上記Ｒ基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ_５基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ_２、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ_２は、水素またはＣ（Ｈ）_ｎ（Ｒ_６）_ｑ（ＣＨ_２）_ｐＺＲ_７であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ_６）（ＣＨ_２）_ｐ］_ｍＺＲ_７であり；
Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_５は、１個以上の二重結合を含有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール；または５〜６員のヘテロサイクルであり；
ここに、上記Ｒ_５基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ_６は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは（ＣＨ_２）_ｐＺＲ_７であり；
Ｒ_７は、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ_５基から選択される１個以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；
ｐは、０または１〜４の整数であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳである］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明の遊離塩基性アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法により調製することができ、有機および無機酸から形成することができる。適当な有機酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。かくして、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる用語は、いずれかおよびすべての許容される塩形態を含むことを意図する。
溶媒和物は、例えば、水化物であってもよい。
【００１１】
以下の本明細書における本発明の化合物に対する言及は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される溶媒和物と共にその医薬上許容される酸付加塩を含む。
【００１２】
加えて、また、プロドラッグも本発明の内容に含まれる。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合、インビボで構造式（Ｉ）で示される化合物を放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾を慣例の操作によるか、またはインビボで開裂して親化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表例は、（限定するものではないが）構造式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いてもよい。
【００１３】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）で示される化合物は、キラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および別個のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。かかるすべての異性体形態は、その混合物を含み、本発明に含まれる。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在していてもよく、それは本発明に含まれる。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルなる用語は、一の基または基の一部であっても、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、例えばかかる基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルを含む、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる用語は、３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方で不飽和のシクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
【００１５】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
ハロＣ１−Ｃ６アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基、例えばトリフルオロメチル基等を意味する。
【００１６】
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる用語は、１個以上の二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニル等を定義する。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、直鎖または分枝鎖の１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等でありうる。
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている上記と同意義のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えばＯＣＨＦ_２またはＯＣＦ_３でありうる。
【００１８】
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる用語は、１個以上の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を定義し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等を含む。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノなる用語は、１または２個の上記と同意義のＣ１−Ｃ６アルキル基により独立して置換されているアミノ基である。
アリールなる用語は、芳香族カルボサイクリック基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を癌ゆする、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクル環を意味し、単環および二環式系を含む。
【００２０】
代表的なヘテロアリールは、（限定するものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを含む。
【００２１】
５〜６員のヘテロサイクルは、上記した定義に従って、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい）を含有する、単環式ヘテロサイクリック環を意味する。ヘテロサイクルは、いずれのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、該用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む
【００２２】
本発明の代表的な化合物は、以下の構造式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
【化３】

［式中、それぞれ、Ｙは炭素および窒素原子に対応する］
で示される化合物を含む。
【００２３】
また、本発明の代表的な化合物は、以下の構造式（ＩＩ）および（ＩＩａ）：
【化４】

［式中、それぞれ、ｍは１および０である］
で示される化合物を含む。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物中のｍおよびｎの選択に応じて、本発明の代表的な化合物は、以下の構造式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）：
【化５】

で示される化合物を含む。
【００２５】
Ｙ、ｍ、ｎの選択に応じて、本発明の代表的な化合物は、限定するものではないが、以下の構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）：
【化６】

で示される化合物を含む。
【００２６】
本発明のより特別な具体例は、限定するものではないが；
Ｒ_２およびＲ_３が同時に水素ではなく；
Ｒ_４が水素である、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）で示される化合物を含む。
【００２７】
本発明のさらに特別な具体例は、限定するものではないが；
Ｒ_１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）で示される化合物を含む。
【００２８】
本発明の好ましい具体例は、限定するものではないが；
Ｒ_２およびＲ_３が同時に水素ではなく；
Ｒ_４が水素であり；および
Ｒ_１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）で示される化合物を含む。
【００２９】
本発明のより好ましい具体例は、限定するものではないが；
Ｒ_２およびＲ_３が同時に水素ではなく；
Ｒ_４が水素であり；
Ｒ_１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒが、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルから選択されるアリール基である、
式（Ｉ）；（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）で示される化合物を含む。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は以下のものである：
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
９−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレン；
９−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレン。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に概説する一般方法により調製することができる。以下の記載において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、Ｙ、Ｚ基、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、特記しない限り、上記した式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【００３２】
Ｒ_４が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１に従って慣用的に調製することができる：
【化７】

