ES2255610T3 - Antagonistas de los receptores de crf. - Google Patents

Antagonistas de los receptores de crf.

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ES2255610T3 ES02718405T ES02718405T ES2255610T3 ES 2255610 T3 ES2255610 T3 ES 2255610T3 ES 02718405 T ES02718405 T ES 02718405T ES 02718405 T ES02718405 T ES 02718405T ES 2255610 T3 ES2255610 T3 ES 2255610T3
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) con inclusión de estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R es arilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de los grupos R anteriores con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo- alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquil-amino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, NH2, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o C(H)n(R5)q(CH2)pZR6; R3 es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R5)(CH2)p]mZR6; R4 es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más enlaces dobles; arilo; o un heterociclo de 5- 6 miembros; donde cada uno de los grupos R4 anteriores puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, y ciano; R5 es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH2)pZR6; R6 es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, halo- alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R4; Y es carbono o nitrógeno; m y nson independientemente 0 ó 1; p es 0 o un número entero de 1 a 4; q es 1 ó 2; Z es un enlace, O, NH o S.

Description

Antagonistas de los receptores de CRF.
La presente invención se refiere a derivados tricíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El primer factor liberador de corticotropina (CRF) fue aislado de hipotálamos de ovino y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981). Se ha encontrado que CRF produce alteraciones profundas en la función de los sistemas endocrino, nervioso e inmunitario. Se cree que CRF es el principal regulador fisiológico de la liberación basal y bajo estrés de hormona adrenocorticotrópica ("ACTH"), Bendorfina, y otros péptidos derivados de propiomelanocortina ("POMC") por la hipófisis anterior (Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981).
Además de su función como estimulante de la producción de ACTH y POMC, parece ser que CRF es uno de los neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y juega un papel crucial en la integración de la respuesta global del cuerpo al estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro provoca respuestas conductuales, fisiológicas, y endocrinas idénticas a las observadas para un animal expuesto a un entorno estresante. De acuerdo con ello, los datos clínicos sugieren que los antagonistas de los receptores de CRF pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción de CRF, y, en particular, pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos.
Los primeros antagonistas de los receptores de CRF eran péptidos (véase, v.g. Rivier et al., Patente U.S. No. 4.605.642; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Si bien estos péptidos establecieron que los antagonistas de los receptores de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas a CRF, los antagonistas peptídicos de los receptores de CRF adolecen de los inconvenientes usuales de la terapéutica con péptidos, que incluyen la falta de estabilidad y actividad oral limitada. Más recientemente, se han consignado antagonistas de los receptores de CRF de moléculas pequeñas.
El documento WO 00/27846 da a conocer antagonistas de los receptores de CRF que tienen la fórmula general (A) siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
con la salvedad de que al menos uno de A, B y C es nitrógeno, A, B y C no son todos ellos nitrógeno y A-B o B-C es un enlace doble. A, B y C pueden ser nitrógeno o carbono.
Debido a la importancia fisiológica del CRF, el desarrollo de pequeñas moléculas biológicamente activas que tengan actividad de fijación de los receptores de CRF significativa y que sean capaces de antagonizar los receptores de CRF sigue siendo una meta deseable. Tales antagonistas de los receptores de CRF serían útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, con inclusión de trastornos relacionados con el estrés en general.
Si bien se han hecho progresos importantes hacia la consecución de la regulación del CRF por administración de antagonistas de los receptores de CRF, persiste la necesidad en la técnica de antagonistas eficaces de los receptores de CRF de moléculas pequeñas. Existe también necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas de los receptores de CRF, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades, y proporciona otras ventajas conexas.
En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor liberador de corticotropina (CRF).
\newpage
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que incluyen estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos
2
en donde
R
es arilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de los grupos R anteriores con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
\quad
halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{4};
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, NH_{2}, halógeno o ciano;
R_{2}
es hidrógeno o C(H)_{n}(R_{5})_{q}(CH_{2})_{p}ZR_{6};
R_{3}
es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R_{5})(CH_{2})_{p}]_{m}ZR_{6};
R_{4}
es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más enlaces dobles; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros;
\quad
donde cada uno de los grupos R_{4} anteriores puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, y ciano;
R_{5}
es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH_{2})_{p}ZR_{6};
R_{6}
es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{4};
Y
es carbono o nitrógeno;
m y n son independientemente 0 ó 1;
p
es 0 o un número entero de 1 a 4;
q
es 1 ó 2;
Z
es un enlace, O, NH o S.
Las sales de adición de ácido de los compuestos amínicos en forma de base libre de la presente invención pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico, y bencenosulfónico. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Así pues, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I) tiene por objeto abarcar cualquiera y la totalidad de las formas salinas aceptables.
Los solvatos pueden, por ejemplo, ser hidratos.
Las referencias en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto compuestos de la fórmula (I) como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, se incluyen también profármacos dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualesquiera portadores unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente por modificación de grupos funcionales de tal manera que la modificación se escinde, sea por manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto originario. Profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los cuales los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Así, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin carácter limitante) derivados acetato, formiato y benzoato de los grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Adicionalmente, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos, y análogos.
Con relación a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden existir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. La totalidad de dichas formas isómeras están incluidas dentro de la presente invención, con inclusión de mezclas de las mismas. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, los cuales se incluyen en la presente invención.
La expresión "alquilo C1-C6" tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
La expresión grupo cicloalquilo C3-C7 significa un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en tanto que los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y análogos.
El término halógeno hace referencia a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión halo-alquilo C1-C6 significa un grupo alquilo que tiene uno o dos átomos de carbono y en el cual al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con halógeno, tal como por ejemplo un grupo trifluorometilo y análogos.
La expresión alquenilo C2-C6 define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más enlaces dobles y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo y análogos.
La expresión grupo alcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y análogos.
La expresión grupo halo-alcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi C1-C6 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF_{2}, u OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6 define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más enlaces triples y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono con inclusión de acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, 3-metil-1-butinilo y análogos.
La expresión mono- o dialquilamino C1-C6 representa un grupo amino sustituido independientemente con uno o dos grupos alquilo C1-C6, como se define anteriormente.
El término arilo significa un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos un átomo de carbono, con inclusión de sistemas de anillo tanto monocíclicos como bicíclicos.
Heteroarilos representativos incluyen (pero sin carácter limitante) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
El término heterociclo significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, o policíclico de 7 a 14 miembros, que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, con inclusión de anillos bicíclicos en los cuales cualquiera de los heterociclos anteriores puede estar condensado con un anillo de benceno así como anillos heterocíclicos tricíclicos (y superiores). El heterociclo puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se ha definido anteriormente. Así, además de los heteroarilos aromáticos enumerados anteriormente, los heterociclos incluyen también (pero sin carácter limitante) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y análogos.
La expresión heterociclo de 5-6 miembros significa, de acuerdo con la definición anterior, un anillo heterocíclico monocíclico que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. El heterociclo puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Así, el término incluye (pero sin carácter limitante) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y análogos.
Compuestos representativos de esta invención incluyen las estructuras (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) siguientes:
3
Compuestos representativos de esta invención incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos (Ia-1), (Ib-1) y (Ic-1) siguientes:
4
Dependiendo de la elección de Y, los compuestos representativos de esta invención incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos (I-1), (I-2), (I-3) y (I-4) siguientes:
5
Realizaciones más específicas de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, compuestos de la fórmula (I); (Ia), (Ib), (Ic), (Id); (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1); (I-1), (I-2), (I-3), (I-4):
en donde:
\bullet
R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno.
Realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, compuestos de la fórmula (I); (Ia), (Ib), (Ic), (Id); (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1); (I-1), (I-2), (I-3), (I-4);
en donde:
\bullet
R_{1} es grupo alquilo C1-C3 o grupo halo-alquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, compuestos de las fórmulas (I); (Ia), (Ib), (Ic), (Id); (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1); (I-1), (I-2), (I-3), (I-4);
en donde:
\bullet
R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno; y
\bullet
R_{1} es grupo alquilo C1-C3 o grupo halo-alquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo.
Realizaciones más preferidas de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, compuestos de las fórmulas (I); (Ia), (Ib), (Ic), (Id); (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1); (I-1), (I-2), (I-3), (I-4);
en donde:
\bullet
R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno;
\bullet
R_{1} es grupo alquilo C1-C3 o grupo halo-alquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo;
\bullet
R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-rifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 4-dimetilamino-6-metil-piridin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo y 4-dimetilamino-piridin-3-ilo.
Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
5-(2,4-diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (I-1-1);
5-(2,4-diclorofenil)-1-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (I-1-2);
5-(2,4-diclorofenil)-1-(2-metoxi-1-metoximetiletil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-3);
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-4);
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a(S),3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraa-
zaacenaftileno;
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a(R),3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (I-1-5);
5-(2,4-diclorofenil-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(S),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(R),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
9-(2,4-diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3,4-triazafenaleno (isómero 1) y 9-(2,4-diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3, 4-triazafenaleno (isómero 2) (2-1-1);
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-1);
1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-metoxietil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-2);
1-(2,4-diclorofenil)-5-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-3);
1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-4);
1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-5);
7-metil-5-(1-propilbutil)-1-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-6);
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-7);
4-butil-5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-
8);
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (3-1-9);
4,5-dibutil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-10);
5-(2,4-diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,6,8-triazaacenaftileno (4-1-1).
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales y solvatos, se pueden preparar por los métodos generales reseñados más adelante en esta memoria. En la descripción que sigue, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Y, Z, m, n, p y q tienen el significado que se ha definido previamente para los compuestos de fórmula (I), a no ser que se indique otra cosa, y X es carbono.
Los compuestos de fórmula (I) cuando R_{3} es diferente de hidrógeno y m es 1 son equivalentes a los compuestos de fórmula (IV), en la cual G corresponde a los significados previos de R_{3} distintos de hidrógeno, y se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (V),
6
en la cual R_{7} es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado y m es 1, equivalentes a los compuestos de fórmula (VI). A continuación, los compuestos de fórmula (VI) pueden reaccionar con el compuesto organometálico GM,
7
en cuya fórmula M es un metal, para dar compuestos de fórmula (IV), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato-trifluoruro de boro. Metales adecuados para esta reacción incluyen litio, cobre o magnesio.
Los compuestos de fórmula (I) cuando R_{3} es hidrógeno son equivalentes a los compuestos de fórmula (II), y se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula (V) en la cual R_{7} es hidrógeno y es equivalente a compuestos de fórmula (Va), en presencia de un ácido orgánico (v.g. trifluoro-acético). Agentes reductores convenientes para esta reacción son trialquilsilanos (v.g. trietilsilano). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano.
8
Los compuestos de fórmula (IIb), correspondientes a compuestos de fórmula (II) en la cual R_{3} es hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema general siguiente:
9
en el cual L es un grupo lábil seleccionado de un grupo constituido por halógenos, preferiblemente cloro y un resto reactivo de ácido sulfónico (tal como mesilato, triflato) y La representa un grupo reactivo adecuado capaz de transformar OLa en un grupo lábil satisfactorio (tal como mesilato, triflato). La reacción tiene lugar por calentamiento utilizando la amina R_{2}NH_{2} (IX) en exceso, preferiblemente como disolvente.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar por oxidación del grupo alilo de compuestos de fórmula (VIII) en el aldehído correspondiente seguido por ciclación in situ y conversión del grupo hidroxi en el grupo alcoxi, lo que se describirá en detalle más adelante.
10
La oxidación se lleva a cabo con tetróxido de osmio en presencia de óxido de N-metilmorfolina (NMO), seguido por tratamiento con peryodato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico miscible con el agua tal como acetona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de agua.
La conversión del grupo hidroxi en alcoxi C1-C4 puede llevarse a cabo por tratamiento del grupo hidroxi con un alcohol C1-C4 en presencia de un ácido inorgánico adecuado, v.g. ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula (X) con la amina R_{2}NH_{2} (IX).
