MXPA04000492A - Compuestos triciclicos de piridina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos triciclicos de piridina de formula (l), que incluyen estereoisomeros, profarmacos y sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos: con los procedimientos para su preparacion, con las composiciones farmaceuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por el factor que libera corticotropina (CRF).

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS DE PIRIDINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con derivados tricíclicos, con procedimientos para su preparación, con composiciones farmacéuticas que ios contienen y con su uso en terapia. El primer factor que libera corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), se aisló de hipotálamo ovino y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213: 1394-1397,1981 ). Se ha encontrado que el CRF produce alteraciones profundas en la función del sistema endocrino, nervioso e inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal de la hormona adrenocortlcotrópica basal y liberada por estrés ("ACTH", por sus siglas en inglés), la Bendorfina, y otros péptidos derivados de la proplomelanocortina ("POMC", por sus siglas en inglés) de la pituitaria anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981 ). Además de su papel en la estimulación de la producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores determinantes del sistema nervioso central, y juega un papel crucial en integrar la respuesta total del cuerpo al estrés. La administración del CRF directamente en el cerebro, provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas idénticas a aquéllas observadas para un animal expuesto a un medio ambiente estresante. En consecuencia, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor del CRF pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos neurosiquiátricos que manifiestan hipersecreción dei CRF, y, en particular, pueden representar fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos novedosos. Los primeros antagonistas del receptor del CRF fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente de E.U.A. No. 4,605,642; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Aunque estos péptidos establecieron que los antagonistas del receptor del CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF, los antagonistas del receptor del CRF peptídicos, sufren de las desventajas usuales de los agentes terapéuticos peptídicos, incluyendo la falta de estabilidad y la actividad oral limitada. De manera más reciente, se han reportado antagonistas del receptor del CRF de moléculas pequeñas. La WO 00/27846 describe antagonistas del receptor del CRF con la siguiente fórmula general (A) con la condición de que al menos uno de A, B y C sean nitrógeno, A, B y C no sean todos nitrógeno y cualquiera de A-B o B-C sea un enlace doble. A, B, C y X pueden ser nitrógeno o carbono.

Debido a la importancia fisiológica del CRF, el desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tengan una actividad de unión al receptor del CRF significativa, y las cuales sean capaces de antagonizar al receptor del CRF, permanece siendo un objetivo deseable. Tales antagonistas del receptor del CRF serían útiles en el tratamiento de condiciones o enfermedades endocrinas, siquiátricas y neurológicas, incluyendo en general, los trastornos relacionados con el estrés. Aunque se han hecho progresos significativos para lograr la regulación del CRF a través de la administración de antagonistas del receptor del CRF, permanece la necesidad en la técnica de antagonistas efectivos del receptor del CRF de molécula pequeña. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor del CRF, así como métodos que se relacionen con el uso de los mismos, para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades, y proporciona otras ventajas relacionadas. En particular, la invención se relaciona con compuestos novedosos, los cuales son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor que libera corticotropina (CRF). La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), que incluyen estereoisómeros, profármacos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos R anteriores puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1 -C6, alcoxi de C1 -C6, haloalquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1 -C6, mono o dialquilamino de C1 -C6, nitro, ciano y un grupo R5; R<¡ es hidrógeno, alquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, NH2, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o C(H)n(R6)q(CH2)pZR7; R3 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o [CH(R6)(CH2)p]mZR7; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halógeno o haloalquilo de C1 - C6; R5 es cicloalquilo de C3-C7, el cual puede contener uno o más enlaces dobles; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros; en donde cada uno de los grupos R5 anteriores, puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloaiquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquiniio de C2-C6, haloalcoxi de C1 -C6, mono o dialquilamino de C1-C6, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquiniio de C2-C6 o (CH2)PZR7; R7 es alquilo de C1-C6, el cual puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloaiquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinila de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6, mono o dialquilamino de C1 -C6, nitro, ciano y un grupo R5; Y es carbono o nitrógeno; m y n son de manera independiente O ó 1 ; p es O o un entero de 1 a 4; q es1 ó 2; Z es un enlace, O, NH o S. Las sales de adición de ácido de los compuestos amino de base libre de la presente invención, pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico, p-toluensulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencensulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Así, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I), pretende abarcar cualquiera y todas de las formas de sales aceptables. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos. Las referencias de aquí en adelante a un compuesto de acuerdo con la invención, incluyen ambos compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, junto con los solvatos farmacéuticamente aceptables. Además, los profármacos también están incluidos dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualesquier portadores unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo, cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos son preparados generalmente modificando los grupos funcionales de una manera tal, que la modificación es escindida, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, proporcionando el compuesto original. Los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos de esta invención en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Así, los ejemplos representativos de los profármacos incluyen (de manera no exclusiva), los derivados de acetato, formiato y benzoato de los grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse los ésteres, tales como los ésteres metílicos, los ésteres etílicos y lo similar.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como recematos, mezclas racémicas y como enantiómeros y diastereómeros individuales. Todas esas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención. El término alquilo de C1-C6, como se utiliza aquí, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. El término grupo cicloalquilo de C3-C7, significa un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los cicloalquilos' no saturados incluyen al ciclopentenilo y al ciclohexenilo, y lo similar. El término halógeno, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término haloalquilo de C1-C6, significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, y en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con halógeno, tal como por ejemplo, un grupo trifluorometilo y lo similar.