【００３３】
［式中：
工程ａは、高温で煮沸した適当な溶媒（ジフェニルエーテルのような）中、１５０℃より高温で、最終的には酸性触媒の存在下で加熱することにより分子内環化することを表し；
工程ｂは、アミンＲＮＨ_２で、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いて還元アミノ化することを表し；
工程ｃは、（メトキシメチル）ジフェニルホスフィンオキシドと通常の条件下でＷｉｔｔｉｇ反応することよりアルデヒド基を形成し、ついで、得られたエノールエーテルを加水分解することを表す］。
【００３４】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム２に従って調製することができる：
【化８】

【００３５】
［式中：
工程ａ’は、クライゼン反応により分子内環化するこを表し；
工程ｂ’は、ヒドロキシ基を、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基（メシラート、トリフラート）、好ましくはトリフラート（ＯＴｆ）から成る群から選択される適当な脱離基Ｌに変換することを表し；
工程ｃ’は、塩基性条件下（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、非プロトン性両性溶媒中で、適当なアミン（ＸＩＩ）と反応させることを表し；
工程ｄ’は、塩基性条件下（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ）で分子内環化することを表し；
工程ｅ’は、酸性条件下で脱炭酸し、ついで、Ｌ基を異なる脱離基、好ましくは塩素に変換することを表す］。
【００３６】
Ｒ_４が水素である式（ＩＶｃ）で示される化合物は、製造法が文献から公知である（詳細は実験項を参照のこと）式（ＸＶ）で示される化合物から開始して、下記スキーム３に従って、慣用的に調製することができる：
【化９】