En un proceso alternativo, se pueden preparar compuestos de fórmula (Ia) por reacción de un compuesto de fórmula (XI),
11
y cuando m es 1, es equivalente a un compuesto de fórmula (XIa)
12
con la amina (IX) en presencia de un agente reductor adecuado, seguido por ciclación in situ.
Agentes reductores adecuados para esta reacción incluyen hidruro, por ejemplo un hidruro de borano, o un hidruro metálico complejo como hidruro de litio y aluminio, hidruro de boro, o un complejo organometálico tal como metilsulfuro de borano, 9-borabiciclononano (9-BBN), trietilsilano, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
Alternativamente, se pueden producir boranos in situ por reacción de borohidruro de sodio en presencia de yodo, un ácido inorgánico (v.g. ácido sulfúrico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metanosulfónico.
Disolventes adecuados para esta reacción son alcoholes (v.g. metanol), éteres (v.g. tetrahidrofurano), o hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano) o una amida (v.g. N, N-dimetilformamida) a una temperatura comprendida dentro del intervalo que va desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (X) en la cual Y es nitrógeno y X es carbono son equivalentes a los compuestos de fórmula (Xa), y pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (XIIa),
13
equivalentes a compuestos de fórmula (XII)
14
en la cual X es carbono, La es un grupo reactivo adecuado capaz de transformar OLa en un grupo lábil satisfactorio (tal como mesilato), y Ra corresponde a hidrógeno o un grupo adecuado protector de nitrógeno, en caso necesario.
Los compuestos de fórmula (XIIa) se pueden someter a las reacciones siguientes:
i)
opcionalmente, eliminación del grupo protector de nitrógeno Ra; y
ii)
ciclación en presencia de una base orgánica tal como una amina terciaria, v.g. trietilamina.
Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como un éter (v.g. tetrahidrofurano), un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o una amida tal como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XII) en la cual X es carbono y n es 0 son equivalentes a los compuestos de fórmula (XIIa), y se pueden preparar por introducción del grupo reactivo La adecuado en un compuesto de fórmula (XIII) en la cual Hal, Ra y n, se definen como anteriormente.
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15 
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Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula (XV), en la cual Rb es un grupo protector de hidroxi adecuado, con una amina (XIV), seguido por protección del grupo nitrógeno (en caso necesario) y eliminación del grupo protector de hidroxi.
La reacción con la amina se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como DMF (dimetilformamida) en presencia de una base fuerte (v.g. hidruro de sodio).
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por reducción de un éster de fórmula (XVI) al hidroxi correspondiente con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio, seguido por protección del grupo hidroxi con un grupo protector de hidroxi adecuado.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con un haluro de alilo (v.g. yoduro de alilo). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como litiohexametildisilazano a baja temperatura y en un disolvente aprótico (v.g. tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmula (XII) en la cual n es 1 y X es carbono son equivalentes a los compuestos de fórmula (XIIb), y se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula (XVIII), con un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de sodio, en un disolvente tal como por ejemplo un alcohol (v.g. metanol).
16 
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Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar por reacción de Wittig de un compuesto de fórmula (XX) con un iluro de fósforo (XIX), en el cual R_{8} es un derivado de fenilo, seguido por hidrólisis con un ácido (v.g. ácido clorhídrico). La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo o un éter tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar también por oxidación de un compuesto de fórmula
(XIII). La oxidación puede llevarse a cabo utilizando los métodos convencionales conocidos para convertir un grupo hidroxi en un grupo aldehído. Así, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando condiciones de Swern.
Los compuestos de fórmula (X) cuando Y es carbono y X es carbono son equivalentes a compuestos de fórmula (Xb), y se pueden preparar por halogenación de un compuesto de fórmula (XXI),
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17 
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en la cual, cuando X e Y son ambos carbono, es equivalente a un compuesto de fórmula (XXIb).
18
La reacción de halogenación se puede llevar a cabo utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Así, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo por tratamiento con PO(Hal)_{3}, en la cual, dentro de los halógenos, se prefiere cloro.
Los compuestos de fórmula (XXIb) se pueden obtener por reacción de una ciclohexanona de fórmula (XXIII), en la cual R_{7} se define como anteriormente, con una sal (v.g. hidrocloruro) de acetamidina (XXII).
La reacción se lleva a cabo en presencia de un alcoxilato C1-C4 alcalino (v.g. metoxilato de sodio), en un disolvente tal como alcohol metílico.
Los compuestos de fórmula (XXIII) cuando n es 1 son equivalentes a compuestos de fórmula (XXIIIa), y se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) con un derivado de silano (XXV), en el cual R_{7} es como se define anteriormente. La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente orgánico.
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19 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XXIII) cuando n es 0 son equivalentes a compuestos de fórmula (XXIIIb), y se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVI), en la cual R_{7} se define como anteriormente y R_{7}' tiene los mismos significados que R_{7} pero no al mismo tiempo,
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20
con un compuesto organometálico (R_{9})_{2}M (XXVII), en el cual R_{9} es un grupo alilo y M es un metal, opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato-trifluoruro de boro. Metales adecuados para esta reacción incluyen litio, cobre y magnesio.
Los compuestos de fórmula (XI) cuando R_{3} es diferente de hidrógeno son equivalentes a los compuestos de fórmula (XIb), y se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XI) cuando R_{3} es hidrógeno (equivalente a un compuesto de fórmula (XIc)), con el compuesto organometálico GMgBr (XXXVI), para dar el compuesto alcohol (XXXVII), que puede oxidarse al cetocompuesto (XIb) de acuerdo con el esquema siguiente
21
Los compuestos de fórmula (XIc) cuando m es 1 son equivalentes a compuestos de fórmula (XId), y se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (X):
22
La reacción de oxidación se lleva a cabo convenientemente en presencia de ozono a baja temperatura, v.g. -78ºC en un disolvente tal como diclorometano. Alternativamente, la oxidación tiene lugar por reacción con tetróxido de osmio en presencia de óxido de N-metil-morfolina (NMO) seguido por tratamiento con peryodato de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico miscible con el agua tal como acetona o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de agua.
Los compuestos de fórmula (XIc) cuando X e Y son carbono, m es 0 y n es 1, son equivalentes a compuestos de fórmula (XIe), y se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula (XXXVIII) con una base inorgánica tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal como alcohol, seguido por reacción con permanganato de potasio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en agua.
23
Los compuestos de fórmula (XXXVIII) se pueden preparar por halogenación de un compuesto de fórmula
(XXXIX). La reacción de halogenación puede llevarse a cabo como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XXXIX) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XL) con una sal (v.g. de ácido clorhídrico) de la acetamidina (XXII) utilizando condiciones como las descritas anteriormente. Los compuestos de fórmula (XL) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXIV), en la cual R_{7} es como se define anteriormente, con nitrometano.
Los compuestos de fórmula (XIc) cuando X es carbono, m es 0, n es 1 e Y es nitrógeno son equivalentes a compuestos de fórmula (XIf), y se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (XLI), utilizando métodos de oxidación convencionales conocidos para convertir un grupo hidroxi en un aldehído.
24
Los compuestos de fórmula (XLI) se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula (XLII), en la cual La es un grupo lábil adecuado, tal como mesilato, Ra y Rb son como se define anteriormente, a las reacciones siguientes:
i)
opcionalmente, eliminación del grupo protector de nitrógeno,
ii)
ciclación y
iii)
eliminación del grupo protector de hidroxi Rb.
Los compuestos de fórmula (XLII) se pueden preparar como se ha expuesto anteriormente por oxidación de un compuesto de fórmula (XLIII), seguido por reducción a grupo hidroxi y conversión en un grupo lábil.
La reacción de oxidación se lleva a cabo convenientemente en presencia de ozono a baja temperatura, v.g. -78ºC, en un disolvente tal como diclorometano. La reducción se lleva a cabo utilizando borohidruro de sodio como agente reductor.
Los compuestos de fórmula (XLIII) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula (XV) con una amina (XIV), seguido por protección del grupo nitrógeno.
Los compuestos de fórmula (XLI) se pueden convertir en compuestos de fórmula (VIIa), correspondientes a compuestos de fórmula (VII) en la cual X es carbono, Y es nitrógeno, m y n son 1, de acuerdo con métodos conocidos.
25
De acuerdo con un Esquema previo, los compuestos de fórmula (VIIa) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-1a), correspondientes a los compuestos de fórmula (I-1) en la cual R_{3} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XVII), (XXIV) y (XXVI) son, o bien compuestos conocidos, o pueden prepararse por métodos análogos a los descritos para compuestos conocidos.
En resumen, los compuestos de fórmula (I-1a) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 siguiente:
Esquema 1
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26 
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en el cual Hal, R, R_{1}, R_{7}, R_{2}, La, Ra y Rb se definen como anteriormente y preferiblemente R_{7} es un grupo metilo, Hal es cloro, Ra es t-butilcarbonilo, Rb es un derivado de t-BuPh_{2}Si, OLa es un grupo mesilo y
paso a
representa la alilación con yoduro de alilo a 0ºC en condiciones básicas (v.g. LiHMDS); el material de partida se puede preparar de manera similar a la descrita en Wayne G.C. et al., J. Prakt. Chem., (2000), 342(5), 504-7;
paso b
representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado, v.g. DIBAl-H, en condiciones usuales (CH_{2}Cl_{2}, 0ºC hasta t.a.);
paso c
representa la protección del grupo hidroxi, preferiblemente con t-BuPh_{2}SiCl en DMF con DMAP como catalizador (0ºC hasta t.a.);
paso d
representa la reacción con la amina RNH_{2} (XIV) como se describe anteriormente;
paso e
representa la protección del grupo amino con un grupo protector adecuado, por ejemplo por tratamiento con (BOC)_{2}O en presencia de DMAP;
paso f
representa, i) oxidación con OsO_{4} en acetona/agua, y a continuación ii) tratamiento con NaIO_{4} en THF/agua, y finalmente iii) reducción con NaBH_{4} en un disolvente adecuado (v.g. EtOH);
paso g
representa la desprotección del grupo protector de amino (v.g. CF_{3}CO_{2}H en CH_{2}Cl_{2});
paso h
representa la ciclación intramolecular, por ejemplo por mesilación del grupo hidroxi en condiciones básicas (p.ej. Et_{3}N);
paso i
representa la desprotección del grupo protector de hidroxi (v.g. Et_{3}N-3HF en DMF a 40ºC);
paso j
representa la transformación del grupo hidroxi en un grupo lábil adecuado (v.g. mesilación);
paso k
representa la reacción con la amina (IX) como se describe arriba.
Alternativamente, la síntesis puede modificarse siguiendo los pasos indicados a continuación (a partir de un compuesto intermedio ya descrito) de acuerdo con el Esquema 2:
Esquema 2
27
en el cual
paso l
representa las dos primeras reacciones del paso f previo, y
paso m
representa el tratamiento con Et_{3}SiH en presencia de BF_{3}-Et_{2}O.
La síntesis se completa luego como se describe en el Esquema 1.
En otra alternativa, la protección del grupo amino puede evitarse por la secuencia de pasos siguiente (partiendo de un compuesto intermedio ya descrito) de acuerdo con el Esquema 2a:
Esquema 2a
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
\newpage
paso n
corresponde al paso previo f);
paso o
corresponde al paso previo j);
paso p
representa la reacción con la amina RNH_{2} (XIV) como se describe anteriormente.
La síntesis se completa luego como se describe en el Esquema 1.