El término alquenilo de C2-C6, define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contienen uno o más enlaces dobles y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-meti!-2-butenüo o 3-hexenilo y lo similar. El término grupo alcoxi de C1 -C6, puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y lo similar. El término grupo haloalcoxi de C1 -C6, puede ser un grupo alcoxi de C1-C6 como se definió anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, de manera preferida flúor, tal como OCHF2 u OCF3. El término alquinilo de C2-C6, define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más enlaces triples y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo, 1-butiniIo, 1-pentinilo, 3-metil-1-butinilo y lo similar. El término mono o dialquilamino de C1-C6, representa un grupo amino sustituido de manera independiente con uno o dos grupos alquilo de C1-C6, como se definió anteriormente. El término arilo significa una porción carbocíclica aromática tal como fenilo, bifenilo o naftilo. El término heteroarilo, significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene ai menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas anulares mono y bicíclicos. Los heteroarilos representativos incluyen (de manera no exclusiva) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, oxazolilo, ísooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolllo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo y quinazolinilo. El término heterociclo de 5-6 miembros significa, de acuerdo con la definición anterior, un anillo heterocíclico monocíclico, el cual es saturado, no saturado o aromático, y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. El heterociclo puede estar unido vía cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Así, el término incluye (de manera no exclusiva), morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahldrofuranoilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y lo similar. Los compuestos representativos de esta invención incluyen las siguientes estructuras (la) y (Ib) (la) (Ib) en donde, respectivamente, Y corresponde a un átomo de carbono y de nitrógeno. Los compuestos representativos de esta invención también incluyen las siguientes estructuras (II) y (lia), en donde, respectivamente, m es (lia) Dependiendo de la elección de m y n en los compuestos de fórmula (I), los compuestos representativos de esta invención incluyen los siguientes compuestos (Illa), (lllb) y (lile).

Dependiendo de la elección de Y, m, n, los compuestos representativos de esta invención incluyen, de manera no exclusiva, los siguientes compuestos (IVa), (IVb) y (IVc).

(IVa) (IVb) (IVc) Las modalidades más específicas de la invención incluyen, de manera no exclusiva, los compuestos de fórmula (I); (II), (lia), (Illa), (lllb), (lile), (IVa), (IVb), (IVc): en donde: R2 y R3 no son, de manera simultánea, hidrógeno; R es hidrógeno. Las modalidades específicas adicionales de la invención incluyen, de manera no exclusiva, los compuestos de fórmula (I); (II), (lia), (Illa), (lllb), (lile), (IVa), (IVb), (IVc): en donde: R- es un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo haloalquilo de C1-C3, de manera preferida metilo o trifluoro metilo. Las modalidades preferidas de la invención incluyen, de manera no exclusiva, los compuestos de fórmula (I); (II), (lia), (Illa), (lllb), (lile), (IVa), (IVb), (IVc): en donde: R2 y R3 no son, de manera simultánea, hidrógeno; R es hidrógeno; y R1 es un grupo alquilo de C1 -C3 o un grupo haloalquilo de C1-C3, de manera preferida metilo o trifluorometilo; Las modalidades más preferidas de la invención incluyen, de manera no exclusiva, los compuestos de fórmula (I); (II), (lia), (Illa), (lllb), (lile), (IVa), (IVb), (IVc): en donde: R2 y R3 no son, de manera simultánea, hidrógeno; R4 es hidrógeno; R1 es un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo haloalquilo de C1-C3, de manera preferida metilo o trifluorometilo; R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2-metil-4-metox¡fenilo, 2-metii-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometiIfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metiIfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 4-metil-6- dimetiiaminopiridin-3-ilo, 4-dimetilamino-6-metil-piridin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo y 4-dimetiiamino-piridin-3-ilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son: 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-7-metil-5-(1-propil-butil)-1 ,2,28,3,4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno; 1-(2,4-dimet¡lfenil)-7-metil-5-(1-prOpil-butil)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno; 1-(2-cloro-4-metilfenil)-7-met¡l-5-(1-propil-butil)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno; 9-(2,4-dimetil-fenil)-2-metil-4-(1 -propil-butil)-5,6,6a, 7,8,9-hexahidro-4H-1 ,4,9-tr¡aza-fenaleno; 9-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-met¡l-4-(1-propil-butil)-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4W-1 ,4,9-triaza-fenaleno. Los compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, pueden prepararse por los métodos generales delineados de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos R, R-t, R2, R3, R4, R5, Re, R7, X, Y, Z, m, n, p y q, tienen el significado definido previamente para los compuestos de fórmula (I), a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de fórmula (II), en los cuales R es hidrógeno, pueden prepararse de manera conveniente de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción : ESQUEMA DE REACCION 1 en el cual: El paso a representa la ciclización intramolecular calentando en un solvente con alto punto de ebullición adecuado (como el éter difenílico) a una temperatura de más de 150°C y finalmente en la presencia de un catalizador ácido; El paso b representa la aminación reductiva con la amina RNH2 utilizando un agente reductor adecuado, como por ejemplo NaBH(OAc)3; El paso c representa la formación del grupo aldehido por la reacción de Wittig, con óxido de (metoximetil)difenil fosfina, en las condiciones usuales, seguido por la hidrólisis acida del éter de enol obtenido.