【００３７】
［式中：
工程ａ’’は、適当な有機塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下、適当なイリドとＷｉｔｔｉｇ反応させることにより炭素原子をホモログ化することを表し（この反応は、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行う）；
工程ｂ’’は、酸性条件下で、エノールエーテル（ＸＶＩ）を通常の加水分解に付すことを表し；
工程ｃ’’は、化合物（ＸＶＩＩ）のアルデヒド基を適当な還元剤により（例えば、ＮａＢＨ_４）還元することを表し；
工程ｄ’’は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のヒドロキシ基を、好ましくは、触媒としてのイミダゾールおよびＤＭＡＰを含むＤＭＦ中のｔ−ＢｕＭｅ_２ＳｉＣｌ（ＴＢＳ）で保護すること（０°Ｃ〜室温）を表し；
工程ｅ’’は、適当なアニリン誘導体ＲＮＨ_２とのマイクロ波補助バックワルド反応を表し；
工程ｆ’’は、ヒドロキシ保護基の脱保護（例えば、ＤＭＦ中のＥｔ_３Ｎ−３ＨＦ、室温で一晩）を表し；
工程ｇ’’は、ヒドロキシ基を脱離基、例えばメシラートに変換することを表し；
工程ｈ’’は、塩基性条件下で分子内環化すること、別法として、化合物（ＸＸＩＩＩ）を工程ｉに従って化合物（ＸＸＩ）から得ることを表し；
工程ｉ’’は、例えば、塩基性条件下（すなわち、Ｅｔ_３Ｎ）で、ヒドロキシ基をメシル化し、ついで、その系で環化することにより分子内環化することを表し；
工程ｍ’’は、エナミン誘導体（ＸＸＩＩＩ）を適当な還元剤、例えばＭｅＯＨまたはＮａＢＨ_４中のＭｇで還元することを表す］。
【００３８】
式（ＩＩ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｒ_４基をすでに含有する基質から開始して、上記したスキーム１〜３と類似の方法により調製することができる。
【００３９】
適当なヒドロキシ保護基の例としては、トリヒドロカルビルシリルエーテル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、よく知られた標準的な方法（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, Edited by J F W McOmie (Plenum Press, 1973）に記載の方法）により除去することができる。例えば、Pgがt-ブチルジメチルシリル基である場合、これはトリエチルアミントリヒドロフルオライドで処理することにより除去することができる。
【００４０】
また、医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む他の塩から、慣用的な方法を用いて調製することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と結合して容易に単離することができ、対応する溶媒和物を与える。
【００４１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物を分割することにより得ることができる。かくして、必要とするエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法により、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物から得ることができる。
【００４２】
また、本発明は、同位体標識化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然において見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されたこと以外は、式Ｉ以下において示された化合物と同一である。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを含む。
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃのような放射性同位体を組み入れた化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出能の容易さのために特に好ましい。^１１Ｃおよび^８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（単光子放出電子化断層撮影）において特に有用であり、全てのものは脳画像において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性によるある種の治療的利点、例えば、インビボで半減期を増加させるか、または投与必要量を減少させることができ、したがって、いくらかの状況において好ましい。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下記の実施例において開示される方法を行うことにより調製することができる。
【００４３】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を含むＣＲＦ受容体部位で活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体により媒介される症状の治療に用いることができる。
【００４４】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法により測定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害することができ、ＣＲＦに付随する活性を拮抗することができる。構造式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性に関して、（限定するものではないが）DeSouzaら、J. Neuroscience 7:88, 1987およびBattagliaら、Synapse 1:572, 1987により開示されているアッセイを含む、この目的のための１種以上の一般的に許容されるアッセイにより評価することができる。
【００４５】
ＣＲＦ受容体結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）と同種の方法を用いることにより行った。リガンドは、ＣＲＦ受容体を発現する組換え膜産生物に結合し、ついで、小麦胚凝集素被覆されたＳＰＡビーズに結合する。実験項において該実験の詳細を開示するだろう。
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーに関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。本発明の好ましい具体例において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。
以下に詳細に説明するように、本発明の代表的な化合物は実施例４に記載の方法によりアッセイした。
【００４６】
本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体が関連する中枢神経系障害の治療に有用である。両極性鬱病、単極性鬱病、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、非定型特徴または分娩後発症を伴うかまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソードを含む主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療において特に有用である。主要な抑鬱性障害なる用語に含まれる他の気分障害は、初期または後期発症を伴い、かつ、非定型特徴、神経症的鬱病、外傷後ストレス障害および対人恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、かつ、鬱病的気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱病的気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱病型の統合失調性感情障害；および鬱病的気分を伴う適応障害を含む。また、主要な抑鬱性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを含む一般的な医学的症状からも生じうる。
【００４７】
また、本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺統合失調症を含む、統合失調性感情障害の治療または予防において有用である。
【００４８】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、それらは、術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性剥離痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬関節炎において生じるような関節痛のような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法により誘発されるニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状湾曲神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻想肢痛のような神経障害性の痛み；偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、群発性頭痛のような種々の形態の頭痛；歯痛；癌痛；内臓器官の痛み；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツ創傷痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、背骨狭窄症；脱出円板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛のような視床痛の治療に有用である。
【００４９】
また、本発明の化合物は、食欲および摂食の機能不全の治療、ならびに食欲不振、拒食症および過食症の状況において有用である。
また、本発明の化合物は、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日周期リズム障害を含む睡眠障害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および不特定の認識障害を含む。
【００５０】
さらに、また、本発明の化合物は、認識および／または記憶の欠損を伴わない健康なヒトにおける記憶および／または認識の強化剤としても有用である。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
【００５１】
また、本発明の化合物は、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド性抗炎症剤誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症の治療に有用である。
【００５２】