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I-2), en la cual R_{3} es hidrógeno, son equivalentes a los compuestos de fórmula (I-2a), y se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3 siguiente:
Esquema 3
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual Hal, R, R_{1}, R_{2}, R_{7} y Rb se definen como anteriormente y preferiblemente R_{7} es un grupo metilo, Hal es cloro, Rb es un derivado de t-BuPh_{2}Si, OLa es un grupo mesilo y
paso a'
representa la esterificación en condiciones usuales (R_{7}OH, catalizador ácido, reflujo);
paso b'
representa la alquilación con el agente alquilante adecuado (v.g. en presencia de LiHMDS);
paso c'
representa la ciclación intramolecular en condiciones básicas (p.ej. MeONa, tolueno a reflujo);
paso d'
representa la fenilselenilación seguida por oxidación con H_{2}O_{2} y eliminación subsiguiente;
paso e'
representa la adición de 1,4-carbonilo con un silano adecuado tal como aliltrimetilsilano catalizada por TiCl_{4};
paso f'
representa la reacción con la amidina (XXII) como se describe anteriormente;
paso g'
representa la halogenación del grupo hidroxi (v.g. por tratamiento con POCl_{3} a reflujo);
paso h'
representa la escisión oxidante del enlace doble mediante, por ejemplo, ozonización;
paso i'
representa la aminación reductora en presencia de NaBH_{3}CN con la amina (IX) y ciclación intramolecular subsiguiente.
\newpage
En una realización adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I-3) en la cual R_{3} es hidrógeno, son equivalentes a los compuestos de fórmula (I-3a) y se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4:
Esquema 4
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
paso a''
representa la protección del grupo amino con un grupo protector adecuado, por ejemplo por tratamiento con (BOC)_{2}O en presencia de DMAP;
paso b''
corresponde al paso previo i);
paso c''
representa la mesilación del grupo hidroxi en condiciones básicas (p.ej. Et_{3}N);
paso d''
representa la desprotección del grupo protector de amino, v.g. por tratamiento con TFA y ciclación subsiguiente en condiciones básicas, v.g. Et_{3}N;
paso e''
corresponde al paso previo h’) o corresponde al paso previo l);
paso f''
corresponde al paso previo i').
En otra alternativa, las últimas etapas de la síntesis podrían realizarse como sigue y correspondiendo los compuestos de fórmula (I-3) en la cual R_{3} es diferente de hidrógeno a los compuestos de fórmula (I-3b) de acuerdo con el Esquema 5:
Esquema 5
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31
en el cual
\newpage
paso a'''
corresponde al paso previo k);
paso b'''
corresponde al paso previo l);
paso c'''
representa la reducción, v.g. por tratamiento con Et_{3}SiH, TFA;
paso d'''
representa la formación del grupo éter, v.g. por tratamiento con metanol en presencia de PTSA;
paso e'''
representa la reacción con un compuesto organometálico, tal como R_{3}Cu en presencia de BF_{3}\cdotEt_{2}O.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-3a), cuando no es necesario proteger el grupo amino, se pueden preparar como se ilustra a continuación en el Esquema 6, partiendo de un compuesto intermedio ya conocido:
Esquema 6
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
paso a''''
corresponde al paso previo i);
paso b''''
corresponde al paso previo j), seguido por ciclación intramolecular in situ;
paso c''''
corresponde al paso previo f);
paso d''''
corresponde a los pasos previos j) y k).
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I-4) en la cual R_{3} es hidrógeno correspondientes a los compuestos de fórmula (I-4a) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7:
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
33
en el cual
paso a'''''
representa la reacción con nitrometano en condiciones usuales;
paso b'''''
representa la reacción con la amidina (XXII) como se describe anteriormente;
paso c'''''
corresponde al paso previo g');
paso d'''''
representa la formación del grupo aldehído, v.g. por tratamiento con KOH en metanol y oxidación subsiguiente por KMnO_{4};
paso e'''''
corresponde al paso previo i').
Ejemplos de grupo protector de nitrógeno adecuado incluyen alcoxicarbonilo, v.g. t-butoxicarbonilo y aril-sulfonilo, v.g. fenilsulfonilo.
En cualquiera de las reacciones anteriores, el grupo protector de nitrógeno puede eliminarse por procedimientos convencionales conocidos para eliminación de grupos de este tipo (tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 46-119, recopilado por J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)). Así, cuando Ra es alcoxicarbonilo, el grupo puede eliminarse por hidrólisis ácida utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético.
Ejemplos de grupo protector de hidroxi adecuado incluyen el trimetilsilil- o t-butildimetilsilil-éter.
Los grupos protectores de hidroxilo pueden eliminarse por procedimientos estándar bien conocidos (tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 46-119, recopilado por J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)). Por ejemplo, cuando Rb es un grupo t-butildimetilsililo, éste puede eliminarse por tratamiento con trihidrofluoruro de trietilamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, con inclusión de otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse por ejemplo por resolución de una mezcla de enantiómeros correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Así, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.
Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquéllos en los cuales están incorporados isotopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isotopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I, y ^{125}I. Los isotopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, los isotopos ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isotopos ^{11}C y ^{8}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isotopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón único), útiles todos ellos en la producción de imágenes del cerebro. Adicionalmente, la sustitución con isotopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo la semi-vida in vivo incrementada o los requerimientos de dosificación reducidos y, por consiguiente, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse generalmente por realización de los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se dan más adelante, empleando un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible, en sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente.
Los antagonistas de los receptores de CRF de la presente invención demuestran actividad en el sitio receptor de CRF con inclusión de los receptores CRF1 y CRF2, y pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones mediadas por CRF o los receptores de CRF.
La efectividad de un compuesto como antagonista de los receptores de CRF puede determinarse por diversos métodos de ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son capaces de inhibir la fijación específica de CRF a su receptor y antagonizar las actividades asociadas con CRF. Un compuesto de estructura (I) puede ensayarse respecto a la actividad como antagonista de CRF por uno o más ensayos aceptados generalmente para este propósito, con inclusión (pero sin carácter limitante) de los ensayos descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7;88, 1987) y Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987).
El ensayo de fijación de los receptores de CRF se realizó utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo (SPA). El ligando se fija a la preparación de membrana recombinante que expresa los receptores de CRF que se fijan a su vez a bolitas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo. En la Parte Experimental se expondrán los detalles de los experimentos.
Con referencia a las afinidades de fijación de los receptores de CRF, los antagonistas de los receptores de CRF de esta invención tienen un valor Ki menor que 10 \mum. En una realización preferida de esta invención, un antagonista de los receptores de CRF tiene un valor Ki menor que 10 \mum.
En una realización más preferida, el valor de Ki es menor que 1 \mum y más preferiblemente menor que 0,1 \mum. Como se indica con mayor detalle más adelante, los valores Ki de compuestos representativos de esta invención se ensayaron por los métodos expuestos en el Ejemplo 5.
Compuestos preferidos que tienen un valor Ki menor que 1 \mum son los compuestos números 3-1-3 y 3-1-10. Compuestos más preferidos que tienen un valor Ki menor que 0,1 \mum son los compuestos números 1-1-1, 1-1-4, 1-1-5, 1-2-1, 3-1-5, y 3-1-6.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los cuales están involucrados los receptores de CRF. En particular, en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos mayores con inclusión de depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición posterior al parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados dentro de la expresión trastornos depresivos mayores incluyen el trastorno distímico con aparición precoz o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés post-traumáticos y fobia social; demencia del tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol, las anfetaminas, la cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastornos esquizoafectivos de tipo deprimido; y trastornos de adaptación con estado de ánimo deprimido. Trastornos depresivos mayores pueden resultar también de una condición médica general con inclusión, pero sin carácter limitante, de infarto de miocardio, diabetes, parto malogrado o aborto, etc.
Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, dichos compuestos son útiles en el tratamiento del dolor traumático tal como el dolor post-operatorio; dolor de avulsión traumática tal como de plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor artrítico como el que ocurre en osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o incostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor de miembro fantasma; diversas formas de dolor de cabeza tales como migraña, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, dolor de cabeza en racimo; odontalgia; dolor debido al cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento nervioso; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor en la parte baja de la espalda, v.g. estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor por escaras; sarna; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ataque.
Los compuestos de la invención son útiles también para el tratamiento de disfunciones del apetito e ingestión de alimentos y en circunstancias tales como anorexia, anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño con inclusión de disomnios, insomnios, apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos de los ritmos circadianos.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos. Trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésticos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo.
Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles también como mejoradores de la memoria y/o la cognición en humanos sanos sin déficit alguno cognitivo y/o de la memoria.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de la tolerancia a y la dependencia de cierto número de sustancias. Por ejemplo, dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos afines a la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a y dependencia de los opiáceos (v.g. cánnabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adición a los fármacos afines a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetamina o afines a la anfetamina (v.g. dextroanfetamina, metilanfetamina), o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles también como agentes anti-inflamatorios. En particular, dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, la gripe, la bronquitis crónica y la artritis reumatoide; en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y daño inducido por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia de deseo apremiante; e inflamación oftálmica y dental.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías aéreas tales como rinitis.
Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de la emesis, v.g. náusea, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipativa. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis, cualquiera que sea su causa inductora. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes empleados en la quimioterapia contra el cáncer tales como agentes alquilantes, v.g. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, v.g. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, v.g. citarabina, metrotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, v.g. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedad por radiación; terapia por radiación, v.g. irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, v.g. gastritis, o liberadas durante infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad por movimientos, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere; trastornos post-operatorios; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, v.g. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intecraneal incrementada; presión intecraneal reducida (v.g. enfermedad debida a la altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida, excesos en comida o bebida, acidez de estómago, estómago agrio, pirosis/regurgitación, ardor, tal como ardor episódico, ardor nocturno, y ardor y dispepsia inducidos por las comidas.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como síndrome de colon irritable (IBS); trastornos de la piel, tales como psoriasis, pruritis y eritema solar; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral consecutivo a hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con la intensificación o la supresión del sistema inmunitario, tales como lupus eritematosus sistémico, y enfermedades reumáticas, tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesiones neurotóxicas subsiguientes a derrame cerebral, ataque tromboembólico, ataque hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y parada cardíaca.
La invención proporciona por consiguiente un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia, en particular en medicina humana.
Se proporciona también como un aspecto adicional de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, con inclusión del hombre, en particular en el tratamiento de una condición mediada por CRF, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que la referencia al tratamiento tiene por objeto incluir profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
De acuerdo con ello, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y formulado para administración por cualquier vía conveniente. Tales composiciones se encuentran preferiblemente en una forma adaptada para uso en medicina, en particular medicina humana y pueden formularse convenientemente de manera convencional utilizando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica (con inclusión de la administración oftálmica y nasal), de acción prolongada o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (sea a través de la boca o la nariz).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o aceites comestibles hidrogenados); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales tampón, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes en caso apropiado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o formularse de manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección de tipo bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g. en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (v.g. gotas oftálmicas, auditivas o nasales). Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Ungüentos para administración a los ojos pueden fabricarse de manera estéril utilizando componentes esterilizados.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las gotas pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contengan bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como preparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales adecuados polímeros o hidrófobos (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración por un dispositivo adecuado de dosis medidas o dosis unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para administración utilizando un dispositivo de suministro adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación, dependiendo de la edad y el estado general del paciente, y que la dosificación precisa estará últimamente a discreción del médico o veterinario que tenga a su cargo el tratamiento. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Así, para dosificación parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente 1 a 80 mg por día. Para administración oral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a 300 mg, v.g. 1 a 100 mg.
Ejemplos
En los Compuestos Intermedios y los Ejemplos, a no ser que se indique otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Gallenkamp y no están corregidos. Todas las temperaturas se refieren a grados centígrados. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética del Protón (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz; los desplazamientos químicos se consignan como ppm en campo decreciente (d), con respecto a Me_{4}Si, utilizado como patrón interno, y se asignan como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstadt, Alemania). Se utilizan en el texto las abreviaturas siguientes: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF = N,N-dimetilformamida, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, Et_{3}N = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS = litio-hexametildisilazano; Tlc hace referencia a la cromatografía en capa delgada sobre placas de sílice, y secado hace referencia a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) hace referencia a la temperatura ambiente.