El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 2: ESQUEMA DE REACCION 2 (viii) en el cual: El paso a' representa la ciclización intramolecular por la reacción de Claisen; El paso b' representa la conversión de los grupos hidroxi en un grupo saliente L adecuado, seleccionado de un grupo que consiste de: halógeno o un residuo reactivo de un ácido sulfónico (mesilato, triflato), de manera preferida triflato (OTf); El paso c' representa la reacción con una amina adecuada (XII) en condiciones básicas (por ejemplo K2C03), y en un solvente dipolar aprótico; El paso d' representa la ciclización intramolecular en condiciones básicas (por ejemplo t-BuOK); El paso e' representa la descarboxilación en condiciones ácidas, seguida por la conversión del grupo L en un grupo saliente diferente, de manera preferida, cloro. Los compuestos de fórmula (IVc), en los cuales R4 es hidrógeno, pueden prepararse de manera conveniente de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 3, comenzando a partir de los compuestos de fórmula (XV), cuya preparación se conoce a partir de la literatura (véase la Parte Experimental para los detalles): ESQUEMA DE REACCION 3 en el cual: El paso a" representa la homologación de un átomo de carbono por la reacción de Wittig con el iluro adecuado, en la presencia de una base orgánica adecuada, tal como n-BuLi. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o un éter, tal como el tetrahidrofurano; El paso b" representa la hidrólisis usual en condiciones acidas (por ejemplo, HCI en THF) del éter de enol (XVI); El paso c" representa la reducción del grupo aldehido de ios compuestos (XVII) por un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4); El paso d" representa la protección del grupo hidroxi de los compuestos (XVIII), de manera preferida con t-BuMe2SiCI (TBS), en DMF con imidazol y DMAP como catalizador (0°C a ta.); El paso e" representa una reacción de Buchwald asistida por microondas con el derivado de anilina RNH2 adecuado; El paso f representa la desprotección del grupo protector hidroxi (por ejemplo ??ß? - 3HF en DMF a ta., durante la noche); El paso g" representa la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente, tal como mesilato; El paso h" representa la ciclización intramolecular en condiciones básicas; de manera alterna, el compuesto (XXIII) puede obtenerse a partir de los compuestos (XXI) de acuerdo con el paso i; El paso i" representa la ciclización intramolecular, por ejemplo mediante la mesilación del grupo hidroxi en condiciones básicas (es decir, Et3 ), seguido por la ciclización in situ; El paso m" representa la reducción del derivado de enamina (XXIII), con un agente reductor adecuado, tal como Mg en MeOH o NaBH4. Los compuestos de fórmula (II), (IVc), (VIII), pueden prepararse de manera análoga, siguiendo los Esquemas de Reacción 1 a 3 previos, iniciando a partir de un sustrato que ya contiene el grupo R4. Los ejemplos del grupo protector hidroxi adecuado, incluyen los éteres de trihidrocarbil sililo, tales como el éter de trimetilsililo o de t-butildimetilsililo. Los grupos protectores hidroxilo pueden removerse por procedimientos estándar bien conocidos (tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 46-119, Editado por J F W McOmie (Plenum Press, 1973)). Por ejemplo, cuando Pg es un grupo t-butildimetilsililo, éste puede removerse por el tratamiento con trihidrofluoruro de trietilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), utilizando métodos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse fácilmente en asociación con moléculas de solvente, mediante cristalización o evaporación de un solvente apropiado, para dar los solvatos correspondientes.

Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I), utilizando métodos convencionales. Así, ei enantiómero requerido puede obtenerse a partir de un compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso del procedimiento de HPLC quiral. La invención objeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquéllos expuestos en las fórmulas I y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l e 125l. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente, y/u otros isótopos, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en los cuales se incorporan los isótopos radioactivos tales como 3H, 4C, son útiles en los ensayos de distribución del fármaco y/o el tejido del sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 1 C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en la PET (tomografía de emisión de positrón), y el 1251 es particularmente útil en la SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos son útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I y siguientes de esta invención, pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en lós Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Los antagonistas del receptor del CRF de la presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor del CRF, incluyendo los receptores del CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en el tratamiento de condiciones mediadas por el CRF o receptores del CRF. La efectividad de un compuesto como antagonista del receptor de CRF puede determinarse mediante varios métodos de ensayo. Los antagonistas del CRF adecuados de esta invención, son capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor, y antagonizar las actividades asociadas con el CRF. Un compuesto de estructura (I) puede valorarse para su actividad como un antagonista del CRF por uno o más ensayos aceptados generalmente para este propósito, incluyendo (de manera no exclusiva), los ensayos descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 987) y Battaglia et al. (Synapse 1 : 572, 1987). El ensayo de unión a los receptores del CRF se realizó utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo (SPA, por sus siglas en inglés). El ligando se une a una preparación de una membrana recombinante que expresa los receptores del CRF, los cuales a su vez, se unen a perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo. El la Parte Experimental, se describirán los detalles de los experimentos. Con referencia a las afinidades de unión al receptor del CRF, los antagonistas del receptor del CRF de esta invención tienen una Ki menor de 10 µp?. En una modalidad preferida de esta invención, un antagonista del receptor del CRF tiene una Ki de menos de 10 µ??. Como se expone con mayor detalle posteriormente, los valores de Ki de los compuestos representativos de esta invención se ensayaron por los métodos expuestos en el Ejemplo 4. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en donde los receptores del CRF están involucrados. En particular, en el tratamiento o prevención de trastornos depresivos principales, incluyendo la depresión bipolar, la depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características sicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o que aparecen posparto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos del pánico. Otros trastornos anímicos abarcados dentro del término de trastornos depresivos mayores, incluyen el trastorno distímico con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos por estrés postraumático y fobia social; demencia del tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con ánimo deprimido; demencia vascular con ánimo deprimido; trastornos del ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioídes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y ajuste del trastorno con ánimo deprimido. Los trastornos depresivos principales también pueden resultar de una condición médica general incluyendo, de manera no exclusiva, infarto al miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto, etc. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos, incluyendo la esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual. Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático tal como el dolor postoperatorio; dolor por avulsión traumática, tal como el plexo braquial; dolor crónico, tales como el dolor artrítico, tal como el que ocurre en la osteoartritis, artritis reumatoide o psoriática; dolor neuropático tal como la neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmenta! o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, dolor por seudoestesia; varias formas de cefaleas, tal como migraña, cefalea por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor por cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por nervios aprisionados; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor muscoloesquelético; dolor de la espalda baja, por ejemplo, estenosis de la espina vertebral; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; prurito y dolor talámico, tales como dolor talámico postapoplejía. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de la disfunción del apetito y la ingesta de comida, y en circunstancias tales como la anorexia, anorexia nerviosa y bulimia. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo la disomnia, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos cognoscitivos. Los trastornos cognoscitivos incluyen la demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos no especificados de otra manera.

Además, los compuestos de la invención también son útiles como promotores de la memoria y/o la cognición en humanos sanos, sin ningún déficit cognoscitivo y/o de memoria. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia a varias sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia a la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia a los opiáceos (por ejemplo cannabis, heroína, morfina) o benzodiacepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con las anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina), o una combinación de los mismos. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, la influenza, la bronquitis crónica y la artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas en inglés) y daños inducidos por fármacos antiinflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como el herpes y el eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como la cistitis y la incontinencia urgente e inflamación ocular y dental.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como la urticaria, y trastornos alérgicos de las vías aéreas tales como la rinitis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la emesis, es decir, la nausea, arcadas y vómito. La emesis incluye emesis aguda, emesis retrasada y emesis anticipada. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis inducida de cualquier manera. Por ejemplo, la emesis puede inducirse por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; anticuerpos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicin-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; vinca alcaloides, por ejemplo, etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como la cisplatina, la dacarbacina, procarbacina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; enfermedad por radiaciones; terapia por radiación, por ejemplo, radiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como las toxinas causadas por los trastornos del metabolismo por infección, por ejemplo, gastritis o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad motora, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto al miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intercraneal disminuida (por ejemplo, enfermedad por altitud); analgésicos opioides, tales como la morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, abuso de comida o bebida, estómago ácido, estómago con agruras, pirosis/regurgitación, ardor de estómago, tal como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno y ardor de estómago inducido por alimentos y dispepsia. Los compuestos de la invención son de uso particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés); trastornos de la piel, tales como la soriasis, pruritos y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como la angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tales como vasoespasmos cerebral seguida por hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosas y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con el aumento o supresión inmune, tales como el lupus eritematoso sistémico y las enfermedades reumáticas, tales como la fibrositis; y tos. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesiones neurotóxicas que siguen después de una apoplejía cerebral, apoplejía tromboembólica, apoplejía hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, paro cardiaco por asfixia perinatal.