また、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、特に、皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹、および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の治療に有用である。
【００５３】
また、本発明の化合物は、嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかなる方法誘発された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、癌化学療法剤のような薬剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他の薬剤；およびその組み合わせ；放射線宿酔；放射線療法、例えば癌の治療における胸部または腹部の照射；毒物；代謝障害または感染症、例えば胃炎により生じる毒素、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、めまい、めまいおよびメニエール疾患；術後の疾患；胃腸閉塞症；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃−食道逆流疾患、胃酸過多、食物または飲料の過度の満足；酸性胃、胸やけ（sour stomach）、胸やけ（waterbrash）／逆流、胸焼け、例えば一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事誘発胸焼けおよび消化不良により誘発されうる。
【００５４】
本発明の化合物は、胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレーノー病；脳虚血、例えばクモ膜下出血後の脳血管痙攣；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症およびエオシン好性肝蛭症；免疫増強または抑制関連障害、例えば全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ性疾患、例えば結合組織炎；および咳の治療に特に有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止の後の神経毒性傷害の治療に有用である。
【００５６】
したがって、本発明は、治療、特にヒトの医薬において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
また、本発明のさらなる態様として、ＣＲＦにより介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【００５７】
別のまたはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳類の治療、特に、ＣＲＦにより介在される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
治療への言及が、予防ならびに確立された兆候の緩和を含むことを意図することは明らかだろう。
式（Ｉ）で示される化合物は、そのままの化学物質として投与されてもよいが、好ましくは、活性成分は医薬処方として提供される。
【００５９】
したがって、また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの有利な経路により投与するために処方された医薬組成物を提供する。好ましくは、かかる組成物は、医薬、特にヒトの医薬において用いるのに適した形態であり、有利には、１つ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方することができる。
【００６０】
かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポーまたは直腸投与用に、または吸入もしくは通気法（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態に処方することができる。
【００６１】
経口投与に関して、医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備糊化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用的な方法により調製される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によってコートすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて、慣用的な方法により調製することができる。また、該調製物は、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
【００６２】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の放出が制御されるように処方することができる。
バッカル投与に関しては、組成物は、錠剤の形態であっても、または慣用的な方法で処方されていてもよい。
【００６３】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、単位投与形態、例えば添加された保存料を含む、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提供することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような形成剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻用滴剤）の形態に処方することができる。例えば、軟膏およびクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて無菌法で製造することができる。
【００６５】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方することができ、また、１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。また、これらは保存剤を含有していてもよい。
【００６６】
また、本発明の化合物は、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方することができる。
【００６７】
また、本発明の化合物は、デポー剤として処方することもできる。かかる長時間作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内に）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な重合性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方することができる。
【００６８】
鼻腔内投与に関して、本発明の組成物は、適当な定量または単一投与量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。
【００６９】
本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣用的に変更させる必要があり、結局、正確な投与量は主治医または獣医の判断であるだろうことは明らかだろう。また、投与量は、投与経路および特定の選択される化合物にも依存するだろう。
かくして、非経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１日あたり１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲であるだろう。経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇの範囲内であるだろう。
【００７０】
実施例
中間体および実施例において、特記しない限り：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で測定し、補正していない。すべての温度は℃を意味する。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として用いたＭｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt、Germany）で行った。下記の略語を本文において用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン、ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｔｌｃはシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し；ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味する。
【００７１】
中間体１
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
機械的なスターラーおよび蒸留塔を備えた２２Ｌの容器に、２．５Ｌ（１６．４７ｍｏｌ）のマロン酸ジエチル、ついで、４．０Ｌのジフェニルエーテルを加えた。撹拌を開始し、１．１２Ｋｇ（１６．４７ｍｏｌ、１等量）のナトリウムエトキシドを粉末漏斗を介して加えた。混合物を、ゆっくりと、１６０℃に加熱し、約９５０ｍＬの発生したエタノールを蒸留により除去した。３０分後、エタノール蒸留を終え、２．１２７Ｋｇ（１６．４７ｍｏｌ、１等量）の３−アミノ−ブト−２−エノン酸エチルエステルを加え、得られた形成したエタノールを蒸留により除去した。３０分後、機械的なスターラーは泡の塊を撹拌できなくなった。この時点で、外部加熱を終え、混合物を外界温度に冷却した。混合部に、４Ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、顆粒状固体をへらで砕いた。固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。ついで、固体に、１００ｍＬの濃ＨＣｌおよび２Ｌのクロロホルムを加えて混合物を溶解した。ついで、混合物を３回４Ｌのクロロホルム中に溶解し、２０Ｌのバケツにデカントした。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を減圧下で濃縮して有機ガム状塊を得、これをＭＴＢＥでトリチュレートして、濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。得られた固体をエタノールから再結晶して、所望の化合物を桃色針として得た。
続いて、母液を濃縮し、冷凍して、さらに純粋な最終生成物を得、総量１．４７７ｋｇを４６％の収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 5.84 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)
【００７２】
中間体２
６−メチル−２，４−ビス−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ニコチン酸エチルエステル