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Compuesto Intermedio 1
Éster metílico del ácido (4,6-dicloro-2-metilpirimidin-5-il)acético
Se añadió poco a poco sodio (1,74 g) a MeOH anhidro (60 ml), a 0ºC, bajo N_{2}. Después del consumo del sodio metálico, se añadió hidrocloruro de acetamidina (7,06 g). Después de 20 min de agitación, se separó por filtración el NaCl precipitado. Se añadió una solución de éster dietílico del ácido 2-etoxicarbonilsuccínico (6,04 g) en MeOH anhidro (20 ml) a la solución de acetamidina libre, y la mezcla se agitó a t.a. durante dos días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío y la espuma amarilla (8,69 g) obtenida se mezcló luego con POCl_{3} (70 ml) y se calentó a reflujo durante 3,5 h. La solución resultante se enfrió a t.a. y se vertió lentamente en hielo/agua (600 ml) y NH_{4}OH (50 ml) con agitación enérgica. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y con Et_{2}O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O (60 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,27 g).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,85 (m, 1H), 5,15 (dq, 1H), 5,11 (dq, 1H), 3,61 (dt, 2H), 2,67 (s, 3H).
MS (m/z): 202 [M]^{+}.2Cl; 167 [MH-Cl]^{+}, 1 Cl.
Compuesto Intermedio 2
Éster metílico del ácido 2-(4,6-dicloro-2-metilpirimidin-5-il)pent-4-enoico
Una solución del Compuesto Intermedio 1 (1,33 g, 5,68 milimoles) en THF anhidro (8 ml) bajo N_{2} se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1 M en hexano, 11,5 ml, 2 eq.) a 0ºC durante 15 min antes de añadir bromuro de alilo (0,99 ml, 2 eq.). La mezcla se agitó durante 4 horas a t.a. y se extinguió con agua (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 15 ml) y con salmuera (1 x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, EtOAc/cHex 1:9) para dar el compuesto del título (673,8 mg) como un sólido blanco.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,77 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,43 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H).
MS (m/z): 374 [M] + 2 Cl.
Compuesto Intermedio 3
2-(4,6-Dicloro-2-metilpirimidin-5-il)pent-4-en-1-ol
A una solución del Compuesto Intermedio 2 (257 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (9,3 ml), a -78ºC bajo N2 se añadió DIBAL-H (solución 1 M en hexano, 5,6 ml, 6 eq). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 0,5 N en hielo (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (200 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,76 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (t, 1H).
MS (m/z) 247 [M]^{+}, 2 Cl.
Compuesto Intermedio 4
5-[1-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)but-3-enil]-4,6-dicloro-2-metilpirimidina
A una solución del Compuesto Intermedio 3 (200 mg) en DMF anhidra (12 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (245 mg, 2 eq.) e imidazol (553 mg, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y se añadió más cloruro de terc-butil-dimetilsililo (61 mg, 0,5 eq). Después de 1 h, se añadieron NH_{4}Cl acuoso saturado (15 ml) y EtOAc (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 15 ml). Los extractos reunidos se lavaron con H_{2}O (10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 19:1) para dar el compuesto del título (237 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H CDCl_{3}): \delta 5,72 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
MS (m/z): 361 [M]^{+}, 2 Cl.
Compuesto Intermedio 5
{5-[1-(terc-Butildimetilsilaniloximetil)but-3-enil]-6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}-(2,4-diclorofenil)amina
Una solución de 2,4-dicloroanilina (192 mg) en THF anhidro (12 ml) bajo N_{2} se trató con hidruro de sodio (80% en aceite mineral, 393 mg) a 0ºC durante 15 min y se añadió luego el Compuesto Intermedio 4 (434 mg, 1,19 milimoles) en THF anhidro (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se extinguió con agua (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, EtOAc/cHex 9:1) para dar el compuesto del título (419 mg) como un aceite amarillo.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}), T = 55ºC: \delta 8,35 (s ancho, 1H), 8,13 (d ancho, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,65 (m ancho, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
MS (m/z): 486 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 6
Éster terc-butílico del ácido {5-[1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)but-3-enil] -6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}-(2,4-diclorofenil)carbámico
A una solución del Compuesto Intermedio 5 (419 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (17 ml) bajo N_{2} se añadieron (Boc)_{2}O (376 mg, 2 eq) y DMAP (cat). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. La cromatografía súbita del producto bruto (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) dio el compuesto del título (420 mg) como un sólido amarillo.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}, 40ºC): \delta 7,47 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,03-4,89 (m, 2H), 3,98-3,8 (m, 2H), 3,43 (ancho, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,56 (s ancho, 3H), 1,41 (s, 9H), 0,77 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,10 (s, 3H).
IR (nújol, cm^{-1}): 1716.
MS (m/z): 588 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 7
Éster terc-butílico del ácido [6-cloro-5-(1-hidroximetil-but-3-enil)-2-metilpirimidin-4-il]-(2,4-diclorofenil)carbámico
A una solución del Compuesto Intermedio 6 (50 mg) en DMF anhidra (1 ml) bajo N_{2} se añadió TEA\cdot3HF (21 \mul, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. La cromatografía súbita del producto bruto (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2) dio el compuesto del título (30 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, DMSO, T = 70ºC): \delta 7,69 (d, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 5,00-4,88 (m, 2H), 4,54 (1H, m), 3,71 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
MS (m/z): 472 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 8
Éster 2-{4-[terc-butoxicarbonil-(2,4-diclorofenil)amino]-6-cloro-2-metil-pirimidin -5-il}pent-4-enílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 7 (130 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5,52 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadieron Et_{3}N (192 \mul, 5 eq) y CH_{3}SO_{2}Cl (43 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título (148 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, DMSO, T = 70ºC): \delta 7,72 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
IR (cm^{-1}): 1725, 1641, 1362
MS (m/z): 550 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 9
5-Alil-4-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solución del Compuesto Intermedio 8 (120 mg) en TFA 20%/CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. Para eliminar el TFA, el disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se hicieron adiciones repetidas de CH_{2}Cl_{2} y evaporación. El producto intermedio bruto se disolvió luego en THF anhidro (5 ml) y se añadió Et_{3}N (284 \mul, 5 eq). Después de 2 h de agitación a t.a., se añadió H_{2}O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título (124 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,49 (dd, 1H), 7,30 (d+s, 2H), 5,77 (m, 1H), 5,16-5,12 (m, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,45 (s, 3H).
MS (m/z): 354 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 10
[4-Cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2-3-d]pirimidin-5-il]acetaldehído
Una solución del Compuesto Intermedio 9 (30 mg) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se ozonizó (5 g.h^{-1}) a -78ºC durante 5 min. Cuando hubo desaparecido todo el material de partida (de acuerdo con TLC en cHex/EtOAc 75/25), la mezcla de reacción se purgó abundantemente en primer lugar con oxígeno y luego con nitrógeno durante 20 min. Se añadió a la mezcla de reacción enfriada (CH_{3})_{2}S (25 \mul, 4 eq) y se dejó que la temperatura se elevase hasta t.a.. La solución se agitó durante 18 h a dicha temperatura. Se eliminó el disolvente a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 3:1) para dar el compuesto del título (8 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,87 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H).
MS (m/z): 356 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 11
5-[1-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)but-3-enil]-4,6-dicloro-2-metilpirimidina
A una solución del Compuesto Intermedio 3 (152 mg), en DMF anhidra (4 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadieron DMAP (3,8 mg), imidazol (420 mg) y Ph_{2}tBuSiCl (0,32 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadieron a esta solución 5 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite amarillo bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (270 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,65 (dd, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,49-7,36 (m, 6H), 5,67 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).
MS (m/z): 485 [MH]^{+}, 2 Cl.
Compuesto Intermedio 12
{5-[1-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-but-3-enil]-6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}-(2, 4-diclorofenil)amina
A una solución de 2,4-dicloroanilina (280 mg) en THF anhidro (1 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadió NaH (80% en aceite mineral, 31 mg) y se dejó reaccionar a t.a. durante 30 min. A esta mezcla enfriada de nuevo a 0ºC se añadió una solución del Compuesto Intermedio 11 (227 mg, 0,467 milimoles) en THF anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. Se extinguió luego con agua (20 ml), y se extrajo con Et_{2}O (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite anaranjado bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (131,6 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,2-7,7 (d ancho, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 9H), 5,70 (m, 1H), 5,07 (dd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 0,95 (s, 9H).
MS (m/z): 610 [MH]^{+}, 3 Cl.
\newpage
Compuesto Intermedio 13
Éster terc-butílico del ácido {5-[1-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-but-3-enil] -6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}-(2,4-diclorofenil)carbámico
A una solución del Compuesto Intermedio 12 (128 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadieron Boc_{2}O (61 mg) y DMAP (3 mg). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h. La conversión completa del material de partida se obtuvo después de 2 días por adición de Boc_{2}O nuevo (58 mg + 46 mg) y cantidades catalíticas de DMAP. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite amarillo bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (138 mg).
NMR (^{1}H, DMSO, 70ºC): \delta 7,67 (d, 1H), 7,54-7,30 (m, 5H + 5H), 7,59 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,84 (bm, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,90 (s, 9H).
IR (nújol, cm^{-1}): 1732.
MS (m/z): 710 [MH]^{+}, 3 Cl, 722 [M+Na]^{+}, 610 [MH-Boc+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 14
Éster terc-butílico del ácido {5-[1-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-hidroxipropil]-6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}- (2,4-diclorofenil)carbámico
Una solución del Compuesto Intermedio 13 (108 mg) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (9:1) se enfrió a -78ºC. Se borboteó O_{3} en la solución durante 30 min con agitación magnética. Se añadió luego NaBH_{4} (23,1 mg) en atmósfera de N_{2} a baja temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a t.a.. Se extinguió luego con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con NH_{4}Cl acuoso saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite amarillo bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (59 mg).
NMR (^{1}H, DMSO, 70ºC): \delta 7,65 (d, 1H), 7,48-7,34 (m, 5H + 5H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d ancho, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,02 (t ancho, 1H), 3,82 (m ancho, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,29 (m ancho, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,84 (m ancho, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).
IR (película, cm^{-1}): 1733.
MS (m/z): 714 [MH]^{+}, 3 Cl, 736 [M+Na]^{+}, 3 Cl, 678 [MH-HCl]^{+}, 2 Cl, 614 [MH-Boc+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 15
Éster 3-{4-[terc-butoxicarbonil-(2,4-diclorofenil)amino]-6-cloro-2-metil-pirimidin-5-il} -4-(terc-butildifenilsilaniloxi)butílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 14 (57 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml), se añadieron Et_{3}N (55 \mul) y MsCl (13 \mul) a t.a., bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto del título incoloro bruto
(60 mg).
NMR (^{1}H, DMSO, 70ºC): \delta 7,65 (d, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H + 5H), 7,24 (d ancho, 1H), 7,15 (d ancho, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).
IR (nújol, cm^{-1}): 1725.
MS (m/z): 794 [MH]^{+}, 3 Cl, 694 [MH-Boc+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 16
Éster 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-3-[4-cloro-6-(2,4-diclorofenilamino)-2-metil-pirimidin-5-il]butílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 15 (58 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadió TFA (200 \mul, 35 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se evaporó luego a presión reducida, se diluyó varias veces con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó de nuevo para obtener el compuesto del título bruto (64 mg) como un aceite amarillo.
MS (m/z): 694 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 17
5-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-4-cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7, 8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina
A una solución del Compuesto Intermedio 16 (64 mg) en THF anhidro (1 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadió Et_{3}N (100 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a., se diluyó luego con agua y se extrajo con Et_{2}O (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (26,4 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,74-6,98 (m, 5H + 5H + 1H + 2H), 4,10-3,90, 3,76-3,55, 3,48-3,28 (m, 5H), 2,58-2,38 (m, 1H), 2,24-2,22 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
MS (m/z): 598 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 18
[4-Cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanol
A una solución del Compuesto Intermedio 17 (22 mg) en DMF anhidro (2 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadió Et_{3}N\cdot3HF (20 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 40ºC, se diluyó luego con agua y se extrajo con Et_{2}O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (13 mg).