La invención por lo tanto, proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia, en particular en medicina humana. También se proporciona como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones mediadas por el CRF. En un aspecto alterno adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, en particular en el tratamiento de una condición mediada por el CRF, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se apreciará que la referencia al tratamiento pretende incluir la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como el compuesto químico sin purificar, pero el ingrediente activo se presenta de manera preferida como una formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y formulada para la administración mediante cualquier ruta conveniente. Tales composiciones están, de manera preferida, en una forma adaptada para utilizarse en medicina, en particular en medicina humana, y pueden formularse convenientemente de una manera convencional, utilizado uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), en depósito o rectal, o en forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilceluiosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico). Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse medíante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y preservativos (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes, conforme sea apropiado. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para dar una liberación controlada del compuesto activo. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o formularse de manera convencional. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante la inyección de un bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ámpulas o en recipientes de dosis múltiples, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, el oído o la nariz). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para la administración al ojo puede fabricarse de una manera estéril utilizando componentes esterilizados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un preservativo. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones en depósito. Tales formulaciones de larga actuación, pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o como resinas de intercambio de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para la administración vía un dispositivo de dosificación medida o unitaria adecuado, o de manera alterna, como una mezcla en polvo con un portador adecuado para la administración utilizando un dispositivo de suministro adecuado. Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias a la dosificación, dependiendo de la edad y condición del paciente, y la dosificación precisa será finalmente a discreción del médico o veterinario que atiende. La dosificación también dependerá de la ruta de administración y del compuesto particular seleccionado. Así, para la administración parenteral, una dosis diaria estará típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de manera preferida de 1 a 80 mg por día. Para la administración oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg.

EJEMPLOS En los Intermediarios y en los Ejemplos, a menos que se indique de otra manera: Los puntos de fusión (p. f.), se determinaron en un aparato para p. f. Gallenkamp y no están corregidos. Todas las temperaturas se refieren a °C. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (1H-RMN), se registraron a 400 MHz o 300 MHz, los cambios químicos se reportan en ppm campo abajo (d) a partir de Me4Si, utilizado como patrón interno, y están asignados como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m). La cromatrografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Se utilizan las siguientes abreviaturas en el texto: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH2CI2 = diclorometano, Et20 = éter dietílico, DMF = ?,?-dimetilformamida, DIPEA = ?,?-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, Et3N = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H = hldruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS = hexametildisilazano de litio, MTBE = éter metil-ter-butílico; Tic se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y seco se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente.

INTERMEDIARIO 1 Ester etílico del ácido 4-hidroxi-6-met!l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3- carboxílico En un recipiente de 22 L, equipado con un agitador magnético y un cabezal de destilación, se cargaron 2.5 L (16.47 mol) de malonato de dietilo seguido por 4.0 L de éter difenílico. Se inició la agitación y se agregaron 1.12 Kg (16.47 mol, 1 equivalente) de etóxido de sodio vía un embudo para polvo. La mezcla se calentó gradualmente a 160°C y el etanol liberado se removió vía destilación, aproximadamente 950 ml_. Después de 30 minutos, la destilación del etanol cesó, y se agregaron 2.127 Kg (16.47 mol, 1 equivalente) de éster etílico del ácido 3-amino-but-2-enoico, y el etanol resultante formado se removió vía destilación. Después de 30 minutos, el agitador mecánico no pudo agitar más la masa espumosa. En este punto, cesó el calentamiento externo y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se cargaron en la mezcla 4 L de éter metil-ter-butílico (MTBE) y el sólido granular se rompió con una espátula. El sólido se filtró y lavó con MTBE. AI sólido se le agregaron a continuación 100 ml_ de HCl concentrado y 2 L de cloroformo para solubilizar la mezcla. La mezcla se tomó a continuación tres veces en 4 L de cloroformo, y se decantó en un cubo de 20 L. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar una masa gomosa anaranjada, la cual se trituró con MTBE y se filtró, lavando la torta de filtración con MTBE. El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el producto deseado como agujas tirando a rosa. Los licores madre posteriores se concentraron y enfriaron para proporcionar recolecciones adicionales del producto final puro, dando un total de 1.477 kg, en un rendimiento del 46%. 1H RMN (CDCI3) d: 5.84 (s, 1 H), 4.43 (c, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).

INTERMEDIARIO 2 Ester etílico del ácido 6-metil-2,4-bis-trifluorometansulfoniloxi-nicotínico En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 5 L, equipado con un agitador mecánico y con un burbujeador de nitrógeno, se cargó 1 L de diclorometano anhidro. A la solución se le cargaron 320 g (1.62 mol) del intermediario 1 y 490 mL (3.5 mol, 2.2 equivalentes) de trietilamina. La mezcla se enfrió a <5°C con un baño de hielo y se agregaron 950 g (3.37 mol, 2.08 equivalente) del anhídrido triflíco en 500 mL de diclorometano, vía un embudo de adición de 2 L durante 2 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se extinguió con 500 mL de agua y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó dos veces con 200 mL de HCI 1 N, 100 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (80 X 120 mm), eluyendo con éter etílico. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 790 g del producto deseado como un aceite, en un rendimiento cuantitativo. GCMS Tr = 4.97 minutos MS (70 eV, El) m/z 461 (2), 433 (35), 416 (40), 284 (75).