機械的なスターラーおよび窒素バブラーを備えた５Ｌの丸底３つ首フラスコに１Ｌの無水ジクロロメタンを加えた。溶液に、３２０ｇ（１．６２ｍｏｌ）の中間体１および４９０ｍＬ（３．５ｍｏｌ、２．２等量）のトリエチルアミンを加えた。混合物を氷浴で＜５℃に冷却し、５００ｍＬのジクロロメタン中の９５０ｇ（３．３７ｍｏｌ、２．０８等量）の無水トリフリックを２Ｌの滴下漏斗を介して２時間にわたって加えた。混合物を外界温度に加温し、さらに２時間撹拌した。反応を５００ｍＬの水でクエンチし、有機相を分離した。有機相を２００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、１００ｍＬのブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルで溶出するシリカゲルのパッド（８０×１２０ｍｍ）で濾過し、溶媒を減圧下で除去して、７９０ｇの所望の化合物を定量的な収率で油として得た。
ＧＣＭＳＴ_ｒ＝４．９７分
ＭＳ（７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ４６１（２）、４３３（３５）、４１６（４０）、２８４（７５）
【００７３】
中間体３
３−（１−プロピル−ブチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
機械的なスターラーおよび窒素注入口を供えた１２Ｌの３つ首フラスコに４００ｇ（２．６ｍｏｌ）のβ−アラニン、２２５０Ｌのジクロロメタンおよび２．３Ｌのエタノールを加えた。撹拌を開始し、１．０９Ｌ（７．８ｍｏｌ、３等量）のトリエチルアミンおよび３６４ｍＬ（２．６ｍｏｌ、１等量）の４−ヘプタノンを加えた。混合物を＜１０℃に冷却し、１．６５Ｋｇ（７．８ｍｏｌ、３等量）のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。混合物を＜１５℃に維持し、２４時間撹拌した。
注：反応は２５℃を超える発熱反応であり、適切な冷却を維持すべきである。反応はＧＣにより完了したかを確認した。反応を１Ｌの５Ｍの水酸化ナトリウムで、反応温度を＜１０℃に維持しながらクエンチした。混合物をブラインで希釈し、有機相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３３３ｇの黄色油を５９％の収率で得た。
【００７４】
中間体４
４［（２−エトキシカルボニル−エチル）−（１−プロピル−ブチル）−アミノ］−６−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ニコチン酸エチルエステル
機械的なスターラー、温度計、窒素バブラーおよび滴下漏斗を備えた５Ｌの３つ首フラスコ中に、１０５ｇ（２２８ｍｍｏｌ）の中間体２を加えた。反応器に３００ｍＬの無水アセトニトリルおよび４８ｍＬ（３４３ｍｍｏｌ、１．５等量）のトリエチルアミンを加え、混合物を氷浴で＜５℃に冷却した。混合物に、滴下漏斗を用いて、３００ｍＬのアセトニトリルで希釈した４９．１ｇ（２４４ｍｍｏｌ、１．０８等量）の中間体３を加えた。添加は、反応温度を＜１０℃に保ちながら、２時間かけて完了した。混合物を外界温度に加温し、さらに２時間撹拌した。反応が完了をＧＣにより確認した。反応混合物を５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、１００ｍＬのブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルで溶出するシリカゲルのパッド（５０×８０ｍｍ）で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた物質を酢酸エチル／ヘキサン１：３（Ｒ_ｆ＝０．２５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。溶媒を減圧下で除去して、７５ｇの所望の生成物を無色油として７７％の収率で得た。
ＧＣＭＳＴ_ｒ＝７．５６分
ＭＳ（７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ２９］（２）、４８３（１００）、４３９（５）
【００７５】
中間体５
７−メチル４−オキソ−１−（１−プロピル−ブチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
機械的スターラーおよび窒素バブラーを備えた２Ｌの３つ首フラスコに、７５ｇ（１７７ｍｍｏｌ）の中間体４および５００ｍＬの無水エチルエーテルを加えた。撹拌を開始し、２０．８ｇ（１８６ｍｍｏｌ、１．０５等量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを粉末漏斗を用いて加えた。混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応物をＴＬＣで確認し、出発物質を消費したことを観測した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５６ｇの所望の生成物のカリウム塩を、明黄色固体として６１％の収率で得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）４８１
【００７６】
中間体６
５−クロロ−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
機械的スターラー、コンデンサーおよび窒素バブラーを備えた１Ｌの３つ首フラスコに、５６ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の中間体５、ついで、ジオキサン中の１００ｍＬの４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を外界温度で２時間撹拌した。ついで、１００ｍＬの４ＮのＨＣｌを加え、混合物を１２時間加熱還流した。混合物を外界温度に冷却し、約２００ｍＬの４ＮのＮａＯＨで注意深く中和した。有機相を分離し、水相を１００ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルで溶出するシリカゲルのパッド（５０×８０ｍｍ）で濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２４ｇの所望の生成物を油として得、これを２日にわたって固化させて７５％の収率で得た。
ＧＣＭＳＴ_ｒ＝８．１５分
ＭＳ（７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ２９４（７）、２５１（１００）、２２３（１７）
【００７７】
中間体７
５−クロロ−４−メトキシメチレン−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン
７０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（メトキシメチレン）ジフェニルホスフィンオキシド（１２．７ｇ、１．５等量）の冷懸濁液（−６０℃）に、反応温度が−５０℃を超えないようにしながら、２４ｍＬのＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２．０Ｍ、１．４等量）を滴下した。ＬＤＡを添加した後、反応物を０℃に加温した。反応物を−６０℃に冷却し、中間体６（１０．０７７ｇ、１．０等量）を５０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、反応温度が−４５℃を超えないようにしながら滴下した。添加した後、反応物を０℃に加温し、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液）（２．７４ｇ、２．０等量）を加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、ついで、室温に加温した。３０分後、反応物を、水（２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、亜リン酸誘導体（３．２３１ｇ、１７．５％）を酢酸エチルで溶出し、一方、出発物質（３．０３３ｇ、３０．１％）および所望の化合物（３．５４２ｇ、３２．１％）を３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。亜リン酸誘導体を、通常の条件下（ＮａＨ／ＴＨＦ、６０℃）で加水分解して、中間体７を淡黄色固体（１．７３ｇ、９０％）として回収した。
ＧＣ／ＭＳＴ＝７．８４分
ＭＳ（７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ］（２０）、２７９（１００）
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.9 (s, 1H), 6.35 (s,1H), 3.86 (m,1H), 3.72 (s,3H), 3.15 (t,2H), 2.46 (t,2H), 2.34 (s,3H), 1.5 (m,4H), 1.25 (m,4H), 0.87 (t,6H)
【００７８】
中間体８
５−クロロ−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−４−カルボアルデヒド
０．４ｇの中間体７を１０ｍＬの６ＭのＨＣｌに加え、３０分間撹拌した。ついで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。これを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのパッドで濾過した。減圧下で濃縮して油（０．３５ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）３０９
¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.78 (s,1H), 6.43 (s,1H), 3.88 (m, 1H), 3.19 (dm, 2H), 2.8 (dt, 1H), 2.45 (dq,2H), 2.38 (s,3H), 1.5 (m,4H), 1.2 (m,4H), 0.85 (dt,6H)
【００７９】
中間体９
５−クロロ−４−（２−メトキシ−ビニル）−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン
中間体７の調製と同じ方法論で、中間体８から開始して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）３３７。３０％の酢酸エチル／ヘキサン中でＲ_ｆ＝０．６
【００８０】
中間体１０
［５−クロロ−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−４−イル］−アセトアルデヒド
０．２２ｇの中間体９を６ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ついで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。これを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのパッドで濾過した。減圧下で濃縮して油（０．１８２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）３２３。３０％の酢酸エチル／ヘキサンでＲ_ｆ＝０．５