NMR (^{1}H, DMSO, 90ºC): \delta 7,66 (s ancho, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,82 (t ancho, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,66-3,36 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (m, 1H).
MS (m/z): 358 [MH]^{+}, 3 Cl, 360.
Compuesto Intermedio 19
Éster 4-cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 18 13 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadieron Et_{3}N (20,0 \mul) y MsCl (6,0 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a., se diluyó luego con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título bruto (14,7 mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,50 (dd, 1H), 7,40-7,15 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,65-3,30 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,45-2,2 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 1H).
MS (m/z): 438 [MH]^{+}, 3 Cl.
Compuesto Intermedio 20
Éster metílico del ácido 5-yodopentanoico
A una solución de 4-bromovalerato de metilo (14 g) en acetona (63 ml), se añadió NaI (11,5 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió a t.a. y se filtró el precipitado. El filtrado se evaporó y se añadió éter al residuo. La suspensión resultante se filtró y la fase etérea se lavó con NaHSO_{3} acuoso al 5% (3 x 100 ml) y con salmuera (1 x 100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título bruto como un aceite amarillo (15,85 g).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 3,68 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
MS (m/z): 242 [M]^{+}, 211 [M-OMe]^{+}, 115 [M-I]^{+}.
Compuesto Intermedio 21
Éster dimetílico del ácido 2-(2,4-diclorofenil)heptanodioico
A una solución de 2,4-diclorofenilacetato de metilo (2 g) en THF anhidro (27 ml), a -78ºC bajo N_{2} se añadió gota a gota una solución 1 M de LHMDS en THF (10,04 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió luego gota a gota el Compuesto Intermedio 20 puro (2,87 g, 1,3 eq) a -78ºC y el embudo de goteo se lavó con THF anhidro (2 ml). Se retiró luego el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a t.a. durante 3,5 h. Se evaporaron los disolventes a presión reducida. El residuo se disolvió en éter, se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,7 g).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 2H).
IR (película, cm^{-1}): 1738.
MS (m/z): 332 [M]^{+}, 300 [M-CH_{3}OH]^{+}, 159.
Compuesto Intermedio 22
Éster metílico del ácido 3-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxiciclohex-1-enocarboxílico
Se añadió poco a poco sodio (0,7 g) con agitación enérgica, a 0ºC bajo N_{2} a MeOH anhidro (26 ml). Después del consumo del sólido metálico, se añadió tolueno anhidro (100 ml) y se separó por destilación una mezcla MeOH/tolueno (36 ml) por medio de un aparato Dean-Stark. La mezcla se dejó enfriar a t.a. antes de añadir una solución del compuesto intermedio 21 (2,52 g) en tolueno anhidro (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h y se enfrió luego a t.a. antes de acidificar con AcOH. La fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para obtener el compuesto del título (aceite incoloro: 1,8 g).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 12,19 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,07 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,60 (m, 2H).
MS (m/z): 300 [M]^{+}, 265, 233.
Compuesto Intermedio 23
Éster metílico del ácido 5-(2,4-diclorofenil)-6-oxociclohex-1-enocarboxílico
Se puso cloruro de fenilselenilo (2,44 g) en un matraz de dos bocas bajo nitrógeno y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (21 ml). La solución parda se enfrió a 0ºC y se añadió piridina anhidra (0,9 ml), dando como resultado una solución amarilla que se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución del Compuesto Intermedio 22 (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4,5 h. La mezcla de reacción se transfirió luego a un embudo de separación y se lavó con HCl 1 M (2 x 10 ml) y con agua (3 x 10 ml). La capa de CH_{2}Cl_{2} se transfirió luego a un matraz y se enfrió a 0ºC. Se añadió H_{2}O_{2} acuoso (30% p/p, 3 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min a 0ºC, seguido por adición de una segunda parte alícuota de H_{2}O_{2} (3 ml). La mezcla de reacción se volvió incolora y se formó un sólido blanco. Después de 20 min a 0ºC, la mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (1,45 g) como un aceite amarillo pálido, que se solidificó por enfriamiento.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,77 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H).
IR (película, cm^{-1}): 1737, 1673.
MS (m/z): 298 [M]^{+}, 263 [M-Cl]^{+}, 126.
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Compuesto Intermedio 24
5-Alil-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-ol
A una solución del Compuesto Intermedio 23 (690 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6,5 ml), a -78ºC, se añadió TiCl_{4} (0,255 ml). La solución parda resultante se agitó a -78ºC durante 5 min, después de lo cual se añadió una solución de aliltrimetilsilano (0,440 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6,5 ml). Después de agitar durante 1,5 h a -78ºC, la reacción se extinguió con agua, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se dejó calentar la mezcla a t.a.. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se separaron por filtración y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto alilado (676 mg) como aceite amarillo pálido y como una mezcla de enolésteres y cetoésteres diastereoisómeros.
Se añadió poco a poco sodio (140 mg, 3 eq) a MeOH anhidro (6 ml) bajo N_{2}. Después del consumo del sólido metálico, se añadió hidrocloruro de acetamidina (600 mg). Después de 10 min de agitación, el NaCl precipitado se separó por filtración y se lavó con MeOH anhidro (2 ml). La solución de acetamidina libre se añadió al producto alilado bruto (676 g) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 \rightarrow 97:3) para dar el compuesto del título como una mezcla 3:1 de dos diastereoisómeros (538 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}) (isómero anti): \delta 11,82 (s ancho, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}) (isómero sin): \delta 11,70 (s ancho, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,23 (t ancho, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 2H).
MS (m/z): 348 [M]^{+}, 307 [M-alilo]^{+}.
Compuesto Intermedio 25
Anti-5-Alil-4-cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (isómero 1) y Sin-5-alil-4-cloro-8-(2,4-diclorofenil))-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (isómero 2)
Se disolvió el Compuesto Intermedio 24 (538 mg) en POCl_{3} (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el POCl_{3}, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se trató con NH_{4}OH concentrado. Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2 x 10 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el isómero 1 del compuesto del título (262 mg) y el isómero 2 del compuesto del título (94 mg) como aceites incoloros.
Isómero 1: NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,44 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,63 (d, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
MS (m/z): 367 [M+H]^{+}.
Isómero 2: NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,36 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,83 (bd, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,10-5,06 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,22-2,00 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H).
MS (m/z): 367 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 26
[5-Alil-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-ciclopropilmetilamina
Una solución del Compuesto Intermedio 9 (160 mg, 0,451 milimoles) en ciclopropilmetilamina (0,5 ml) se calentó a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 4 h. Se evaporó luego la amina y el residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, gradiente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 a 7:3) para dar el compuesto del título (162 mg, 0,416 milimoles, 92%) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,43 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,20-5,13 (m, 2H), 4,39 (t ancho, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,40-3,30 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,08 (m, 1H), 0,60-0,27 (m, 4H).
MS (m/z): 389 [M+H]^{+} (2 Cl).
\newpage
Compuesto Intermedio 27
5-Ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftilen-4-ol
A una solución del Compuesto Intermedio 26 (160 mg, 0,411 milimoles) en una mezcla 8:1 de acetona y agua (8 ml) se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (100 mg, 2 eq) seguido por una solución acuosa al 4% de OsO_{4} (0,260 ml, 0,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3,5 h. La solución se concentró luego a presión reducida, y se añadió Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El diol bruto se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y agua (8 ml) y se añadió NaIO_{4} (132 mg, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 45 min. Se diluyó luego con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (111 mg, 0,284 milimoles, 69%).
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 7,68 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 5,92 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,43 (dt, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,50-0,20 (m, 4H).
MS (m/z): 391 [M+H]^{+} (2 Cl).
Compuesto Intermedio 28
5-Ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-4-metoxi-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno
Se añadió una solución de PTSA (1,5 mg, 0,042 eq) en MeOH anhidro (1,5 ml) al Compuesto Intermedio 27 puro (73 mg, 0,187 milimoles) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 18 h. Se evaporó luego el disolvente y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió luego una solución preparada por dilución de NaHCO_{3} acuoso saturado con agua (1:1, 10 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (1 x 10 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 10 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo y se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación ulterior (68 mg, 0,168 milimoles, 90%).
NMR (^{1}H, acetona-d_{6}): \delta 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,93 (t, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 2,53 (dddd, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (dt, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,50-0,20 (m, 4H).
MS (m/z): 405 [MH]^{+} 2 Cl).
Compuesto Intermedio 29
Preparación alternativa del Compuesto Intermedio 2: 2-[4-Cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol
A una solución del Compuesto Intermedio 10 (93 mg, 0,261 milimoles) en una mezcla 2:1 de CH_{2}Cl_{2} anhidro/MeOH (3 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadió NaBH_{4} (20 mg, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se extinguió luego la reacción con agua (10 ml) y se concentró a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 0,223 milimoles, 85%) y se utilizó sin purificación ulterior en el paso subsiguiente.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,54 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 1H).
MS (m/z): 358 [MH]^{+} (3 Cl).
Compuesto Intermedio 30
Éster 2-[4-cloro-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 29 (80 mg, 0,223 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadió trietilamina (155 \mul, 5 eq) seguida por cloruro de mesilo (35 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se extinguió luego la reacción con agua (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El compuesto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (71 mg, 0,163 milimoles, 73%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,48 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,14 (m, 1H).
MS (m/z): 436 [MH]^{+} (3 Cl).
Compuesto Intermedio 31
{5-[1-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-but-3-enil]-6-cloro-2-metilpirimidin-4-il}-(2,4-bis-trifluorometilfenil)amina
A una solución de 2,4-bis(trifluorometil)anilina (2,11 g, 9,21 milimoles) en DMF anhidra (45 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadió NaH 80%/aceite (608 mg, 2,2 eq). Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a t.a.. Después de 30 min se añadió una solución del Compuesto Intermedio 11 (4,46 g, 9,21 milimoles) en DMF anhidra (30 ml). La mezcla de reacción se dejó a t.a. durante 15 min, se enfrió luego a 0ºC y se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), y se secaron luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 97:3) para dar el compuesto del título (4,546 g, 6,71 milimoles, 73%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54-7,31 (m, 10H), 5,7 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,91 (s, 9H).
MS (m/z): 678 [MH]^{+}.
Compuesto Intermedio 32
5-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]piri- midin-7-ol
A una solución del Compuesto Intermedio 31 (2 g, 2,95 milimoles) en una mezcla 8:1 de acetona/H_{2}O (36 ml), a t.a., se añadieron N-óxido de N-metil-morfolina (716 mg, 2 eq) y OsO_{4} 4%/H_{2}O (1,8 ml, 0,1 eq). Después de 3,5 h, se evaporó el disolvente y se añadió una solución saturada de Na_{2}SO_{3}. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de THF/H_{2}O (45 ml) y se añadió NaIO_{4} (947 mg, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (1,932 g, 2,85 milimoles, 96%), como una mezcla de dos diastereoisómeros.
NMR (^{1}H, acetona):
Isómero 1: \delta 8,15 (m, 2H), 7,72 (m, 5H), 7,44 (m, 6H), 6,19 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,41 (t, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
Isómero 2: \delta 8,15 (m, 2H), 7,72 (m, 5H), 7,44 (m, 6H), 5,8-5,4 (m, 2H), 4-3,8 (m, 2H), 3,6-3,4 (m, 1H), 3-2,8 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
MS (m/z): 680 [MH]^{+}.