INTERMEDIARIO 3 Ester etílico del ácido 3-(1-prop¡l-butilamino)-propiónico En un matraz de 3 cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se cargaron 400 g (2.6 mol) de ß-alanina, 2250 L de diclorometano y 2.3 L de etanol. La agitación empezó y se agregaron 1.09 L (7.8 mol, 3 equivalentes) de trietil amina y 364 mL (2.6 mol, 1 equivalente) de 4-heptanona. La mezcla se enfrió a <10°C y se agregaron 1.65 Kg (7.8 mol, 3 equivalentes) de triacetoxi borohidruro de sodio. La mezcla se mantuvo a < 5°C y se agitó durante 24 horas. Nota: la reacción se vuelve exotérmica por encima de 25°C, debe mantenerse un enfriamiento adecuado. La reacción se verificó para la conclusión mediante GC. La reacción se extinguió con 1 L de hidróxido de sodio 5 M manteniendo la temperatura de la reacción a < 0°C. La mezcla se diluyó con salmuera y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió in vacuo. El residuo crudo se diluyó con éter etílico y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo proporcionando 333 g de un aceite amarillo en un rendimiento del 59%.

INTERMEDIARIO 4 Ester etílico del ácido 4f(2-etoxicarbonil-etil)-(1-propil-butil)-amino]-6- metil-2-trifluorometansulfoniloxi-nicotínico En un matraz de 3 cuellos de 5 L, equipado con un agitador mecánico, termómetro, burbujeador de nitrógeno y un embudo de adición, se cargaron 05 g (228 mmol) del intermediario 2. Se cargaron al reactor 300 mL de acetonitrilo anhidro y 48 mL (343 mmol, 1 .5 equivalentes) de trietilamina, y la mezcla se enfrió a <5°C con un baño de hielo. Se cargaron a la mezcla, utilizando el embudo de adición 49.1 g (244 mmol, 1.08 equivalentes) del intermediario 3, diluidos con 300 mL de acetonitrilo. La adición se concluyó en 2 horas, manteniendo la temperatura de reacción a <10°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se verificó para la conclusión mediante GC. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mL de diclorometano y se lavó dos veces con 100 mL de HCI 1 N, 100 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (50 X 80 mm) eluyendo con éter etílico. El solvente se removió in vacuo y el material resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1 :3 (Rf = 0.25). El solvente se removió in vacuo para proporcionar 75 g del producto deseado, como un aceite incoloro en un rendimiento del 77%. GCMS Tr = 7.56 minutos MS (70 eV, El) m/z 497 [M-29] (2), 483 (100), 439 (5).

INTERMEDIARIO 5 Ester etílico del ácido 7-metil-4-oxo-1-(1-propil-butil)-5- trifluorometansulfoniloxi-1.2.34-tetrahidro-f1.6l-naftiridin-3-carboxílico En un matraz de 3 cuellos de 2 L, equipado con un agitador mecánico y un burbujeador de nitrógeno, se cargaron 75 g (177 mmol) del intermediario 4 y 500 ml_ de éter etílico anhidro. La agitación empezó y se agregaron 20.8 g (186 mmol, 1 .05 equivalentes) de ter-butóxido de potasio, vía un embudo para polvo. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se verificó mediante TLC para verificar la desaparición del material de inicio. La mezcla se filtró sobre celite y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 56 g de la sal de potasio del producto deseado, como un sólido amarillo brillante, en un rendimiento del 61%. MS (M + 1 ) 481.

INTERMEDIARIO 6 5-Cloro-7-metil-1-(1-propil-butil)-213-dihídro-1 fí-f1.6Tnaftiridin-4-ona En un matraz de 3 cuellos de 1 L, equipado con un agitador mecánico, condensador y un burbujeador de nitrógeno, se cargaron 56 g ( 08 mmol) del intermediario 5. seguido por 00 mL de HCI 4M en dioxano. La mezcla se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se agregaron 100 mL de HCI 4 N y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con aproximadamente 200 mL de NaOH 4 N. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 4 veces con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron sobre una almohadilla de gei de sílice (50 X 80 mm), eluyendo con éter etílico. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 24 g del producto deseado como un aceite que solidificó en 2 días, en un rendimiento del 75%. GCMS Tr = 8.15 minutos MS (70 eV, El) m/z 294 (7), 251 (100), 223 (17).

INTERMEDIARIO 7 S-Cloro^-metoximetilen-y-metil-l^ -propil-butilVI^^^-tetrahidro-fl^l- naftiridina A una suspensión enfriada (-60°C) de óxido de (metoximetilen)difenilfosfina (12.7g, 1.5 equivalentes), en 70 mL de THF anhidro, se agregaron gota a gota, 24 mL de LDA (2.0 M en THF/heptano, 1.4 equivalentes), sin permitir que la temperatura de reacción se eleve por encima de -50°C. Después de la adición de LDA, la rxn se calentó a 0°C. La reacción se enfrió a -60°C y el intermediario 6 (10.077 g, 1.0 equivalentes), se disolvió en 50 mL de THF anhidro, y se agregó gota a gota, sin permitir que la temperatura de la reacción se eleve por encima de -45°C. Una vez agregado, la reacción se calentó a 0°C y se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (2.74 g, 2.0 equivalentes). La reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C, a continuación se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió después de 30 minutos con la adición gota a gota de agua (20 mL). El THF se removió in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El material resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, el derivado de fosfito (3.231 g, 17.5%), se eluyó con acetato de etilo, mientras que el material de inicio (3.033 g, 30.1 %) y el producto deseado (3.542 g, 32.1 %) se eluyen con acetato de etilo/hexanos al 30%. La hidrólisis del derivado de fosfito en las condiciones usuales (NaH/THF, 60°C), permitió recuperar el intermediario 7 como un sólido amarillo pálido (1.73 g, 90%). GC/MS Tr = 7.84 minutos, MS (70eV, El) m/z 322 [M] (20), 279 ( 00). H RMN (CDCI3) d: 6.9 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.87 (t, 6H).