【００８１】
中間体１１
４−クロロ−３−（２−メトキシ−ビニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロライド（７０ｍｇ、３等量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、ＴＨＦ中の１．６ＭのＢｕＬｉ（１２８μＬ、３等量）を滴下した。得られた赤色反応混合物を０℃で１０分間、さらに室温で２０分間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（J. Heterocyclic Chem.; 1996, 33, 303; J. Heterocyclic Chem.; 1992, 29, 359; Heterocycles; 2000, 53, 11, 2415; Tetrahedron; 1985, 41, 10, 1945に報告されている方法に従って調製した。分析データ：NMR (¹H, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 1.92/1.79 (m/m, 4H), 1.70/0.90 (m/m, 4H), 0.77 (t, 6H); MS (m/z): 293 [MH]⁺）（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、水（３ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９５：０５）により精製した。所望の生成物を黄色油（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ (trans) 6.98 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 6.69, (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H), 3.83 (s, 3H0; (cis) 6.94 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 7.62, (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H), 6.19 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.72 (s, 3H),
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］^＋
【００８２】
中間体１２
［４−クロロ−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−アセトアルデヒド
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１１（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。得られた黄色反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製した。所望の生成物を黄色油（５５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 9.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01, (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.16 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［ＭＨ］^＋
【００８３】
中間体１３
［４−クロロ−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２− ｃ］ピリジン−３−イル］−エタノール
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１２（５３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、ＮａＢＨ_４（１３．１ｍｇ、２等量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで、水（１ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：３）により精製した。所望の生成物を黄色油（４９．８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
NMR (¹H, DMSO): δ 7.37 (s, 1H), 7.33, (s, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 0.89-1.79 (m, 4H), 0.77 (t, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９［ＭＨ］^＋
【００８４】
中間体１４
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１３（４９．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、イミダゾール（１１０ｍｇ、１０等量）、ＴＢＳＣｌ（６７ｍｇ、２．８等量）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．１等量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、水（１ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９：１）により精製した。所望の生成物を黄色油（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
NMR (¹H, DMSO): δ 6.95 (s/s, 1/1H), 4.17 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.14-1.05 (m/m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (t, 6H), 0.00 (s, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３［ＭＨ］^＋
【００８５】
中間体１５
（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．７ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（４．４ｍｇ、０．３等量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２３ｍｇ、２．８等量）の混合物に、無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体１４（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１８ｍｇ、２等量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下室温で加えた（クリンプキャップマイクロ波容器）。反応混合物に、ＣＥＭ集中マイクロ波合成系（Focused Microwave Synthesis System）（Model Discovery）で、１００℃、１５０Ｗ、６０Ｐｓｉで２０分間照射した（クーリングオン）。ついで、水（１ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９５：０５）により精製した。所望の化合物を黄色の油（２１．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、８８％）として得た。
NMR (¹H, DMSO): δ 7.83 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.15, 0.95(m/m, 4H), 0.79 (t, 6H), 0.68 (s, 9H), -0.31 (s, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［ＭＨ］^＋
【００８６】
中間体１６
２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−エタノール
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１５（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（１３３．６μＬ、８．４等量）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、水（２ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９：１）により精製した。所望の生成物を白色固体（２４．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
NMR (¹H, DMSO): δ 9.01 (sa, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.19 (sa, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.20,0.90 (m, 4H), 0.80 (m, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［ＭＨ］^＋
【００８７】
中間体１７
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５，６−トリアザ−アセナフチレン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の中間体１６（２３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１３．５μＬ、２等量）およびＭｓＣｌ（６．１６μＬ、２等量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、水（２ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて組成生物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ９：１）により精製した。所望の生成物を黄色油（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、３１％）として得た。
NMR (¹H, DMSO): δ 8.08 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.79 (m, 6H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３［ＭＨ］^＋
【００８８】
実施例１
構造式（ＩＶｂ）：
【化１０】