Compuesto Intermedio 33
5-(terc-Butildifeni-silaniloximetil)-4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]piri- midina
A una solución del Compuesto Intermedio 32 (1,93 g, 2,84 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), a -78ºC, se añadieron Et_{3}SiH (1,82 ml, 4 eq) y BF_{3}\cdotEt_{2}O (1,58 ml, 4,4 eq). La mezcla de reacción se agitó 1 h a -78ºC, se dejó calentar luego a t.a. y se agitó durante 18 h. Se añadió luego una solución saturada de NaHCO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título (0,607 g, 9,16 milimoles, 32%) como un sólido blanco.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,98-7,94 (d, 1H), 7,88-7,80 (dd, 1H), 7,7-7,58, 7,44-7,32 (m, 10H), 7,35-7,14 (d, 1H), 3,98-3,94 (dd, 1H), 3,73-3,55 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,44-3,36, 3,38-3,3 (2m, 2H), 2,55-2,4 (m, 1H), 2,17-2,15 (s, 3H), 2,04-1,9 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).
MS (m/z): 664 [MH]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 34
{4-Cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il}metanol
A una solución del Compuesto Intermedio 33 (600 mg, 0,91 milimoles) en DMF anhidra (15 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadió Et_{3}N\cdot3HF (1,25 ml, 8,4 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 6,5 h. Se enfrió luego a t.a. y se diluyó con agua. El producto se extrajo con Et_{2}O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar el compuesto del título (337 mg, 0,8 milimoles, 88%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,26-8,12 (m, 2H), 7,9-7,8 (d, 1H), 5,08-4,98 (t, 1H), 3,9-3,6 (2H), 3,7-3,3 (2H), 3,24-3,10 (1H), 2,3 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 1H).
MS (m/z): 426 [MH]^{+}.
Compuesto Intermedio 35
Éster 4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 34 (200 mg, 0,47 milimoles), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) bajo N_{2} a 0ºC, se añadieron Et_{3}N (0,26 ml, 4 eq) y MsCl (73 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. Se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar el compuesto del título (203 mg, 0,4 milimoles, 86%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,3-8,14 (m, 2H), 7,95-7,8 (d+d, 1H), 4,56-4,20 (2H), 3,9-3,4 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,2-1,9 (m, 2H).
MS (m/z): 504 [MH]^{+}.
Compuesto Intermedio 36
{4-Cloro-2-metil-7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il}acetaldehído
A una solución del Compuesto Intermedio 31 (0,6 g, 0,886 milimoles) en DMF anhidra (15 ml), a t.a. bajo N_{2} se añadió Et_{3}N\cdot3HF (1,22 ml, 8,4 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con Et_{2}O (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2) para dar un alcohol intermedio (346 mg, 89%) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron Et_{3}N (0,44 ml, 4 eq) y MsCl (0,122 ml, 2 eq), y la mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2) para dar un compuesto intermedio cíclico de pirrolidina (276 mg, 83%). Este compuesto intermedio se disolvió en una mezcla 8:1 de acetona/H_{2}O (18 ml) y se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (230 mg, 2 eq) y OsO_{4} (403 \mul, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. Se evaporó el disolvente y se añadió una solución saturada de Na_{2}SO_{3}. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se disolvió en una mezcla 9:1 de THF/H_{2}O (15 ml) y se añadió NaIO_{4} (210 mg, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h, se diluyó luego con agua y se extrajo el producto con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (250 mg, 0,59 milimoles, 90%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,86 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,4 (s, 3H).
MS (m/z): 424 [MH]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 37
Éster 2-{4-cloro-2-metil-7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il}etílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 36 (250 mg, 0,59 milimoles) en una mezcla 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadió NaBH_{4} (44 mg, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC. Se añadió HCl concentrado hasta que se alcanzó pH = 7. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un sólido blanco (alcohol intermedio, 231 mg, 0,54 milimoles, 93%) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadieron luego Et_{3}N (302 \mul, 4 eq) y MsCl (85 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h, se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar el compuesto del título (252 mg, 0,50 milimoles, 93%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (s ancho, 1H), 7,94 (d ancho, 1H), 7,53 (d ancho, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,07 (t, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (m, 1H).
MS (m/z): 504 [MH]^{+}.
Compuestos Intermedios 38 y 39
Éster 4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5(S)-ilmetílico del ácido (S)-2-acetoxipropiónico
y
Éster 4-cloro-2-metil -8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-5(R)-ilmetílico del ácido (S)-2-acetoxipropiónico
A una solución del Compuesto Intermedio 34 (320 mg, 0,753 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadieron DMAP (230 mg, 2,5 eq), Et_{3}N (0,73 ml, 7 eq) y cloruro de (S)-2-acetoxipropionilo (0,61 ml, 6,4 eq). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se calentó a t.a. y se diluyó con una solución saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2). Los dos diastereoisómeros se separaron por hplc preparativa quiral: se obtuvieron como sólidos blancos el Compuesto Intermedio 38 (97 mg, 0,18 milimoles, d.e. = 97%) y el Compuesto Intermedio 39 (89,7 mg, 0,17 milimoles, d.e. > 99%).
NMR (^{1}H, acetona):
Compuesto Intermedio 38: \delta 8,22-8,13 (m, 2H), 7,96-7,8 (d+d, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,56-4,34 (m, 2H), 4,07-3,54 (m, 3H), 2,34-2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (d+d, 3H).
Compuesto Intermedio 39: \delta 8,22-8,14 (m, 2H), 7,96-7,81 (d+d, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 4,1-3,54 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,3-2,0 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,47 (d, 3H).
MS (m/z): 540 (MH)^{+}.
HPLC:
Preparativa:
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: Daicel CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 2
Volumen de inyección [\mul]: 500
Fase móvil: n-hexano-IPA 90/10 v/v
Caudal [ml/min]: 6,5
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225, 292
Compuesto Intermedio 38: 21,8, t.r. (min)
Compuesto Intermedio 39: 26,5, t.r. (min)
Analítica:
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Tamaño de partícula [\mum]: 5
Temperatura de columna [ºC]: t.a.
Temperatura del tomamuestras automático [ºC]: t.a.
Volumen de inyección [\mul]: 20
Fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico 90/10 v/v
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225
Compuesto Intermedio 38: 6,88, t.r. (min)
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Temperatura de columna [ºC]: t.a.
Temperatura del tomamuestras automático [ºC]: t.a.
Fase móvil: n-hexano/2-propanol 90/10 v/v
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 220-350
Compuesto Intermedio 39: 8,29, t.r. (min)
Compuesto Intermedio 40
{4-Cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d] pirimidin-5(S)-il}metanol
A una solución del Compuesto Intermedio 38 (90 mg, 0,167 milimoles) en una mezcla 4:1 de THF/H_{2}O (5 ml), a 0ºC, se añadió LiOH (14 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 50 min. Se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml) y con EtOAc (1 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (65 mg, 0,15 milimoles), 92%, e.e. = 97%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,3-8,1 (m, 2H), 7,88-7,81 (d+d, 1H), 5,00 (ancho, 1H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,7-3,3 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00-1,8 (m, 1H).
MS (m/z): 426 [MH]^{+}.
HPLC:
Analítica
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: Daicel CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 0,46
Temperatura de columna [ºC]: t.a.
Temperatura del tomamuestras automático [ºC]: t.a.
Volumen de inyección [\mu]: 20
Fase móvil: n-hexano/IPA/EtOH
Paso 1: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B: 95/3,5/1,5
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225
Compuesto Intermedio 40: 10,28, t.r. (min)
Compuesto Intermedio 41
Éster 4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5(S)-ilmetílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 40 (62 mg, 0,145 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml), a 0ºC bajo N2 se añadieron Et_{3}N (80 \mul, 4 eq) y MsCl (23 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se llevó a t.a., se agitó durante 1 h y se diluyó luego con agua. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se filtraron y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar el compuesto del título (67 mg, 0,13 milimoles), 92%, e.e. = 95%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,3-8,14 (m, 2H), 7,94-7,83 (d, 1H), 4,55-4,20 (2H), 3,94-3,4 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,25-1,94 (m, 2H).
MS (m/z): 504 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC:
Analítica
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Tamaño de partícula [\mum]: 5
Temperatura de columna [ºC]: t.a.
Temperatura del tomamuestras automático [ºC]: t.a.
Volumen de inyección [\mul]: 20
Fase móvil: n-hexano/EtOH/IPA 73,5/1,5/25 v/v
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225
Compuesto Intermedio 41: 6,52, t.r. (min) 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio 42
{4-Cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d] pirimidin-5(R)-il}metanol
A una solución del Compuesto Intermedio 39 (83 mg, 0,154 milimoles) en una mezcla 4:1 de THF/H_{2}O (5 ml), a 0ºC, se añadió LiOH (14 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se diluyó luego con agua y el producto se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml) y con EtOAc (1 x 10 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar el compuesto del título (61 mg, 0,14 milimoles, 93%, e.e. > 99%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,26-8,12 (m, 2H), 7,9-7,8 (d, 1H), 5,08-4,98 (t, 1H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,7-3,3 (m, 2H), 3,24-3,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00-1,8 (m, 1H).
MS (m/z): 426 [MH]^{+}.
HPLC:
Analítica
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 15
Diámetro interior [mm]: 4,6
Volumen de inyección [\mul]: 10
Fase móvil: n-hexano/Etanol/IPA
Paso 1: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B:95/1,5/3,5 v/v
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225
Compuesto Intermedio 42: 9,417, t.r. (min)
Compuesto Intermedio 43
Éster 4-cloro-2-metil-8-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5(R)-ilmetílico del ácido metanosulfónico
A una solución del Compuesto Intermedio 42 (58 mg, 0,136 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml), a 0ºC bajo N_{2} se añadieron Et_{3}N (76 \mul, 4 eq) y MsCl (21 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se llevó a t.a., se agitó durante 1 h y se diluyó luego con agua. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar el compuesto del título (57,6 mg, 0,11 milimoles, 85%, e.e. > 99%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, DMSO): \delta 8,3-8,14 (m, 2H), 7,95-7,8 (d, 1H), 4,56-4,20 (2H), 3,9-3,4 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,2-1,9 (m, 2H).
MS (m/z): 504 [MH]^{+}.
HPLC:
Analítica
Pre-columna/Columna de guarda: Filter Rhodyne
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Tamaño de partícula [\mum]: 3
Volumen de inyección [\mul]: 10
Fase móvil: n-hexano/Etanol/IPA
Paso 1: Tiempo-Reserv.A-Reserv.B:75/1,5/23,5 v/v
Caudal [ml/min]: 1,0
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda [nm]: 225
Compuesto Intermedio 43: 4,703, t.r. (min)
Compuesto Intermedio 44
Éster metílico del ácido 3-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-6-nitrometilciclohex-1-enocarboxílico
A una solución del Compuesto Intermedio 23 (26 mg, 0,087 milimoles) en una mezcla anhidra de Et_{2}O/THF (0,5 ml/0,1 ml) se añadieron nitrometano (0,005 ml, 1,1 eq) y Amberlyst A21 (resina débilmente básica: 260 mg). Se evaporó lentamente el disolvente a t.a. sin agitación. Después de 2,5 h, la resina seca se diluyó con Et_{2}O y se decantó. Se enjuagó ulteriormente con Et_{2}O (7 x) y las fracciones orgánicas reunidas se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc, 9:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 80%) como un aceite claro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 12,72 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,64 (dd, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,07 (m ancho, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,08 (m ancho, 1H), 1,85 (m ancho, 3H).
MS (m/z): 359 [MH]^{+} (2 Cl).
Compuesto Intermedio 45
8-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-5-nitrometil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-ol
Se añadió poco a poco sodio (21 mg, 3,1 eq) a MeOH anhidro (1,5 ml) bajo N_{2}. Después del consumo del sodio metálico, se añadió hidrocloruro de acetamidina (96 mg, 3,3 eq). Después de 10 min de agitación, el NaCl precipitado se separó por filtración y se lavó con MeOH anhidro (2 ml). La solución de acetamidina libre se añadió al Compuesto Intermedio 44 (106 mg, 0,294 milimoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, EtOAc/cHex 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite claro (81 mg, 75%).