INTERMEDIARIO 8 5-Cloro-7-metil-1-(1-propil-butin-1.2.3.4-tetrahidro-ri,61naftiridin-4- carbaldehído 0.4 g del intermediario 7 se agregaron a 10 mL de HCI 6M y se agitaron durante 30 minutos. A continuación, la reacción se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato. Este se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron sobre una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 30%. La concentración in vacuo proporcionó un aceite (0.35 g, 91%). MS (M + 1 ) 309. H RMN (CDCI3) d: 9.78 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.19 (dm, 2H), 2.8 (dt, 1 H), 2.45 (dc, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.2 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H).

INTERMEDIARIO 9 5-Cloro-4-(2-metoxi-vinil)-7-met¡l-1 -( 1 -propil-butiO-1 ,2.3.4-tetrahidro-n .61- naftíridina Exactamente la misma metodología para hacer el intermediario 7, se utilizó para hacer el producto deseado, iniciando a partir del intermediario 8.

MS (M + ) 337. Rf = 0.6 en acetato de etilo/hexanos al 30%.

INTERMEDIARIO 10 r5-Cloro-7-metil-1-(1-prop¡l-butil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-ri .61naftiridin-4-¡n- acetaldehído 0.22 g del intermediario 9 se disolvieron en HCI 6M (3 ml_), y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la reacción se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato. Este se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml_). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron sobre una almohadilla de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 30%. La concentración in vacuo proporcionó un aceite (0.182 g, 87%). MS (M + 1 ) 323. Rf = 0. 5 en acetato de etilo/hexanos al 30%.

INTERMEDIARIO 11 4-Cloro-3-f2-metoxi-vinin-6-metil-1-(1-prop¡l-butil)-1H-pirrolof3.2- clpiridína A una solución de cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (70 mg, 3 equivalentes) en THF anhidro (1 mL), a 0°C, bajo N2, se agregó gota a gota BuLi 1.6 M en THF (128 µ?, 3 equivalentes). La mezcla de reacción roja resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-6-metil-1 -(1-propil-butil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carbaldehido (preparada siguiendo los procedimientos reportados en J. Heterocyclic Chem.; 1996, 33, 303; J. Heterocyclic Chem.; 1992, 29, 359; Heterocycles; 2000, 53, 1 1 , 2415; Tetrahedron; 1985, 41 , 10, 1945. Datos analíticos: RMN (1H, DMSO): d 8.49 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 10.4 (s, 1 H), 2.53 (s, 3H), 4.57 (m, H), 1.92/1.79 (m/m, 4H), 1.70/0.90 (m/m, 4H), 0.77 (t, 6H); MS (m/z): 293 [MH]+) (20 mg, 0.068 mmol) en THF anhidro (1 ml_). La mezcla de reacción se agitó a ta. durante 1 hora. A continuación, se agregó agua (3 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL), y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:05). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (1 5 mg, 0.046 mmol, 70%). RMN (1H, CDCI3): d itrans) 6.98 (s, 1 H), 2.59 (s, 3H), 6.69, (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 1.82 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H), 3.83 (s, 3H0; (c/s) 6.94 (s, 1 H), 2.59 (s, 3H), 7.62, (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 1 .82 (m, 4H), 1 .53 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H), 6.19 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 3.72 (s, 3H), MS (m/z): 321 [MH]+.

INTERMEDIARIO 12 r4-Cloro-6-metil-1-(1-Dropil-but¡l)-1 H-pirrolof3,2-clpiridin-3-in- acetaldehído A una solución del intermediario 1 1 (85 mg, 0.26 mmol) en THF anhidro (2 mL) a 0°C, bajo N2, se agregó gota a gota HCI 2N (2 mL). La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a 70°C durante 1.5 horas. A continuación se agregó NaHC03 saturado acuoso (1 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL), y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (55 mg, 0.179 mmol, 70%). RMN (1H, CDCI3): d 9.85 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.01 , (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.16 (m, 4H), 0.85 (dt, 6H). MS (miz): 307 [MHf.

INTERMEDIARIO 13 r4-Cloro-6-metil-1-M-propil-butin-1 H-pirrolor3,2-c1piridin-3-in-etanol A una solución del intermediario 12 (53 mg, 0.173 mmol) en MeOH anhidro (4 mL) a 0°C, bajo N2, se agregó NaBH4 (13.1 mg, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A continuación, se agregó agua (1 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL) y se secaron con Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron, y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (49.8 mg, 0.161 mmol, 93%) RMN ( H, DMSO): d 7.37 (s, H), 7.33, (s, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 3.64 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 0.89-1.79 (m, 4H), 0.77 (t, 6H). MS (m/z): 309 [MHf .

INTERMEDIARIO 14 3-r2-(ter-Butil-dimetil-sílaniloxi)-et¡n-4-cloro-6-metil-1-(1-propil-butin-1^ pirrolo|"3,2-c1pirid!na A una solución del intermediario 13 (49.8 mg, 0.173 mmol) en DMF anhidro (2 mL) a 0°C, bajo N2, se agregó imidazol (110 mg, 10 equivalentes), TBSCI (67 mg, 2.8 equivalentes), DMAP (2 mg, 0.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. A continuación, se agregó agua (1 mL) y el producto se extrajo con Et^O (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1 ). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (65 mg, 0. 54 mmol, 95%). RMN (1H, DMSO): d 6.95 (s/s, 1/1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.91 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.14-1.05 (m/m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (t, 6H), 0.00 (s, 6H). MS (m/z): 423 [MH]+ INTERMEDIARIO 15 (2,4-Bis-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-^ 1-(1-propil-but¡n-1-1fí-pirrolor3.2-c1piridin-4-in-amina A una mezcla de tris(dibencilidenaceton)paladio (0) (3.7 mg, 0.1 equivalentes), (diciclo exilfosfino)-2'-metilbifenilo (4.4 mg, 0.3 equivalentes), K3PO4 (23 mg, 2.8 equivalentes), se agregó una solución del intermediario 14 (17 mg, 0.04 mmol) y 2,4-bis(trifluorometil)anilina (18 mg, 2 equivalentes) en DME anhidro (1 mL) a ta., bajo N2 (frasco con tapa plegada con microondas). La mezcla de reacción se irradió en un Sistema de Síntesis de Microondas Enfocadas con CEM (Modelo Discovery), a 100°C, 150 W, 60 Psi durante 20 minutos (enfriando). A continuación, se agregó agua (1 mL), y el producto se extrajo con Et2Ü (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL), y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:05). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (21.5 mg, 0.035 mmol, 88%). RMN (1H, DMSO): d 7.83 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 ), 7.22 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 2.43 (s, 3H), 4.35 (m, 1 H), 3.77 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1 .15, 0.95 (m/m, 4H), 0.79 (t, 6H), 0.68 (s, 9H), -0.31 (s, 6H). MS (m/z): 616 [MH]+.