で示される代表的な化合物の合成
【００８９】
化合物１−１
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン
４−メトキシ−２−メチルアニリン（１９μＬ、１．３等量）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３６ｍｇ、１．５等量）を、１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の中間体８（３０ｍｇ、１．０等量）に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ついで、溶媒を除去し、フェニルエーテル（１ｍＬ）およびＰＴＳＡ（２２ｍｇ、１．０等量）を加えた。反応物を２２５℃に４５分間加熱した。反応物をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を１ＮのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出した水相をエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（５ｍｇ、１３％、２工程）を得た。
６０％の酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．１５。
【００９０】
化合物１−２
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン
用いたアニリンが２，４−ジメチルアニリン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）であること以外は、化合物１−１の調製に用いたものと同じ方法論で、所望の生成物を調製した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４ｍｇ（９％、２工程）の所望の生成物を得た。
６０％の酢酸エチル／ヘキサンでＲ_ｆ＝０．３７
【００９１】
化合物１−３
１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン
用いたアニリンが２−クロロ−４−メチルアニリン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）であること以外は、化合物１−１の調製に用いたものと同じ方法論で、所望の生成物を調製した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、９．２ｍｇ（２０％、２工程）の所望の生成物を得た。
６０％の酢酸エチル／ヘキサンでＲ_ｆ＝０．５２
【００９２】
すべての分析データを以下の表１に示す：
【表１】