MS (m/z): 368 [MH]^{+} (2 Cl).
Compuesto Intermedio 46
4-Cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5-nitrometil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
Una solución del Compuesto Intermedio 45 (73 mg, 0,198 mg) en POCl_{3} (2 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Se evaporó POCl_{3} y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con NH_{4}OH concentrado, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El compuesto del título bruto (68 mg, 89%) se utilizó como tal en el paso siguiente.
MS (m/z): 386 [MH]^{+} (3 Cl).
Compuesto Intermedio 47
4-Cloro-8-(2,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina-5-carbaldehído
A una solución agitada del Compuesto Intermedio 46 (64 mg, 0,166 milimoles) en MeOH anhidro (1 ml), a -10ºC bajo N_{2} se añadió KOH metanólico (0,1 M, 2,3 ml) gota a gota. Después de agitar a -10ºC durante 15 min, se añadió gota a gota una solución de KMnO_{4} (18 mg, 0,7 eq) y MgSO_{4} (20 mg, 1 eq) en H_{2}O (2,5 ml) (la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 24 h. Se filtró luego sobre Celite, y la torta de Celite se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1 \rightarrow 8:2). El compuesto del título se obtuvo como una mezcla 65:35 de diastereoisómeros (27 mg, 46%, aceite claro).
MS (m/z): 355 [MH]^{+} (3 Cl).
Ejemplo 1
Síntesis de compuestos representativos de la estructura (I-1) 5-(2,4-Diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-1)
Una solución del Compuesto Intermedio 19 (14 mg) en 3-pentilamina pura (60 \mul) se agitó a 120ºC durante 8 h. Se diluyó luego la mezcla de reacción con agua y se extrajo con Et_{2}O (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos, se evaporó el disolvente y el aceite amarillo pálido bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (5,9 mg).
5-(2,4-Diclorofenil)-1-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno (I-1-2)
Una solución del Compuesto Intermedio 19 (10,0 mg) en 2-etil-n-butilamina pura (100 \mul) se agitó en un vial herméticamente cerrado a 120ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a t.a. y se purificó directamente por cromatografía súbita (gel de sílice, tolueno/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1,9 mg).
5-(2,4-Diclorofenil)-1-(2-metoxi-1-metoximetiletil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-3)
Una solución del Compuesto Intermedio 19 (16,5 mg) en 2-metoxi-1-(metoximetil)etilamina pura (52,6 mg) se agitó a 150ºC (vial de tapón roscado) durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a t.a. y se purificó directamente por cromatografía súbita (gel de sílice, tolueno/EtOAc 6:4) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (4,2 mg).
7-Metil-1-(1-propilbutil)-5-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-4)
El Compuesto Intermedio 35 (135 mg, 0,27 milimoles) y 4-aminoheptano (0,5 ml, 12 eq) se calentaron a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a t.a. y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título (29,4 mg, 0,06 milimoles, 23%) como un sólido amarillo.
Resolución de los enantiómeros
Primer enantiómero
7-Metil-1-(1-propilbutil-5-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-1,2,2a(S),3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno
El Compuesto Intermedio 41 (60 mg, 0,119 milimoles) y 4-aminoheptano (178 \mul, 10 eq) se calentaron a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título (19,4 mg, 0,04 milimoles, 33%, e.e. = 95%) como un aceite claro.
HPLC:
Analítica
Tipo de columna: CHIRALPAK OD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Temperatura de columna [ºC]: 35
Volumen de inyección [\mul]: 10
Fase móvil: CO_{2}/EtOH (0,15% Ipa) 85/15
Caudal [ml/min]: 2,5
Tipo de detector: UV
Longitud de onda [nm]: 225
Presión de columna [bar]: 150
Compuesto del título: 2,55, t.r. (min)
Los datos de ^{1}H-NMR y MS son los mismos que se consignan en la Tabla 1 siguiente para el compuesto I-1-4.
Segundo enantiómero
7-Metil-1-(1-propilbutil-5-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-1,2,2a(R),3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno
El Compuesto Intermedio 43 (55 mg, 0,109 milimoles) y 4-aminoheptano (163 \mul, 10 eq) se calentaron a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título (25,7 mg, 0,053 milimoles, 49%, e.e. > 99%) como un aceite claro.
HPLC:
Analítica
Tipo de columna: CHIRALPAK OD
Longitud de columna [cm]: 25
Diámetro interior [mm]: 4,6
Temperatura de columna [ºC]: 35
Volumen de inyección [\mul]: 10
Fase móvil: CO_{2}/EtOH (0,15% Ipa) 85/15
Caudal [ml/min]: 2,5
Tipo de detector: UV
Longitud de onda [nm]: 225
Presión de columna [bar]: 150
Compuesto del título: 2,12, t.r. (min)
Los datos de ^{1}H-NMR y MS son los mismos que se consignan en la Tabla 1 siguiente para el compuesto I-1-4.
5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (I-1-5)
Una solución del Compuesto Intermedio 19 (20 mg, 0,046 milimoles) en 4-aminoheptano (100 \mul) se calentó a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 18 h. Se evaporó la amina y el residuo se purificó directamente por cromatografía súbita (gel de sílice, tolueno/EtOAc, 9:1 \rightarrow 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite claro (7 mg, 0,017 milimoles, 36%).
Resolución de los enantiómeros
Primer enantiómero
5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(S),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno
Se agitaron el Compuesto Intermedio 47 (120 mg, 0,276 milimoles) y 4-aminoheptano (0,412 ml, 10 eq) a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 18 h. Se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se evaporó el disolvente. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9,5:0,5) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 53%, e.e. %>99%) como un aceite claro.
HPLC:
Analítica:
Pre-columna/Columna de guarda: Rheodyne filter
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna (cm): 25
Diámetro interior (mm): 4,6
Tamaño de partícula (\mum): 5
Temperatura de columna (ºC): t.a.
Temperatura del tomamuestras automático (ºC): t.a.
Volumen de inyección (\mul): 20
Fase móvil: n-Hexano/terc-butanol 90/10 a/a
Caudal (ml/min): 1
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda (nm): 220-350
Compuesto del título: 10,2 t.r. (min)
Los datos de ^{1}H-NMR y MS son los mismos que se consignan en la Tabla 1 siguiente para el compuesto I-1-5.
Segundo enantiómero
5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(R),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno
Se agitaron el Compuesto Intermedio 49 (130 mg, 0,298 milimoles) y 4-aminoheptano (0,342 ml, 10 eq) a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 18 h. Se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se evaporó el disolvente. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9,5:0,5) para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 59%, e.e.% =90%) como un aceite claro.
HPLC:
Analítica:
Pre-columna/Columna de guarda: Rheodyne filter
Tipo de columna: CHIRALPAK AD
Longitud de columna (cm): 25
Diámetro interior (mm): 4,6
Tamaño de partícula (\mum): 5
Temperatura de columna (ºC): t.a.
Temperatura del tomamuestras automático (ºC): t.a.
Volumen de inyección (\mul): 20
Fase móvil: n-Hexano/terc-butanol 90/10 a/a
Caudal (ml/min): 1
Tipo de detector: DAD
Longitud de onda (nm): 220-350
Compuesto del título: 7,5, t.r. (min), 90%.
Los datos de ^{1}H-NMR y MS son los mismos que se consignan en la Tabla 1 siguiente para el compuesto I-1-5.
Todos los datos analíticos se exponen en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35
36 
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Ejemplo 2
Síntesis de compuestos representativos de estructura (1-2) 9-(2,4-Diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3,4-triazafenaleno (isómero 1) y 9-(2,4-Diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3,4-triazafenaleno (isómero 2) (2-1-1)
Se disolvió el Compuesto Intermedio 25 (isómero 1) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml) y se trató con O_{3} (5 g/h) a -78ºC durante 20 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (1 ml) y la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El aldehído bruto (106 mg) se obtuvo como una mezcla 1:1 de dos diastereoisómeros y se utilizó sin purificación ulterior.
A una solución del aldehído preparado anteriormente (30 mg) en MeOH anhidro (1 ml), se añadió 1-etilpropilamina (0,010 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió luego una solución 1 M de NaBH_{3}CN en THF (0,162 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 65 h. Se añadió otra parte alícuota de NaBH_{3}CN 1 M en THF (0,080 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 7:3) para dar el compuesto del título (16 mg) como una mezcla de dos diastereoisómeros.
Los dos diastereoisómeros se separaron por TLC preparativa (NH_{4}OH al 1% en tolueno/EtOAc 95:5) para dar el isómero 1 (5,4 mg) y el isómero 2 (5,6 mg) como aceites amarillos.
Todos los datos analíticos se exponen en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2
37 
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38
Ejemplo 3
Síntesis de compuestos representativos de la estructura (1-3) 5-Ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-1)
A una solución del Compuesto Intermedio 10 (20 mg) en CH_{3}OH anhidro (1 ml) se añadió (aminometil)ciclopropano (5 \mul, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 90 min y se añadió luego NaBH_{3}CN 1,0 M/THF (113 \mul). La mezcla se agitó durante 18 h adicionales a t.a. y se extinguió con H_{2}O (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), y los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. La cromatografía súbita del producto bruto (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1) dio el compuesto del título (5 mg) como un aceite incoloro.
1-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-metoxietil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-2)
A una solución del Compuesto Intermedio 10 (16 mg) en THF anhidro (1 ml) se añadió 2-metoxietilamina (4 \mul). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 90 min y se añadió luego NaBH_{3}CN 1,0 M/THF (90 \mul). La mezcla se agitó durante 18 h adicionales a t.a. y se extinguió con H_{2}O (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. El producto bruto se disolvió en THF anhidro (2 ml) y se añadió TEA (30 \mul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h y se extinguió con H_{2}O. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. Se obtuvieron 2 mg (12%) del compuesto del título como un aceite de color beige claro después de purificación por TLC preparativa (se eluyó tres veces: 1: cHex 100%, 2: cHex/EtOAc 75:25, 3: cHex/EtOAc 50:50).
1-(2,4-Diclorofenil)-5-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-3)
A una solución del Compuesto Intermedio 10 (20 mg) en THF anhidro (1 ml) se añadió 1-etilpropilamina (6,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 90 min y se añadió luego NaBH_{3}CN 1,0 M/THF (112 \mul). La mezcla se agitó durante 18 h adicionales a t.a. y se extinguió con agua (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío. El producto bruto se disolvió en tolueno anhidro (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título (1,6 mg, 7%) como un aceite incoloro después de purificación por TLC preparativa (cHex/EtOAc 75:25).
1-(2,4-Diclorofenil)-5-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-4)
A una solución del Compuesto Intermedio 10 (35,5 mg) en MeOH anhidro (2 ml) se añadió 2-etilbutilamina (0,014 ml) a t.a., bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 90 min. Se añadió luego NaBH_{3}CN (solución 1 N en THF, 0,2 ml) a t.a. y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h. Se dejó enfriar luego a t.a. y se añadió H_{2}O (5 ml). Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida y la suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (5 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex 100% \rightarrowcHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,018 g).
1-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-5)
Una solución del Compuesto Intermedio 30 (20 mg, 0,046 milimoles) en 4-aminoheptano (100 \mul) se calentó a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 6,5 h, y luego a t.a. durante 18 h. Se evaporó la amina y el residuo se purificó directamente por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc, 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (9 mg, 0,021 milimoles, 47%).
7-Metil-5-(1-propilbutil)-1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-6)
El Compuesto Intermedio 37 (230 mg, 0,457 milimoles) y 4-aminoheptano (0,68 ml, 10 eq) se calentaron a 130ºC (vial de tapón roscado) durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título (54 mg, 0,11 milimoles, 24%) como un sólido blanco.