INTERMEDIARI0 16 2-r4-(2,4-Bis-trifluorometil-fen¡n-6-met¡l-1-(1-prop¡l-butil 1fí-pirrolor3.2- clpiridin-3-i )-etanol A una solución del intermediario 15 (60 mg, 0.097 mmol) en DMF seco (5 mL) a t.a., se agregó Et3N 3HF (133.6 µ?, 8.4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. A continuación, se agregó agua (2 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 x 5 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1 ). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (24.4 mg, 0.048 mmol, 50%).

RMN (1H, DMSO): d 9.01 (sa, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.19 (sa, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.63 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.20, 0.90 (m, 4H), 0.80 (m, 6H). MS (m/z): 502 [MH]+.

INTERMEDIARIO 17 5-(2,4-Bis rifluorometM-fenil)-7-metil-1-(1-propil-butil)-1.3.4.5-tetrahidro- 1 ,5,6-triaza-acenaftileno A una solución del intermediario 16 (23.4 mg, 0.04 mmoi) en CH2CI2 seco (2 mL) a t.a., se agregaron Et3N (13.5 µ?, 2 equivalentes) y MsCI (6.16 µ?_, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. A continuación, se agregó agua (2 mL) y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso ( x 5 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1). El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo (6 mg, 0.012 mmol, 31 %). RMN ( H, DMSO): d 8.08 (dd, H), 8.03 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.72 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.79 (m, 6H).

MS (m/z): 483 [MHf.

EJEMPLO 1 Síntesis de los compuestos representativos de estructura (IVb) Compuesto 1-1 1-(4-Metoxi-2-metilfenin-7-metil-5-(1 -propil-butin-1 .2.2a.3.4.5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno La 4-metoxi-2-metil anilina (19 µ?, 1.3 equivalentes), y el triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 1.5 equivalentes), se agregaron al intermediario 8 (30 mg, 1.0 equivalentes) en 1 mL de CH2C>2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A continuación se removió el solvente, se agregaron éter fenílico (1 mL), y PTSA (22 mg, 1.0 equivalentes). La reacción se calentó a 225°C durante 45 minutos. La reacción se diluyó con hexanos (10 mL), y el producto se extrajo con HCI 1 N (3 x 10 mL). Los extractos acuosos se lavaron con éter (3 x 25 mL), se neutralizaron con NaHC03, se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 mL), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el producto deseado (5 mg, 13%, en dos pasos), Rf = 0.15 en acetato de etilo/hexanos al 60%.

Compuesto 1 -2 1-(2.4-Dimetilfen¡n-7-metil-5-(1 -propil-butilV1 .2.2a.3.4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno La misma metodología utilizada para hacer el compuesto 1 -1 , se utilizó para hacer el producto deseado, excepto que la anilina utilizada fue la 2,4-dimetilanilina (18 mg, 0.15 mmol). El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 4 mg (9%, en dos pasos) del producto deseado, Rf = 0.37 en acetato de etilo/hexanos al 60%.

Compuesto 1-3 1-(2-Cloro-4-metilfen¡n-7-metil-5-(1 -propil-but¡n-1 .2.2a,3.4.5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno La misma metodología utilizada para hacer el compuesto 1-1 , se utilizó para hacer el producto deseado, excepto que la anilina utilizada fue la 2,4-dimetilanilina (21 mg, 0.15 mmol). El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 9.2 mg (20%, en dos pasos) del producto deseado, Rf = 0.52 en acetato de etilo/hexanos al 60%.

Todos los datos analíticos se exponen en el siguiente Cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 Síntesis de los compuestos representativos de estructura (IVa) Compuesto 2-1 9-í2.4-Dimetil-fenin-2-met¡l-4-(1-prooil-but¡n-5,6,6a.7.8.9-hexahidro-4H-1 A9triaza-fenaleno La misma metodología utilizada para hacer el compuesto 1-1 a partir del intermediario 8, se utilizó para hacer el producto deseado a partir del intermediario 10. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 11 mg (10% en dos pasos). Rf = 0.14 en acetato de etilo al 100%.

Compuesto 2-2 9-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butin-5.6.6a.7.8.9-hexahidro-4H-1 ,4,9-triaza-fenaleno La misma metodología utilizada para hacer el compuesto 2- . se utilizó para hacer el producto deseado, excepto que la anilina utilizada fue la 4-metoxi-2-metilanilina. El residuo orgánico se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 63 mg (56% en dos pasos). Rf = 0.0 en acetato de etilo al 100%. Todos los datos analíticos se exponen en el siguiente Cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO 3 Síntesis de los compuestos representativos de estructura (IVc) Compuesto 3-1 5-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-7-metil-1-d-propil-butin-1 ,2,2a, 3,4,5-hexahidro-1 ,5,6-triaza-acenaftileno El intermediario 17 se somete a reducción con un agente reductor adecuado para los derivados de enamina, tales como Mg/MeOH o NaBH4.

EJEMPLO 4 Actividad de Unión al CRF La afinidad de unión al CRF se determinó in vitro por la capacidad de los compuestos para desplazar el 25l-oCRF y el 25l-Sauvagine para SPA del CRF1 y el CRF2, respectivamente, a partir de los receptores recombinantes del CRF humano, expresados en membranas celulares del Ovario del Hámster Chino (CHO). Para la preparación de la membrana, las células CHO a partir de matraces T confluentes, se recolectaron en amortiguador SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCI2 10 mM, pH 7.4), en tubos para centnfuga de 50 mL, homogeneizados con un Poiytron y centrifugados (50,000 g durante 5 minutos a 4°C: centrífuga Beckman con un rotor JA20). El gránulo se resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente. El experimento con SPA se llevó a cabo en Optiplate por la adición de 100 µ? de la mezcla de reactivos a 1 µ?_ de la dilución del compuesto (solución del DMSO al 100%) por pozo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el amortiguador SPA, perlas de SPA WGA (2.5 mg/mL), BSA (1 mg/mL) y membranas (50 y 5 µ? de proteína/mL de CRF1 y CRF2, respectivamente) y 50 pM de radioligando. La placa se incubó durante la noche (>18 horas) a temperatura ambiente y se leyó con un Packard Topcount con un protocolo de conteo de 125l WGA-SPA.