【００９３】
実施例２
構造式（ＩＶａ）
【化１１】

で示される代表的な化合物の合成
【００９４】
化合物２−１
９−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレン
中間体８から、化合物１−１の調製に用いたものと同じ方法論で、中間体１０から所望の生成物を得た。有機残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（１１ｍｇ、１０％、２工程）を得た。
１００％の酢酸エチルでＲ_ｆ＝０．１４
【００９５】
化合物２−２
９−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレン
用いたアニリンが４−メトキシ−２−メチルアニリンであること以外は、化合物２−１の調製に用いたものと同じ方法論で、所望の生成物を得た。有機残渣を分取ＴＬＣにより精製して、生成物（６３ｍｇ、５６％、２工程）を得た。
１００％の酢酸エチルでＲ_ｆ＝０．０
【００９６】
すべての分析データを以下の表２に示す：
【表２】

【００９７】
実施例４
構造式（ＩＶｃ）
【化１２】

で示される代表的な化合物の合成
【００９８】
化合物３−１
５−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，６−トリアザ−アセナフチレンン
中間体１７をエナミン誘導体に対する適当な還元剤、例えばＭｇ／ＭｅＯＨまたはＮａＢＨ_４を用いて還元反応に付した。
【００９９】
実施例５
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現される組み換えヒトＣＲＦ受容体から、それぞれＣＲＦ１およびＣＲＦ２ＳＰＡに関する^１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび^１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅを置換する化合物の能力により、インビトロで測定した。膜調製物に関して、密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、５０ｍＬ遠心分離チューブ中のＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、２ｍＭのＥＤＴＡ；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４．）中に回収し、ポリトロン（Polytron）で均質化し、遠心分離（５分間４℃で５０’０００ｇ：ＪＡ２０ローターを備えたBeckman遠心分離器）した。ペレットを上記したように再び懸濁し、均質化し、遠心分離した。
ＳＰＡ実験を、オプティプレート（Optiplate）中で、１００μＬの試薬混合物を、１ウェルあたり１μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ溶液）に添加することにより行った。アッセイ混合物を、ＳＰＡ緩衝液、ＷＧＡＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）および膜（それぞれ、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２に関して、５０および５μｇの蛋白質／ｍＬ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することにより調製した。
プレートを室温で一晩（＞１８時間）インキュベートし、ＷＧＡ−ＳＰＡ ^１２５Ｉ計数プロトコールでPackard Topcountを用いて読み取った。
【０１００】
実施例６
ＣＲＦ機能アッセイ
本発明の化合物を、その阻害効果の測定のための機能アッセイで特徴付けた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することにより、受容体活性化を評価した。
密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、Ｇ４１８を含まない培養培地で再び懸濁し、９６ウェルプレート、２５’０００ｃ／ウェル、１００μＬ／ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μＬのｃＡＭＰＩＢＭＸ緩衝液（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび１ｍＭのＩＢＭＸを添加した、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１５４ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．３ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．４）およびニートＤＭＳＯ中の１μＬのアンタゴニスト希釈物で置換した。プレートインキュベーター中ＣＯ_２無しで、３７℃でさらに１０分インキュベーションを行った後、ニートＤＭＳＯ中の１μＬのアゴニスト希釈物を加えた。上記したように、プレートを１０分間インキュベートし、ついで、ｃＡＭＰ細胞含有量をAmersham ＲＰＡ５３８キットを用いることにより測定した。
【０１０１】
限定するものではないが、本明細書中に引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲内に含むと理解されるべきである。
記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかの後願に関して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定することなしに、特許請求の範囲に含まれうる。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに上記Ｒ基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ_５基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ_２、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ_２は、水素またはＣ（Ｈ）_ｎ（Ｒ_６）_ｑ（ＣＨ_２）_ｐＺＲ_７であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは［ＣＨ（Ｒ_６）（ＣＨ_２）_ｐ］_ｍＺＲ_７であり；
Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_５は、１個以上の二重結合を含有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール；または５〜６員のヘテロサイクルであり；
ここに、上記Ｒ_５基の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ_６は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは（ＣＨ_２）_ｐＺＲ_７であり；
Ｒ_７は、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびＲ_５基から選択される１個以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、炭素または窒素であり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；
ｐは、０または１〜４の整数であり；
ｑは、１または２であり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳである］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
一般式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｍおよびｎは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項１記載の化合物。
一般式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびＹは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項２記載の化合物。
一般式（ＩＩａ）：

［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびＹは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項２記載の化合物。
一般式（ＩＩＩａ）：

［式中、ｎは１であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項３記載の化合物。
一般式（ＩＩＩｂ）：

［式中、ｎは０であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項３記載の化合物。
一般式（ＩＩＩｃ）：

［式中、ｎは１であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙは、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項４記載の化合物。
一般式（ＩＶａ）：

［式中、Ｙは窒素であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項５記載の化合物。
一般式（ＩＶｂ）：

［式中、Ｙは窒素であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項６記載の化合物。
一般式（ＩＶｃ）：

［式中、Ｙは窒素であり、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、請求項１の記載と同意義である］
で示される請求項７記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_３が同時に水素ではなく；かつ
Ｒ_４が水素である請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
Ｒ_１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
Ｒが、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチル−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルから選択されるアリール基である請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−５−（１−プロピル−ブチル）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−１，５，８−トリアザ−アセナフチレンン；
９−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレン；
９−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，４，９−トリアザ−フェナレンから成る群から選択される請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の使用。
鬱病および不安症の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１５記載の化合物の使用。
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１５記載の化合物の使用。
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療において用いるための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
鬱病および不安症の治療において用いるための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において用いるための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物を、１個以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
ヒトを含む哺乳類の治療、特にＣＲＦにより介在される症状の治療方法であって、有効量の請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
鬱病および不安症の治療における、請求項２２に記載の方法であって、有効量の請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療における、請求項２３記載の方法であって、有効量の請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
治療において用いるための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。