5-Ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-7)
A una suspensión de CuBr\cdotMe_{2}S (48 mg, 5 eq) en Et_{2}O anhidro (0,8 ml) a -50ºC bajo N_{2} se añadió PrMgBr 1 M/THF (0,188 ml, 4 eq) gota a gota con agitación enérgica. La mezcla de color amarillo oscuro se agitó durante 45 min a -50ºC y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,024 ml, 4 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a -78ºC. Se añadió una solución del Compuesto Intermedio 28 (19 mg, 0,047 milimoles) en THF anhidro (0,5 ml) y se dejó que aumentara la temperatura de la mezcla de reacción hasta t.a. durante 3 h. Después de un tiempo de reacción total de 4 h, se añadió una mezcla 1:1 de NH_{4}OH concentrado y NH_{4}Cl acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron agua y EtOAc, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro (3 mg, 0,007 milimoles, 15%).
4-Butil-5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-8)
A una suspensión de CuBr\cdotMe_{2}S (72 mg, 4,3 eq) en Et_{2}O anhidro (1 ml) a -50ºC bajo N_{2} se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M/hexanos (0,21 ml, 4,15 eq) con agitación enérgica. La mezcla de color pardo oscuro se agitó durante 40 min a -50ºC, se enfrió luego a -78ºC y se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,043 ml, 4,15 eq). Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC, se añadió una solución del Compuesto Intermedio 28 (33 mg, 0,081 milimoles) en THF anhidro (0,5 ml) y se dejó que aumentara la temperatura de reacción hasta t.a. durante 3 horas. Después de un tiempo total de reacción de 3,5 h, se añadió una mezcla 1:1 de NH_{4}OH concentrado y una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (1 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron luego agua y EtOAc, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1). Se obtuvo el compuesto del título (isómero 1: sin) como un aceite amarillo pálido (16 mg, 0,037 milimoles, 46%). Se aisló también un pequeño porcentaje del isómero 2 anti.
5-Ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno (3-1-9)
A una suspensión de CuBr SMe_{2} (27 mg, 2 eq) en Et_{2}O anhidro (0,2 ml) a -60ºC bajo N_{2} se añadió una solución de bromuro de propilmagnesio (0,2 ml, 2 eq: preparado por adición de Mg (27 mg, 1,1 milimoles) y bromuro de propilo en Et_{2}O anhidro (1,5 ml), a t.a. bajo N_{2} durante 1 h). La mezcla de reacción heterogénea de color amarillo se diluyó con 0,2 ml adicionales de Et_{2}O anhidro y se agitó a -60ºC durante 30 min. Se enfrió luego a -78ºC y se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (17 \mul, 2 eq). Después de 10 min a -78ºC, se añadió una solución del Compuesto Intermedio 28 (27 mg, 0,067 milimoles) en THF anhidro (0,4 ml) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a t.a. (4 h). Se diluyó luego con una mezcla 1:1 de NH_{4}OH concentrado/NH_{4}Cl acuoso saturado y se agitó a t.a. durante 10 min. Se extrajo luego la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O (2 x 20 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El compuesto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, 9:1 \rightarrow7:3 cHex/EtOAc). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite claro (4 mg, 0,009 milimoles, 14%).
4,5-Dibutil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraaza-acenaftileno (3-1-10)
A una suspensión de CuBrMe_{2}S (65 mg, 4,3 eq) en Et_{2}O anhidro (1 ml) enfriada a -50ºC bajo N_{2} se añadió gota a gota una solución 1,6 M de BuLi (0,184 ml, 0,295 milimoles, 4 eq) con agitación enérgica. La mezcla pardo oscura se agitó durante 40 min entre -50ºC y -40ºC, se enfrió luego a -78ºC y se añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,037 ml, 4 eq). Después de agitar durante 15 min a -78ºC, se añadió el Compuesto Intermedio 28 (30 mg, 0,074 milimoles) disuelto en THF anhidro (0,5 ml) y se dejó que aumentara la temperatura de la mezcla de reacción hasta t.a. durante 3 h. Después de un tiempo de reacción total de 3,5 h, se añadió una mezcla 1:1 de NH_{4}OH y una solución saturada de NH_{4}Cl (1 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron luego agua y EtOAc, se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto (28 mg) se purificó por cromatografía súbita (cHex/EtOAc 9:1). Se obtuvo el compuesto del título (12 mg, 0,028 milimoles, 37%) como un aceite incoloro.
Todos los datos analíticos se exponen en la Tabla 3 siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3
39
40
41
Ejemplo 4
Síntesis de compuestos representativos de estructura (1-4) 5-(2,4-Diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,6,8-triaza-acenaftileno (4-1-1)
A una solución del Compuesto Intermedio 47 (22 mg, 0,062 milimoles) en MeOH anhidro (1 ml) bajo N_{2} a t.a., se añadió 1-etilpropilamina (9 \mul, 1,25 eq) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,25 h. Se añadió luego NaBH_{3}CN 1,0 M/THF (0,15 ml, 2,4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h, y luego a -18ºC durante 4 días. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre EtOAc/H_{2}O. Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 5 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1 \rightarrow8:2). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite claro (3 mg, 0,008 milimoles, 12%).
Todos los datos analíticos se exponen en la Tabla 4 siguiente.
TABLA 4
42
Ejemplo 5
Actividad de Fijación de CRF
Se ha determinado in vitro la afinidad de fijación de CRF por la capacidad de los compuestos para desplazar ^{125}I-oCRF y ^{125}I-Sauvagina para SPA CRF1 y CRF2, respectivamente, de los receptores de CRF recombinante humano expresados en membranas de células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Para la preparación de la membrana, se recogieron células CHO de matraces T confluentes en tampón de SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4) en tubos de centrífuga de 50 ml, se homogeneizaron con un Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante 5 min a 4ºC: centrífuga Beckman con rotor JA20). Se resuspendió el sedimento, se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente.
El experimento SPA se ha llevado a cabo en Optiplate por adición de 100 \mul de la mezcla de reactivos a 1 \mul de dilución del compuesto (solución en 100% DMSO) por pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando tampón de SPA, bolitas WGA-SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5 \mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2 respectivamente) y 50 pM de radioligando.
La placa se incubó durante una noche (>18 h) a la temperatura ambiente y se leyó con el instrumento Packard Topcount con un protocolo de recuento WGA-SPA ^{125}I.
Ejemplo 6
Ensayo funcional de CRF
Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Se estimularon células CRF humano-CHO con CRF y se evaluó la activación del receptor por medida de la acumulación de cAMP.
Células CHO de un matraz T confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418, se dosificaron en una placa de 96 pocillos, a razón de 25.000 células/pocillo, 100 \mul/pocillo y se incubaron durante una noche. Después de la incubación, se reemplazó el medio con 100 \mul de tampón cAMP IBMX calentado a 37ºC (KCl 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; 1 g/l de glucosa, pH 7,4 adicionado de 1 mg/ml BSA e IBMX 1 mM) y 1 \mul de dilución de antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos adicionales de incubación a 37ºC en una incubadora de placas sin CO_{2}, se añadió 1 \mul de dilución de agonista en DMSO puro. Como anteriormente, la placa se incubó durante 10 minutos y se midió luego el contenido de cAMP celular utilizando el estuche Amersham RPA 538.
Todas las publicaciones, con inclusión pero sin carácter limitante de patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en la presente por referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual estuviera incorporada por referencia en esta memoria como si estuviera expuesta en su totalidad.
La solicitud de la cual forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede utilizarse como base para prioridad con respecto a cualquier solicitud de patente subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en esta memoria. Las mismas pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, proceso, o utilización y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las reivindicaciones siguientes.

Claims (25)

1. Compuestos de fórmula general (I) con inclusión de estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos
43
en donde
R
es arilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituido cada uno de los grupos R anteriores con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
\quad
halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquil-amino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{4};
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, NH_{2}, halógeno o ciano;
R_{2}
es hidrógeno o C(H)_{n}(R_{5})_{q}(CH_{2})_{p}ZR_{6};
R_{3}
es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R_{5})(CH_{2})_{p}]_{m}ZR_{6};
R_{4}
es cicloalquilo C3-C7, que puede contener uno o más enlaces dobles; arilo; o un heterociclo de 5-6 miembros;
\quad
donde cada uno de los grupos R_{4} anteriores puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, y ciano;
R_{5}
es hidrógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o (CH_{2})_{p}ZR_{6};
R_{6}
es alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, mono- o dialquilamino C1-C6, nitro, ciano y un grupo R_{4};
Y
es carbono o nitrógeno;
m y n son independientemente 0 ó 1;
p
es 0 o un número entero de 1 a 4;
q
es 1 ó 2;
Z
es un enlace, O, NH o S.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ia)
44
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, n e Y se definen como en la reivindicación 1.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ib)
45
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, n e Y se definen como en la reivindicación 1.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ic)
46
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, m e Y se definen como en la reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Id)
47
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, m e Y se definen como en la reivindicación 1.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ia-1)
48
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y se definen como en la reivindicación 1.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ib-1)
49
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y se definen como en la reivindicación 1.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (Ic-1)
50
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y se definen como en la reivindicación 1.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (I-1),
51
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y se definen como en la reivindicación 1.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (I-2),
52
en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y se definen como en la reivindicación 1.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (I-3),
53
en la cual R, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en la reivindicación 1.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (I-4),
54
en la cual R, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en la reivindicación 1.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los cuales R_{2} y R_{3} no son simultáneamente hidrógeno._{ }
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en los cuales R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo halo-alquilo C1-C3.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los cuales
R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2, 4-dimetil-fenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 4-metil-6-dimetilamino-piridin-3-ilo, 4-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo, 6-dimetilaminopiridin-3-ilo y 4-dimetilaminopiridin-3-ilo.
16. Un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionado de un grupo constituido por:
5-(2,4-diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-1-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-1-(2-metoxi-1-metoximetiletil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5,5a,8 b-octahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno;
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno;
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a(S),3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraa-
zaacenaftileno;
7-metil-1-(1-propilbutil)-5-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a(R),3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(S),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1-(1-propilbutil)-1,2,2a-(R),3,4,5,5a,8b-octahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
9-(2,4-diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3,4-triazafenaleno (isómero 1) y 9-(2,4-diclorofenil)-4-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,6a,7,8,9-hexahidro-4H-1,3, 4-triazafenaleno (isómero 2);
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-metoxietil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
1-(2,4-diclorofenil)-5-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6 , 8-tetraazaacenaftileno;
1-(2,4-diclorofenil)-5-(2-etilbutil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-5-(1-propilbutil)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
7-metil-5-(1-propilbutil)-1-[4-(1,1,2-trifluoroetil)-2-trifluorometilfenil]-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftileno;
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
4-butil-5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
5-ciclopropilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-4-propoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6, 8-tetraazaacenaftileno;
4,5-dibutil-1-(2,4-diclorofenil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,5,6,8-tetraaza-acenaftileno;
5-(2,4-diclorofenil)-1-(1-etilpropil)-7-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-1,6,8-triaza-acenaftileno.
17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R_{3} es diferente de hidrógeno y m es 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI), en la cual R_{7} es grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, en el cual X es carbono
55
con el compuesto organometálico GM, en el cual G es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o [CH(R_{5})(CH_{2})_{p}]_{m}ZR_{6} como se define en la reivindicación 1, y M es un metal; un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la cual R_{3} es hidrógeno, que comprende una reducción de un compuesto de fórmula (Va)
56
o un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la cual X es carbono, que comprende la reacción por calentamiento de un compuesto de fórmula (VII),
57
en la cual
L
es un grupo lábil seleccionado de un grupo constituido por halógenos, y resto reactivo de ácido sulfónico y
La
representa un grupo reactivo adecuado capaz de convertir OLa en un grupo lábil satisfactorio con la amina R_{2}NH_{2} (IX).
18. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por CRF (factor liberador de corticotropina).
19. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18n la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la IBS (enfermedad de colon irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en el tratamiento de afecciones mediadas por CRF (factor liberador de corticotropina).
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en el tratamiento de la IBS (enfermedad de colon irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en terapia.
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