EJEMPLO 5 Ensayo funcional del CRF Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células CRF-CHO humanas se estimularon con CRF y la activación del receptor se evaluó midiendo la acumulación del cAMP.

Las células CHO de un matraz T confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se distribuyeron en una placa de 96 pozos, 25,000 c/pozo, 100 µ?/???? y se incubaron durante la noche. Después de la incubación, el medio se reemplazó con 100 µ?_ de amortiguador IBMX de cAMP calentado a 37°C (KCL 5 mM, NaHC03 5 mM, NaCI 154 mM, HEPES 5mM, CaCI2 2.3mM, MgCI2 1 mM; 1g/L de glucosa, pH 7.4, adicionado con 1 mg/ml_ de BSA y con IBMX mM), y 1 ? de la dilución del antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos adicionales de incubación a 37°C en un incubador de placas sin C02, se agregó 1 µ?_ de la dilución del agonista en DMSO puro. Como anteriormente, la placa se incubó durante 10 minutos, y a continuación el contenido celular del cAMP se midió utilizando el equipo Amersham RPA 538. Todas las publicaciones, incluyendo de manera no exclusiva las patentes y las solicitudes de patente, citadas en esta especificación, se incorporan aquí como referencia, como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual está incorporada como referencia aquí, como si se expusiera totalmente. Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos aquí anteriormente. La solicitud de la cual esta descripción y reivindicaciones forma parte, puede utilizarse como una base para la prioridad con respecto a cualesquier solicitudes posteriores. Las reivindicaciones de tales solicitudes posteriores pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de un producto, una composición, un procedimiento o de uso, y pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones:

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Compuestos de fórmula general (I), que incluyen estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos R anteriores puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, mono o dialquilamino de C1-C6, nitro, ciano y un grupo R5; R-i es hidrógeno, alquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, NH2, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o C(H)n(R6)q(CH2)pZR7; R3 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o [CH(R6)(CH2)P]mZR7; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halógeno o haloalquilo de C1 -C6; R5 es cicloalquilo de C3-C7, el cual puede contener uno o más enlaces dobles; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros; en donde cada uno de los grupos R5 anteriores, puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1 -C6, haloalquilo de C1 -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, mono o dialquilamino de C1 -C6, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o (CH2)pZR7; R7 es alquilo de C1-C6, el cual puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalcoxi de C1 -C6, alcoxi de C1-C6, mono o dialquilamino de C1 -C6, nitro, ciano y un grupo R5; Y es carbono o nitrógeno; m y n son de manera independiente 0 ó 1 ; p es 0 o un entero de 1 a 4; q es1 ó 2; Z es un enlace, O, NH o S. 2 - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además por la fórmula general (la) en donde R, R-i, R2, R3, R4, m y n se definen como en la reivindicación 1. 3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados además por la fórmula general (II) en donde R, R R2, R3, R4, n e Y se definen como en la reivindicación 1 . 4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados además por la fórmula general (lia) en donde R, R , R2, R3, R4, n e Y se definen como en la reivindicación 1 . 5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados además por la fórmula general (Illa) en donde n es 1 y R, R-i, R2, R3, R4, Y se definen como en la reivindicación 1. 6.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, de fórmula general (lllb) en donde n es 0 y R, R-i , R2, R3, R4l Y se definen como en la reivindicación . 7.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además por la fórmula general (lile) en donde n es 1 y R, R-i , R2l R3 R4, Y se definen como en la reivindicación 1. 8.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados además por la fórmula general (IVa), en doonde Y es nitrógeno y R, R-?, R2, R3, R4 se definen como en la reivindicación 1. 9.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados además por la fórmula general (IVb), en donde Y es nitrógeno y R, R-i , R2, 3, R4 se definen como en la reivindicación 1. 10.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados además por la fórmula general (IVc), en donde Y es nitrógeno y R, R-i , R2, R3, R4 se definen como en la reivindicación 1. 11.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados además porque R2 y R3 no son, de manera simultánea, hidrógeno; y R4 es hidrógeno. 12.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados además porque R1 es un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo haloalquilo de C1-C3. 13. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados además porque R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-meti!fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfeniio, 2,4-dimetil-fenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfeniIo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-c¡anofenilo, 4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-¡lo, 4-dimetiIamino-6-metil-piridin-3-ilo, 6-dimetilamino-p¡ridin-3-ilo y 4-dimetilamino-piridin-3-ilo. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque se selecciona de un grupo que consiste de: 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-7-metil-5-(1-propil-butil)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftiIeno; 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metil-5-(1-propil-butil)-1 ,2,2a,3,4,5-hexah¡dro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno; 1-(2-cloro-4-metilfenil)-7-metiI-5-(1-propil-butil)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-1 ,5,8-triaza-acenaftileno; 9-(2,4-d¡met¡l-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butil)-5,6l6a,7,8,9-hexahidro-4H-1 ,4,9-triaza-fenaIeno; 9-(4-metoxi-2-metil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butil^S.e.eaJ.S.Q-hexahidro^H-l ^.g-triaza-fenaleno. 15. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones mediadas por el CRF (factor que libera corticotropina). 16. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad. 17. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la IBS (enfermedad del intestino irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino). 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque se usa en el tratamiento de condiciones mediadas por el CRF (factor que libera corticotropina). 19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque se usa en el tratamiento de la depresión y la ansiedad. 20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque se usa en el tratamiento de la IBS (enfermedad del intestino irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino). 21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en mezcla con uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables. 22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque se utiliza en terapia.